CN105327362B - 一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于肿瘤靶向治疗的两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法，具体涉及一种高分子两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯负载肿瘤靶向分子和抗肿瘤药物的制备技术，用于肿瘤的靶向治疗。该两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性载药体系经静脉注射后，表面修饰的肿瘤靶向分子可以介导识别在肿瘤细胞表面高表达的特异性分子，进一步穿透肿瘤血管壁，渗透进入整个肿瘤组织内部，有效发挥阿霉素抗肿瘤生长作用，实现对肿瘤的靶向治疗，所得的产物能满足临床应用的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于肿瘤靶向治疗的两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法，具体涉及一种高分子两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯负载肿瘤靶向分子和抗肿瘤药物的制备技术，用于肿瘤的靶向治疗。本发明属于纳米生物医药材料领域。
背景技术
近年来，恶性肿瘤（癌症）已成为危害人类健康的重大疾病之一。对癌症的治疗已经成为现代医学研究的一大热点。传统肿瘤治疗方法在治疗过程中会杀死大量正常组织细胞，导致机体免疫力下降等严重治疗副作用。肿瘤靶向性治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞上表达的特异性受体与配体结合的特点，将药物及药物载体转运至病变细胞异常分子实现彻底和根本的治疗，目前得到了世界癌症研究者的广泛关注。因此，开发新一代靶向性能高，生物相容性好的药品已是当务之急。
新型药物释放系统（DDS）已成为药学领域的重要研究发展方向，随之而来对药物载体及材料的研究也就愈加显得格外重要。理想的药物载体应具有良好的生物相容性、生物可降解性、理化及生物稳定性和极低的毒性，且有较高的载药量。石墨烯是由碳六元环组成的二维纳米材料，其衍生物氧化石墨烯含有大量的羧基、羟基和环氧基等大量含氧集团，可均匀分散于水或其他有机溶剂，由于其具有独特的电学、光学和力学性质，近年来，氧化石墨烯在生物医学领域，比如疾病诊断及药物输送系统等方面具有很好的应用前景，逐渐成为纳米生物医学领域研究的热点。
聚乙二醇(PEG)是一种线性聚醚，是目前已通过美国FDA认证的可应用于医药行业的一类高分子聚合物。因其具有良好的水溶性、较低的界面自由能以及特殊的抗蛋白粘附功能而被广泛应用于构建载药纳米颗粒的亲水壳层，以保持颗粒的稳定性并延长颗粒在血液循环中的时间。用聚乙二醇来修饰氧化石墨烯可以提高石墨烯作为药物载体在生物体内的稳定性和长循环时间。因此，构建以两亲性聚合物刷修饰的石墨烯为载体，实现药物分子的肿瘤靶向输送，并通过控制两亲性聚合物刷的空间立体结构及表面接枝密度来实现药物分子在肿瘤细胞内的可控释放，具有实际的临床意义。
发明内容
本发明针对以上情况，为克服现有技术的不足，将氧化石墨烯进行羧基化处理后，将可逆加成-断裂链转移聚合（Reversible Addition-Fragmentation Chain TransferPolymerization，RAFT）聚合的链转移剂接枝到氧化石墨烯表面，从而引发甲基丙烯酸聚乙二醇酯发生RAFT聚合，形成聚乙二醇刷。在此基础上，选择具有疏水性的功能性聚合物进一步进行RAFT聚合得到聚乙二醇两亲性共聚物刷。将肿瘤靶向分子修饰到共聚物刷上，构建靶向性石墨烯基递药系统，用于大肠癌的靶向治疗。阿霉素（DOX）是一类抑制DNA和RNA合成的抗肿瘤药物，适用于治疗的实体瘤种类较多，对多种肿瘤均有作用。氧化石墨烯可以通过π-π堆积作用与DOX非共价键结合，达到负载抗肿瘤药物的目的。在肿瘤细胞的弱酸性环境下，由于去质子作用，可以实现DOX的释放。PEG两亲性共聚物刷修饰的石墨烯靶向给药体系在水溶液中可以自组装形成纳米颗粒，经静脉注射后，表面修饰的肿瘤靶向分子可以介导识别在肿瘤细胞表面高表达的特异性分子，进一步穿透肿瘤血管壁，渗透进入整个肿瘤组织内部，有效发挥阿霉素抗肿瘤生长作用，实现对肿瘤的靶向治疗。所得的产物能满足临床应用的需求。
一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氧化石墨烯羧基化（GO-COOH）处理后，置于二氯甲烷溶液中，将氨基末端的RAFT链转移剂CTA、EDC加入其中，搅拌过夜，反应结束后，过滤，水洗后冻干，得到CTA修饰的氧化石墨烯（GO-CTA）；将GO-CTA溶解于10 mL DMF中，分别加入AIBN和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA），其中，PEGMA与GO-CTA的摩尔比为20:1-5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比为0.1:1-0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中；反应12-24小时后，将产物纯化后，加入甲基丙烯酸酯和AIBN，其中，甲基丙烯酸酯与GO-CTA的摩尔比为10:1-5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比为0.1:1-0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中，反应10-15小时后，停止反应；产物经沉淀后干燥烘干，得到两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯；将两亲性聚合物物刷修饰的氧化石墨烯、羧基修饰的靶向分子、DCC和DMAP溶解于二氯甲烷溶液中，搅拌，反应6小时后，将产物水洗干燥得到两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯药物载体；
