CN106668873A - 一种纳米载药胶束、纳米抗癌药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种纳米载药胶束、纳米抗癌药物及其制备方法和应用，所述纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在透明质酸上的染料IR808，所述纳米载药胶束以透明质酸为亲水外壳，以染料IR808为疏水内核形成壳核结构。本发明的纳米载药胶束具有靶向肿瘤细胞以及成像和光热治疗效果，由本发明的纳米载药胶束作为药物载体包裹疏水性抗癌药物可以形成纳米抗癌药物，具有化学药物治疗和光热治疗的联合治疗效果，增强对肿瘤的疗效。并且本发明的纳米载药胶束以及纳米抗癌药物制备方法简单，便于操作推广。
Description
技术领域
本发明属于载药材料技术领域，涉及一种纳米载药胶束、纳米抗癌药物及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸(HA)是一种高分子的聚合物，是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级直链粘多糖，其具有独特理化性质和生理功能，已经在医学、生物材料方面得到了广泛应用。细胞表面受体多样，选择合适的受体及其配体是实现药物主动勒向的关键，CD44是研究比较广泛的细胞表面受体，在肿瘤的发生、发展方面具有重要的作用。
目前研究采用高分子量透明质酸作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面的CD44特异性受体CD44结合，介导药物入胞，在细胞内释放药物，且HA具有很多优势：水溶性好，生物可降解，生物相容性好，无毒，无免疫原性，容易进行化学修饰等。
目前使用的大部分载体作用单一，只是起到包载的作用，大部分只是靠被动运输富集在肿瘤部位，如果是想主动运输，则只能在上面修饰靶向因子，较为复杂。并且目前大多数的药物载体只是起到包载和运输作用，而自身并不具备治疗功能，需要包载药物后才能产生化学治疗作用。
对于肿瘤的治疗除了化学药物治疗外，还可以采取光热治疗法，光热疗法(photothermal therapy,PTT)的基本原理是物质经特定波长的激光(或其它光源)激发后，迅速产生大量的热，能够杀伤细胞。
IR808是一种七甲川花菁染料，它在近红外区域具有很好的吸收，当IR808染料聚集在一块时，808nm激发下，能够迅速产生大量的热，因此适合用于肿瘤光热治疗，然而游离的IR808比较容易被氧化掉，在体内运输过程中容易被体内的酶破坏掉，以致其光热效果不能很好地发挥。
因此，在本领域，期望得到一种既能够包载药物又能够自身具备靶向以及成像和光热治疗效果的药物载体材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米载药胶束、纳米抗癌药物及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种纳米载药胶束，所述纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在透明质酸上的染料IR808，所述纳米载药胶束以透明质酸为亲水外壳，以染料IR808为疏水内核形成壳核结构。
在本发明中，所述纳米载药胶束以透明质酸为亲水外壳，其生物相容性好，具有生物可降解、水溶性好及主动靶向肿瘤细胞的特性，七甲川花菁染料IR808具有良好的荧光特性，并且具有优良的光热响应，在本发明所形成的纳米载药胶束中其可作为纳米载药胶束的疏水性内核，一方面可以保证纳米载药胶束的稳定性，另一方面染料IR808聚集在疏水内核中，可以避免被外部环境破坏而产生氧化等反应，此外可以提高IR808的成像和光热效果。
优选地，所述透明质酸与染料IR808的摩尔比为(8～220):1，例如8:1、9:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、23:1、25:1、28:1、30:1、32:1、35:1、40:1、45:1、50:1、80:1、100:1、130:1、150:1、180:1、200:1或220:1，优选(8～50):1。
优选地，所述透明质酸的重均分子量为5K～100K，例如5K、6K、7K、8K、9K、10K、12K、15K、18K、20K、23K、25K、28K、30K、35K、40K、45K、50K、60K、70K、80K、90K或100K，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选5K～10K，进一步优选5K～8K。
在本发明中，染料IR808与透明质酸连接后，可以发挥染料IR808与透明质酸的双重靶向功能，例如在单独的透明质酸起靶向作用时，当透明质酸的重均分子量小于10K时，其与肿瘤细胞表面的CD44特异性受体的结合介导药物进入细胞的能力变差，而当染料IR808与透明质酸连接后在透明质酸的重均分子量小于10K甚至等于5K时，也可以具有良好的肿瘤细胞靶向能力。
优选地，所述纳米载药胶束的平均粒径为50～250nm，例如50nm、60nm、70nm、80nm、100nm、120nm、140nm、160nm、180nm、200nm、220nm或240nm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
另一方面，本发明提供一种如上所述的纳米载药胶束的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)利用己二酰肼(ADH)在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰得到己二酰肼修饰的透明质酸(HA-ADH)；
(2)利用有机溶剂将步骤(1)得到的己二酰肼修饰的透明质酸溶解，向其中加入活化的染料IR808，反应得到连接有IR808的透明质酸；
(3)将步骤(2)得到的连接有IR808的透明质酸在水溶液中搅拌自组装得到所述纳米载药胶束。
优选地，步骤(1)所述利用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰的方法为：将己二酰肼加入至透明质酸的水溶液中，将所述水溶液的pH值调节至4.5～4.8，加入缩合剂，保持pH值为4.5～4.8，使得己二酰肼与透明质酸进行缩合反应。
