CN105902520B - 一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法 - Google Patents

一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，具体涉及一种果胶(PET)与八臂聚乙二醇(8ARM‑PEG‑COOH)分别为载体，联合负载双氢青蒿素(DHA)和白桦脂酸(BA)，首先八臂聚乙二醇与白桦脂酸(BA)反应形成聚乙二醇‑白桦脂酸(8ARM‑PEG‑BA)，果胶与一定量的双氢青蒿素反应形成果胶‑双氢青蒿素(PET‑DHA)，然后8ARM‑PEG‑BA与PET‑DHA反应形成BA‑PEG‑PET‑DHA，再与10‑羟基喜树碱(HCPT)自组装形成纳米粒子BA‑PEG‑PET‑DHA(HCPT)·NPs，实现药物的负载效率高，靶向性强。本发明的新型果胶纳米药物提供一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法具有缓释功能，果胶与聚乙二醇的生物相容性好，形成的纳米药物毒性低。本发明属于生物制药和纳米技术领域，制备工艺简单，操作方便，实验周期短。

Description

一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制 备方法
技术领域
本发明属于生物制药和纳米技术领域，涉及药物递送系统，具体涉及一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法。
背景技术
结肠癌(colorectal cancer，简称CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤之一，为第三大常见癌症，致死率居世界第四，是目前我国癌症发病率上升最快的恶性肿瘤之一，而针对结肠癌的有效治疗措施尚不明确，多种药物诸如双氢青蒿素(DHA)、白桦脂酸(BA)等都对结肠癌有抑制作用，口服时生物利用度不高，体内半衰期短，需要静脉持续给药，较高的毒副作用，如将DHA和BA制成在肿瘤局部达到较高药物浓度的结肠靶向递药系统，将对结肠癌的治愈带来重要的临床应用价值。
果胶(pectin)是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质，相对分子质量1×105～3×105，它是一种新的结肠靶向材料，在胃及小肠中不被消化，而对结肠内菌群产生的果胶酶特异性降解。果胶来源丰富，价格低廉，易于提取获得，具有良好的生物相容性和完全的可生物降解性。做药物的载体或基质具有结肠定位准确、控释缓释、受肠道pH影响小等优点，且果胶自身具有一定的抗癌活性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，以果胶为药物载体，制备双氢青蒿素和白桦脂酸双药靶向递药体系，载药果胶与载药八臂聚乙二醇在水介质中可自组装形成纳米粒子，并能够在自组装过程中包裹10-羟基喜树碱(HCPT)，实现三种药的共同递送，具备双重靶向功能pH响应和多糖靶向作用调节药物的释放部位，实现多种药物的协调靶向作用，为靶细胞的治疗提供一种新的思路，使用果胶和多臂聚乙二醇为药物载体，靶向性好，载药量高，避免药物的不完全释放和突释情况对患者带来的毒副作用。
一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法的技术方案如下：
一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，由多糖前药载体果胶(PET)与双氢青蒿素(DHA)形成复合物a，八臂聚乙二醇前药载体与白桦脂酸(BA)形成高分子复合物b，然后a与b反应形成载有两种药的双载体高分子化合物，再与10-羟基喜树碱(HCPT)联合自组装形成纳米粒子，所述的果胶酯化度为50～75％，多臂聚乙二醇分子量为40000。
本发明所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，包括以下步骤：
1.用二甲基亚砜(DMSO)或吡啶(Py)溶解PET，然后加入激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌，再加入一定摩尔质量的双氢青蒿素反应36～48h，加入3V乙醚沉淀，搅拌均匀，离心后弃上清液，如此反复5次，将最终的沉淀真空干燥，得到PET-DHA粉末A；
2.将八臂聚乙二醇溶于四氢呋喃，加入EDC、DMAP和白桦脂酸(BA)，反应5～30h，然后加入乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，下层沉淀溶于三氯甲烷，用甲醇洗涤数次，离心，将沉淀物真空干燥，得到8ARM-PEG-BA粉末B；
3.取一定量的步骤1和步骤2中的粉末A和B溶于DMSO，加入EDC和DMAP，反应30～60h，乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，多次用乙醇洗，将沉淀物真空干燥，得到BA-PEG-PET-DHA粉末C；
4.将步骤3中粉末C和10-羟基喜树碱(HCPT)共同溶于二甲基亚砜，搅拌1～30min，取适量滴入高速搅拌的去离子水中，所得混合溶液透析，每4h换一次透析液，透析膜内液体冷冻干燥，得到所述BA-PEG-PET-DHA(HCPT)·NPs。
优选地，步骤1所述的PET与DHA的摩尔比为1:0.5～1:10；
优选地，步骤2所述的8ARM-PEG-COOH与BA的摩尔比为1:0.01～1:1.5；
优选地，步骤4所述的透析所用的透析膜的分子截留量为1～200KD；
优选地，步骤4所述的BA-PEG-PET-DHA(HCPT)·NPs的载药量可控，纳米粒子中DHA的载药量为0.1％-15％，BA的载药量为0.1％-50％，包裹HCPT的量为0.01％-5％，纳米粒子的质量百分比0.01％-90％，纳米粒径10-300nm；
优选地，1-4所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，具有缓释功能、癌靶向性及稳定的粒径大小。
相对现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，具有双靶向性，生物相容性好，毒副作用低，具有缓释功能，BA-PEG-PET-DHA在自组装的同时还包裹HCPT，增大了载药量，增强其缓释时间，以达到诱导肿瘤快速凋亡的目的，控制癌细胞的复制速度，同时减少患者大量服用药物造成的毒副作用，延长食药时间，具有很好的临床应用前景。本发明的药物合成及自组装成纳米药物过程操作简单，只需在水介质中形成纳米粒子，纳米粒子稳定。
附图说明
图1为纳米粒子的透射电镜形貌图
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1、一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法：
1.用10ml二甲基亚砜(DMSO)或吡啶(Py)溶解0.5g PET，然后加入0.52g激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，0.06g催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌，再加入1g双氢青蒿素反应48h，加入3V乙醚沉淀，搅拌均匀，离心后弃上清液，如此反复5次，将最终的沉淀真空干燥，得到PET-DHA粉末A；
2.将0.5g八臂聚乙二醇溶于5ml四氢呋喃，加入0.55g EDC、0.05g DMAP和1g白桦脂酸(BA)，反应12h，然后加入3V乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，下层沉淀溶于三氯甲烷，用甲醇洗涤数次，离心，将沉淀物真空干燥，得到8ARM-PEG-BA粉末B；
3.取一定量的步骤1和步骤2中的粉末A 0.2g和B 0.2g溶于10mlDMSO，加入0.46gEDC和0.05g DMAP，反应48h，乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，多次用乙醇洗，将沉淀物真空干燥，得到BA-PEG-PET-DHA粉末C；
4.将步骤3中粉末C 0.2g和0.05g10-羟基喜树碱(HCPT)共同溶于二甲基亚砜，搅拌10min，取适量滴入高速搅拌的去离子水中，所得混合溶液透析，每4h换一次透析液，透析膜内液体冷冻干燥，得到所述BA-PEG-PET-DHA(HCPT)·NPs，粒径大小为40～150nm
实施例2、一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，PET与DHA的摩尔比为1:5，8ARM-PEG-COOH与BA的摩尔比为1:1，测得粒径大小为20～100nm。

