CN106727314A - 一种基于透明质酸的光敏剂／抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备与表征 - Google Patents
一种基于透明质酸的光敏剂／抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备与表征 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域或药物制剂领域，涉及具有协同抗肿瘤作用的透明质酸‑光敏剂/抗肿瘤药物的合成及纳米递药系统的制备。这类偶联物是在透明质酸骨架上通过酯键连接光敏剂和难溶性抗肿瘤药物，使该偶联物呈两亲性，在水中自组装为纳米胶束。其特征包括：(1)透明质酸共价连接光敏剂/抗肿瘤药物的合成方法；(2)透明质酸‑光敏剂/抗肿瘤药物组装成纳米递药系统的方法。该系统预期具有良好的生物相容性及体内肿瘤主动靶向性，可提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度，避免了网状内皮系统的吞噬，延长了体内循环时间；到达病灶部位后，其酯键在肿瘤微环境中低pH条件下断裂，释放光敏剂和抗肿瘤药物；该系统在近红外光的激发下产生热量和荧光，一方面通过光疗与化疗联合方式杀伤肿瘤细胞，另一面可对其体内分布情况进行表征。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种基于透明质酸的光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备。
背景技术
癌症是世界上严重威胁人们生命的疾病之一，死亡率极高，已被列为“第二号杀手”(仅次于心血管疾病)，导致全球大约13％的死亡率。
临床上常用的抗肿瘤方式为化疗，大部分的抗肿瘤药物多为难溶性药物，口服吸收差，生物利用度低，而且代谢快，半衰期短，在体内滞留时间短，为了维持有效治疗浓度，必须加大给药剂量或增加给药次数，但会导致更大的毒副作用。紫杉醇(paclitaxel，PTX)属于一线抗肿瘤药物，是一种具有促进微管聚合和抑制微管蛋白解聚的抗肿瘤药物，主要适用于乳腺癌和卵巢癌，对淋巴癌、肺癌、黑色素癌等也有一定的临床疗效。但紫杉醇溶解度低，临床上常用的紫杉醇注射剂用无水乙醇/聚氧乙烯蓖麻油(50∶50)作为助溶剂，溶解紫杉醇，但聚氧乙烯蓖麻油在体内会产生严重的过敏反应、血液毒性等，限制了注射剂的用量，因此降低了药物疗效。并且化疗在杀死肿瘤细胞的同时会不可避免损伤正常细胞或组织，极大限制了紫杉醇的临床应用。因此开发长效、靶向性的抗肿瘤制剂一直是当今的研究重点。
光热治疗是指光敏剂在近红外激发光照射下，将光能转化为热能，升高温度直接杀死肿瘤细胞的一种抗肿瘤方法。由于近红外光穿透性强，能有效的穿透正常组织到达深层肿瘤部位，因此近红外光被作为一种非侵入性的用于光热治疗的工具，不仅可以用于表面肿瘤的诊断和治疗，对于深层的肿瘤也有很高的治疗效果。
光敏剂(photosensitizer)是可在对应波长的近红外光照射下，将光能转换为热能，从而对靶组织产生细胞毒性的一类化合物。第一代光敏剂是血卟啉衍生物(HPD)，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯，但易引起皮肤光过敏反应；第二代光敏剂大多是卟啉类化合物的衍生物，已有部分产品应用于临床，而正在研发的第三代光敏剂主要是在第二代光敏剂的基础上偶联具有靶向性的基团，提高光敏剂对肿瘤的靶向性。
吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)是一种三碳菁染料，作为FDA唯一批准的近红外荧光探针，最初主要用于检查脉络膜肿瘤、血管阻塞病和各种脉络膜炎症等。由于吲哚菁绿在近红外光波长段有很好的吸收，产生光热治疗效果，并具有良好的荧光性能，可用作荧光探针进行体内成像。因此近年来吲哚菁绿被用于荧光成像和抗肿瘤治疗。但由于吲哚菁绿半衰期短，易与体内脂蛋白发生非特异性结合，溶液中易发生聚集以及光稳定性不好，导致荧光自淬灭等，限制了其在医学领域的应用。
由于上述的紫杉醇和吲哚菁绿的应用缺陷，研究者对这两种药物进行了优化。将原药包在亲水性聚合物纳米结构内部(如PEG-PLGA纳米粒、CuS纳米粒等)，或将原药与高分子聚合物通过化学键连接形成前药，增加其水溶性，在到达病灶部位后，化学键断裂，释放药物发挥抗肿瘤作用。
透明质酸(hyaluronic acid，HA)是一种在人体内广泛存在的高分子多糖，具有良好的物理性质和生物学性质，如生物相容性好、生物可降解性、无免疫原性。糖单元中含有大量可被修饰的基团，如羧基、羟基、N-乙酰基和还原末端，其中羧基和羟基是常见的修饰位点；肿瘤细胞过表达HA的受体CD44或RHAMM，而正常细胞低表达或不表达，HA与受体之间的特异性结合使HA作为药物载体时能主动靶向至肿瘤部位，定点传递药物，所以基于HA构建的药物传送系统能将被动靶向与主动靶向协同，是一种很有前景的载体高分子材料。