优选地，所述己二酰肼与透明质酸的摩尔比为(40～1000):1，例如40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、130:1、150:1、180:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1或1000:1，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选(40-200):1。
优选地，所述己二酰肼与缩合剂的摩尔比为(1～3):1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1或3:1，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述缩合剂为碳二亚胺，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。
优选地，所述缩合反应的温度为18～35℃，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃或34℃。
优选地，所述缩合反应的时间为0.5～5小时，例如0.5小时、0.8小时、1时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤(2)所述有机溶剂为甲酰胺；
优选地，步骤(2)所述活化的染料IR808为利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化的染料IR808。
优选地，步骤(2)所述己二酰肼修饰的透明质酸与活化的染料IR808的质量比为(2～8):1，例如2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1或8:1，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选(3～6):1。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为18～35℃，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃或34℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为10～30h，例如10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h或30h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
步骤(3)所述自组装的过程为：将步骤(2)反应后的反应液加入至纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析12～24h(例如12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h)，去除有机溶剂，得到纳米载药胶束。
另一方面，本发明提供一种纳米抗癌药物，所述纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的载体，所述载体为如上所述的纳米载药胶束。
在本发明中由于所述纳米载药胶束以透明质酸为亲水外壳，以染料IR808为疏水内核形成壳核结构，因此在其形成壳核结构的过程中可以将疏水性的抗癌药物包裹在所述纳米载药胶束的疏水内核中，增加疏水性抗癌药物的水溶性，降低毒性及免疫源性并增强抗癌药物体内循环的半衰期，可以形成稳定、粒径可控的纳米胶束，此外由于染料IR808聚集在内核中可以发挥成像和光热效果，而疏水性抗癌药物可以起到对肿瘤细胞的化学治疗作用，因此，本发明的纳米抗癌药物可以综合成像和治疗的双重作用，在治疗上可以联合化学治疗和光热治疗，增强对肿瘤的治疗效果。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述纳米抗癌药物的载药量为70～80％，例如70％、72％、74％、76％、78％或80％。
优选地，所述纳米抗癌药物的粒径为平均粒径为50～250nm，例如50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、120nm、150nm、180nm、200nm、220nm、240nm或250nm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
另一方面，本发明提供一种如上所述的纳米抗癌药物的制备方法，所述方法为：
将所述纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解于有机溶剂中，将该有机溶液进行透析处理得到所述纳米抗癌药物。
优选地，所述有机溶剂为甲酰胺。
优选地，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为20～600g/L，例如20g/L、25g/L、28g/L、30g/L、35g/L、40g/L、45g/L、50g/L、60g/L、70g/L、80g/L、90g/L、100g/L、130g/L、150g/L、200g/L、300g/L、400g/L、500g/L或600g/L，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述有机溶液中疏水性药物的浓度为2～80g/L，例如2g/L、4g/L、6g/L、8g/L、10g/L、13g/L、15g/L、18g/L、20g/L、25g/L、30g/L、40g/L、50g/L、60g/L、70g/L或80g/L，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述透析处理的温度为25～45℃，例如25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃或45℃。
优选地，所述透析处理的时间为20～40h，例如20h、23h、25h、28h、30h、33h、35h、38h或40h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
