CN113603806B - 一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用 - Google Patents

一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物高分子材料及化学药物领域，更具体地，涉及一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。该衍生物具有式（一）所述的结构通式：
Figure 110252DEST_PATH_IMAGE001
式（一）其中，R1和R2各自独立地为C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基；Dex为末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐通过连接臂中的一个氨基与胱氨酸的羧基反应后的残基。本发明提供的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物作为一种新型Gemini氨基酸表面活性剂，其临界胶束浓度低、表面活性高、安全无毒、无刺激、生物降解性好，可作为水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。

Description

一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用
技术领域
本发明属于药物高分子材料及化学药物领域，更具体地，涉及一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物、其制备及应用。
背景技术
Gemini 表面活性剂分子结构中含有两分子单体表面活性剂，通过化学键作用在离子头基处联结，其结构新颖，性能优异于传统的单体表面活性剂，但价格比较昂贵，目前，还未能大规模工业化生产。
氨基酸类表面活性剂是利用氨基酸或短肽等基团作为亲水基的一类表面活性剂，其不仅具有表面活性剂润湿、洗涤、发泡、增溶、乳化等基本性质，还具有低刺激性、低毒性、良好的表面活性、生物可降解性及环境相容性等优势，因此在食品、医药及化妆品行业得到广泛的关注和应用。
胱氨酸具有两个氨基和羧基，结构类似于二硫键将两个半胱氨酸相连，因此向胱氨酸的两个氨基上引入疏水基团，两个羧基上引入亲水长链即可合成 Gemini 表面活性剂。文献常见的季铵盐型的胱氨酸基阳离子 Gemini 表面活性剂和羧酸盐型的胱氨酸基阴离子 Gemini 表面活性剂研究较热门，而安全无毒、无刺激、生物降解性好的胱氨酸基非离子 Gemini 表面活性剂非常稀少。
刘兵等公开的氨基酸型Gemini表面活性剂囊泡的制备及其体外性质研究一文中，以L-胱氨酸和不同碳链长度的烷基酰氯合成长链烷基胱氨酸衍生物，该胱氨酸双子表面活性剂与胆固醇、Span80、Tween80 按照一定比例，以叶绿素为模型药物，利用薄膜分散超声法制备叶绿素胱氨酸型双子表面活性剂囊泡，得到的四种胱氨酸双子表面活性剂具有较高的表面活性，且其表面活性随着双碳链的延长而有所降低；其合成的四种产物的CMC 值为10-5g/mL，CMC值较高，用于药物递送时药物包封率以及包封稳定性不佳，当其浓度超过临界胶束浓度时溶血作用明显增强，存在较高的溶血风险。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物的表面活性剂及其应用，其通过在胱氨酸的两个氨基分别通过酰胺键连接芳香酸或芳香杂环酸，同时胱氨酸的两个羧基分别被右旋糖酐修饰，合成一种Gemini表面活性剂并将其用于药物传递系统载体，旨在解决现有技术基于胱氨酸的Gemini表面活性剂应用于药物传递系统载体安全性低、CMC值较高、药物包封率低、稳定性差等的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物，其具有式（一）所示的结构通式：
Figure 275914DEST_PATH_IMAGE001
式（一）
其中，R1和R2各自独立地为C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基；Dex为末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐通过连接臂中的一个氨基与胱氨酸的羧基反应后的残基。
作为优选的方案，R1和R2各自独立地为含苯环的氨基酸或含苯环的二肽与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
作为进一步优选的方案，R1和R2各自独立地为苯丙氨酸或酪氨酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
作为优选的方案，R1和R2各自独立地为烟酸、肉桂酸、苦杏仁酸或阿魏酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
作为优选的方案，末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐，其结构式如式（二）所示：
Figure 405545DEST_PATH_IMAGE002
式（二）
其中，n为10~150的整数。
