CN109568268A - 胎盘靶向递送系统及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，包括疏水性内核、包裹疏水性内核的单层脂类分子层和亲水性外壳，疏水性内核包括疏水性多聚物及其负载的目标投递物，目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，两亲性大分子化合物的疏水端穿插于单层脂类分子层中，两亲性大分子化合物的亲水端与多肽通过酰胺键连接，多肽暴露在单层脂类分子层外，其中，多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。本发明还提供了该胎盘靶向递送系统的制备方法及其在诊断、治疗由胎盘引起的妊娠疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种胎盘靶向递送系统及其制备方法和应用。
背景技术
妊娠是指从受孕到分娩的生理过程，妊娠疾病是指该生理期间发生的与妊娠有关的疾病，它严重影响着孕妇的健康和胎儿的正常发育，例如胎儿宫内发育受阻、妊娠糖尿病和早产等。妊娠疾病的发病率较高，但目前对于妊娠疾病并没有有效的预防、早期检测和治疗手段。研究表明，妊娠疾病主要是因为胎盘发育功能异常所导致的。
超声检查虽然具有操作简便、安全高效、无创无辐射、实时检测和对设备场地环境要求低等优势，但是由于临床上并没有开发出特异的胎盘造影剂，因此，超声检查技术并没有应用到临床上妊娠疾病的预防、早期检测。
开发出安全高效的胎盘造影剂成为妊娠疾病预防、诊断和治疗的基础和关键。目前临床上常用的是脂质微泡造影剂SonoVue，但临床实践发现，其对检测胎盘组织的特异性不强，且微泡粒径大多集中在2-10μm。而胎盘血管内皮间隙约为380～780nm，因此该微泡不能通过母体到达胎盘部位。
因此，有必要提供一种特异性靶向胎盘的囊泡结构，以提高对妊娠疾病的预防、早期检测和治疗等。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，所述纳米泡的稳定性好，粒径小，分布均一，对胎盘的靶向识别能力好，该纳米泡有望作为预防、诊断和治疗妊娠疾病的诊疗一体的制剂。
第一方面，本发明提供了一种胎盘靶向递送系统，所述胎盘靶向递送系统包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向性亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；所述亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
本发明中，接枝到两亲性大分子化合物上的多肽可以是如SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2或如SEQ ID NO:3所示的一种序列，也可以如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示序列中的多种。
所述胎盘靶向递送系统为球状结构，尺寸为纳米级。优选地，所述胎盘靶向递送系统的直径为80～150nm。所述粒径是采用透射电子显微镜测得。纳米级的球状递送系统，一来，有利于减少肾脏的排泄清除、网状内皮系统吸收及吞噬细胞的识别；二来，可顺利通过毛细血管内皮细胞间隙到达靶组织。
优选地，所述疏水性多聚物、单层脂类分子、所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.05-0.3)：(0.2-0.6)。在该质量比下，所述胎盘靶向递送系统的各组分间可以形成形貌较规则、粒径分布较均匀、分散性良好的球状结构，所述胎盘靶向递送系统的结构稳定，在血液中不易产生排斥，有利于迅速到达表达硫酸软骨素的胎盘滋养层细胞，有利于延长造影时间，同时在超声的作用下释放出投递药物，在妇产科领域应用具有极大的优势。
优选地，所述单层脂类分子选自卵磷脂和脑磷脂(磷脂酰乙醇胺)中的至少一种，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种。进一步优选地，所述单层脂类分子具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米泡外部的亲水部分。
优选地，所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1-4)。在该质量比下，多肽对所述两亲性大分子化合物的接枝率较高。
如本发明所述的，所述多肽接枝的两亲性大分子化合物层包括两亲性大分子化合物和多肽，所述两亲性大分子化合物具有疏水端和与所述脂端连接的亲水端。本发明中，所述两亲性大分子化合物的疏水端可帮助所述两亲性大分子化合物插入到所述单层脂类分子层，并且所述亲水端与所述多肽相接枝并延伸在所述纳米泡的外部。
优选地，所述两亲性大分子化合物为聚乙二醇衍生化磷脂，所述聚乙二醇衍生化磷脂由聚乙二醇及其衍生物通过共价键和磷脂类物质相连得到。此时，所述两亲性大分子化合物的疏水端为所述磷脂类物质，所述亲水端为羧基或氨基修饰的聚乙二醇、或者是带有其他活性官能团的聚乙二醇衍生物。
