CN103951766A - 聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式(Ⅰ)结构的聚合物：
Description
技术领域
本发明属于纳米医学领域，尤其涉及一种聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法。
背景技术
随着纳米生物技术的发展，智能响应型的纳米载药胶束越来越受到人们的重视，智能响应型的纳米载药胶束作为一种新型药物载体已经广泛应用到靶向载药领域，并且具有较好的发展前景。智能响应型的纳米载药胶束将药物选择性传递到特定的靶点后，被化学信号、温度、pH、光刺激等“触发器”激发后，能响应性地释放被负载药物，这种纳米载体可分为主动靶向传递系统和被动靶向传递系统；其中，主动靶向传递系统因其靶向性较强、毒副作用小等优点，越来越受到医药界的重视。
透明质酸(hyaluronic acid hyalumnan,HA)是一种高分子聚合物，是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级直链粘多糖，具有水溶性好，生物可降解，生物相容性好，无毒，无免疫原性，容易进行化学修饰等诸多优势，目前研究采用高分子量透明质酸作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面过表达的CD44受体特异性结合，介导药物入胞，在细胞内释放药物。
目前应用较为广泛的智能响应型的纳米载药胶束为pH敏感型和氧化还原敏感型，这两种载药胶束都能在特定的位置和时间快速的释放内容物，但是pH和氧化还原敏感型药物输送系统(DDS)需要特定的化学环境，而这种化学环境分为两种，一种是生物体自身能够提供的环境，这种情况下可控性较低，而另一种则需要通过外部的调节来实现，这种外部的侵入势必要涉及到生物相容性，生物可降解性和生物毒性等问题。
因此，研究一种生物相容性好、安全无毒、靶向递送的纳米载药胶束，对于医学临床应用至关重要。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法，本发明提供的光响应胶束的生物相容性好、可生物降解、光响应靶向递送，适用于医学临床方面。
第一方面，本发明提供了一种聚合物，所述聚合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
由于聚合物的主链很长，含有很多单体，所以所述聚合物中疏水基所占的摩尔比即使很小，也可以实现药物的包载和控制释放。
优选地，0.8≤x/(x+y+z)＜1。
优选地，0.3≤z/(y+z)≤0.8。
第二方面，本发明提供了一种具有式(Ⅰ)结构的聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用己二酰肼(ADH)在酸性水溶液中对透明质酸(HA)进行化学修饰，得到具有式(Ⅱ)结构的透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y+z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1；
(2)取邻硝基苄醇和丁二酸酐在室温下反应得到具有式(Ⅲ)结构的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，然后所述邻硝基苄醇衍生物进行活化反应，得到羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物:
(3)将步骤(1)所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)溶解，向其中加入步骤(2)所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物于室温下进行反应，待反应结束后，将反应后的溶液透析处理，冻干处理，得到具有式(Ⅰ)结构的聚合物:
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
优选地，步骤(1)中所述采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰的方法如下：将所述己二酰肼加入透明质酸的水溶液中后，将水溶液的pH值调至4.5～4.8，加入缩合剂，保持pH值为4.5～4.8，使得所述己二酰肼与透明质酸进行缩合反应。所述透明质酸中的羧基与己二酰肼、缩合剂的摩尔比为1：(4～6)：(0.4～0.6)；所述缩合剂为碳二亚胺。
所述透明质酸的单体结构为透明质酸与己二酰肼的反应为羧基与氨基之间发生的酰胺反应，每个透明质酸的单体中只含有一个羧基，所以透明质酸中羧基的摩尔量为透明质酸中单体的摩尔量。为了计算方便，行业内普遍将透明质酸单体的分子量以400计，本发明中也以400作为透明质酸单体的分子量进行相关运算。
优选地，所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的一种。
更优选地，所述所述碳二亚胺为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
