CN108635583A - 一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体及其制备方法。本发明包括以下步骤：首先选择亲水性多臂聚乙二醇为修饰剂，通过酯化反应对疏水抗癌药物紫檀芪进行修饰，得到pH敏感的聚乙二醇‑紫檀芪结合物；然后以天然高分子羧甲基纤维素为骨架材料，通过还原性二硫代二丙酰肼将聚乙二醇‑紫檀芪结合物连接，得到pH及还原性双重响应的两亲性聚合物；该两亲性聚合物自组装形成纳米粒子，同时包裹另一疏水药物羟基喜树碱，实现协同治疗。本发明技术获得的纳米粒子不仅能够在肿瘤组织处特异性释放药物，减少对正常组织的损害；而且可以同时负载两种不同的抗癌药物，实现协同治疗。因此，该载药纳米粒子在肿瘤治疗领域具有重要的应用前景。

Description

一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体及其制备方法，属于生物材料领域。
背景技术
药物递送系统是采用多学科的手段将药物有效地递送到目的部位，从而调节药物的物化性质，代谢动力学，增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用等。目前，构建药物递送系统所涉及的材料主要包括无机材料、天然高分子材料及合成高分子材料等。相较于无机材料及合成高分子材料，天然高分子材料由于其生物相容性好，可生物降解，来源丰富等优点，受到研究者的广泛关注，成为构建药物递送系统的良好选择。
近年来，随着纳米技术的发展及肿瘤微环境研究的深入，基于肿瘤微环境设计的刺激响应型智能纳米药物递送系统受到了广泛瞩目。智能纳米药物递送系统能够将抗肿瘤药物包封入纳米级载体中，显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，延长其血液循环，从而提高药物疗效；并且通过主动靶向或实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，提高药物对肿瘤细胞的特异选择性，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部位的分布，减少不良反应；克服临床研究普遍存在的多药耐药难题；实现机制不同的多种药物共载，发挥协同增效的作用等。此外，由于肿瘤组织细胞生长失控，基因表达异常等特点，因而表现出与正常组织显著不同的生理特征:肿瘤细胞外及肿瘤细胞内溶酶体、内涵体的弱酸性环境；肿瘤细胞外及肿瘤细胞内过度表达的酶，如基质金属蛋白酶、酯酶、α-淀粉酶、组织蛋白酶B等；肿瘤细胞线粒体中存在的高水平活性氧；肿瘤细胞内高浓度还原物质，如谷胱甘肽等；肿瘤细胞质富含三磷酸腺苷(ATP)等。基于肿瘤组织独特的生理基础设计的智能纳米药物载体可在体内稳定转运，抵达肿瘤靶组织或靶细胞后在肿瘤微环境刺激下载体结构发生响应，有效控制负载药物的转运部位和释放速度，从而显著提高靶点药物浓度，增加其抗肿瘤活性并降低其不良反应。因此，设计与构建智新型智能纳米药物载体在肿瘤治疗领域具有非常重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体，该纳米药物载体不仅能够在肿瘤组织处特异性释放药物，减少对正常组织的损害；而且可以同时负载两种不同的抗癌药物，实现协同治疗。
本发明的另一目的在于提供上述pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法。
本发明所提供的一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体，由两亲性高分子聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪在水溶液中自组装形成，其具有核-壳结构，亲水性的羧甲基纤维素与聚乙二醇为外壳，疏水性药物紫檀芪为内核，同时另一疏水抗癌药物可以有效的包封在内核中，实现协同治疗。
所述的一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取一定量羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入适量的催化剂EDC和NHS，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼加入，室温搅拌反应6h，磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：在N2保护下，将紫檀芪、聚乙二醇溶于二氯甲烷中，0℃下加入有机碱作为催化剂反应1小时，然后移至室温下反应24h；待反应结束后，PBS透析 6h，过滤冷冻干燥，然后得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪的合成：取聚乙二醇-紫檀芪结合物溶于去离子水中，加入适量的催化剂EDC和NHS，活化羧基15min；加入一定量的羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼，室温搅拌反应6h,去离子水透析，冷冻干燥得到两亲性聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪；
(4)载药纳米粒子的制备:两亲性聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪与疏水药物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后逐滴加入到搅拌的水溶液中自组装形成负载药物的羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪纳米粒子；PBS透析3h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到固体粉末；
本发明的优点：
(1)利用天然高分子羧甲基纤维素为骨架材料，所制备的纳米药物载体生物相容性好，可降解，安全无毒；
(2)制备的纳米药物载体具有pH及还原性响应的特性，静脉注射后，在正常组织中稳定；而循环进入肿瘤组织后，在肿瘤组织弱酸性及高浓度还原性物质谷胱甘肽的刺激下发生裂解，特异性释放抗癌药物，减少对正常组织的损害；
(3)制备的纳米药物载体同时负载了两种不同的抗癌药物，实现协同治疗，从而提升治疗效果；
(4)制备工艺简单，易于操作。
附图说明
图1.载药纳米粒子的TEM照片；
图2.载药纳米粒子的SEM照片。
具体实施方式
