CN111529695A - 一种环糊精可溶性ace2及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于预防冠状病毒感染领域，具体的涉及一种环糊精可溶性ACE2及其制备方法和应用。环糊精可溶性ACE2包括ACE2和环糊精，所述环糊精与所述ACE2的摩尔比为1：(5～15)。制备方法为将ACE2与环糊精溶解于有机溶剂中，然后将溶液至于截留分子量为100‑1000的纤维素透析袋中，在水中透析40～50h，得到含有不溶物的透析液离心，取离心后的溶液进行真空冷冻干燥后得到环糊精可溶性ACE2。所以本发明的环糊精可溶性ACE2能够解决现有的ACE2蛋白水溶性不佳，在进行雾化治疗的时候影响了雾化的效果的技术问题。

Description

一种环糊精可溶性ACE2及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于预防冠状病毒感染领域，具体的涉及一种环糊精可溶性ACE2 及其制备方法和应用。
背景技术
冠状病毒是一种比较常见的人类病毒，10％的常规感冒都是由冠状病毒 引起的，然而危害较重的冠状病毒则较少。冠状病毒具有Spike蛋白 (S-protein)，包含S1和S2两个亚基。Spike蛋白是冠状病毒最重要的致 病蛋白(Fig.1)，其帮助病毒和人体细胞膜上的跨膜受体蛋白质(ACE2)结 合，从而将病毒的RNA释放进入细胞内部。
研究证明，SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相同的感染机制。通过Spike 蛋白与ACE2蛋白的结合介导进入细胞内部。ACE2蛋白或将成为研究新型冠 状病毒的突破口。ACE2被鉴定为SARS体内感染的必需受体，ACE2-Spike相 互作用通过ACE2内化导致病毒颗粒的内吞作用，诱导病毒和宿主细胞融合， 并建立SARS-CoV感染。故现有的可以设计新的ACE2(soluble-ACE2)，竞争 性地与冠状病毒的Spike蛋白结合，从而减少冠状病毒与肺部细胞上的ACE2 受体的结合。ACE2受体靶点被拮抗，一方面可以减少与冠状病毒结合从而减 少肺细胞的病毒感染，另一方面也有利于避免冠状病毒复制后再感染到其他 含有ACE2受体的细胞。
ACE2蛋白的结构中含有大量的例如缬氨酸，亮氨酸和苯丙氨酸等不溶性 氨基酸序列，这使得其水溶性不佳，在进行雾化治疗的时候影响了雾化的效 果。因此，必须设法提高其水溶性以满足雾化治疗的要求
发明内容
本发明为了解决上述背景技术中ACE2蛋白水溶性不佳，在进行雾化治 疗的时候影响了雾化的效果的技术问题，提供一种环糊精可溶性ACE2及其 制备方法和应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供了一种环糊精可溶性ACE2，包括ACE2和环糊精，所 述环糊精与所述ACE2的摩尔比为1：(5～15)。
本发明的有益效果是：ACE2的结构中含有大量的例如缬氨酸，亮氨酸和 苯丙氨酸等不溶性氨基酸序列，这使得其水溶性不佳。环糊精 (cyclodextrins，通常简称为CDs)是由芽孢杆菌属(Bacillus)的某些种产 生的葡萄糖转移酶(CGTase)作用于淀粉而生成的一类由环状葡萄糖为基本 结构单元，相连构成的大环低聚糖，具有良好的生物相容性。环糊精由于每 一个吡喃葡萄糖单元都是椅式构象，整个分子呈截顶圆锥状腔体结构。其内 腔呈疏水环境，外侧因羟基的聚集而呈亲水状态，且具有局部的手性空间。 这一独特的两亲性结构可使环糊精作为”主体”利用其内腔包结各种疏水 性”客体”化合物，形成包结物从而实现对疏水分子的增溶作用。环糊精和 疏水分子之间是通过所谓的“主客体相互作用”形成包结物的，而并没有共 价键的生成，属于典型的超分子相互作用的范畴。因而包结过程也是可逆的， 即在合适的条件下，包结物会解离并释放出客体分子。这一特性使得环糊精 包结物特别适合作为纳米药物载体使用，其可以通过包结作用增溶疏水性药 物分子，并进而在体内释放出药物分子，发挥其相应的疗效。所以本发明的 环糊精可溶性ACE2能够解决背景技术中ACE2蛋白水溶性不佳，在进行雾化 治疗的时候影响了雾化的效果的技术问题。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述ACE2的cDNA序列:EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS-G-LGKGDFR；
所述环糊精的分子结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0002476279500000031
采用上述进一步方案的有益效果是，虽然各种环糊精均可以包结客体分 子，并达到增溶的效果。但从研究成熟度，成本和增溶效果等多方面考虑。 本发明的羟丙基-β-环糊精的羟丙基β-CD可以通过包结ACE2蛋白的疏水 性氨基酸序列，例如苯丙氨酸中的苯环，缬氨酸和亮氨酸等。与ACE2形成 包结物，实现ACE2的水溶性。而当包结物通过雾化等手段进入体内后，包 结物又会在体内释放出ACE2蛋白，使得其与新型冠状病毒SARS-CoV-2相结合以阻断病毒对人体细胞的感染和破坏。故本发明采用的羟丙基-β-环糊精 能够让ACE2的水溶性更好，有利于提高阻断病毒对人体细胞的感染和破坏 的概率。cDNA序列的EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS-G-LGKGDFR在序列表中又可 以表示为Glu Glu Gln Ala LysThr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser GlyLeu Gly Lys Gly Asp Phe Arg。