另一方面，本发明提供了如上所述的纳米载药胶束在制备成像剂中的应用。
本发明所述的纳米载药胶束中IR808具有成像效果，可以作为成像剂应用，具有荧光成像或光声双模成像功能。
另一方面，本发明提供了如上所述的纳米载药胶束在制备光热治疗剂中的应用。
本发明的纳米载药胶束中IR808位于内核中，处于聚集状态，其光热效果会比游离IR808的光热效果增强，可以作为良好的光热治疗剂应用。
另一方面，本发明提供了如上所述的纳米抗癌药物在制备成像剂中的应用。
另一方面，本发明提供了如上所述的纳米抗癌药物在制备联合化学治疗和光热治疗的治疗剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明将染料IR808与透明质酸连接得到以透明质酸为亲水外壳，以染料IR808为疏水内核的纳米载药胶束，透明质酸生物相容性好，生物可降解、水溶性好及主动靶向肿瘤细胞，结合染料IR808后增强材料的靶向功能，并且具有荧光成像或光声双模成像功能以及光热治疗功能。由本发明的纳米载药胶束作为药物载体包裹疏水性抗癌药物可以形成稳定、粒径可控的纳米抗癌药物，增加疏水性抗癌药物的水溶性，降低毒性及免疫源性并增强抗癌药物体内循环的半衰期，该纳米抗癌药物具有化学药物治疗和光热治疗的联合治疗效果，增强对肿瘤的疗效。并且本发明的纳米载药胶束以及纳米抗癌药物制备方法简单，便于操作推广。
附图说明
图1为本发明制备纳米载药胶束的流程示意图，其中1代表HA，2代表ADH，3代表IR808；
图2为本发明实施例1制备得到的纳米载药胶束HA-IR808的荧光曲线图；
图3为实施例1制备得到的纳米载药胶束HA-IR808与游离的IR808的光声成像结果图，其中A图为游离的IR808的光声成像图，B图为纳米载药胶束HA-IR808的光声成像图；
图4为实施例1制备得到的纳米载药胶束HA-IR808的升温曲线图；
图5为实施例1制备得到的纳米载药胶束HA-IR808与游离的IR808的热成像结果图，其中A图为游离的IR808的热成像图，B图为纳米载药胶束HA-IR808的热成像图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备纳米载药胶束，方法如下：
(1)15g透明质酸(HA，MW5K)溶于5L去离子水，向其水溶液中加入25g己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.5。向上述反应溶液中加入15g EDC，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.5后在25℃下反应1h，得到白色固体HA-ADH。
(2)取8g HA-ADH溶解于2L甲酰胺中，将25g七甲川花菁染料(IR808)用EDC和NHS活化后溶解在四氢呋喃和水的混合溶液中，并将该混合液滴加到上述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在25℃下反应24h。
(3)将反应液进行减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为50-200nm的纳米载药胶束。
实施例2
在本实施例中，通过以下方法制备纳米载药胶束，方法如下：
(1)15g透明质酸(HA，MW10K)溶于5L去离子水，向其水溶液中加入45g己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.8。向上述反应溶液中加入25g EDC，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.8后在30℃下反应0.5h，得到白色固体HA-ADH。
(2)取10g HA-ADH溶解于2L甲酰胺中，将40g七甲川花菁染料(IR808)用EDC和NHS活化后溶解在四氢呋喃和水的混合溶液中，并将该混合液滴加到上述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在30℃下反应24h。
(3)将反应液进行减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为80-250nm的纳米载药胶束。
实施例3
在本实施例中，通过以下方法制备纳米载药胶束，方法如下：
(1)15g透明质酸溶(HA，MW10K)于5L去离子水，向其水溶液中加入60g己二酰肼(己二酸二酰肼ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.6。向上述反应溶液中加入35g EDC，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.6后在18℃下反应5h，得到白色固体HA-ADH。
(2)取10g HA-ADH溶解于2L甲酰胺中，将60g七甲川花菁染料(IR808)用EDC和NHS活化后溶解在甲酰胺溶液中，并将该混合液滴加到上述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在20℃下反应30h。
(3)将反应液进行减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为80-250nm的纳米载药胶束。
实施例4
在本实施例中，通过以下方法制备纳米载药胶束，方法如下：
(1)15g透明质酸(HA，MW100K)溶于5L去离子水，向其水溶液中加入25g己二酰肼(ADH)，快速搅拌下用0.1M的盐酸溶液调节pH值到4.7。向上述反应溶液中加入15g EDC，再用0.1M的盐酸溶液调节pH值在4.7后在35℃下反应3h，得到白色固体HA-ADH。
(2)取8g HA-ADH溶解于2.4L甲酰胺中，将25g七甲川花菁染料(IR808)用EDC和NHS活化后溶解在甲酰胺溶液中，并将该混合液滴加到上述HA-ADH的甲酰胺溶液中，滴加完毕之后在35℃下反应10h。
(3)将反应液进行减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为80-250nm的纳米载药胶束。
实施例1-4的制备流程示意图如图1所示，其中1代表HA，2代表ADH，3代表IR808。