本发明中右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物，所述右旋糖酐可以为微分子量、小分子量和低分子量右旋糖酐，作为优选的方案，所述右旋糖酐为Dex-2K、Dex-5K、Dex-10K、Dex-20K、Dex-40K或Dex-70K。
进一步优选地，所述右旋糖酐为Dex-5K、Dex-10K或Dex-20K。
进一步优选地，所述右旋糖酐为Dex-5K或Dex-10K。
作为优选的方案，所述右旋糖酐修饰的衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）芳香酸酰氯或芳香杂环酸酰氯与胱氨酸进行酰胺化反应，得到胱氨酰胺衍生物；
（2）将步骤（1）获得的胱氨酰胺衍生物和末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐在EDC（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）存在条件下，在酸性条件（pH=4.5～5）下反应得到所述右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物。
按照本发明的另一个方面，还提供了所述的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物的应用，用作增溶剂、吸收促进剂、乳化剂或水难溶性/脂溶性药物传递系统载体。
优选地，应用时所述右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物用于液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
按照本发明的另一个方面，还提供了一种纳米胶束，其包含所述的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物。
优选地，该纳米胶束为所述的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物通过直接溶解法、熔融法、溶剂蒸发法或透析法等方法制备得到。
按照本发明的另一个方面，提供了一种水难溶性和/或脂溶性药物传递系统，其包含药物和所述的纳米胶束，且以所述的纳米胶束为药物传递系统载体。
作为优选的方案，所述纳米胶束的颗粒粒径为5~1000nm。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1）本发明提供的一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物（缩写为Ar-cys-Dex），其通过在胱氨酸的两个氨基分别通过酰胺键连接芳香酸或芳香杂环酸，同时胱氨酸的两个羧基分别被右旋糖酐修饰。难溶性药物大部分都具有复杂的芳香结构，较差的水溶性限制其在临床上应用，本发明提供的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物与芳香结构难溶药物之间的π-π堆积作用进行包载，与脂肪酸相比其芳香环电子云之间π-π共轭效应极大地增强其脂溶性，同时与其它表面活性剂可显现出优异的协同效应，为临床上难溶药物的传递的提供新的方案。
（2）本发明提供的一种基于右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物Ar-cys-Dex，胱氨酸的两个羧基分别被右旋糖酐修饰，作为表面活性剂其溶解性和抗硬性都得到极大改善，解决了羧酸盐表面活性剂存在的弊端。
（3）本发明提供的Ar-cys-Dex作为两亲性聚合物具有良好的疏水性和亲水性，Ar-cys-Dex表面活性剂紧密地排列在界面上，倾向于发生聚集、形成胶束，使分子在界面处的吸附面积大大减小，导致分子吸附量不易达到饱和状态，从而显现出更高的表面活性和更低的临界胶束浓度。
（4）本发明提供的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物是一种双子星型表面活性剂，制成的纳米颗粒粒径10~300nm。该衍生物在制剂研究中可作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。本发明提供的Ar-cys-Dex为非离子氨基酸表面活性剂，在体内经酶降解，安全无毒、无刺激、生物降解性好，可作为水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。
附图说明
图1为本发明实施例1的Dex-NH2的合成路线图。
图2为本发明实施例1的苯丙氨酸-胱氨酸-Dex的合成路线图。
图3为本发明实施例2的酪氨酸-胱氨酸-Dex的合成路线图。
图4为本发明实施例3的烟酸-胱氨酸-Dex的合成路线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
难溶性药物大部分都具有复杂的芳香结构，较差的水溶性限制其在临床上应用，本发明提供的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物与难溶药物之间的π-π堆积作用进行包载，为临床上难溶药物的传递的提供新的方案。本发明提供的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物作为一种新型Gemini 氨基酸表面活性剂，其结构新颖、临界胶束浓度低、表面活性高、协同作用、安全无毒、无刺激、生物降解性好，可作为水难溶性和脂溶性药物传递系统载体。