优选地，步骤(3)中所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物与所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物的摩尔比为1：(1～5)。
更优选地，步骤(3)中所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物与所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物的摩尔比为1：(2～4)。
第三方面，本发明提供了一种光响应胶束，包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
优选地，所述聚合物的浓度为0.08mg/mL～5mg/mL。
第四方面，本发明提供了一种光响应载药胶束，包括包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物、药物纳米粒子和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
优选地，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种。
优选地，所述聚合物与所述疏水性抗癌药物的质量比为1：(0.05～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述阿霉素的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述紫杉醇的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述喜树碱的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述二氢卟吩的质量比为1：(0.1～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述吲哚菁绿的质量比为1：(0.1～0.2)。
第五方面，本发明提供了上述光响应载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
将具有式(1)结构的聚合物和药物纳米粒子溶解于溶剂中，得到混合溶液：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；
向所述混合溶液中加入去离子水，透析后得到光响应载药胶束。
优选地，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种。
优选地，所述聚合物与所述疏水性抗癌药物的质量比为1：(0.05～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述阿霉素的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述紫杉醇的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述喜树碱的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述二氢卟吩的质量比为1：(0.1～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述吲哚菁绿的质量比为1：(0.1～0.2)。
优选地，所述溶剂为甲酰胺。
优选地，当所述药物纳米粒子为阿霉素时，先将具有式(1)结构的聚合物和盐酸阿霉素溶解于溶剂中，再向其中加入三乙胺搅拌反应得到混合溶液，其中加入的盐酸阿霉素与三乙胺的摩尔比为1:3。
所述盐酸阿霉素的水溶性非常好，加入三乙胺，可以去除盐酸阿霉素中的盐酸，从而实现药物的控制释放和靶向作用。
所述聚合物包括透明质酸亲水性主链和疏水性邻硝基苄醇衍生物接枝链段。所述聚合物在水溶液中可形成疏水链段在内、亲水链段在外的胶束，用作药物载体时可将药物包裹在疏水链段内实现药物的缓释。在所述聚合物中，透明质酸具有主动靶向作用，能够通过受体介导的胞吞作用实现纳米载体材料的靶向递送；同时透明质酸和邻硝基苄醇衍生物均具有良好的生物相容性和生物降解性，能够在生物体内降解从而不会对生物体产生危害；另一方面，在所述聚合物中，邻硝基苄醇衍生物链段具有光敏感性，作为药物载体时可对外界光刺激做出响应，发生断裂，聚合物胶束解体，从而实现药物的缓慢释放。由此可见，本发明提供的聚合物作为载药胶束具有良好的生物相容性、生物降解性、光敏感性，在医学临床方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明提供的聚合物的光响应机理图；
图2为实施例1中间产物邻硝基苄醇衍生物(NBS)的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1制备的两亲聚合物的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1提供的光响应胶束的结构示意图；
图5为实施例1提供的光响应胶束的透射电子显微镜(TEM)照片；
图6为本发明提供的光响应载药胶束的结构示意图；
图7为实施例2提供的光响应载药胶束的透射电子显微镜(TEM)照片；
图8为实施例3提供的光响应载药胶束的透射电子显微镜(TEM)照片；