对实施例1制备得到的纳米载药胶束(简写为HA-IR808)进行荧光曲线测试，结果如图2所示，为在745nm激发下得到的荧光谱图，由图2的结果可知，本实施例制备得到的纳米载药胶束在792nm具有最大荧光发射。
对实施例1制备得到的纳米载药胶束(HA-IR808)进行细胞共聚焦实验，利用DAPI对细胞核进行染色，测试结果表明，本实施例制备得到的HA-IR808进入细胞质(线粒体)，说明其能够被肿瘤细胞摄取，具有细胞靶向性，可用于成像。
对实施例1制备得到的纳米载药胶束(HA-IR808)进行光声成像能力考察，光声成像结果如图3所示，结果表明，通过对荷瘤小鼠进行尾静脉注射，本发明的纳米载药胶束可以进行光声成像，由A图(游离IR808的成像图)与B图(HA-IR808的成像图)的对比可以看出，本发明的纳米载药胶束具有更加优异的光声成像能力。
对实施例1制备得到的纳米载药胶束(HA-IR808)的光热效果进行考察，图4为纳米载药胶束(HA-IR808)的升温曲线，从图中可以看出，随着照射时间的延长，纳米载药胶束的温度升高，并且纳米载药胶束的温度升高的比率明显高于PBS和IR808，说明本发明的纳米载药胶束具有良好的光热转化能力。图5为纳米载药胶束(HA-IR808)的热成像图，由A图(游离IR808的热成像图)与B图(HA-IR808的热成像图)的对比可知，本发明的纳米载药胶束HA-IR808的温度升高更加明显，具有更加优异的热成像效果。
实施例5
在本实施例中，制备了一种纳米抗癌药物，该纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的实施例1所制备的纳米载药胶束，疏水性抗癌药物包裹在纳米载药胶束的疏水内核中，所述纳米抗癌药物的载药量为80％。
制备方法为：将实施例1所制备的纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解在甲酰胺中形成有机溶液，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为100g/L，疏水性药物的浓度为10g/L，将形成的有机溶液加入至纤维素透析袋中，于蒸馏水中25℃下透析24h，冻干得到粒径为50-250nm的纳米抗癌药物。
实施例6
在本实施例中，制备了一种纳米抗癌药物，该纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的实施例2所制备的纳米载药胶束，疏水性抗癌药物包裹在纳米载药胶束的疏水内核中，所述纳米抗癌药物的载药量为75％。
制备方法为：将实施例2所制备的纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解在甲酰胺中形成有机溶液，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为20g/L，疏水性药物的浓度为400g/L，将形成的有机溶液加入至纤维素透析袋中，于蒸馏水中35℃下透析20h，冻干得到粒径为50-250nm的纳米抗癌药物。
实施例7
在本实施例中，制备了一种纳米抗癌药物，该纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的实施例3所制备的纳米载药胶束，疏水性抗癌药物包裹在纳米载药胶束的疏水内核中，所述纳米抗癌药物的载药量为70％。
制备方法为：将实施例3所制备的纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解在甲酰胺中形成有机溶液，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为80g/L，疏水性药物的浓度为600g/L，将形成的有机溶液加入至纤维素透析袋中，于蒸馏水中45℃下透析40h，冻干得到粒径为50-250nm的纳米抗癌药物。
实施例8
在本实施例中，制备了一种纳米抗癌药物，该纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的实施例4所制备的纳米载药胶束，疏水性抗癌药物包裹在纳米载药胶束的疏水内核中，所述纳米抗癌药物的载药量为78％。
制备方法为：将实施例4所制备的纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解在甲酰胺中形成有机溶液，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为5g/L，疏水性药物的浓度为50g/L，将形成的有机溶液加入至纤维素透析袋中，于蒸馏水中30℃下透析30h，冻干得到粒径为50-250nm的纳米抗癌药物。
申请人声明，以上仅为本发明的较佳实施例，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种纳米载药胶束，其特征在于，所述纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在透明质酸上的染料IR808，所述纳米载药胶束以透明质酸为亲水外壳，以染料IR808为疏水内核形成壳核结构。
2.根据权利要求1所述的纳米载药胶束，其特征在于，所述染料IR808与透明质酸的摩尔比为(8～220):1，优选(8～50):1；
优选地，所述透明质酸的重均分子量为5K～100K，优选5K～10K，进一步优选5K～8K；
优选地，所述纳米载药胶束的平均粒径为50～250nm。
3.根据权利要求1或2所述的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)利用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰得到己二酰肼修饰的透明质酸；
(2)利用有机溶剂将步骤(1)得到的己二酰肼修饰的透明质酸溶解，向其中加入活化的染料IR808，反应得到连接有IR808的透明质酸；
(3)将步骤(2)得到的连接有IR808的透明质酸在水中自组装得到所述纳米载药胶束。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述利用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰的方法为：将己二酰肼加入至透明质酸的水溶液中，将所述水溶液的pH值调节至4.5～4.8，加入缩合剂，保持pH值为4.5～4.8，使得己二酰肼与透明质酸进行缩合反应；