本发明另一方面提供一种如上所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法， 包括以下步骤：
S1、将ACE2与羟丙基-β-环糊精溶解于有机溶剂中，然后将溶液至于 截留分子量为100-1000的纤维素透析袋中，在水中透析40～50h，得到含有 不溶物的透析液，所述ACE2与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：(5～15)；
S2、将步骤S1中的透析液离心，取离心后的溶液进行真空冷冻干燥后 得到环糊精可溶性ACE2。
本发明的有益效果是，本发明的制备方法能够顺利的得到环糊精可溶性 ACE2。生产过程稳定，得到的环糊精可溶性ACE2的品质最好。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤S1中，所述有机溶剂为二甲基亚砜DMSO、N,N二甲甲 酰胺DMF和乙腈中的一种。
采用上述进一步方案的有益效果是，乙腈的效果最好，乙腈能够有效的 将ACE2与羟丙基-β-环糊精溶解，加快了溶解的速度。
进一步，所述ACE2与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：10。
采用上述进一步方案的有益效果是，通过改变ACE2与羟丙基-β-环糊 精的摩尔比，优选出最佳的摩尔投料比。最终得到最佳的环糊精可溶性ACE2。
进一步，在步骤S1中，所述纤维素透析袋的截留分子量为500，在水中 透析的时间为48h。
采用上述进一步方案的有益效果是，适宜的截留分子量过滤的同时避免 了环糊精可溶性ACE2的损失。
进一步，在步骤S2中，所述真空冷冻干燥具体操作为将溶液倒入真空 干燥设备内的冻干箱内，打开循环泵1min后开启压缩机对冻干箱致冷，将 冻干箱内的溶液预冻调整至-45℃且保温1～1.5小时，接着开启真空泵调节 溶液温度至-15℃且保持温度1h，接着调节溶液温度至0℃且保温2小时， 接着调节溶液温度至25℃且保温3～4小时，真空冷冻干燥完成。
采用上述进一步方案的有益效果是，真空冷冻干燥通过温度的调整实现 了水分的升华，从而实现了干燥，由于采用温度升降的方式，所以能够避免 杂质的引入，保证了得到的产品的品质。真空干燥设备采用现有的真空干燥 设备。
进一步，在步骤S2中，所述离心的频率为1000～2000r/min，离心的时 间为5～10min。
采用上述进一步方案的有益效果是，确定离心条件能够让离心更加的彻 底。
本发明另一方面提供了一种上述所述的环糊精可溶性ACE2用于治疗冠 状病毒的应用。
本发明的有益效果是，本发明的环糊精可溶性ACE2可以用于治疗冠状 病毒，竞争性地与冠状病毒的Spike蛋白结合，从而减少冠状病毒与肺部细 胞上的ACE2受体的结合。一方面可以减少与冠状病毒结合从而减少肺细胞 的病毒感染，另一方面也有利于避免冠状病毒复制后再感染到其他含有ACE2 受体的细胞。
附图说明
图1为本发明环糊精可溶性ACE2的人体作用示意图；
图2为本发明雾化吸入示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本 发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1、
一种环糊精可溶性ACE2的制备方法，包括以下步骤：
S1、将ACE2与羟丙基-β-环糊精溶解于乙腈中，然后将溶液至于截留 分子量为500的纤维素透析袋中，在水中透析48h，得到含有不溶物的透析 液，所述ACE2与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：10；
S2、将步骤S1中的透析液离心，离心的频率为1000r/min，离心的时间 为5min，取离心后的溶液进行真空冷冻干燥后得到环糊精可溶性ACE2。
所述ACE2的cDNA序列:EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS-G-LGKGDFR；
所述环糊精的分子结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0002476279500000061
具体的，在步骤S2中，所述真空冷冻干燥具体操作为将溶液倒入真空 干燥设备内的冻干箱内，打开循环泵1min后开启压缩机对冻干箱致冷，将 冻干箱内的溶液预冻调整至-45℃且保温1～1.5小时，接着开启真空泵调节 溶液温度至-15℃且保持温度1h，接着调节溶液温度至0℃且保温2小时， 接着调节溶液温度至25℃且保温3～4小时，真空冷冻干燥完成。
本发明的制备方法能够有效的制备得到环糊精可溶性ACE2，在治疗过程 中，本发明的羟丙基-β-环糊精的羟丙基β-CD可以通过包结ACE2蛋白的 疏水性氨基酸序列，例如苯丙氨酸中的苯环，缬氨酸和亮氨酸等。与ACE2 形成包结物，实现ACE2的水溶性。如图1和图2所示，当包结物通过雾化 等手段进入体内后，包结物又会在体内释放出ACE2蛋白，使得其与新型冠 状病毒SARS-CoV-2相结合以阻断病毒对人体细胞的感染和破坏。故本发明 采用的羟丙基-β-环糊精能够让ACE2的水溶性更好，有利于提高阻断病毒 对人体细胞的感染和破坏的概率。