图9为实施例4提供的光响应胶束的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供的聚合物包括透明质酸亲水性主链和疏水性邻硝基苄醇衍生物接枝链段。所述聚合物在水溶液中可形成疏水链段在内、亲水链段在外的胶束，用作药物载体时可将药物包裹在疏水链段内实现药物的缓释。在所述聚合物中，透明质酸具有主动靶向作用，邻硝基苄醇衍生物具有光敏感性，作为药物载体时可对外界光刺激做出响应，所述聚合物形成的载药胶束生物相容性好、可生物降解、光响应靶向递送，适用于医学临床方面。
本发明提供的聚合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
由于聚合物的主链很长，含有很多单体，所以所述聚合物中疏水基所占的摩尔比即使很小，也可以实现药物的包载和控制释放。
优选地，0.8≤x/(x+y+z)＜1。
优选地，0.3≤z/(y+z)≤0.8。
本发明还提供了一种具有式(Ⅰ)结构的聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用己二酰肼(ADH)在酸性水溶液中对透明质酸(HA)进行化学修饰，得到具有式(Ⅱ)结构的透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y+z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1。
反应式为：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y+z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1；
(2)取邻硝基苄醇和丁二酸酐在室温下反应得到具有式(Ⅲ)结构的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，然后所述邻硝基苄醇衍生物进行活化反应，得到羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物:
反应式为：
(3)将步骤(1)所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)溶解，向其中加入步骤(2)所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物于室温下进行反应，待反应结束后，将反应后的溶液透析处理，冻干处理，得到具有式(Ⅰ)结构的聚合物:
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；
反应式为：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z，y+z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
优选地，步骤(1)中所述采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰的方法如下：将所述己二酰肼加入透明质酸的水溶液中后，将水溶液的pH值调至4.5～4.8，加入缩合剂，保持pH值为4.5～4.8，使得所述己二酰肼与透明质酸进行缩合反应。所述透明质酸中的羧基与己二酰肼、缩合剂的摩尔比为1：(4～6)：(0.4～0.6)；所述缩合剂为碳二亚胺。
所述透明质酸的单体结构为透明质酸与己二酰肼的反应为羧基与氨基之间发生的酰胺反应，每个透明质酸的单体中只含有一个羧基，所以透明质酸中羧基的摩尔量为透明质酸中单体的摩尔量。为了计算方便，行业内普遍将透明质酸单体的分子量以400计，本发明中也以400作为透明质酸单体的分子量进行相关运算。
优选地，所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的一种。
更优选地，所述所述碳二亚胺为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
优选地，步骤(3)中所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物与所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物的摩尔比为1：(1～5)。
更优选地，步骤(3)中所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物与所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物的摩尔为1：(2～4)。
第三方面，本发明提供了一种光响应胶束，包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
优选地，所述聚合物的浓度为0.08mg/mL～5mg/mL。
第四方面，本发明提供了一种光响应载药胶束，包括包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物、药物纳米粒子和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；所述药物纳米粒子包裹在所述聚合物中。
优选地，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种。
