CN103483592A - 环糊精接枝聚赖氨酸聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，该制备方法系以在缩合剂、缩合辅助剂存在的情况下，将氨基修饰的环糊精与N-琥珀酰聚赖氨酸搅拌若干小时，过滤除去不溶物后，再使用透析袋将反应体系中的小分子除去，使用旋转蒸发仪将反应液浓缩蒸干，即得到环糊精接枝聚赖氨酸聚合物；本发明提供的方法反应条件较温和，产物环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的收率高、接枝率高且纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药用超分子载体的制备方法领域，具体涉及一种以水溶性很好的环糊精衍生物与N-琥珀酰聚赖氨酸为原料，通过酰胺缩合的方法构筑一种水溶性极佳的药物超分子载体。
背景技术
ε-聚赖氨酸（ε-Polylysine）是一种由单一赖氨酸在α-羟基和ε-氨基形成酰胺键而连接成的多聚体直链氨基酸，含有25～35个赖氨酸单体，分子量约为3500-4500，无固定的熔点，250℃以上开始软化分解，吸湿性很强，略有苦味，易溶于水、盐酸，微溶于乙醇，生物可降解，安全无毒。ε-PL能引起人们广泛的关注就在于可以作为食品保鲜剂，具有抑菌谱广、水溶性好、安全性高、热稳定性好、抑菌范围广等特点。
ε-聚赖氨酸在医药研究领域也受到了人们广泛的关注。经常作为药物缓释及靶向给药的载体。ε-聚赖氨酸与环糊精共同构筑药物载体是现今的一个研究热点，之前已经有一些文献进行报道（①Kang M H. Macromol. Rapid Commun, 2002, 23: 179-182.②Hak S C. Macromolecules, 2003, 36: 5342-5347.③Wei H L.Macromolecules, 2005, 38: 8833-8839.）。在这些报道中都是通过ε-聚赖氨酸与α、β、γ-环糊精及其衍生物直接进行接枝，但是很少有通过另外的线性分子进行连接的聚合物的报道。
环糊精（cyclodextrin）又名环链淀粉，是6～8个D-葡萄糖分子通过α-1,4糖苷键进行环状联结而成的化合物。由六分子D-葡萄糖所组成者称为α-环糊精，由七分子D-葡萄糖所组成者称为β-环糊精，由八分子D-葡萄糖所组成者称为γ-环糊精。环糊精分子呈环形圆筒状，外表面亲水而内腔疏水，这是由于分子的羟基均朝向外面。与此相对应在环糊精内部(圆筒内)就成为憎水内腔。这种憎水性内腔可与一些空间匹配的分子形成包合物，从而对这种被包合的分子进行改性，如提高稳定性以及水溶性，由于环糊精的这种性质，他被越来越多的利用在生物医药领域。
本发明得到的环糊精接枝聚赖氨酸聚合物是一种水溶性极好的药物载体，它利用环糊精憎水性内腔可与一些空间匹配的药物形成包合物，从而对这种被包合的药物进行改性，提高稳定性以及水溶性的性质，现在市面上有许多活性化合物具有不错的疗效，但是由于本身水溶性或稳定性欠佳的原因，很难单独成药，例如抗癌药物阿霉素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、灯盏花乙素以及5-氟尿嘧啶，本发明旨在得到一种水溶性极佳、稳定性极佳、没有毒副作用的药物载体，来改善这些活性分子的理化性质。
发明内容
本发明目的是提供一种水溶性很好的环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，该化合物由N-琥珀酰聚赖氨酸通过自身游离的羧基与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基发生酰胺化反应而得到，其是一种优良的药物超分子载体。
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C2和C3的仲羟基构成，小口端由C6的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为：
其中q=6为α-环糊精，q=7为β-环糊精，q=8为γ-环糊精。
胺基修饰环糊精为构成环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C2、C3和/或C6的羟基被胺基取代生成胺基修饰环糊精。胺基修饰环糊精的合成参照已有文献进行。环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化，常用的磺酰化试剂是苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯；然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成胺基修饰环糊精[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)]。其中，所述胺代试剂可以为各类含胺基的有机基团，包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等。如，对甲苯磺酰氯与β-环糊精反应生成6-对甲苯磺酰-β-环糊精（6-OTs-β-CD），6-对甲苯磺酰-β-环糊精加入乙二胺溶液中，反应得到乙二胺修饰β-环糊精，反应式如下：
其中，作为优选，所述胺基修饰环糊精为具有式
所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH R’，且R1、R2和R3中至少有一个为-RNHR’；
R是(CH2)x、NH(CH2)x 、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为1-10的整数。
R’是(CH2)xCH3、C6H5(CH2)xCH3或H，x为大于等于0的整数。
优选的，式I中m+n=6、7或8中的一个，表示本发明所述胺基修饰环糊精可以为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