以下为具体实施例：
实施例1
Dex-NH2的合成：称取4.0 g右旋糖酐-10溶于50 mL二甲基亚砜中，向该溶液中添加0.25 g氰基硼氢化钠和0.20 g HDMA，在室温下搅拌24h。然后将0.47 g的己二胺添加到上述溶液中，在室温下搅拌反应24h。用透析膜将该溶液与去离子水透析3天，真空旋转浓缩后冻干得Dex10-NH2粉末，合成路线如图1所示。
苯丙氨酸-胱氨酸-Dex的合成:分别称取19.38 g Fmoc-D-苯丙氨酸、20 mL 氯仿、6.0 mL 氯化亚砜加入到100 mL 烧瓶中，60℃反应2.0 h，减压蒸出氯仿和氯化亚砜，然后石油醚重结晶，得到白色晶体Fmoc-D-苯丙氨酸酰氯。称取Fmoc-D-苯丙氨酸酰氯20.23 g用25 mL 丙酮溶解备用，在100 mL 烧瓶中加入12.01 g L-胱氨酸和10 mL 丙酮，在冰浴和磁力搅拌条件下，缓慢滴加Fmoc-D-苯丙氨酸酰氯丙酮溶液，滴加完毕后升温至室温，搅拌反应4 h，减压蒸出丙酮，有固体析出，抽滤、洗涤、干燥、得Fmoc-D-苯丙氨酸-L-胱氨酸。分别称取Fmoc-D-苯丙氨酸-L-胱氨酸2.1 g、Dex5-NH2（右旋糖酐-5K） 60 g用500 mL 无水DMF溶解，加入1.5 g DCC，搅拌反应48h，用过量冷乙醚沉淀，抽滤、洗涤，用500 mL 无水DMF溶解，加入20 mL吡啶，搅拌反应1 h，用过量冷乙醚沉淀，抽滤、洗涤、干燥、得D-苯丙氨酸-L-胱氨酸-Dex5（Phe-cys-Dex5），合成路线如图2所示。
实施例2
酪氨酸-胱氨酸-Dex的合成
分别称取12.01 g Fmoc-L-酪氨酸、20 mL 氯仿、6.0 mL 氯化亚砜加入到100 mL烧瓶中，60℃反应2.0 h，减压蒸出氯仿和氯化亚砜，然后石油醚重结晶，得到白色晶体Fmoc-L-酪氨酸酰氯。称取Fmoc-L-酪氨酸酰氯 21.14 g用25 mL DMF溶解备用，在100 mL烧瓶中加入12.01 g L-胱氨酸、20 mL浓氨水和15 mL DMF，在冰浴和磁力搅拌条件下，缓慢滴加Fmoc-L-酪氨酸酰氯DMF溶液，滴加完毕后升温至室温，搅拌反应4h，减压蒸出DMF，用乙醇/水/乙酸乙酯重结晶得Fmoc-L-酪氨酸-L-胱氨酸。分别称取Fmoc-L-酪氨酸-L-胱氨酸2.4 g、Dex10-NH2（右旋糖酐-10K）100 g用600 mL 无水DMF溶解，加入1.5 g DCC，搅拌反应48 h，用过量冷乙醚沉淀，抽滤、洗涤，用200 mL 无水DMF溶解，加入20 mL吡啶，搅拌反应1h，用过量冷乙醚沉淀，抽滤、洗涤、干燥、得L-酪氨酸-L-胱氨酸-Dex10（Tyr-cys-Dex10），合成路线如图3所示。
实施例3
烟酸-胱氨酸-Dex的合成
分别称取5.56 g 烟酸、20 mL 氯仿、6.0 mL 氯化亚砜加入到100 mL 烧瓶中，60℃反应2.0 h，减压蒸出氯仿和氯化亚砜，然后石油醚重结晶，得到白色晶体烟酸酰氯。称取烟酸酰氯7.12 g用25 mL 丙酮溶解备用，在100 mL 烧瓶中加入12.01 g L-胱氨酸、25.0mL氢氧化钠溶液（2.5 mol/L）和10 mL 丙酮，在冰浴和磁力搅拌条件下，缓慢滴加烟酸酰氯丙酮溶液和5.0 mL氢氧化钠溶液（0.5 mol/L），滴加完毕后升温至室温，搅拌反应4 h，减压蒸出丙酮，滴加稀硫酸溶液调至溶液为弱酸性，有固体析出，抽滤、洗涤、干燥、得烟酸-L-胱氨酸。分别称取烟酸-L-胱氨酸2.0 g、Dex20-NH2（右旋糖酐-20K）240 g用1500 mL 无水DMF溶解，加入2.0 g EDC，搅拌反应48 h，用过量冷乙醚沉淀，抽滤、洗涤、干燥、得烟酸-L-胱氨酸-Dex20（VPP-cys-Dex20），合成路线如图4所示。
实施例4
苯丙氨酸-胱氨酸-Dex5临界胶束浓度的测定：
采用威廉米吊片法测定25℃下各浓度苯丙氨酸-胱氨酸-Dex5水溶液的表面张力，方法如下：准确称取10mg Phe-cys-Dex5置于100 mL容量瓶中，以去离子水溶解并定容，即得到1*10-4 g/mL 的Phe-cys-Dex5标准水溶液；静置稳定后，用移液管移取溶液50 mL转移至100 mL容量瓶，定容即得到5*10-5 g/mL的Phe-cys-Dex5水溶液，以此类推不断按照不同比例进行稀释，分别配置 1*10-5 g/mL、5*10-6 g/mL、1*10-6 g/mL、5*10-7g/mL、1*10-7 g/mL的Phe-cys-Dex5水溶液；准确称取Phe-cys-Dex5置于 100mL容量瓶中，以去离子水溶解并定容，即得到1*10-2 g/mL、1*10-3 g/mL的Phe-cys-Dex5标准水溶液。实验测得去离子水25℃下表面张力，待溶液稳定后分别测定25℃下每个浓度Phe-cys-Dex5溶液的表面张力。实验测得苯丙氨酸-胱氨酸-Dex5临界胶束浓度为2.47*10-6 g/mL。
实施例5
多西他赛- Phe-cys-Dex5纳米胶束制备：
