CN105963262B - 一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法 - Google Patents

一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型果胶‑双氢青蒿素纳米药物的制备方法，具体涉及一种以果胶为药物载体，负载疏水药物双氢青蒿素，得到果胶‑双氢青蒿素耦合物，再与疏水药物10‑羟基喜树碱(HCPT)自组装制备纳米粒子，即果胶‑双氢青蒿素/10‑羟基喜树碱纳米粒子(PET‑DHA/HCPT NPs)，该纳米药物的粒径小于100nm，分散性好，载药量高，较之高聚物更适合人体血液中的运输，更快的传递到癌靶向细胞。以果胶为载体同时负载两种不同抗癌药物，利用不同抗癌药物对癌细胞的杀死机制不同，实现两种抗癌药物对肿瘤细胞的协同杀死作用，改善单一药物专一治疗的障碍。本发明制备技术工艺周期短，成本低，操作方便，有很大的工业化前景。

Description

一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法
技术领域
本发明属于生物制药和纳米技术领域，涉及药物递送系统，具体涉及一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备。
背景技术
结肠癌(Cancer of colon)是西欧、北美等发达国家最常见的恶性肿瘤，也是我国九大常见恶性肿瘤之一，在在过去30多年的时间里，包括我国在内的多数国家或地区结肠癌发病率呈上升趋势。在我国，因结肠癌死亡者，男性居恶性肿瘤死亡的第5位，女性居第6位。结肠癌与其他癌症相同，为一种以局部表现为主的全身性疾病，至今5年生存率仍徘徊于50％，综合治疗或适当的辅助放疗、化疗是临床最主要的治疗手段，但未能见到令人振奋的结果。治疗失败者中，常见的是局部复发及转移，包括肝及淋巴结、肺、脑等。因此开发一种具有靶性强、载药量较大、毒性低、减少结肠癌的局部转移、减轻患者痛处的新药就变得尤为重要。
双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，简称DHA)是一种青蒿素类药物中活性较强的衍生物，是由青蒿素经四氢硼钠还原而成，具有独特的过氧桥结构、DHA具有良好的吸收性、排泄和代谢迅速、毒性低等优点，对人结肠癌HCT116细胞具有抑制增殖、诱导癌细胞凋亡作用，具有用药量低、效果显著的特点，但由于DHA难溶于水，生物利用度较差，这些都限制了DHA在药学领域的广泛应用，因此，解决其水溶性的问题、提高对结肠癌细胞的缓释杀伤能力是DHA临床应用的关键。
果胶(Pectin)是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质。结肠内菌群可产生果胶酶，可以特异性降解果胶，实现对结肠癌细胞的靶向作用，现有研究针对果胶的纳米药物很少。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，PET-DHA在水介质中可自组装形成纳米粒子，解决DHA的水溶相差，生物利用度低等问题，而且避免大量使用化学试剂，造成的试剂回收困难，使用果胶为药物载体，靶向性好，载药量高，避免药物的不完全释放和突释情况对患者带来的毒副作用。
一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备的技术方案如下：
所述的自组装的两亲性纳米药物的制备，以果胶为载体，果胶的羧基与双氢青蒿素的羟基通过酯键相连，所述自组装的果胶-双氢青蒿素/10-羟基喜树碱纳米药物具有如下结构：
式中，所述果胶酯化度20～80％。
所述的一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，其纳米粒子中UA的载药量为0.01％-18％，纳米粒子的质量百分比0.01％-90％，纳米粒子半径10-100nm。
本发明所述的一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
(1)取一定量的果胶，缓慢加入冰醋酸、乙酸酐和硫酸，冰浴下反应一段时间，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A；
(2)取(1)粉末A溶于有机溶剂吡啶、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4二氧六环或氯仿，果胶与有机溶剂的固液比为1:20～1:50(g/ml)，超声10-30min，搅拌溶解2h，然后在溶液中加入激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌30min，加入一定量的双氢青蒿素，反应为20～48h，得到反应混合液；
(3)对(2)中反应后的药物进行纯化，向反应后的混合液中加入乙醚/乙醇(1:1，v/v)沉淀，振荡均匀，离心去上清液，多次洗涤，去上清液，将最终的沉淀用磷酸盐缓冲溶液(PBS)透析，每隔6h换一次PBS液，透析膜内的透析液冷冻干燥，收集固体粉末B；
(4)取一定质量(3)中的粉末B溶于二甲基亚砜，溶解20min，逐滴滴入高速搅拌的PBS溶液中，搅拌，纳米粒子溶液在PBS溶液中透析24h，每6h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得白色粉末C，再向(3)中冷干物加入10-羟基喜树碱，溶于二甲基亚砜，溶解20min，逐滴滴入高速搅拌的PBS溶液中，搅拌，纳米粒子溶液在PBS溶液中透析24h，每6h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得白色粉末D。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂I为吡啶、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4二氧六环、氯仿；
优选地，步骤(2)所述的DHA与EDC、DMAP的摩尔比为1:1:0.2；
优选地，步骤(2)所述的粉末B与双氢青蒿素的摩尔比为1:0.5～1:5；
优选地，步骤(2)所述的PET与DHA反应时间为20～60h；
优选地，步骤(3)所述的反应溶液与乙醚/乙醇混合液的体积比为1:3(v/v)；
优选地，步骤(4)所述的粉末B在水介质中进行自组装性能的纳米颗粒体系，即得到所述的抗癌核壳结构的纳米药物；
优选地，(1)-(4)所述的一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备，具有缓释功能、癌靶向性及稳定的粒径大小。
本发明将DHA与亲水线性聚合物PET键接，所得的PET-DHA键合物自组装制备纳米粒子，结构比较稳定，制作工艺简单，实现药物的水溶性和缓释功能，以及对癌细胞的靶向性，并具有较高载药量，纳米药物的粒径半径10-100nm。
相对现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的具有癌靶向性，生物相容性好，毒副作用低，PET与DHA键合的同时，自组装过程还包裹HCPT，增大了载药量，联合DHA和HCPT靶向作用于肿瘤部位，以达到诱导肿瘤凋亡的目的。本发明的制备方法简单，自组装过程无需大量有机溶剂，只需在水介质中形成纳米粒子，纳米粒子稳定，粒径小，有广阔的应用前景。
附图说明
图1为合成高分子化合物PET-DHA的核磁图
图2为纳米粒子的透射电镜形貌图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1、一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备：
(1)PET的乙酰化
取一定量的PET(酯化度50％～80％)，缓慢加入冰醋酸、乙酸酐和硫酸，冰浴下反应一段时间，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A。
(2)PET-DHA的合成
取(1)中PET 0.1g，缓慢加入含4ml吡啶的25ml圆底烧瓶中，并超声10min，搅拌溶解20min，然后在溶液中加入0.1g激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、0.02g催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌30min，加入0.1g的双氢青蒿素，水浴反应36h，得到PET-DHA聚合物。
(3)PET-DHA的纯化
对(2)中反应后的药物进行纯化，向反应后的混合液中加入乙醚/乙醇(1:1，v/v)沉淀，振荡均匀，离心去上清液，多次洗涤，去上清液，将最终的沉淀用磷酸盐缓冲溶液(PBS)透析，每隔6h换一次PBS液，透析膜内的透析液冷冻干燥，收集固体粉末B。
(4)PET-DHA和HCPT的自组装
取(3)中的粉末B 20mg溶于二甲基亚砜，溶解20min，逐滴滴入高速搅拌的PBS溶液中，搅拌，纳米粒子溶液在PBS溶液中透析24h，每6h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得白色粉末C，粒径大小为50～100nm，再向(3)中冷干物加入10-羟基喜树碱，溶于二甲基亚砜，溶解20min，逐滴滴入高速搅拌的PBS溶液中，搅拌，纳米粒子溶液在PBS溶液中透析24h，每6h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得白色粉末D，粒径大小为53～110nm。
实施例2、一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，果胶的酯化度为(20％-50％)，双氢青蒿素0.1g，测得粒径大小为30～80nm。
实施例3、一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，果胶的酯化度为(20％-50％)，双氢青蒿素0.3g，测得粒径大小为20～60nm。
实施例4、一种新型两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，果胶的酯化度为(50％-75％)，双氢青蒿素0.2g，测得粒径大小为10～50nm。