为了实现更有效的抗肿瘤效果，需要将抗肿瘤药物递送至靶向部位，因此药物传递系统(drug delivery systems，DDS)的概念应运而生。理想的药物传送系统需要满足：生物相容性好，对人体无害；能够高效负载药物，解决药物溶解度低的同时使药物达到有效治疗浓度；能够将药物有效递送至靶向部位，提高药物疗效，较为常见的有脂质体、胶束、纳米粒、微球等。
胶束是目前应用较广泛的药物传送系统之一，是两亲性聚合物在溶液中自组装形成的亲水基团在外，疏水基团在内的核-壳结构。其优点在于能够增溶难溶性药物，提高药物的生物利用度；纳米级粒径使其能被动靶向至肿瘤部位，避免巨噬细胞的吞噬，发挥药效。
发明内容
针对以上问题，本专利以天然多糖透明质酸为骨架，通过pH敏感酯键共价连接紫杉醇和羧基化吲哚菁绿，形成具有两亲性的偶联物，在溶剂中自组装形成胶束，将药物有效递送至肿瘤部位，实现抗肿瘤效果。
为达到上述目的，本专利通过以下技术方案加以实现：
(1)透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)的合成
按照透明质酸与羧基化吲哚菁绿不同的摩尔比例计算，将一定量的羧基化吲哚菁绿与催化剂N，N′-二羟基咪唑(CDI)溶于DMF中，搅拌0.5h以活化羧基；称取透明质酸与4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于甲酰胺，将上述活化的羧基化吲哚菁绿缓慢加入至溶液中，N2保护，室温搅拌14h。反应完成后，将反应液加入透析袋中(MWCO：3500)，先用50％DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h，冷冻干燥后即得透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)。
(2)羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)的合成
同样按照HA-ICG与紫杉醇的不同摩尔比例计算，取一定量的HA-ICG溶于DMF溶液，加入催化剂CDI，搅拌1h活化羧基；称取紫杉醇与DMAP溶于DMF溶液中，将上述溶液缓慢加至紫杉醇溶液中，N2保护，室温搅拌24h。待反应完全后，将反应液加入透析袋中(MWCO：3500)，先用DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h，冷冻干燥后即得羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)。
(3)羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)纳米递药系统的制备
称取一定量的ICG-HA-PTX溶于去离子水中，探头超声，用0.45μm滤膜过滤即得ICG-HA-PTX纳米递药系统。
其中步骤1中所述透明质酸分子量为5000，羧基化吲哚菁绿与透明质酸(单元)的摩尔比为1∶2～1∶8；步骤2中所述紫杉醇与透明质酸-羧基化吲哚菁绿偶联物(单元)的摩尔比例为1∶5～1∶12.5。
其中步骤3中探头超声功率为130W，工作2s，间歇3s，探头超声时间总共为30min。
附图说明
图1是羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)的合成路线图
图2是HA、HA-ICG的红外光谱图
图3是HA、HA-ICG的核磁氢谱图
图4是ICG-HA-PTX胶束的粒径图
图5是ICG-HA-PTX胶束的临界胶束浓度(CMC)图
具体实施方式
实施例1：透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)的合成
称取46.4mg羧基化吲哚菁绿(ICG-COOH)和126.4mg N，N′-二羟基咪唑(CDI)溶于20ml DMF溶液中，室温搅拌0.5h。
称取100mg透明质酸钠(HA-COONa)和95.2mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于10ml甲酰胺溶液，将上述活化的羧基化吲哚菁绿溶液缓缓加入HA-COONa溶液，N2保护下室温搅拌14h。将反应物放入透析袋中(MWCO：3500)，先用50％DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h。冷冻干燥，即得透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)(合成路线见附图1)。