优选地，所述聚合物与所述疏水性抗癌药物的质量比为1：(0.05～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述阿霉素的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述紫杉醇的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述喜树碱的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述二氢卟吩的质量比为1：(0.1～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述吲哚菁绿的质量比为1：(0.1～0.2)。
第五方面，本发明提供了上述光响应载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
将具有式(1)结构的聚合物和药物纳米粒子溶解于溶剂中，得到混合溶液：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；
向所述混合溶液中加入去离子水，透析后得到光响应载药胶束。
优选地，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种。
优选地，所述聚合物与所述疏水性抗癌药物的质量比为1：(0.05～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述阿霉素的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述紫杉醇的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述喜树碱的质量比为1：(0.05～0.1)。
更优选地，所述聚合物与所述二氢卟吩的质量比为1：(0.1～0.2)。
更优选地，所述聚合物与所述吲哚菁绿的质量比为1：(0.1～0.2)。
优选地，当所述药物纳米粒子为阿霉素时，先将具有式(1)结构的聚合物和盐酸阿霉素溶解于溶剂中，再向其中加入三乙胺搅拌反应得到混合溶液，其中加入的盐酸阿霉素与三乙胺的摩尔比为1:3。
所述聚合物包括透明质酸亲水性主链和疏水性邻硝基苄醇衍生物接枝链段。所述聚合物在水溶液中可形成疏水链段在内、亲水链段在外的胶束，用作药物载体时可将药物包裹在疏水链段内实现药物的缓释。在所述聚合物中，透明质酸具有主动靶向作用，能够通过受体介导的胞吞作用实现纳米载体材料的靶向递送；同时透明质酸和邻硝基苄醇衍生物均具有良好的生物相容性和生物降解性，能够在生物体内降解从而不会对生物体产生危害；另一方面，在所述聚合物中，邻硝基苄醇衍生物链段具有光敏感性，作为药物载体时可对外界光刺激做出响应，发生断裂，聚合物胶束解体，从而实现药物的缓慢释放，本发明提供的聚合物的光响应的机理图如图1所示，在紫外线照射下，邻硝基苄醇衍生物光敏基团吸收特定波长光子后由基态跃迁到激发态，发生一系列的分子内的电荷重排，最终释放出活性物种和副产物邻亚硝基苯甲醛。由此可见，本发明提供的聚合物作为载药胶束具有良好的生物相容性、生物降解性、光敏感性，在医学临床方面具有广阔的应用前景。
下面结合附图，对本发明的较佳实施例作进一步详细说明。
实施例1
一种光响应胶束，所述光响应胶束包括两亲聚合物和去离子水，所述两亲聚合物以透明质酸为亲水性主链，以邻硝基苄醇衍生物接枝链段为疏水端。所述光响应胶束的合成包括以下步骤：
(1)20g(0.05mol)透明质酸(HA，MW10K)溶于5L去离子水，向其水溶液中加入44g(0.25mol)己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5-4.8。向上述反应溶液中加入4.8g(0.025mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5-4.8后在常温下反应1h，得到白色固体透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)。取10g HA-ADH溶解于2.4L甲酰胺中备用；
(2)将15.3g(0.1mol)邻硝基苄醇和10g(0.1mol)丁二酸酐溶解在10mL的吡啶当中，在室温下搅拌反应12h，反应过程中利用TCL板不断检测反应进程，当反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸发除去多余的吡啶，再加入一定比例的乙酸乙酯和水进行萃取，留下有机相，再用3M的NaOH水溶液和饱和食盐水进行清洗三次，最后加入无水Na2SO4进行干燥一段时间后，过滤去除不溶物，得到有机相旋转蒸发得到纯的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，干燥保存待用；
(3)准确称量6.4g(0.025mol)的NBS溶解于甲酰胺当中，再加入4.79g(0.025mol)EDC.HCl和2.9g(0.025mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在室温下搅拌活化12h，活化结束之后，将该混合液滴加到步骤(1)所述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h，反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时后冻干处理，得到结构式如P1所示的两亲性聚合物；将所述两亲性聚合物溶解在去离子水中，30℃条件下连续搅拌36h，即得所述光响应胶束；所述光响应胶束包括两亲性聚合物和去离子水，所述两亲性聚合物的浓度为1mg/mL；
