CN108853512A - 双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备和抗肿瘤应用 - Google Patents

双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备和抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子及其制备与抗肿瘤应用。本发明的纳米粒子是由阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂配位而成的。本发明的纳米粒子可用于逆转肿瘤多药耐药性。与现有技术相比，本发明的纳米粒子，在近红外区有强吸收，可以有效的把波长在650nm至1000nm的近红外光(NIR)转换成热量杀死癌细胞，从而实现了在温和光照条件下的光热治疗作用。重要的是，其可在细胞内释放出阿霉素和顺铂两种活性药物，实现了协同逆转耐药肿瘤的鸡尾酒疗法，即两种化疗药物对耐药肿瘤的协同治疗。并且，进一步和温和的光热疗相结合，发展了用于耐药肿瘤无痕治疗和完全消融的光热疗‑鸡尾酒疗法一体化新技术。

Description

双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备和抗肿 瘤应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备、光热疗-鸡尾酒疗法和抗肿瘤应用。
背景技术
近年来，癌症已经超越了心脏病并成为全世界人类面临的主要死亡病因。因此，开发简便高效的抗癌策略是一项急需解决的重大技术难题。目前临床化疗是最方便、应用最广泛的癌症有效治疗手段之一，其中应用最多的抗癌药物是阿霉素和顺铂类活性药物。但是，化疗往往存在着杀死正常细胞，破坏免疫系统和增加二次癌症发病率的风险，并且阿霉素和顺铂抗癌药物容易产生多药耐药性，甚至有些肿瘤(例如乳腺癌和卵巢癌)本身对阿霉素、顺铂就具有耐药性。因此开发两种或两种以上化疗药物对肿瘤或耐药肿瘤的协同治疗技术(即鸡尾酒疗法)具有重要的临床应用前景。
由于高选择性和微创性，光热疗法正在成为治疗癌症的高效新型技术，但会受到间歇性照射、局部组织过热损伤、疤痕化、肿瘤消融不完全和复发等临床应用难题。因此，开发具有鸡尾酒疗法-光热疗一体化协同作用的纳米药物体系，为解决上述问题提供了切实有效途径，具有实现肿瘤(特别是耐药肿瘤)无创、高效治疗的临床应用前景。
文献检索发现，Chunfu Zhang等人在题目<A Multifunctional Platform forTumor Angiogenesis-Targeted Chemo-Thermal Therapy Using Polydopamine-CoatedGold Nanorods>(使用包覆了金纳米棒的聚多巴胺用于治疗肿瘤血管生成的靶向化疗-光热疗的一种多功能平台)论文中(Lu Zhang,Huilan Su,Jiali Cai,Dengfeng Cheng,Yongjie Ma,Jianping Zhang,Chuanqing Zhou,Shiyuan Liu,Hongcheng Shi,YingjianZhang,Chunfu Zhang*，ACS Nano 2016,10,10404-10417)报道了关于金纳米棒-聚多巴胺-顺铂复合纳米粒子的制备及其性能研究。但是，上述体系中金纳米棒存在光热性能稳定性差和体内生物安全性风险等问题，并且只局限于无耐药性的肿瘤治疗评价，不能实现对耐药肿瘤的鸡尾酒疗法及其与光热疗法的一体化治疗，难于在临床中转化和应用。
中国专利CN106831905A公布了pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的合成方法，即先由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯，经叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼，再以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼与阿霉素盐酸盐反应合成阿霉素-多巴胺缀合物分子，并以阿霉素-多巴胺缀合物分子与多巴胺盐酸盐合成阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种用于逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子及其用于耐药肿瘤无痕治疗的光热疗-鸡尾酒疗法一体化技术方案，以解决原有技术中肿瘤对阿霉素、顺铂抗癌药物的多药耐药性，以及肿瘤治疗中的局部组织过热损伤、疤痕化、肿瘤消融不完全和复发等临床应用难题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子，结构式如下：
其中，n、m、o均为正整数，n、m、o相同或不相同。
在本发明的一个具体实施例中，所述纳米粒子的粒径小于150nm。
本发明中，所述纳米粒子由阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂配位而成，制备方法选自方法一或方法二的其中一种：
方法一：取阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，加入顺铂的水溶液，反应，透析，得到逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子；