本发明中所述胺基修饰环糊精为单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-氨基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-乙二胺-6-脱氧）-γ-环糊精或单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-γ-环糊精。
本发明另一个目的是提供一种环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法。
在强极性溶剂中，在缩合剂和缩合辅助剂作用下，N-琥珀酰聚赖氨酸的羧基与胺基修饰环糊精的胺基发生酰胺化反应，制得环糊精接枝聚赖氨酸聚合物。
具体步骤为通过首先通过琥珀酸酐和分子量在3500-4500范围的聚赖氨酸在二甲基亚砜DMSO中于45℃下反应4天得到N-琥珀酰聚赖氨酸；然后将N-琥珀酰聚赖氨酸添加到强极性溶剂中，然后在缩合剂和缩合辅助剂作用下，于-10～25℃条件下反应0.3～2h，N-琥珀酰聚赖氨酸在溶剂中浓度为0.0025～0.01g/mL，在所制得的混合溶液中加入胺基修饰环糊精，在20～65℃条件下反应24～108h，N-琥珀酰聚赖氨酸的羧基与胺基修饰环糊精的胺基发生酰胺化反应，透析后蒸干浓缩制得环糊精接枝ε-聚赖氨酸聚合物，其中胺基修饰环糊精与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1，缩合剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1，缩合辅助剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为4～35:1。
本发明中所述强极性溶剂为二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、水或其上述两种溶剂的混合溶剂；因为环糊精胺基衍生物以及N-琥珀酰聚赖氨酸的水溶性都很好，所以反应溶剂优选为水，通过实验筛选，N-琥珀酰聚赖氨酸在溶剂中浓度优选为0.005～0.0075g/mL可以得到较满意的接枝率。
本发明中所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂，即为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、二环己基碳二亚胺(DCC)或者N, N,-羰基二咪唑（CDI），且缩合剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1。在有机溶剂中反应时，三者缩合剂均可，但是若反应体系在水相中，缩合剂优选为EDCI。因为DCC和CDI在水中会优先与水反应形成副产物，无法对羧基进行活化，所以在此体系中不适用，相比之下，EDCI更适合在水相中进行缩合，而且EDCI的缩合速度是DCC和CDI的5至10倍。通过实验筛选，缩合剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比优选为30～32:1，因为我们实验室所制得的N-琥珀酰聚赖氨酸通过1H NMR表征发现每个N-琥珀酰聚赖氨酸单体上约有28～30个胺基接枝上了琥珀酸，所以为使得N-琥珀酰聚赖氨酸上所有琥珀酸都被活化，应让缩合剂略微过量。
本发明中所述缩合辅助剂为N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）或1-羟基苯并三唑（HOBT），且辅助剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为4～35:1，通过实验筛选，辅助剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比优选为7～31:1。
本发明中所述酰胺化反应为胺基修饰环糊精与N-琥珀酰聚赖氨酸在-10～25℃条件下活化0.3～2h，优选为-5～10℃条件下活化0.5～1.0h；然后在20～65℃条件下反应24～108h，优选为30～55℃条件下反应48～96h；其中氨基修饰环糊精的投料量与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1，优选为30～32:1。
本发明所述制备方法还包括对环糊精接枝聚赖氨酸聚合物进行纯化步骤。
当采用DCC和CDI为缩合剂、DMF或DMSO为溶剂时，反应结束后，先过滤除去不溶物，采用有机溶剂沉淀法（如可用乙醇或丙酮沉淀）获得沉淀物，采用少量水溶解，最后用分子截留量为8000～15000的透析袋透析72h～120h后，蒸干浓缩得到产品；优选为分子截留量为10000的透析袋透析84～108h。
当采用EDCI为缩合剂、H2O为溶剂时，反应结束后，直接浓缩反应液，然后用分子截留量为8000～15000的透析袋透析72h～120h后，蒸干浓缩得到产品；优选为分子截留量为10000的透析袋透析84～108h。
本发明反应结构式如下：
本发明的优点和效果如下：
本发明提供的环糊精接枝聚赖氨酸聚合物是在N-琥珀酰聚赖氨酸上接枝数个环糊精，有望作为一种具有良好水溶性和生物相容性的高分子药物载体，并且可提高其载药量；另一方面，本发明所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，操作简单，反应条件温和，所得产品收率高、接枝率高、纯度高，可用于工业化生产。
附图说明
图1是β-环糊精的核磁共振氢谱（1HNMR）图；
图2是本发明中N-琥珀酰聚赖氨酸的核磁共振氢谱（1HNMR）图；
图3是本发明中单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝ε-聚赖氨酸聚合物的核磁共振氢谱（1HNMR）图。
具体实施方式