对本实施例制备的中间产物邻硝基苄醇衍生物(NBS)和最终生成的两亲聚合物进行核磁共振分析，结果分别参见图2和图3，其中图2为中间产物邻硝基苄醇衍生物(NBS)的核磁共振氢谱图，图3为两亲聚合物的核磁共振氢谱图。
图4为本发明提供的光响应胶束的结构示意图。如图4所示，所述光响应胶束M具有核壳结构，包括作为壳体的透明质酸1，和通过己二酰肼基团2连接在透明质酸1直链上的邻硝基苄醇衍生物光敏基团3，且该透明质酸1将己二酰肼基团2、邻硝基苄醇衍生物光敏基团3包覆在其内，邻硝基苄醇衍生物光敏基团3形成疏水性内核。
对本实施例制备的光响应胶束进行电镜和粒径分析。图5为本实施例提供的光响应胶束的透射电子显微镜照片。如图5所示，光响应胶束的平均粒径在50～150nm，颗粒均匀性好。
实施例2
一种光响应载药胶束包括两亲性聚合物形成的光响应胶束和疏水性抗癌药物。其中，两亲性聚合物与疏水性抗癌药物的质量比为1：0.1。所述光响应载药胶束的制备方法如下:
先将10mg具有P1结构的两亲性聚合物溶解于10ml的甲酰胺当中，再将1mg二氢卟吩e6(Ce6)溶解于1ml的甲酰胺中，然后将含有Ce6的甲酰胺溶液滴加到上述具有P1结构的两亲性聚合物溶液中搅拌反应30分钟，最后将上述反应溶液加入到3500MW分子量的透析袋中，透析处理12h后，可以得到两亲性聚合物包载二氢卟吩e6(Ce6)的光响应载药胶束。
该光响应载药胶束的结构示意图如图6所示，所述光响应载药胶束包括实施例1提供的光响应胶束M和负载在所述光响应胶束疏水内核中的疏水性抗癌药物4。
对本实施例制备的光响应载药胶束进行电镜和粒径分析。图7为本实施例提供的光响应载药胶束的透射电子显微镜照片。如图7所示，所述光响应载药胶束的平均粒径在50～100nm，粒径均一性好。对比图5和图7可知，实施例1提供的光响应胶束与本实施例提供的载药胶束相比，载药胶束的粒径较小，这是因为当光响应胶束包载疏水性药物形成载药胶束之后，由于内核的疏水性增强，所以导致纳米载药胶束的粒径有一定程度的减小。
实施例3
一种光响应载药胶束包括两亲性聚合物形成的光响应胶束和疏水性抗癌药物。其中，两亲性聚合物与疏水性抗癌药物的质量比为1：0.1。所述光响应载药胶束的制备方法如下:
先将10mg具有P1结构的两亲性聚合物溶解于10ml的甲酰胺当中，再将1mg阿霉素(DOX)溶解于1ml的甲酰胺，再向阿霉素溶液当中加入摩尔比为1:3的三乙胺进行搅拌4h，然后将含有DOX的有机溶液滴加到上述具有P1结构的两亲性聚合物溶液中搅拌反应30分钟，最后将上述反应溶液加入3500MW分子量的透析袋中，透析处理12h后，可以得到两亲性聚合物包载阿霉素(DOX)的光响应载药胶束，该光响应载药胶束的结构示意图如图6所示。
对本实施例制备的光响应载药胶束进行电镜和粒径分析。图8为本实施例提供的光响应载药胶束的透射电子显微镜照片。如图8所示，所述光响应载药胶束的平均粒径在30～60nm，粒径小且均匀性好。
实施例4
一种光响应胶束，所述光响应胶束包括两亲聚合物和去离子水，所述两亲聚合物以透明质酸主链和己二酰肼接枝链段为亲水端，以邻硝基苄醇衍生物接枝链段为疏水端。所述光响应胶束的合成包括以下步骤：
(1)40g(0.1mol)透明质酸(HA，MW100K)溶于10L去离子水，向其水溶液中加入88g(0.5mol)己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5-4.8。向上述反应溶液中加入9.6g(0.05mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5-4.8后在常温下反应1h，得到白色固体透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)。取10g HA-ADH溶解于2.5L甲酰胺中备用；
(2)将15.3g(0.1mol)邻硝基苄醇和10g(0.1mol)丁二酸酐溶解在10mL的吡啶当中，在室温下搅拌反应12h，反应过程中利用TCL板不断检测反应进程，当反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸发除去多余的吡啶，再加入一定比例的乙酸乙酯和水进行萃取，留下有机相，再用3M的NaOH水溶液和饱和食盐水进行清洗三次，最后加入无水Na2SO4进行干燥一段时间后，过滤去除不溶物，得到有机相旋转蒸发得到纯的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，干燥保存待用；
(3)准确称量25.6g(0.1mol)的NBS溶解于甲酰胺当中，再加入19.2g(0.1mol)EDC.HCl和11.6g(0.1mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在室温下搅拌活化12h，活化结束之后，将该混合液滴加到步骤(1)所述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h，反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时后冻干处理，得到结构式如P2所示的两亲性聚合物；将所述两亲性聚合物溶解在去离子水中，20℃条件下连续搅拌24h，即得所述光响应胶束；所述光响应胶束包括两亲性聚合物和去离子水，所述两亲性聚合物的浓度为5mg/mL；