方法二：取阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子水溶液，加入固体顺铂，反应，透析，得到逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法一中，阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂的质量比为1:(0.05～0.6)，优选为1:0.35。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法二中，阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂的质量比为1.6:(0.1～1.2)，优选为1.6:1。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法一或方法二是在室温下进行反应的。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法一或方法二阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与抗肿瘤顺铂药物配位反应的条件为：室温反应24小时。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法一或方法二的透析操作的条件是：加入蒸馏水，透析1～3天，透析4～12次。
在本发明的一个具体实施例中，所述方法一或方法二的透析操作的条件是：所用的透析袋截留分子量是3500，透析两天，1000mL蒸馏水×8。
在本发明的一个具体实施例中，所述阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的结构式如下：
其中，n、m、o均为正整数，n、m、o可以相同或不相同。
所述阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法可参考公开专利CN106831905A的内容。
本发明还提供所述双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用，具体而言，所述的纳米粒子用于制备逆转肿瘤多药耐药性的抗肿瘤药物。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的纳米粒子用于杀死乳腺癌细胞(MCF-7)和耐阿霉素乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)，表明鸡尾酒疗法-光热疗一体化技术具有体外抗肿瘤协同效应。且在老鼠体内经尾静脉一次注射和一次光照后，所述的纳米粒子实现了MCF-7/ADR皮下肿瘤(60—80mm3)在4天后完全无痕消融，而且在34天治疗期间无肿瘤复发现象，表明鸡尾酒疗法-光热疗一体化技术具有优异的体内抗肿瘤协同效应。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的纳米粒子用于杀死卵巢癌细胞(OVCAR-3)和耐顺铂卵巢癌细胞(OVCAR-3/DDP)，表明鸡尾酒疗法-光热疗一体化技术具有体外抗肿瘤协同效应。且在老鼠体内经尾静脉一次注射和一次光照后，所述的纳米粒子实现了OVCAR-3/DDP皮下肿瘤(60—80mm3)在4天后完全无痕消融，而且在36天治疗期间无肿瘤复发现象，表明鸡尾酒疗法-光热疗一体化技术具有优异的体内抗肿瘤协同效应。
所述抗肿瘤药物中，其成分顺铂和阿霉素协同化疗，鸡尾酒疗法和光热疗法协同治疗。
本发明双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子为用于耐药肿瘤的鸡尾酒疗法及其与光热疗法的一体化治疗体系提供了一种简单而有效的途径。
与现有技术相比，本发明的更优效果如下：
(1)高效合成了一种用于逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子。
(2)该双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子，在近红外区有强吸收，在温和光照条件下(光强1W/cm2、波长808nm、光照时间10分钟)，实现了温和的光热治疗作用。
(3)该双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子可在细胞内释放出阿霉素和顺铂两种活性药物，实现协同逆转耐药肿瘤的鸡尾酒疗法，即两种化疗药物对耐药肿瘤的协同治疗。
(4)把鸡尾酒疗法和温和的光热疗相结合，发展了用于耐药肿瘤无痕治疗的光热疗-鸡尾酒疗法一体化技术。
(5)该光热疗-鸡尾酒疗法一体化技术操作简单，仅需一次静脉注射和一次光照，便可实现耐药肿瘤完全消融和无痕治疗，具有重大的临床应用前景。
(6)本发明亦为制备用于逆转肿瘤多药耐药性的聚合物前药纳米粒子提供了一种简单而有效的途径，为获得具有近红外光吸收性、光热疗-鸡尾酒疗法一体化的高分子纳米药物载体提供了实验平台。
附图说明
图1为阿霉素-多巴胺缀合物分子的氢谱；
图2为阿霉素-多巴胺缀合物分子的碳谱；
图3为阿霉素-多巴胺缀合物分子的质谱；
图4为阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱；
图5为阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱。
图6双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的结构式。