实施例2、
本发明的实施例1中的环糊精可溶性ACE2还可以采用如下方法制备：
一、逐步滴加法：单独将ACE2溶解于例如乙腈的有机溶剂中，然后将 其滴加入持续搅拌的、均匀分散的羟丙基-β-环糊精溶液之中。剧烈搅拌16h 后，过滤。透析除去有机溶剂，冷冻干燥得到环糊精可溶性ACE2。
二、研磨法：常温条件下，把ACE2与羟丙基-β-环糊精按一定摩尔比 加入到研钵中，并加入少量纯净水研磨4h，然后将其过滤，冷冻干燥得到环 糊精可溶性ACE2。
三、超声法：将ACE2和羟丙基-β-环糊精以一定摩尔比投料放入小瓶 中，加入适量的去离子水，超声10min，过滤，冷冻干燥得到环糊精可溶性 ACE2。
上述制备方法中的冷冻干燥均采用实施例1中的步骤S2中的所述真空 冷冻干燥。
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“具体 实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或 特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语 的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、 结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结 合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明 的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发 明的保护范围之内。
Figure BDA0002476279500000081
序列表
<110> 首都医科大学附属北京康复医院（北京工人疗养院）
<120> 一种环糊精可溶性ACE2及其制备方法和应用
<141> 2020-04-30
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 1
Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu
1 5 10 15
Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg
20 25 30

Claims (9)

1.一种环糊精可溶性ACE2，其特征在于，包括ACE2和环糊精，所述环糊精与所述ACE2的摩尔比为1：(5～15)。
2.根据权利要求1所述的环糊精可溶性ACE2，其特征在于，所述ACE2的cDNA序列:EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS-G-LGKGDFR；
所述环糊精的分子结构式如下式(I)所示：
Figure FDA0002476279490000011
3.一种如权利要求1或2所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将ACE2与羟丙基-β-环糊精溶解于有机溶剂中，然后将溶液至于截留分子量为100～1000的纤维素透析袋中，在水中透析40～50h，得到含有不溶物的透析液，所述ACE2与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：(5～15)；
S2、将步骤S1中的透析液离心，取离心后的溶液进行真空冷冻干燥后得到环糊精可溶性ACE2。
4.根据权利要求3所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述有机溶剂为二甲基亚砜DMSO、N,N二甲甲酰胺DMF和乙腈中的一种。
5.根据权利要求3所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述ACE2与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：10。
6.根据权利要求3所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述纤维素透析袋的截留分子量为500，在水中透析的时间为48h。
7.根据权利要求3所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述真空冷冻干燥具体操作为将溶液倒入真空干燥设备内的冻干箱内，打开循环泵1min后开启压缩机对冻干箱致冷，将冻干箱内的溶液预冻调整至-45℃且保温1～1.5小时，接着开启真空泵调节溶液温度至-15℃且保持温度1h，接着调节溶液温度至0℃且保温2小时，接着调节溶液温度至25℃且保温3～4小时，真空冷冻干燥完成。
8.根据权利要求3所述的环糊精可溶性ACE2的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述离心的频率为1000～2000r/min，离心的时间为5～10min。
9.一种如权利要求1或2所述的环糊精可溶性ACE2用于治疗冠状病毒的应用。
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