Claims (5)

1.一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，其特征在于，所述的纳米药物共同递送系统是由前药载体果胶(PET)与双氢青蒿素(DHA)形成复合物果胶-双氢青蒿素(PET-DHA)，八臂聚乙二醇前药载体与白桦脂酸(BA)形成高分子复合物八臂聚乙二醇-白桦脂酸(8armPEG-BA)，然后果胶-双氢青蒿素与八臂聚乙二醇-白桦脂酸形成载有两种药物分子的双氢青蒿素-果胶-八臂聚乙二醇-白桦脂酸(DHA-PET-8armPEG-BA)，再与10-羟基喜树碱(HCPT)联合自组装形成双氢青蒿素-果胶-八臂聚乙二醇-白桦脂酸/10-羟基喜树碱纳米粒子(DHA-PET-8armPEG-BA/10-HCPT·NPs)，所述的果胶酯化度为50～75％，多臂聚乙二醇分子量为40000；具体步骤如下：
(1)用二甲基亚砜(DMSO)或吡啶(Py)溶解PET，然后加入激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌，再加入一定摩尔质量的双氢青蒿素反应36～48h，加入3倍体积的乙醚沉淀，搅拌均匀，离心后弃上清液，如此反复5次，将最终的沉淀真空干燥，得到PET-DHA粉末A；
(2)将八臂聚乙二醇溶于四氢呋喃，加入EDC、DMAP和白桦脂酸(BA)，反应5～30h，然后加入乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，下层沉淀溶于三氯甲烷，用甲醇洗涤数次，离心，将沉淀物真空干燥，得到8arm-PEG-BA粉末B；
(3)取一定量的步骤(1)和步骤(2)中的粉末A和B溶于DMSO，加入EDC和DMAP，反应30～60h，乙醚/乙醇沉淀，离心去上清液，多次用乙醇洗，将沉淀物真空干燥，得到PET-DHA-8armPEG-BA粉末C；
(4)将步骤(3)中粉末C和10-羟基喜树碱(HCPT)共同溶于二甲基亚砜，搅拌1～30min，取适量滴入高速搅拌的去离子水中，所得混合溶液透析，每4h换一次透析液，透析膜内液体冷冻干燥，得到所述DHA-PET-8armPEG-BA/10-HCPT·NPs。
2.如权利要求1所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)所述的果胶与双氢青蒿素的摩尔比为1:0.5～1:10，八臂聚乙二醇与白桦脂酸的摩尔比为1:0.01～1:1.5。
3.如权利要求1所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(4)透析所用的透析膜的分子截留量为1～5KD。
4.如权利要求1所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法，其特征在于，其纳米粒子中DHA的载药量为0.1％-15％，BA的载药量为0.1％-50％，包裹HCPT的量为0.01％-5％，纳米粒子的质量百分比0.01％-90％，纳米粒径10-300nm。
5.根据权利要求1所述的一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法所得到的纳米粒子，其具有癌靶向性及缓释功能。
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