图7为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱。
图8方法二制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱。
图9为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对MCF-7肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。
图10为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对MCF-7/ADR肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。
图11为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对OVCAR-3肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。
图12为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对OVCAR-3/DDP肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。
图13为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对MCF-7/ADR耐药肿瘤生长抑制作用的示意图。
图14为方法一制备的逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对OVCAR-3/DDP耐药肿瘤生长抑制作用的示意图。
图9-图14中，A、B图中DOX、CDDP和PDA分别指代的是阿霉素、顺铂和聚多巴胺，PDCN25指代阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，PDCN25+CDDP指代双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子，NIR指代近红外激光，统计显著性数据：***P<0.001。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1阿霉素-多巴胺缀合物分子的制备
步骤一，455.5mg的3,4-二羟基苯基丙酸，405.36mg的1-羟基苯并三唑，619.2mg二环己基碳二亚胺，溶于20mL无水二甲基甲酰胺中，25℃反应4小时后，将396.5mg肼基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺溶液逐滴滴入上述反应瓶中。25℃反应20小时后，离心分离除去二环己基脲，60℃油泵旋转蒸发。采用石油醚装柱，淋洗液为乙酸乙酯:石油醚(3:1)的混合溶剂，Rf＝0.35。真空烘箱干燥。产物为白色粉末固体叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯。产率47.3～61.0％。
步骤二，将叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯溶于5mL二氯甲烷中，慢慢加入2mL三氟乙酸，25℃搅拌1小时，旋转蒸发。30℃真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼。产率100％。
步骤三，58.8mg 3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼，116mg阿霉素盐酸盐，溶于30mL无水甲醇中，滴入一滴三氟乙酸，25℃避光反应96小时。可以观察到颜色由红色逐渐变成深红色。反应结束后，旋转蒸发。加入1mL甲醇和10mL乙腈的混合溶剂放入冰箱冷冻24小时重结晶，离心分离，得到深红色的阿霉素-多巴胺缀合物分子。产率67.5％～72.3％。
本实施例制得的阿霉素-多巴胺缀合物分子氢谱如图1所示，详细峰位置归属：1HNMR(400MHz,DMSO,TMS),δ(ppm)＝1.29(m,3H,CHCH3),1.85-3.25(m,10H,CCH2COH,OHCCH2CHO,CH2CHOCH and CH2CH2CO),3.52-3.75(m,2H,NH2CHCHOH),4.02(s,3H,OCH3),4.34(m,1H,CHCH3),4.71(s,2H,CH2OH),5.07(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H,CHOCHO),5.44(dd,J＝6.0,6.0Hz 1H,OCHO),6.18-6.72(m,3H,Ph),7.25-7.86(m,3H,Ph).
本实施例制得的阿霉素-多巴胺缀合物分子碳谱如图2所示，详细峰位置归属：13CNMR(400MHz,CD3OD,TMS),δ(ppm)＝186.54,185.50,175.99,161.00,156.25,154.54,153.75,144.64,143.03,135.74,135.23,134.85,134.59,132.50,119.75,119.22,119.01,118.69,110.75,110.52,99.45,76.02,72.41,69.39,66.41,57.43,55.73,38.51,33.78,33.28,30.31,29.61,28.12,15.64.
本实施例制得的阿霉素-多巴胺缀合物分子质谱如图3所示：TOF-MS:calcd,721.25；found,722.2549[M+1]+.