将两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯溶解在水中，加入DOX水溶液，调节pH值为8.0，搅拌5小时后，透析除去游离的DOX，冷冻干燥后得到负载DOX的两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯。
所述的两亲性聚合物刷，亲水单体为甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA），疏水单体为甲基丙烯酸酯，包括甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯，其中聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯与聚甲基丙烯酸酯的共聚比为1:1-10:1。
所述的肿瘤靶分子可以为叶酸，多肽序列RGD、TAT、cRGD或者适配体（Aptamer）中的一种。
所述的抗肿瘤药物为阿霉素。
所述的抗肿瘤药物阿霉素在肿瘤细胞酸性环境下，发生去质子化作用，实现抗肿瘤药物阿霉素的可控释放。
本发明的优点在于：
（1）本发明将氧化石墨烯用两亲性聚合物刷修饰，同时修饰肿瘤靶向分子。通过石墨烯与阿霉素的π-π相互作用，负载抗肿瘤药物，方法简单，所用原料生物相容性好，具有较高的生物安全性。
（2）本发明制备的一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体，可以通过调节两亲性聚合物刷的亲疏水部分的比例、两亲性聚合物刷的空间立体结构及表面接枝密度来实现药物分子在肿瘤细胞内的可控释放。
（3）本发明中的制备方法工艺简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用。
附图说明
图1为一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备流程图。
图2为氧化石墨烯（A）和羧基化石墨烯（B）的原子力显微镜图像。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1：
将氧化石墨烯羧基化（GO-COOH）处理后，置于二氯甲烷溶液中，将氨基末端的RAFT链转移剂CTA、EDC加入其中，搅拌过夜。反应结束后，过滤，水洗后冻干，得到CTA修饰的氧化石墨烯（GO-CTA）。将10 mg GO-CTA溶解于10 mL DMF中，分别加入AIBN和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA）。其中，PEGMA与GO-CTA的摩尔比约为15:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.1:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应12小时后，将产物纯化后，加入甲基丙烯酸酯和AIBN，其中，甲基丙烯酸酯与GO-CTA的摩尔比约为10:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.1:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应10小时后，停止反应。产物经沉淀后干燥烘干，得到两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯。将两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯、羧基修饰的靶向分子、DCC和DMAP溶解于二氯甲烷溶液中，搅拌。反应6小时后，将产物水洗干燥得到两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯药物载体。
将两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯溶解在水中，加入DOX水溶液，调节pH值为8.0，搅拌5小时后，透析除去游离的DOX，冷冻干燥后得到负载DOX的两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯。
实施例2：