所述聚二醇(PEG)可有效阻碍免疫系统对所述纳米泡的识别，显著延长了所述纳米泡在体内的循环时间，进而借助增强渗透滞留效应(EPR效应)富集到胎盘组织中，最终实现被动靶向。再基于上述多肽的主动靶向及PEG引起的被动靶向，所述靶向递送系统对胎盘组织细胞具有很强的亲和力。
其中，所述聚乙二醇的分子量优选为200～20000。具体地，聚乙二醇分子的分子量可以为200、500、1000、2000、5000、7000、10000、15000或20000。
所述磷脂类物质可以为人工合成的或自然界存在的磷脂，所述磷脂类物质可以为但不限于二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)或胆固醇。
进一步优选地，所述两亲性大分子化合物为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧酸共聚(DSPE-PEG-COOH，又称为磷脂-PEG-羧基)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚(DSPE-PEG-NH2，又称为磷脂-PEG-氨基)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰胺。
优选地，所述疏水性多聚物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(又称聚乙交酯丙交酯，简写为PLGA)、聚乳酸和聚己内酯的一种或多种，但不限于此。
进一步优选地，所述疏水性多聚物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(简写为PLGA)，所述PLGA的分子量为7000-17000。其中，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50:50。
本申请中，疏水性聚合物可以吸附或包裹目标投递物，两者共同构成疏水性内核，可以有效避免装载的目标投递物在到达胎盘滋养层细胞之前发生聚集或泄露，保证目标投递物的稳定性、有效性与安全性。
优选地，所述目标投递物的质量是所述疏水性聚合物的10％-80％，例如可以是30％、40％、45％、50％。进一步优选地，所述目标投递物的质量是所述疏水性聚合物的20％-60％。更优选为30％-55％。
优选地，所述目标投递物中含有妊娠药物和超声造影剂。其中，所述妊娠药物与超声造影剂的质量比为1:(0.1-4)。进一步优选地，所述妊娠药物与超声造影剂的质量比为1:(1-4)，更优选为1:1。
其中，所述妊娠药物包括治疗妊娠糖尿病、治疗妊娠综合征、治疗胎儿宫内生长迟缓、早产、治疗先兆子痫(也称“子痫前期”)和防止胎膜早破的各类化学药物、多肽类药物、蛋白、疫苗和基因药物中的一种或多种。所述“化学药物”包括但不限于有机化合物；所述“基因药物”包括但不限于包裹、结合或共混有核酸片段的阳离子聚合物、多肽、聚氨基酸或转染试剂。其中，“多肽类药物、蛋白、疫苗和基因药物”可概称为“生物药物”。
具体地，所述妊娠药物选自硫酸高碘素、孕激素、米索前列醇、吲哚美辛、松弛肽、地高辛抗体、洋地黄抗体、生长激素样因子2、胰岛素生长因子2、ELABELA多肽中的一种或多种，但不限于此。
其中，所述超声造影剂选自生物惰性气体、液态氟碳类、热敏产气试剂中的至少一种。具体地，所述生物惰性气体选自氮气、六氟化硫、全氟丙烷(C3F8)、全氟丁烷等；所述液态氟碳类可选自全氟己烷(即十四氟己烷，C6F14)、全氟辛基溴化铵(PFOB)、全氟己烷(PFP)、全氟萘烷(PFD)等；所述热敏产气试剂可选自碳酸钙(CaHCO3)、碳酸氢铵(NH4HCO3)等，但不限于此。
优选地，所述目标投递物还包括荧光追踪剂，但不限于此。其中，所述荧光追踪剂选自吲哚青绿、伊文思蓝、异硫蓝、专利蓝、亚甲蓝、香豆素6、IR780碘化物(11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花青碘盐)和DiR碘化物中的一种或多种，但不限于此。
本发明第一方面提供的胎盘靶向递送系统，疏水性聚合物可以吸附或包裹目标投递物，两者共同构成疏水性内核；单层脂类分子可自组装成单层脂类分子层，并包裹所述疏水性内核，所述两亲性大分子化合物中的疏水端通过物理作用与所述单层脂类分子层中的脂类分子结合从而穿插于所述单层脂类分子层中，所述多肽与所述两亲性大分子化合物的亲水端共价连接并延伸在所述靶向递送系统的外部，所述多肽接枝的两亲性大分子化合物为所述靶向递送系统提供了亲水性外壳和靶向胎盘样硫酸软骨素A的受体，因此，所述靶向递送系统对胎盘滋养层细胞具有良好的靶向性，能很好地携带目标投递物进入胎盘滋养层细胞内，能对胎盘组织能好地造影，和/或保证胎盘部位足够的给药浓度，提高妊娠疾病的诊断、治疗效果。
第二方面，本发明提供了一种胎盘靶向递送系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)将疏水性多聚物溶于有机溶剂中，得到疏水性多聚物溶液；
(2)将单层脂类分子和两亲性大分子化合物溶于第一溶剂中，得到第一混合溶液；
(3)将所述疏水性多聚物溶液加入到所述第一混合溶液中，得到载药混悬溶液；其中，所述载药混悬溶液中还含有目标投递物，所述目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；