实施例2pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的制备
在50mL圆底烧瓶中加入410mg三羟甲基氨基甲烷，20mL蒸馏水，30℃搅拌30分钟，将12.5mg多巴胺盐酸盐和2.74mg实施例1所得的阿霉素-多巴胺缀合物分子溶于1mL蒸馏水，并快速注射到上述溶液中，反应时间24小时，纳米粒子溶液呈黑色。蒸馏水透析(透析袋截留分子量3500)两天，1000mL蒸馏水×8。冷冻干燥48小时。收率为38％～45％。
本实施例制得的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱如图4所示，其数均粒径为90±8nm，PDI为0.65±0.02。
实施例3pH响应性阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的制备
本实施例与实施例2不同之处在于，多巴胺盐酸盐和阿霉素-多巴胺缀合物分子的质量分别为12.5mg和5mg。本实施例所得产物产率为34％～39％。
本实施例制得的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的动态光散射图谱如图5所示，其数均粒径为88±8nm，PDI为0.46±0.08。
实施例4双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1mg实施例2制备得到的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，随后慢慢加入0.35mL的顺铂水溶液(1.0mg/mL)，室温搅拌反应24小时。蒸馏水透析(透析袋截留分子量3500)两天，每次加入的蒸馏水体积为1000mL，透析8次。冷冻干燥48小时，收率为80％～90％，产物的结构式如图6。
实施例5双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备
本实施例步骤同实施例4，不同之处在于方法不同，在50mL圆底烧瓶中加入5mL的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子水溶液(0.32mg/mL)，随后加入1mg的顺铂，室温搅拌反应24小时。蒸馏水透析(透析袋截留分子量3500)两天，每次加入的蒸馏水体积为1000mL，透析8次。冷冻干燥48小时，收率为60％～70％，产物的结构式如图6。
实施例6纳米粒子动态光散射
实施例4和5所得纳米粒子进行动态光散射测试，图谱如图7、图8所示。实施例4制得的纳米粒子的数均粒径为117±1nm，PDI为0.23±0.08，实施例5制得的纳米粒子的数均粒径为147±4nm，PDI为0.23±0.03。
实施例7双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的影响
将实施例4中制备得到的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子(阿霉素与顺铂的质量比值为2)、阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子、阿霉素分别用细胞培养液配制成阿霉素浓度分别为0.16、0.31、0.63、1.25、2.5、5、10、20μg/mL，对应的顺铂的浓度分别为0.08、0.16、0.31、0.63、1.25、2.5、5、10μg/mL，然后分别跟MCF-7细胞(乳腺癌)、MCF-7/ADR细胞(耐阿霉素的乳腺癌)、OVCAR-3细胞(卵巢癌)和OVCAR-3/DDP细胞(耐顺铂的卵巢癌)培养72小时，此外，对于双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子和阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子需要分别另设一组，培养12小时后，再用近红外激光对其进行光照10min(808nm,1w/cm2)，继续培养48小时。采用MTT方法进行细胞活性测试，结果如图9，10，11，12所示。图9-图12中，A、B图中横坐标DOX、CDDP分别指代的是阿霉素、顺铂的浓度，图中，PDCN25是指阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子实验组，PDCN25+NIR是指阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子跟癌细胞培养12小时后，再用近红外激光对其进行光照的实验组，PDCN25+CDDP是指双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子实验组，PDCN25+CDDP+NIR是指双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子跟癌细胞培养后，再用近红外激光对其进行光照的实验组，DOX是指单使用阿霉素的实验组，CDDP是指单使用顺铂的实验组，DOX+CDDP指代的是阿霉素与顺铂混合使用的实验组。
在普通的癌细胞上，双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子表现出相比于单药而言极高的细胞毒性，而且针对于耐阿霉素的乳腺癌细胞和耐顺铂的卵巢癌耐药细胞，单药基本没有效果，但双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子显示了很好的杀死癌细胞的能力。说明该双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子在逆转肿瘤对阿霉素、顺铂抗癌药多药耐药性方面具有明显的效果。
实施例8双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子对MCF-7/ADR和OVCAR-3/DDP肿瘤生长的影响实验