优选地，所述己二酰肼与透明质酸的摩尔比为(40～1000):1，优选(40-200):1；
优选地，所述己二酰肼与缩合剂的摩尔比为(1～3):1；
优选地，所述缩合剂为碳二亚胺，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
优选地，所述缩合反应的温度为18～35℃；
优选地，所述缩合反应的时间为0.5～5小时；
优选地，步骤(2)所述有机溶剂为甲酰胺；
优选地，步骤(2)所述活化的染料IR808为利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化的染料IR808；
优选地，步骤(2)所述己二酰肼修饰的透明质酸与染料IR808的质量比为(2～8):1，优选(3～6):1；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为18～35℃；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为10～30h。
5.一种纳米抗癌药物，其特征在于，所述纳米抗癌药物包括疏水性抗癌药物和包裹所述疏水性抗癌药物的载体，所述载体为如权利要求1或2所述的纳米载药胶束；
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述纳米抗癌药物的载药量为70～80％；
优选地，所述纳米抗癌药物的粒径为平均粒径为50～250nm。
6.根据权利要求5所述的纳米抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述方法为：
将所述纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解于有机溶剂中，将该有机溶液在水中进行透析处理得到所述纳米抗癌药物；
优选地，所述有机溶剂为甲酰胺；
优选地，所述有机溶液中纳米载药胶束的浓度为20～600g/L；
优选地，所述有机溶液中疏水性药物的浓度为2～80g/L；
优选地，所述透析处理的温度为25～45℃；
优选地，所述透析处理的时间为20～40h。
7.根据权利要求1或2所述的纳米载药胶束在制备成像剂中的应用。
8.根据权利要求1或2所述的纳米载药胶束在制备光热治疗剂中的应用。
9.根据权利要求5所述的纳米抗癌药物在制备成像剂中的应用。
10.根据权利要求5所述的纳米抗癌药物在制备联合化学治疗和光热治疗的治疗剂中的应用。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN111434354A (zh) * | 2019-01-14 | 2020-07-21 | 西安电子科技大学 | 一种用于肿瘤药物深入递送的温敏型纳米药物制剂及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103599068A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 深圳先进技术研究院 | 纳米载药胶束和抗癌药物及其制备方法 |
| CN103951766A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-30 | 深圳先进技术研究院 | 聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法 |
| CN105596294A (zh) * | 2015-12-21 | 2016-05-25 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 一种纳米靶向载药胶束及其制备方法和一种抗癌药物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-12-29 CN CN201611241607.4A patent/CN106668873A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103599068A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-26 | 深圳先进技术研究院 | 纳米载药胶束和抗癌药物及其制备方法 |
| CN103951766A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-07-30 | 深圳先进技术研究院 | 聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法 |
| CN105596294A (zh) * | 2015-12-21 | 2016-05-25 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 一种纳米靶向载药胶束及其制备方法和一种抗癌药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHENGLIN LUO ET AL.: ""Multifunctional Photosensitizer Grafted on Polyethylene Glycol and Polyethylenimine Dual-Functionalized Nanographene Oxide for Cancer-Targeted Near-Infrared Imaging and Synergistic Phototherapy", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES 》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111434354A (zh) * | 2019-01-14 | 2020-07-21 | 西安电子科技大学 | 一种用于肿瘤药物深入递送的温敏型纳米药物制剂及其制备方法与应用 |
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