本发明实施例公开了环糊精接枝聚赖氨酸聚合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，所用胺基修饰环糊精的合成均参照已有文献进行：环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化；然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成胺基修饰环糊精[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)]。
实施例1：N-琥珀酰聚赖氨酸的制备
将5g (1.25mmol) ε-聚赖氨酸加入到100mL二甲基亚砜中在室温下搅拌均匀，往所制得溶液中加入4.5g(45.0mmol) 琥珀酸酐搅拌均匀并加热至45℃反应96h，反应结束静置冷却后，将反应液滴入600mL丙酮中并同时搅拌，析出沉淀后抽滤，所得固体即为N-琥珀酰聚赖氨酸，收率为89%，接枝率为87.5%。
实施例2：单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol） N-琥珀酰聚赖氨酸加入到100ml的溶剂水中，加入EDCI 0.423g (2.207mmol)，NHS 0.068g (0.591mmol)，于4℃下搅拌1.0h；往所制得溶液中加入单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精2.503g(2.207mmol)， 40℃下搅拌60h，过滤除去不溶物，将反应液置于分子量为10000透析袋中透析96h，透析结束后蒸干反应液中溶剂，得到单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，收率75.8%，接枝率32.1%。
实施例3：单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-γ-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol）N-琥珀酰聚赖氨酸加入到100ml的 溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DCC 0.52g (2.573mmol)，HOBT 0.2779g (2.058mmol)，于0℃下搅拌0.5h，往所制得溶液中加入单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-γ-环糊精2.932g(2.058mmol)，20℃下搅拌108h，过滤除去不溶物；将反应液滴入150ml丙酮中沉淀、抽滤得到沉淀物，再采用16ml水溶解，最后用分子截留量为10000的透析袋透析96h后，蒸干浓缩得到产品，收率70.8%，接枝率35.7%。
实施例4：单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-γ-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol）N-琥珀酰聚赖氨酸加入到120ml的溶剂二甲基亚砜（DMSO）中，加入DCC 0.455g(2.207mmol)，HOBT 0.2779g(2.059mmol)，于-5℃下搅拌0.5h，往所制得溶液中加入单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-γ-环糊精3.051g (2.207mmol)，50℃下搅拌60h，过滤除去不溶物，将反应液滴入150ml丙酮沉淀、抽滤得到沉淀物，再采用13ml水溶解，最后用分子截留量为10000的透析袋透析108h后，蒸干浓缩得到产品，收率65.8%，接枝率33.4%。
实施例5：单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol） N-琥珀酰聚赖氨酸加入到100ml的溶剂水中，加入EDCI 0.423g (2.207mmol)，NHS 0.068g (0.591mmol)，于4℃下搅拌1.0h，往所制得溶液中加入单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精2.595g (2.207mmol)，45℃下搅拌60h，过滤除去不溶物，将反应液置于分子量为10000透析袋中透析96h，透析结束后蒸干反应液中溶剂，得到产品，收率70.8%，接枝率14.3%。
实施例6：单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol） N-琥珀酰聚赖氨酸加入到100ml的溶剂水中，加入EDCI 0.423g(2.207mmol)，NHS 0.068g(0.591mmol)，于4℃下搅拌1.0h，往所制得溶液中加入单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精2.690g (2.207mmol)，55℃下搅拌48h，过滤除去不溶物，将反应液置于分子量为10000透析袋中透析96h，透析结束后蒸干反应液中溶剂，得到产品，收率69.8%，接枝率39.3%。
实施例7：单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol） N-琥珀酰聚赖氨酸加入到67ml的溶剂二甲基亚砜（DMSO）中，加入CDI 0.33g (2.058mmol)，DMAP 0.278g (2.279mmol)，于-10℃下搅拌2.0h；往所制得溶液中加入单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精2.599g (2.058mmol)（分子量是1263）， 65℃下搅拌24h，过滤除去不溶物，将反应液滴入150ml乙醇沉淀、抽滤得到沉淀物，再采用10ml水溶解，将反应液置于分子量为10000透析袋中透析84h，透析结束后蒸干反应液中溶剂，得到单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，收率68%，接枝率30.1%。
