CN113908137A - 一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法 - Google Patents

一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，包括以下步骤：S1、制备羟基磷灰石；S2、制备软膜材料PEG‑PSI；S3、将待递药物与备羟基磷灰石在溶液中进行混合，再加入溶解于注射用二甲基亚砜的PEG‑PSI，混合均匀后，将制剂高速离心；S4、洗涤后，重新混悬于纯水中，进行冷冻干燥，得终产品。本发明以不同分子量聚乙二醇修饰的聚丁二酰亚胺作为有机衣膜材料，以羟基磷灰石作为载药核心，对药物进行吸附，通过聚丁二酰亚胺对羟基磷灰石的包覆作用形成具有“硬核软膜”结构的纳米制剂形态，提高了纳米制剂载药量，避免纳米制剂的突释，降低纳米粒子的聚集，提了高物理化学稳定性。

Description

一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法
技术领域
本发明涉及领域，具体的是一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法。
背景技术
癌症是对人类生命造成威胁的主要疾病之一。世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)2014年发布的《世界癌症报告》预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，将逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。诸如RNA类基因药物的崛起，为很多难以治愈的癌症，带来了希望。随着基因检测技术的日臻成熟，此类药物的设计与合成变的越发容易。但由于RNA类药物在体内极易被核酶发现降解且细胞透过率低，很难到达细胞内发挥药效，因此，将其递送至细胞内的载体技术至关重要。
近年来，光敏、热敏、磁敏、仿生响应性、多嵌段自组装体系等越来越多的新型智能型纳米材料被设计合成并应用于药物的递送研究当中，这些纳米材料从设计理念到动物体内实验都表现优异，极大的丰富了药剂学的前沿研究领域，大大提高了国内药剂学的研究水平。但从产品的设计研发到能够在上市制剂中的实际应用，还需要解决所设计合成材料的生产工艺是否简单易行、易于放大，杂质与质量是否可控，灭菌难易程度，产品物理化学稳定性，人体内安全性等问题，这就是制剂辅料的功能性研发与实际应用间的矛盾所在，功能性多的制剂辅料往往在结构与制备上较为复杂，难以放大生产与质量控制，这也是为什么处于前沿研究的新型纳米材料数量众多，但后续能在临床中应用的却寥寥无几的原因之一。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，以不同分子量聚乙二醇修饰的聚丁二酰亚胺作为有机衣膜材料，以羟基磷灰石作为载药核心，对药物进行吸附，通过聚丁二酰亚胺对羟基磷灰石的包覆作用形成具有“硬核软膜”结构的纳米制剂形态，起到了提高纳米制剂载药量，避免纳米制剂的突释，稳定药物释放，以及降低纳米粒子的聚集，提高物理化学稳定性等作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备羟基磷灰石；
S2、制备软膜材料；
S3、将待递送药物与备羟基磷灰石在溶液中进行混合，再加入溶解于注射用二甲基亚砜的软膜材料，混合均匀后，将制剂高速离心；
S4、洗涤后，重新混悬于注射用水中，进行冷冻干燥，得终产品。
进一步优选地，软膜材料为聚丁二酰亚胺或经聚乙二醇共价修饰聚丁二酰亚胺，制备方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入L-天冬氨酸、磷酸和去离子水，将混合物在减压加热至160-180℃，反应30-90min；
(2)反应完成时，将温度降低至90-110℃，并加入N，N-二甲基甲酰胺溶解残余物，将溶液在室温、搅拌及超声条件下，缓慢滴入去离子水中；
(3)过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，得聚丁二酰亚胺，干燥，备用；
(4)将聚丁二酰亚胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，按一定的质量比加入聚乙二醇加入上述溶液中，室温反应4-24小时后，分别将其滴入正丁醇中，11000-13000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得聚乙二醇共价修饰聚丁二酰亚胺。
进一步优选地，步骤(2)中搅拌速率为0-3000rpm，超声温度为55-65℃，超声功率为0-5000W。
进一步优选地，步骤(4)中聚乙二醇的分子量为1000-6000Da，所述聚乙二醇一端为氨基基团，另一端为除氨基外的任一基团。