Claims (5)

1.一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，其特征在于，以果胶为载体，果胶的羧基与双氢青蒿素的羟基通过酯键相连，制备果胶-双氢青蒿素结合物，如式Ⅰ所示的结构：
式中，所述果胶酯化度20～80％，再与另一种抗癌药物10-羟基喜树碱自组装形成果胶-双氢青蒿素/羟基喜树碱纳米药物(PET-DHA/HCPT NPs)，具体制备步骤如下：
(1)将一定量的果胶(PET)与冰醋酸、乙酸酐和硫酸在冰浴下反应，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A；
(2)取一定量的步骤(1)中的粉末A溶于有机溶剂I，果胶与有机溶剂的固液比1:20～1:50(g/ml)，加入激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，一定摩尔质量的双氢青蒿素，水浴下反应，反应时间为20～60h，得到反应混合液；
(3)将步骤(2)中得到的反应混合液加乙醚/乙醇1:1(v/v)沉淀，离心洗涤，洗涤后的沉淀用磷酸盐缓冲溶液(PBS)透析，冷冻干燥，得到乳白色粉末B；
(4)将步骤(3)中粉末B和10-羟基喜树碱溶于二甲基亚砜，并滴入PBS溶液中，所得溶液透析，透析过程每6h换一次PBS液，冷冻干燥，得到所述两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子。
2.如权利要求1所述的一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的DHA与EDC、DMAP的摩尔比为1:1:0.2，粉末B与双氢青蒿素的摩尔比为1:0.5～1:5。
3.如权利要求1所述的一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I为吡啶、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4二氧六环、氯仿。
4.如权利要求1所述的一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法，其特征在于，其纳米粒子中DHA的载药量为0.01％-18％，纳米粒子的质量百分比0.01％-90％，纳米粒子半径10-100nm。
5.根据权利要求1所述的一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法所得到的果胶-双氢青蒿素纳米粒子，其具有缓释功能、癌靶向性及稳定的粒径大小。
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