图9为实施例4提供的光响应胶束的结构示意图。如图9所示，所述光响应胶束具有核壳结构，包括部分己二酰肼基团5修饰的透明质酸1壳体，和通过中间己二酰肼基团2连接在透明质酸1直链上的邻硝基苄醇衍生物光敏基团3，且部分己二酰肼基团5修饰的透明质酸1将中间己二酰肼基团2、邻硝基苄醇衍生物光敏基团3包覆在其内，邻硝基苄醇衍生物光敏基团3形成疏水性内核。
对本实施例制备的光响应胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应胶束的平均粒径为50～150nm，同时胶束粒子主要集中在80～120nm。
实施例5
一种光响应胶束，所述光响应胶束包括两亲聚合物和去离子水，所述两亲聚合物以透明质酸主链和己二酰肼接枝链段为亲水端，以邻硝基苄醇衍生物接枝链段为疏水端。所述光响应胶束的合成包括以下步骤：
(1)40g(0.1mol)透明质酸(HA，MW50K)溶于10L去离子水，向其水溶液中加入70.4g(0.4mol)己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5-4.8。向上述反应溶液中加入7.7g(0.04mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5-4.8后在常温下反应1h，得到白色固体透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)。取20g HA-ADH溶解于5L甲酰胺中备用；
(2)将30.6g(0.2mol)邻硝基苄醇和20g(0.2mol)丁二酸酐溶解在10mL的吡啶当中，在室温下搅拌反应12h，反应过程中利用TCL板不断检测反应进程，当反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸发除去多余的吡啶，再加入一定比例的乙酸乙酯和水进行萃取，留下有机相，再用3M的NaOH水溶液和饱和食盐水进行清洗三次，最后加入无水Na2SO4进行干燥一段时间后，过滤去除不溶物，得到有机相旋转蒸发得到纯的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，干燥保存待用；
(3)准确称量38.6g(0.15mol)的NBS溶解于甲酰胺当中，再加入28.8g(0.15mol)EDC.HCl和17.3g(0.15mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在室温下搅拌活化12h，活化结束之后，将该混合液滴加到步骤(1)所述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h，反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时后冻干处理，得到结构式如P3所示的两亲性聚合物；将所述两亲性聚合物溶解在去离子水中，40℃条件下连续搅拌48h，即得所述光响应胶束；所述光响应胶束包括两亲性聚合物和去离子水，所述两亲性聚合物的浓度为2mg/mL；
本实施例制备的光响应胶束的结构示意图见图9。对本实施例制备的光响应胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应胶束的平均粒径为40～120nm，同时胶束粒子主要集中在50～100nm。
实施例6
一种光响应胶束，所述光响应胶束包括两亲聚合物和去离子水，所述两亲聚合物以透明质酸主链和己二酰肼接枝链段为亲水端，以邻硝基苄醇衍生物接枝链段为疏水端。所述光响应胶束的合成包括以下步骤：
(1)20g(0.05mol)透明质酸(HA，MW200K)溶于5L去离子水，向其水溶液中加入35.2g(0.2mol)己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5-4.8。向上述反应溶液中加入3.8g(0.02mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5-4.8后在常温下反应1h，得到白色固体透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)。取10g HA-ADH溶解于2.4L甲酰胺中备用；
(2)将15.3g(0.1mol)邻硝基苄醇和10g(0.1mol)丁二酸酐溶解在10mL的吡啶当中，在室温下搅拌反应12h，反应过程中利用TCL板不断检测反应进程，当反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸发除去多余的吡啶，再加入一定比例的乙酸乙酯和水进行萃取，留下有机相，再用3M的NaOH水溶液和饱和食盐水进行清洗三次，最后加入无水Na2SO4进行干燥一段时间后，过滤去除不溶物，得到有机相旋转蒸发得到纯的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，干燥保存待用；