称取多西他赛200.0 mg，Phe-cys-Dex5 800.0 mg，用10mL DMF充分溶解，旋转蒸发除去DMF形成薄膜，加入20mL去离子水溶解薄膜形成多西他赛-Phe-cys-Dex5纳米胶束水溶液。添加5%蔗糖作为冻干保护剂，冷冻干燥制得冻干形式的制剂。测定粒径和粒径分布、形貌、包封率、稳定性等指标。平均粒径为 30nm，粒度大小均匀，分布较窄，胶束成形良好，圆整度适中，大小较均一。取冻干制剂放入纯水中搅拌制得胶束，其载多西他赛包封率为96.7%。冻干制剂在40℃稳定性试验箱放置3个月后，投入水中搅拌制得澄清、无混浊的胶束溶液，测得载多西他赛包封率为96.2%。
实施例6
紫杉醇- Tyr-cys- Dex10纳米胶束制备
称取紫杉醇20.0 mg，Tyr-cys-Dex10100.0 mg，用2mL 无水乙醇充分溶解，混合溶液倒入透析袋中，用1 L去离子水透析24 h，透析袋内溶液过滤，形成紫杉醇-Tyr-cys-Dex10纳米胶束水溶液。测定粒径和粒径分布、形貌、包封率、稳定性等指标。胶束溶液平均粒径为42nm，粒度大小均匀，载紫杉醇包封率为95.3%。胶束溶液在40℃稳定性试验箱放置1个月依然澄清、无混浊，测得载紫杉醇包封率为95.2%。
实施例7
伏立康唑- VPP-cys-Dex20纳米胶束制备
称取伏立康唑20.0 mg，VPP-cys-Dex20160.0 mg，用4 mL 去离子水室温搅拌4 h，过滤，形成伏立康唑-VPP-cys-Dex20纳米胶束水溶液。测定粒径和粒径分布、形貌、包封率、稳定性等指标。胶束溶液平均粒径为29nm，粒度大小均匀，载伏立康唑包封率为72.4%。胶束溶液在40℃稳定性试验箱放置1个月依然澄清、无混浊，测得载伏立康唑包封率为61.8%。
表1列举了本发明实施例中不同的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物的临界胶束浓度：
表1 右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物临界胶束浓度
胱氨酰胺衍生物 临界胶束浓度（g/mL）
Phe-cys- Dex5 2.47*10-6
Phe-cys- Dex10 6.38*10-6
Phe-cys- Dex20 1.24*10-5
Tyr-cys- Dex5 3.21*10-6
Tyr-cys- Dex10 5.72*10-6
Tyr-cys- Dex20 9.66*10-5
VPP-cys-Dex5 2.96*10-6
VPP-cys-Dex10 4.51*10-6
VPP-cys-Dex20 7.83*10-5
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物，其特征在于，其具有式（一）所示的结构通式：
Figure 824185DEST_PATH_IMAGE001
式（一）
其中，R1和R2各自独立地为C6～C30的单环的或多环的芳香酸或芳香杂环酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基；Dex为末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐通过连接臂中的一个氨基与胱氨酸的羧基反应后的残基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为含苯环的氨基酸或含苯环的二肽与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为苯丙氨酸或酪氨酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1和R2各自独立地为烟酸、肉桂酸、苦杏仁酸或阿魏酸与胱氨酸进行酰胺化反应后的残基。
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐，其结构式如式（二）所示：
Figure 147850DEST_PATH_IMAGE002
式（二）
其中，n为10~150的整数。
6.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述右旋糖酐为Dex-2K、Dex-5K、Dex-10K、Dex-20K、Dex-40K、Dex-70K。
7.如权利要求1至6任一项所述的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）芳香酸酰氯或芳香杂环酸酰氯与胱氨酸进行酰胺化反应，得到胱氨酰胺衍生物；
（2）将步骤（1）获得的胱氨酰胺衍生物和末端偶连有双胺类化合物且以该双胺类化合物为连接臂的右旋糖酐在EDC 存在条件下，并在酸性条件下反应得到所述右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物。
8.如权利要求1至6任一项所述的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物的应用，其特征在于，用作增溶剂、吸收促进剂、乳化剂或水难溶性/脂溶性药物传递系统载体。
9.一种纳米胶束，其特征在于，其包含如权利要求1至6任一项所述的右旋糖酐修饰的胱氨酰胺衍生物。
10.一种水难溶性和/或脂溶性药物传递系统，其特征在于，包含药物和如权利要求9所述的纳米胶束，且以所述的纳米胶束为药物传递系统载体。
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