实施例2：透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)的结构表征
(1)红外光谱(FT-IR)表征：取适量HA-COONa和HA-ICG，与KBr混匀研成粉末，压成薄片。用傅立叶红外光谱仪进行结构分析。FT-IR光谱图(附图2)分析结果如下：HA-COONa的特征吸收峰为3391.6cm-1(vNH)、1642.3cm-1(vC＝O，酰胺键)、2898.6cm-1(vS CH3)；而在HA-ICG图谱中，出现了新的特征吸收峰1629.2cm-1(vC＝O，酯键)、1529.3cm-1、1509cm-1(共轭苯环)、929.8cm-1(反式双键)，这些属于ICG的特征峰，表明ICG以成功通过酯键与HA共价连接，形成HA-ICG偶联物。
(2)核磁氢谱(1H-NMR)表征：取适量HA-COONa和HA-ICG，溶于重水，500MHz频率，采用核磁共振仪进行结构分析。1H-NMR图谱(附图3)结果显示如下：δ4.43、δ4.52和δ1.98分别为HA-COONa上六元环上1、1′和乙酰甲基的特征氢吸收峰，而在ICG-HA的图谱中，δ7.5-8.3为ICG上苯环的特征氢，δ6.3-6.7为ICG上双键的特征氢，由此可知，ICG成功偶联到HA上。
实施例3：羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)的合成
称取75mgHA-ICG和49.95mg N，N′-二羟基咪唑(CDI)溶于20ml DMF溶液中，室温搅拌1h。
另取14.06mg PTX和37.5mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于4ml DMF溶液，将上述活化的HA-ICG溶液缓缓加入PTX溶液，N2保护下室温搅拌24h。将反应物放入透析袋中(MWCO：3500)，先用DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h。冷冻干燥即得羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)(合成路线见附图1)。
实施例4：羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)的合成表征
(1)紫外光谱表征：配置一定浓度的ICG-HA-PTX，用紫外测定其最大吸收波长。结果显示，在231nm处有吸收，表明紫杉醇已被成功连接到HA-ICG偶联物上。
(2)元素分析法：由元素分析法测得ICG-HA的N元素含量为3.11％，ICG-HA-PTX的N元素含量为3.87％，按照公式(1)计算得到PTX的接枝率。
PTX(％)＝(MPTX×N元素含量)/MN2×100％ (1)
实施例5：羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇物(ICG-HA-PTX)纳米递药系统的制备
称取5mgICG-HA-PTX，溶于去离子水中，使浓度为1mg/ml，冰浴探头超声30min(超声功率为130W，超声2s，停3s)，超声完毕后过0.45μm滤膜，即得ICG-HA-PTX纳米递药系统，测定其粒径，结果见附图4。
实例6：临界胶束浓度(CMC)的测定
采用芘荧光探针法测定ICG-HA-PTX纳米递药系统的临界胶束浓度。配制浓度为0.0012mg/ml的芘溶液，取0.5ml，置于5ml容量瓶中，使芘的浓度为6×10-7M，60℃水浴挥干丙酮。取适量胶束溶液，用水分别配制成浓度为0.005、0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.15、0.3mg/ml的胶束浓度，加入0.5ml芘母液，水定容至刻度，超声1h，37℃水浴保温过夜(暗处)。
在荧光分光光度计上绘制芘的激发光谱：芘的激发波长为337nm，设置发射波长范围为：340-470nm，激发和发射狭缝宽度都为10mm，记录I383/I373～聚合物对数浓度，结果见附图5。
Claims (10)
1.一种基于透明质酸的光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于：该偶联物是在透明质酸骨架上通过化学键连接光敏剂和难溶性抗肿瘤药物，使该偶联物呈两亲性，其可在水中自组装为纳米递药系统。该递药系统负载药物到达病灶部位后，在肿瘤微环境中其结构解体，释放出光敏剂和抗肿瘤药物，从而实现化疗与光热联合治疗的协同抗肿瘤效应。