(3)准确称量25.6g(0.1mol)的NBS溶解于甲酰胺当中，再加入19.2g(0.1mol)EDC.HCl和11.6g(0.1mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在室温下搅拌活化12h，活化结束之后，将该混合液滴加到步骤(1)所述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h，反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时后冻干处理，得到结构式如P4所示的两亲性聚合物；将所述两亲性聚合物溶解在去离子水中，30℃条件下连续搅拌36h，即得所述光响应胶束；所述光响应胶束包括两亲性聚合物和去离子水，所述两亲性聚合物的浓度为1mg/mL；
本实施例制备的光响应胶束的结构示意图见图9。对本实施例制备的光响应胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应胶束的平均粒径为30～100nm，同时胶束粒子主要集中在50～90nm。
实施例7
一种光响应胶束，所述光响应胶束包括两亲聚合物和去离子水，所述两亲聚合物以透明质酸主链和己二酰肼接枝链段为亲水端，以邻硝基苄醇衍生物接枝链段为疏水端。所述光响应胶束的合成包括以下步骤：
(1)40g(0.1mol)透明质酸(HA，MW100K)溶于10L去离子水，向其水溶液中加入105g(0.6mol)己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5-4.8。向上述反应溶液中加入11.5g(0.06mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5-4.8后在常温下反应1h，得到白色固体透明质酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)。取20g HA-ADH溶解于5L甲酰胺中备用；
(2)将15.3g(0.1mol)邻硝基苄醇和10g(0.1mol)丁二酸酐溶解在10mL的吡啶当中，在室温下搅拌反应12h，反应过程中利用TCL板不断检测反应进程，当反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸发除去多余的吡啶，再加入一定比例的乙酸乙酯和水进行萃取，留下有机相，再用3M的NaOH水溶液和饱和食盐水进行清洗三次，最后加入无水Na2SO4进行干燥一段时间后，过滤去除不溶物，得到有机相旋转蒸发得到纯的邻硝基苄醇衍生物(NBS)，干燥保存待用；
(3)准确称量25.6g(0.1mol)的NBS溶解于甲酰胺当中，再加入19.2g(0.1mol)EDC.HCl和11.6g(0.1mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，在室温下搅拌活化12h，活化结束之后，将该混合液滴加到步骤(1)所述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h，反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时后冻干处理，得到结构式如P5所示的两亲性聚合物；将所述两亲性聚合物溶解在去离子水中，40℃条件下连续搅拌48h，即得所述光响应胶束；所述光响应胶束包括两亲性聚合物和去离子水，所述两亲性聚合物的浓度为3mg/mL；
本实施例制备的光响应胶束的结构示意图见图9。对本实施例制备的光响应胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应胶束的平均粒径为100～300nm，同时胶束粒子主要集中在150～250nm。
实施例8
一种光响应载药胶束包括两亲性聚合物形成的光响应胶束和疏水性抗癌药物。其中，两亲性聚合物与疏水性抗癌药物的质量比为1：0.2。所述光响应载药胶束的制备方法如下:
先将10mg具有P2结构的两亲性聚合物溶解于10ml的甲酰胺当中，再将2mg吲哚菁绿(ICG)溶解于1ml的甲酰胺中，然后将含有ICG的甲酰胺溶液滴加到上述具有P2结构的两亲性聚合物溶液中搅拌反应30分钟，最后将上述反应溶液加入到3500MW分子量的透析袋中，透析处理12h后，可以得到两亲性聚合物包载吲哚菁绿(ICG)的光响应载药胶束。
对本实施例制备的光响应载药胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应载药胶束的平均粒径为50～150nm，同时载药胶束粒子主要集中在80～120nm。
实施例9
一种光响应载药胶束包括两亲性聚合物形成的光响应胶束和疏水性抗癌药物。其中，两亲性聚合物与疏水性抗癌药物的质量比为1：0.05。所述光响应载药胶束的制备方法如下:
先将10mg具有P3结构的两亲性聚合物溶解于10ml的甲酰胺当中，再将0.5mg喜树碱(CTP)溶解于1ml的甲酰胺中，然后将含有CTP的甲酰胺溶液滴加到上述具有P3结构的两亲性聚合物溶液中搅拌反应30分钟，最后将上述反应溶液加入到3500MW分子量的透析袋中，透析处理12h后，可以得到两亲性聚合物包载喜树碱(CTP)的光响应载药胶束。