下面给出的实例对本发明进行具体描述，但不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取0.1g羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入催化剂EDC(0.04mg)和NHS(0.06g)，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼(0.3g)加入，室温搅拌反应6h，离心分离，沉淀用磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：向50mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.018g紫檀芪，0.1g八臂羧基聚乙二醇(Mw 10000)溶于10mL DCM中，添加0.01g EDC与0.012g DMAP，0℃下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24h；待反应结束后，将反应溶液PBS透析6h，冷冻干燥，得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物； (3)两亲性高分子聚合物的合成：聚乙二醇-紫檀芪结合物(0.01g)溶于10mL去离子水中，加入催化剂EDC(0.02mg)和NHS(0.03g)，活化羧基15min；羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼(0.1g)加入，室温搅拌反应6h，透析，冷冻干燥得到固体粉末产物；
(4)载药纳米粒子的制备：两亲性高分子聚合物(0.1g)与10-羟基喜树碱(0.05g)溶于1mL DMSO,逐滴加入到搅拌的水溶液中(10mL),搅拌30min,PBS透析6h，冷冻干燥得到载药纳米粒子。
实施例2：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取0.1g羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入催化剂EDC(0.04mg)和NHS(0.06g)，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼(0.3g)加入，室温搅拌反应6h，离心分离，沉淀用磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：向50mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.018g紫檀芪，0.2g八臂羧基聚乙二醇(Mw 20000)溶于10mL DCM中，添加0.02g EDC与0.024g DMAP，0℃下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24h；待反应结束后，将反应溶液PBS透析6h，冷冻干燥，得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物的合成：聚乙二醇-紫檀芪结合物(0.01g)溶于10mL去离子水中，加入催化剂EDC(0.02mg)和NHS(0.03g)，活化羧基15min；羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼(0.1g)加入，室温搅拌反应6h，透析，冷冻干燥得到固体粉末产物；
(4)载药纳米粒子的制备：两亲性高分子聚合物(0.1g)与10-羟基喜树碱(0.05g)溶于1mL DMSO,逐滴加入到搅拌的水溶液中(10mL),搅拌30min,PBS透析6h，冷冻干燥得到载药纳米粒子。
实施例3：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取0.1g羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入催化剂EDC(0.04mg)和NHS(0.06g)，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼(0.3g)加入，室温搅拌反应6h，离心分离，沉淀用磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：向50mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.018g紫檀芪，0.4g八臂羧基聚乙二醇(Mw 40000)溶于10mL DCM中，添加0.04g EDC与0.048g DMAP，0℃下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24h；待反应结束后，将反应溶液PBS透析6h，冷冻干燥，得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物的合成：聚乙二醇-紫檀芪结合物(0.01g)溶于10mL去离子水中，加入催化剂EDC(0.02mg)和NHS(0.03g)，活化羧基15min；羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼(0.1g)加入，室温搅拌反应6h，透析，冷冻干燥得到固体粉末产物；
(4)载药纳米粒子的制备：两亲性高分子聚合物(0.1g)与10-羟基喜树碱(0.05g)溶于1mL DMSO,逐滴加入到搅拌的水溶液中(10mL),搅拌30min,PBS透析6h，冷冻干燥得到载药纳米粒子。
实施例4：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取0.1g羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入催化剂EDC(0.04mg)和NHS(0.06g)，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼(0.3g)加入，室温搅拌反应6h，离心分离，沉淀用磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：向50mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.018g紫檀芪，0.1g八臂羧基聚乙二醇(Mw 10000)溶于10mL DCM中，添加0.01g EDC与0.012g DMAP，0℃下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24h；待反应结束后，将反应溶液PBS透析6h，冷冻干燥，得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物的合成：聚乙二醇-紫檀芪结合物(0.01g)溶于10mL去离子水中，加入催化剂EDC(0.02mg)和NHS(0.03g)，活化羧基15min；羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼(0.1g)加入，室温搅拌反应6h，透析，冷冻干燥得到固体粉末产物；