将氧化石墨烯羧基化（GO-COOH）处理后，置于二氯甲烷溶液中，将氨基末端的RAFT链转移剂CTA、EDC加入其中，搅拌过夜。反应结束后，过滤，水洗后冻干，得到CTA修饰的氧化石墨烯（GO-CTA）。将10 mg GO-CTA溶解于10 mL DMF中，分别加入AIBN和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA）。其中，PEGMA与GO-CTA的摩尔比约为10:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应12小时后，将产物纯化后，加入甲基丙烯酸酯和AIBN，其中，甲基丙烯酸酯与GO-CTA的摩尔比约为8:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应12小时后，停止反应。产物经沉淀后干燥烘干，得到两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯。将两亲性聚合物物刷修饰的氧化石墨烯、羧基修饰的靶向分子、DCC和DMAP溶解于二氯甲烷溶液中，搅拌。反应6小时后，将产物水洗干燥得到两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯药物载体。
将两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯溶解在水中，加入DOX水溶液，调节pH值为8.0，搅拌5小时后，透析除去游离的DOX，冷冻干燥后得到负载DOX的两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯。
实施例3：
将氧化石墨烯羧基化（GO-COOH）处理后，置于二氯甲烷溶液中，将氨基末端的RAFT链转移剂CTA、EDC加入其中，搅拌过夜。反应结束后，过滤，水洗后冻干，得到CTA修饰的氧化石墨烯（GO-CTA）。将GO-CTA溶解于10 mL DMF中，分别加入AIBN和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA）。其中，PEGMA与GO-CTA的摩尔比约为5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.1:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应15小时后，将产物纯化后，加入甲基丙烯酸酯和AIBN，其中，甲基丙烯酸酯与GO-CTA的摩尔比约为5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比约为0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中。反应15小时后，停止反应。产物经沉淀后干燥烘干，得到两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯。将两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯、羧基修饰的靶向分子、DCC和DMAP溶解于二氯甲烷溶液中，搅拌。反应6小时后，将产物水洗干燥得到两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯药物载体。
将两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯溶解在水中，加入DOX水溶液，调节pH值为8.0，搅拌5小时后，透析除去游离的DOX，冷冻干燥后得到负载DOX的两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯。
Claims (2)
1.一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氧化石墨烯羧基化（GO-COOH）处理后，置于二氯甲烷溶液中，将氨基末端的RAFT链转移剂CTA、EDC加入其中，搅拌过夜，反应结束后，过滤，水洗后冻干，得到CTA修饰的氧化石墨烯（GO-CTA）；将GO-CTA溶解于10 mL DMF中，分别加入AIBN和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PEGMA），其中，PEGMA与GO-CTA的摩尔比为20:1-5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比为0.1:1-0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中；反应12-24小时后，将产物纯化后，加入甲基丙烯酸酯和AIBN，其中，甲基丙烯酸酯与GO-CTA的摩尔比为10:1-5:1，AIBN与GO-CTA的摩尔比为0.1:1-0.2:1，通氮气30分钟后，密封，置于60℃的油浴中，反应10-15小时后，停止反应；产物经沉淀后干燥烘干，得到两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯；将两亲性聚合物刷修饰的氧化石墨烯、羧基修饰的靶向分子、DCC和DMAP溶解于二氯甲烷溶液中，搅拌，反应6小时后，将产物水洗干燥得到两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯药物载体；
将两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯溶解在水中，加入DOX水溶液，调节pH值为8.0，搅拌5小时后，透析除去游离的DOX，冷冻干燥后得到负载DOX的两亲性聚合物刷修饰的靶向性氧化石墨烯。
2.根据权利要求1所述一种两亲性聚合物刷修饰的石墨烯靶向性药物载体的制备方法，其特征在于，所述的靶向分子为叶酸，多肽序列RGD、TAT、cRGD或者适配体（Aptamer）中的一种。
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