对本实施例制备的光响应载药胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应载药胶束的平均粒径为50～130nm，同时载药胶束粒子主要集中在70～100nm。
实施例10
一种光响应载药胶束包括两亲性聚合物形成的光响应胶束和疏水性抗癌药物。其中，两亲性聚合物与疏水性抗癌药物的质量比为1：0.1。所述光响应载药胶束的制备方法如下:
先将10mg具有P4结构的两亲性聚合物溶解于10ml的甲酰胺当中，再将1mg阿霉素(DOX)溶解于1ml的甲酰胺，再向阿霉素溶液当中加入摩尔比为1:3的三乙胺进行搅拌4h，然后将含有DOX的有机溶液滴加到上述具有P4结构的两亲性聚合物溶液中搅拌反应30分钟，最后将上述反应溶液加入3500MW分子量的透析袋中，透析处理12h后，可以得到两亲性聚合物包载阿霉素(DOX)的光响应载药胶束。
对本实施例制备的光响应载药胶束进行电镜和粒径分析。结果显示：本实施例提供的光响应载药胶束的平均粒径为30～80nm，同时载药胶束粒子主要集中在40～60nm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种聚合物，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于，0.3≤z/(y+z)≤0.8。
3.一种如权利要求1所述的聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰，得到具有式(Ⅱ)结构的透明质酸接枝己二酰肼聚合物：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y+z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1；
(2)取邻硝基苄醇和丁二酸酐在室温下反应得到具有式(Ⅲ)结构的邻硝基苄醇衍生物，然后所述邻硝基苄醇衍生物进行活化反应，得到羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物:
(3)将步骤(1)所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物溶解，向其中加入步骤(2)所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物于室温下进行反应，待反应结束后，将反应后的溶液透析处理，冻干处理，得到具有式(Ⅰ)结构的聚合物:
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
4.根据权利要求3所述的聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰的方法如下：将所述己二酰肼加入透明质酸的水溶液中后，将水溶液的pH值调至4.5～4.8，加入缩合剂，保持pH值为4.5～4.8，使得所述己二酰肼与透明质酸进行缩合反应。所述透明质酸中的羧基与己二酰肼、缩合剂的摩尔比为1：(4～6)：(0.4～0.6)；所述缩合剂为碳二亚胺。
5.根据权利要求3所述的聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述透明质酸接枝己二酰肼聚合物与所述羧基被活化后的邻硝基苄醇衍生物的质量比为1：(1～5)。
6.一种光响应胶束，其特征在于，包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。
7.根据权利要求6所述的光响应胶束，其特征在于，所述聚合物的浓度为0.08mg/mL～5mg/mL。
8.一种光响应载药胶束，其特征在于，包括包括具有式(Ⅰ)结构的聚合物、药物纳米粒子和去离子水：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；所述药物纳米粒子包裹在所述聚合物中。
9.根据权利要求8所述的光响应载药胶束，其特征在于，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的光响应载药胶束，其特征在于，所述聚合物与所述疏水性抗癌药物的质量比为1：(0.05～0.2)。
11.权利要求8～10任意一项所述的光响应载药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式(1)结构的聚合物和药物纳米粒子溶解于溶剂中，得到混合溶液：
其中，n为聚合度，n为25～500之间的整数；x，y，z为相对摩尔数，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1；
向所述混合溶液中加入去离子水，透析后得到光响应载药胶束。
12.根据权利要求11所述的光响应载药胶束的制备方法，其特征在于，所述药物纳米粒子为疏水性抗癌药物，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱、二氢卟吩和吲哚菁绿中的至少一种；当所述药物纳米粒子为阿霉素时，先将具有式(1)结构的聚合物和盐酸阿霉素溶解于溶剂中，再向其中加入三乙胺搅拌反应得到混合溶液，其中加入的盐酸阿霉素与三乙胺的摩尔比为1:3。
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| GR01 | Patent grant |