进一步优选地，聚丁二酰亚胺与聚乙二醇的摩尔比例为50-20:1，其中聚丁二酰亚胺分子量以C4H3NO2计。
进一步优选地，备羟基磷灰石与软膜材料质量比为0.05-5:1。。
本发明的有益效果：
本发明制剂核心羟基磷灰石(HAP)具有内源性，可高效吸附药物，经研究证实可吸附核酸类药物，并将药物转染至细胞内，可对RNA类药物起到保护与延长释放的功效。聚丁二酰亚胺(PSI)及其衍生物是一种工艺简单，合成过程中无有害化合物产生且副产物很少，环境友好的有机聚天冬氨酸化合物，在体内可生物降解，可修饰性极强，经简单修饰，即可用于体内各组织器官的靶向递送。PSI及其衍生物可以吸附钙离子，抑制水中钙离子的结晶，因此，以其作为衣膜材料加入到羟基磷灰石溶液中，即可迅速在羟基磷灰石表面形成均一牢固的衣膜，形成具有“硬核软膜”结构的稳定纳米粒子。该新型结构的纳米缓释制剂既可避免单独羟基磷灰石纳米制剂的突释和聚集现象，又保护了药物的稳定性，提高了纳米制剂的载药量，又降低了制剂粒径，通过PEG共价修饰后的PSI，可延长制剂体内循环时间，避免巨噬细胞的吞噬，使制剂更多集中至肿瘤发生部位。在此基础上，还可进一步接入具有主动导向性分子，使给药系统在体内具备主动靶向性能。PSI在体液环境(pH7.4)中可水解形成凝胶层，并被体内的生物酶降解，从而使药物能够更为集中平稳的缓慢在癌细胞中释放。
以PSI或PEG修饰的PSI为衣膜材料，既可避免单独无机材料HAP的突释和聚集，降低HAP粒径，又可进一步保护药物的稳定性，提高药物负载率，进一步通过对衣膜用量及修饰的改变，还可使药物具备不同的释放速度与组织靶向性能。这种“硬核软膜”的结构一方面解决了无机材料HAP的药物突释与粒子聚集问题，一方面有了HAP固体核的支撑，解决了有机聚合物PSI及其衍生物单独形成纳米胶束后物理稳定性差的问题，同时又增加了纳米制剂对药物的包封能力与载药量，二者相辅相成，缺一不可。同时，PSI与HAP还可将RNA类药物转染至肿瘤细胞内，并具备抑制肿瘤细胞增殖的作用。该递药系统具有细胞膜亲和性，且可修饰性极强，经结构修饰后，可用于体内各组织器官的药物递送。
该给药系统选择的材料安全性高，结构设计与制备过程简单、条件温和、易于灭菌和放大生产，可进行冻干保存，质量可控，易于临床转化。理论上可作为核酸、蛋白质及其他多种药物体内递送的载体，是一种安全可靠的且具备广泛应用潜力的新型药用纳米递药系统。。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1是本发明技术路线图；
图2是本发明不同方法制备HAP的SEM谱图；
图3是本发明PSI-HAP的SEM谱图；
图4是本发明PEG-PSI-HAP的SEM谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将H3PO4水溶液加入到搅拌条件下的Ca(OH)2悬浮液，维持体系pH值在9-12的范围。将反应后的沉淀物在-25℃下冻结，置于0℃真空干燥，将得到的粉末于900℃煅烧后制成HAP粉体。
在圆底烧瓶中混合L-天冬氨酸，磷酸和去离子水。将混合物在旋转蒸发仪中减压加热至170℃，1小时。反应完成时，将温度降低至100℃，并加入适量的N，N-二甲基甲酰胺以溶解残余物。将其在室温条件下缓慢滴入500mL去离子水中。过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤。
取制备的PSI 1.0g溶于N,N-二甲基甲酰胺中制成PSI溶液备用，取HAP羟基磷灰石8.0g置于烧杯中，加入适量去离子水，超声使其充分振荡备用，机械搅拌条件下，取上述制得的PSI溶液按PSI与HAP质量比为1：0.5、1：1、1：2依次缓慢滴加入编号①、②、③、④的烧杯中；滴加完毕后，抽滤，水洗，醇洗，烘箱干燥。
实施例2：
将5mL的Tween-80溶于25mL的甲苯中，加入60mL的1mol/mL的Na2CO3溶液中，并使用超声仪进行超声处理(超声条件为60℃，35kW，20分钟)。将得到的溶液转移到滴定管中，并在不断搅拌下缓慢滴加到0.2mo1/L的CaCl2的室温溶液中，得到沉淀。过滤沉淀物，用去离子水和无水乙醇洗涤几次，并在80℃下干燥12h，得到CaCO3粉末。将1g合成的CaCO3粉末加入去离子水(200mL)中并搅拌以形成悬浮液。在60℃下以2mL/min的速度将200mL的Na2HPO4(0.03mo1/L)滴入溶液中。使用20％NaOH(g/mL)水溶液将上述溶液的pH调节至11，并在60℃下继续搅拌1h。过滤收集产物，用去离子水和无水乙醇洗涤5次，并在80℃下干燥24小时。得到HAP固体。
在250mL圆底烧瓶中混合L-天冬氨酸(10.0g)，磷酸(85％，6mL)和去离子水(1mL)。2)将混合物在旋转蒸发仪中减压加热至170℃，1小时。反应完成时，将温度降低至100℃，并加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺以溶解残余物。将其在室温条件下缓慢滴入500mL机械搅拌并伴有超声条件下的去离子水中(搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W)。过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，干燥。