2.根据权利要求1所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述化学键为pH敏感酯键，且形成该酯键的反应基团为透明质酸的羧基/羟基与光敏剂的羧基、抗肿瘤药物的羟基。
3.根据权利要求1所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述纳米递药系统为胶束，其中，所述胶束外壳由透明质酸构成，内核由光敏剂和难溶性抗肿瘤药物构成。
4.根据权利要求1所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述光敏剂为羧基化吲哚菁绿，优选选为ICG-COOH。
5.根据权利要求1所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于，所述抗肿瘤药物为带有活性羟基的脂溶性抗肿瘤药物，优选为喜树碱、米托蒽醌、紫杉醇、长春碱，更优选为紫杉醇。
6.根据权利要求书1所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统，其特征在于合成的偶联物通过探头超声法，制成粒径为100-200nm的胶束。
7.根据权利要求1-7所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-光敏剂/抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备方法，步骤如下：
A.羧基化吲哚菁绿-透明质酸(HA-ICG)的制备
(1)含有羧基的羧基化吲哚菁绿与活化剂溶于有机溶剂，室温搅拌一定时间活化羧基。
(2)透明质酸溶于有机溶剂，加入脱水剂，将上述活化的羧基化吲哚菁绿缓缓加入透明质酸溶液中，N2保护，室温搅拌一定时间。反应完成后，将反应液加入透析袋中(MWCO：3500)，先用50％DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h，冷冻干燥后即得透明质酸-羧基化吲哚菁绿(HA-ICG)。
所述活化剂和脱水剂为N，N′-羟基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的任一种或两种以上的混合；所述有机溶剂为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)中的任一种或两种以上的混合。
B.羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)的制备
(1)HA-ICG溶于有机溶剂中，加入活化剂，室温搅拌一定时间。
(2)将含有羟基的紫杉醇和脱水剂溶于有机溶剂中，加入上述活化的溶液，N2保护，继续室温条件下搅拌一定时间。待反应完全后，将反应液加入透析袋中(MWCO：3500)，先用DMF溶液透析24h，再用去离子水透析48h，冷冻干燥后即得羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇(ICG-HA-PTX)。
所述活化剂和脱水剂为N，N′-羟基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的任一种或两种以上的混合；所述有机溶剂为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷中的任一种。
C.纳米递药系统的制备
称取一定量的ICG-HA-PTX溶于去离子水中，探头超声，用0.45μm滤膜过滤即得羧基化吲哚菁绿-透明质酸-紫杉醇纳米递药系统。
8.根据权利要求8所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-抗肿瘤偶联物自组装纳米递药系统的制备方法，其特征在于，步骤A中所述透明质酸分子量为5KDa，羧基化吲哚菁绿与透明质酸(单元)的摩尔比为1∶2～1∶8；步骤B中所述紫杉醇与透明质酸-羧基化吲哚菁绿偶联物(单元)的摩尔比例为1∶5～1∶12.5。
9.根据权利要求7所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-抗肿瘤偶联物自组装纳米递药系统的制备方法，其特征在于，步骤A中活化羧基化吲哚菁绿羧基的时间为0.5h，透明质酸与羧基化吲哚菁绿的反应时间为14h；步骤B中活化HA-ICG的时间为1h，与紫杉醇的反应时间为24h。
10.根据权利要求8所述的具有协同抗肿瘤作用的透明质酸-抗肿瘤偶联物及纳米递药系统的制备方法，其特征在于，步骤C中探头超声功率为130W，工作2s，间歇3s，探头超声时间总共为30min。
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