将接种了MCF-7/ADR和OVCAR-3/DDP荷瘤小鼠分别分为十一组：生理盐水、生理盐水+NIR、阿霉素(5mg/kg)、顺铂(2.5mg/kg)、阿霉素和顺铂混合物(5mg/kg阿霉素+2.5mg/kg顺铂)、聚多巴胺(2mg/mL)、聚多巴胺+NIR(2mg/mL)、阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子(2mg/mL)、阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子+NIR(2mg/mL)、双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子(2mg/mL)和双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子+NIR(2mg/mL)。第0天注射一次，且注射12小时后对生理盐水+NIR、聚多巴胺+NIR、阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子+NIR和双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子+NIR进行光照10min(808nm,1w/cm2)，同时每隔1天对小鼠进行称重并对肿瘤体积进行测量，结果如图13、图14所示。
图13、14中，横坐标表示小鼠接受实验的天数，纵坐标表示小鼠肿瘤体积。图中，PBS是指注射生理盐水对照组，PBS+NIR是指注射生理盐水12小时后，再用近红外激光对其进行光照的实验组，DOX是指注射阿霉素实验组，CDDP是指注射顺铂的实验组，PDA是指注射聚多巴胺实验组，PDA+NIR是指注射聚多巴胺12小时后，再用近红外激光对其进行光照的实验组，DOX+CDDP是指注射阿霉素与顺铂混合使用的实验组，PDCN25是指注射阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子实验组，PDCN25+NIR是指注射阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子12小时后，再用近红外激光对其进行光照的实验组，PDCN25+CDDP是指注射双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子实验组，PDCN25+CDDP+NIR是指注射双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子后，再用近红外激光对其进行光照的实验组。
对于MCF-7/ADR肿瘤模型来说，游离的阿霉素对于耐药肿瘤没有抑制作用，而对于双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子+NIR组，第4天所有老鼠肿瘤完全消融并且没有结疤，而且在治疗的34天过程中并没有出现肿瘤的复发现象，且对小鼠体重几乎没有影响(图13A，B)。
同样地，对于OVCAR-3/DDP肿瘤模型来说，游离的顺铂对于耐药瘤没有抑制作用，而对于双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子+NIR组，第4天所有老鼠肿瘤完全消融并且没有结疤，而且直到第36天治疗过程中并没有出现肿瘤的复发现象，且对小鼠体重几乎没有影响(图14A，B)。以上结果说明基于双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的光热疗-鸡尾酒疗法一体化技术实现了耐药肿瘤完全消融和无痕治疗，具有重大的临床应用前景。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子，其特征在于，结构式如下：
其中，n、m、o均为正整数，n、m、o相同或不相同。
2.根据权利要求1所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子的粒径小于150nm。
3.如权利要求1和2所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述纳米粒子由阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂配位而成，所述制备方法选自方法一或方法二：
方法一：取阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，加入顺铂的水溶液，反应，透析，得到双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子；
方法二：取阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子水溶液，加入固体顺铂，反应，透析，得到双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子。
4.根据权利要求3所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法一中，阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂的质量比为1:(0.05～0.6)。
5.根据权利要求3所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法二中，阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂的质量比为1.6:(0.1～1.2)。
6.根据权利要求3所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法一或方法二的透析操作的条件为：加入蒸馏水1000mL，透析袋截留分子量是3500，透析1～3天，透析4～12次。
7.根据权利要求3所述的一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的结构式如下：
其中，n、m、o均为正整数，n、m、o相同或不相同。
8.如权利要求1所述的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的应用，其特征在于，所述的纳米粒子用于制备逆转肿瘤多药耐药性的抗肿瘤药物。
9.如权利要求8所述的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的应用，其特征在于，所述的纳米粒子具有以下功能：
杀死乳腺癌细胞和耐阿霉素乳腺癌细胞，或，
杀死卵巢癌细胞和耐顺铂卵巢癌细胞。
10.根据权利要求9所述的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的应用，其特征在于，所述的纳米粒子具有以下功能：
经尾静脉一次注射和一次光照后，所述的纳米粒子实现了MCF-7/ADR皮下肿瘤在4天后完全无痕消融，而且在34天治疗期间无肿瘤复发；或，
经尾静脉一次注射和一次光照后，所述的纳米粒子实现了OVCAR-3/DDP皮下肿瘤在4天后完全无痕消融，而且在36天治疗期间无肿瘤复发。
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