称量100mgPSI，将其完全溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺中。称量128mg的2000分子量mPEG-NH2加入上述溶液中，室温反应8小时后，分别将其滴入80mL正丁醇中，12000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得摩尔比例分别为20：1的PSI-PEG。
称取PSI-PEG粉末60mg，加入1.5mL的二甲基亚砜，超声使其完全溶解(超声条件为60℃，1500W)，量取HAP粉末15mg于5mL去离子水中超声并机械搅拌(搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W，使其充分混悬于水中。将溶解好含有PSI-PEG的二甲基亚砜在室温条件下滴入HAP中，搅拌混合5min，以11000rpm转速离心，去离子水冲洗，冻干。
实施例3
将0.3mol/L的H3P04水溶液向高速搅拌下的0.5mol/L的Ca(OH)2悬浮液中滴加，维持体系的pH值在9-12的范围。将反应后的沉淀在-25℃下冻结后，置于0℃真空干燥得HAP粉末。
在250mL圆底烧瓶中混合L-天冬氨酸(10.0g)，磷酸(85％，6mL)和去离子水(1mL)。将混合物在旋转蒸发仪中减压加热至180℃，1.5小时。反应完成时，将温度降低至100℃，并加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺以溶解残余物。将其在室温条件下缓慢滴入500mL机械搅拌并伴有超声条件下的去离子水中(搅拌速率为800rpm，超声条件为55℃，1600W)。过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，干燥。
称量25mgPSI，将其完全溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺中。称量128mg的2000分子量mPEG-NH2加入上述溶液中，室温反应8小时后，分别将其滴入80mL正丁醇中，12000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得摩尔比例分别为5：1的PSI-PEG。
称取PSI-PEG粉末60mg，加入1.5mL的二甲基亚砜，超声使其完全溶解(超声条件为60℃，1500W)，量取HAP粉末15mg于5mL去离子水中超声并机械搅拌(搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W，使其充分混悬于水中。将溶解好含有PSI-PEG的二甲基亚砜在室温条件下滴入HAP中，搅拌混合5min，以11000rpm转速离心，去离子水冲洗，冻干。
实施例4
在室温条件下，将1L的Na2HPO4水溶液(60mmnol/l)缓慢滴加到1LCaCl2溶液中，用1mol/l的NaOH调节溶液pH为9左右，在搅拌条件下继续反应六小时。待反应结束后将反应体系放在37℃环境中陈化4天，得到HA沉淀，将沉淀离心洗涤3次，干燥研磨得到干燥的HAP粉末
在250mL圆底烧瓶中混合L-天冬氨酸(10.0g)，磷酸(85％，6mL)和去离子水(1mL)。2)将混合物在旋转蒸发仪中减压加热至170℃，1小时。反应完成时，将温度降低至100℃，并加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺以溶解残余物。将其在室温条件下缓慢滴入500mL机械搅拌并伴有超声条件下的去离子水中(搅拌速率为600rpm，超声条件为65℃，1400W)。过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，干燥。
称量100mgPSI，将其完全溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺中。称量128mg的2000分子量mPEG-NH2加入上述溶液中，室温反应7小时后，分别将其滴入80mL正丁醇中，12000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得摩尔比例分别为20：1的PSI-PEG。
称取PSI-PEG粉末60mg，加入1.5mL的二甲基亚砜，超声使其完全溶解(超声条件为60℃，1400W)，量取HAP粉末15mg于5mL去离子水中超声并机械搅拌，搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W，使其充分混悬于水中。将溶解好含有PSI-PEG的二甲基亚砜在室温条件下滴入HAP中，搅拌混合5min，以11000rpm转速离心，去离子水冲洗，冻干。