实施例8：单（6-胺基-6-脱氧）-α-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol） N-琥珀酰聚赖氨酸加入到200ml的溶剂水中，加入EDCI 0.493g (2.57mmol)，NHS 0.034g (0.294mmol)，于25℃下搅拌0.3h，往所制得溶液中加入单（6-胺基-6-脱氧）-α-环糊精3.025g (2.573mmol)，20℃下搅拌108h，过滤除去不溶物，将反应液置于分子量为8000透析袋中透析120h，透析结束后蒸干反应液中溶剂，得到产品，收率70.8%，接枝率29.1%。
实施例9：单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备
将0.5g（0.0735mmol）N-琥珀酰聚赖氨酸加入到50ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入DCC 0.418g (2.058mmol)，HOBT 0.348g (2.57mmol)，于-10℃下搅拌1.5h，往所制得溶液中加入单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精2.385g (2.352mmol)，30℃下搅拌80h，过滤除去不溶物；将反应液滴入150ml丙酮中沉淀、抽滤得到沉淀物，再采用15 ml水溶解，最后用分子截留量为10000的透析袋透析96h后，蒸干浓缩得到产品，收率70.8%，接枝率35.7%。
术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，其特征在于：N-琥珀酰聚赖氨酸通过自身游离的羧基与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基发生酰胺化反应而得到。
2.根据权利要求1所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，其特征在于：N-琥珀酰聚赖氨酸是通过琥珀酸酐和分子量为3500-4500的聚赖氨酸在二甲基亚砜中反应得到。
3.根据权利要求1所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，其特征在于：胺基修饰环糊精具有式I所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH R’，且R1、R2和R3中至少有一个为-RNH R’；
R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为1-10的整数；
R’是(CH2)xCH3、C6H5(CH2)xCH3或H，x为大于等于0的整数。
4.根据权利要求3所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物，其特征在于：胺基修饰环糊精为单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-氨基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-乙二胺-6-脱氧）-γ-环糊精或单（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-γ-环糊精。
5.权利要求1所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，其特征在于：将N-琥珀酰聚赖氨酸添加到强极性溶剂中，然后在缩合剂和缩合辅助剂作用下，于-10～25℃条件下反应0.3～2h，N-琥珀酰聚赖氨酸在溶剂中浓度为0.0025～0.01g/mL，在所制得的混合溶液中加入胺基修饰环糊精，在20～65℃条件下反应24～108h，N-琥珀酰聚赖氨酸的羧基与胺基修饰环糊精的胺基发生酰胺化反应，透析后蒸干浓缩制得环糊精接枝ε-聚赖氨酸聚合物，其中胺基修饰环糊精与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1，缩合剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为28～35:1，缩合辅助剂与N-琥珀酰聚赖氨酸的摩尔比为4～35:1。
6.根据权利要求5所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，其特征在于：所述的强极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水或其上述两种溶剂的混合溶剂。
7.按照权利要求5所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，其特征在于：缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
8.按照权利要求7所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，其特征在于：碳二亚胺类缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、N, N,-羰基二咪唑中一种。
9.按照权利要求5所述环糊精接枝聚赖氨酸聚合物的制备方法，其特征在于：缩合辅助剂为4-二甲氨基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑。
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