(4)载药纳米粒子的制备：两亲性高分子聚合物(0.1g)与紫杉醇(0.05g)溶于1mLDMSO, 逐滴加入到搅拌的水溶液中(10mL),搅拌30min,PBS透析6h，冷冻干燥得到载药纳米粒子。
实施例5：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取0.1g羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入催化剂EDC(0.04mg)和NHS(0.06g)，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼(0.3g)加入，室温搅拌反应6h，离心分离，沉淀用磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：向50mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.018g紫檀芪，0.1g八臂羧基聚乙二醇(Mw 10000)溶于10mL DCM中，添加0.01g EDC与0.012g DMAP，0℃下搅拌溶解，搅拌反应1小时，然后室温搅拌反应24h；待反应结束后，将反应溶液PBS透析6h，冷冻干燥，得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物的合成：聚乙二醇-紫檀芪结合物(0.01g)溶于10mL去离子水中，加入催化剂EDC(0.02mg)和NHS(0.03g)，活化羧基15min；羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼(0.1g)加入，室温搅拌反应6h，透析，冷冻干燥得到固体粉末产物；
(4)载药纳米粒子的制备：两亲性高分子聚合物(0.1g)与双氢青蒿素(0.05g)溶于1mL DMSO,逐滴加入到搅拌的水溶液中(10mL),搅拌30min,PBS透析6h，冷冻干燥得到载药纳米粒子。

Claims (8)

1.一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体，其特征在于，由两亲性高分子聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪在水溶液中自组装形成；该纳米药物载体具有核-壳结构，亲水性羧甲基纤维素和聚乙二醇为外壳，疏水性的药物紫檀芪为内核，同时另一种疏水抗癌药物可以包封在疏水的内核中，实现协同治疗。
2.根据权利要求1所述的一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体，其制备方法包括以下步骤：
(1)羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼的的合成：取一定量羧甲基纤维素溶于2-(N-吗啡啉)缓冲溶液(MES，pH＝5.5)中，加入适量的催化剂EDC和NHS，活化羧基15min；然后，还原性二硫代二丙酰肼加入，室温搅拌反应6h，磷酸缓冲盐溶液(PBS)透析，冷冻干燥得到羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼固体粉末产物；
(2)聚乙二醇-紫檀芪结合物的合成：在N2保护下，将紫檀芪、聚乙二醇溶于二氯甲烷中，0℃下加入有机碱作为催化剂反应1小时，然后移至室温下反应24h；待反应结束后，PBS透析6h，过滤冷冻干燥，然后得到纯度95％以上的聚乙二醇-紫檀芪结合物；
(3)两亲性高分子聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪的合成：取聚乙二醇-紫檀芪结合物溶于去离子水中，加入适量的催化剂EDC和NHS，活化羧基15min；加入一定量的羧甲基纤维素-二硫代二丙酰肼，室温搅拌反应6h,去离子水透析，冷冻干燥得到两亲性聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪；
(4)载药纳米粒子的制备:两亲性聚合物羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪与疏水药物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后逐滴加入到搅拌的水溶液中自组装形成负载药物的羧甲基纤维素-聚乙二醇-紫檀芪纳米粒子；PBS透析3h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到固体粉末。
3.根据权利要求1所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，所述的另一疏水抗癌药物为10-羟基喜树碱、紫杉醇、双氢青蒿素中的一种。
4.权利要求2所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的羧甲基纤维素的聚合度为500-600。
5.权利要求2所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的聚乙二醇为八臂羧基聚乙二醇，分子量为10000、20000、40000道尔顿中的一种。
6.权利要求2所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的紫檀芪与聚乙二醇的摩尔比为7:1。
7.权利要求2所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱为可溶于水的碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
8.权利要求2所述一种pH及还原性双重响应型纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱EDC和DMAP与紫檀芪的摩尔比分别为1:1和1:2。
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