实施例5
分别配制0.50mol/L的Ca(NO3)2水溶液和0.30mol/L的(NH4)2HPO4水溶液，并用氨水分别调节溶液的pH＝10.5,按Ca/P＝1.67(摩尔比)的比例，在搅拌条件下将(NH4)HPO3,水溶液逐滴滴入Ca(NO3)2水溶液中，滴加过程中用氨水维持反应体系的pH为10.5。物料滴加完毕后，将白色溶液转移到100mL圆底烧瓶中，密封并在180℃下水热处理6h。自然冷却至室温后经抽滤,去离子水3次和2次无水乙醇洗涤后在烘箱干燥24h得到HAP纳米棒
在250mL圆底烧瓶中混合L-天冬氨酸(10.0g)，磷酸(85％，6mL)和去离子水(1mL)。2)将混合物在旋转蒸发仪中减压加热至170℃，1小时。反应完成时，将温度降低至100℃，并加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺以溶解残余物。将其在室温条件下缓慢滴入500mL机械搅拌并伴有超声条件下的去离子水中(搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W)。过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，干燥。
称量20mgPSI，将其完全溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺中。称量128mg的2000分子量mPEG-NH2加入上述溶液中，室温反应9小时后，分别将其滴入80mL正丁醇中，12000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得摩尔比例分别为5：1的PSI-PEG。
称取PSI-PEG粉末60mg，加入1.5mL的二甲基亚砜，超声使其完全溶解(超声条件为60℃，1500W)，量取HAP粉末15mg于5mL去离子水中超声并机械搅拌(搅拌速率为700rpm，超声条件为60℃，1500W，使其充分混悬于水中。将溶解好含有PSI-PEG的二甲基亚砜在室温条件下滴入HAP中，搅拌混合5min，以11000rpm转速离心，去离子水冲洗，冻干。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (6)

1.一种注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备羟基磷灰石；
S2、制备软膜材料；
S3、将待递送药物与备羟基磷灰石在溶液中进行混合，再加入溶解于注射用二甲基亚砜的软膜材料，混合均匀后，将制剂高速离心；
S4、洗涤后，重新混悬于注射用水中，进行冷冻干燥，得终产品。
2.根据权利要求1所述的注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，所述软膜材料为聚丁二酰亚胺或经聚乙二醇共价修饰聚丁二酰亚胺，制备方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入L-天冬氨酸、磷酸和去离子水，将混合物在减压加热至160-180℃，反应30-90min；
(2)反应完成时，将温度降低至90-110℃，并加入N，N-二甲基甲酰胺溶解残余物，将溶液在室温、搅拌及超声条件下，缓慢滴入去离子水中；
(3)过滤收集产物，用去离子水和二氯甲烷洗涤，得聚丁二酰亚胺，干燥，备用；
(4)将聚丁二酰亚胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，按一定的质量比加入聚乙二醇加入上述溶液中，室温反应4-24小时后，分别将其滴入正丁醇中，11000-13000rpm转速下离心，丙酮洗至中性，室温吹干制得聚乙二醇共价修饰聚丁二酰亚胺。
3.根据权利要求2所述的注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌速率为0-3000rpm，超声温度为55-65℃，超声功率为0-5000W。
4.根据权利要求2所述的注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中聚乙二醇的分子量为1000-6000Da，所述聚乙二醇一端为氨基基团，另一端为除氨基外的任一基团。
5.根据权利要求2所述的注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，所述聚丁二酰亚胺与聚乙二醇的摩尔比例为50-20:1，其中聚丁二酰亚胺分子量以C4H3NO2计。
6.根据权利要求1所述的注射用硬核软膜型纳米缓释递药系统的制备方法，其特征在于，所述备羟基磷灰石与软膜材料质量比为0.05-5:1。
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