对所述载药混悬溶液先进行超声处理，再进行离心处理，收集上清液，得到靶向递送系统前驱体；
(4)将所述靶向递送系统前驱体与靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽、催化剂、脱水剂在第二溶剂中进行酰胺反应15-20h，以使所述多肽所接枝到两亲性大分子化合物上，得到胎盘靶向递送系统。所得胎盘靶向递送系统如本发明第一方面所述。
优选地，所述疏水性多聚物、单层脂类分子、所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.05-0.3)：(0.2-0.6)。
优选地，所述目标投递物为所述疏水性多聚物的质量的20％-60％。
优选地，所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1-4)。
优选地，当所述目标投递物含有气态成分时(例如气态超声造影剂)，所述载药混悬溶液的制备过程如下：在将所述疏水性多聚物溶液滴加到所述第一混合溶液之后，再向所述第一混合溶液中通入气态成分的目标投递物，震荡后，得到载药混悬溶液。
需要说明的是，当所述目标投递物含有气态成分时，所述胎盘靶向递送系统可称为“胎盘靶向递送纳米泡”，此时，所述疏水性多聚物将所述目标投递物包裹起来。
其中，振荡可有助于气态目标投递物的溶解，可便于所述疏水性内核中包裹较多的气态目标投递物。进一步地，所述振荡的时间为60s-2min。
进一步优选地，在加入气态目标投递物时，可将所述疏水性多聚物溶液和第一混合溶液的混合液(即含有单层脂类分子、两亲性大分子化合物和疏水性多聚物的混合液)转移至密封瓶内(例如西林瓶)，并将西林瓶中的空气置换成生物惰性气体，再震荡。
优选地，当所述目标投递物中含有疏水性的非气态成分时，则将所述疏水性的目标投递物溶于所述有机溶剂中(即，所述疏水性多聚物溶液中含有疏水性的目标投递物)。
优选地，当所述目标投递物中含有亲水性的非气态成分时，则将所述亲水性的目标投递物溶于所述第一溶剂中(即，第一混合溶液中含有亲水性的目标投递物)。
上述这样的加入顺序，有利于提高所述疏水性多聚物对各种形态、亲/疏水性的目标投递物的负载率。其中，非气态成分可以包括液态和/固态形式的目标投递物原料。上述疏水性成分是指几乎不与水相溶的物质；这里的亲水性成分是指非疏水性(也包括两亲性)的液态和/或固态成分。
举例来说，当所述目标投递物同时含气态成分和亲水性的非气态成分时(例如同时含气态超声造影剂和亲水的妊娠药物时)，所述载药混悬溶液的制备过程如下：
先将单层脂类分子、两亲性大分子化合物和亲水性的非气态目标投递物溶于第一溶剂中，得到第一混合溶液；再将所述疏水性多聚物溶液加入到所述第一混合溶液中，之后向所述第一混合溶液中通入气态成分的目标投递物，震荡后，得到载药混悬溶液。
再进行举例，当所述目标投递物含有疏水性和亲水性的非气态成分时(例如液态疏水超声造影剂和亲水性妊娠药物)，所述载药混悬溶液的制备过程如下：
将疏水性多聚物和疏水性的目标投递物溶于有机溶剂中，得到疏水性多聚物溶液；将单层脂类分子、两亲性大分子化合物和亲水性的目标投递物溶于第一溶剂中，得到第一混合溶液；再将所述疏水性多聚物溶液加入到所述第一混合溶液中，混匀后得到载药混悬溶液。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂包括乙腈、丙酮、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷和正己烷中的一种或多种。所述有机溶剂优选为能溶解疏水性多聚物的易挥发溶剂。
其中，所述第一溶剂包括至少一种亲水溶剂，或者水与至少一种亲水溶剂形成的混合溶剂。其中，所述亲水溶剂选自乙醇、甲醇、1-辛醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)，但不限于此。所述第一溶剂需使得两亲性大分子化合物、单层脂类分子和非疏水的目标投递物均能溶解。
优选地，所述第一溶剂为水与至少一种亲水溶剂形成的混合溶剂，例如各种浓度的乙醇水溶液、各种浓度的甲醇水溶液。进一步优选地，所述第一溶剂中，水的体积分数为3-8％。
在本发明一实施方式中，所述第一溶剂为体积分数为4％的乙醇水溶液或体积分数为4％的甲醇水溶液。
其中，所述第一溶剂含有水，可在后期与疏水性多聚物的有机溶剂溶液相混合时，使疏水多聚物的溶解度降低，可便于后期超声、乳化成球。
优选地，步骤(3)中，所述离心处理在截留分子量为5-10kDa的超滤离心管中离心2-5次。其中，除最后一次超滤离心外，每次离心后均采用水来洗涤。
优选地，步骤(3)中，所述离心处理是在离心转速3000-5000rpm下，每次离心3-6min。
优选地，步骤(3)中，所述超声是采用超声波细胞破碎仪以20kHz的频率80-160W的功率进行。
步骤(3)中，所述疏水性多聚物、目标投递物、单层脂类分子和两亲性大分子化合物通过自组装过程形成所述靶向递送系统前驱体(即无靶向性的纳米泡)，不需要进行化学反应，制备过程环保无毒，方法简单易操作。
优选地，步骤(4)中，所述酰胺反应是在3-10℃下进行。
优选地，当所述两亲性大分子化合物带有氨基时，则在进行所述酰胺反应时，将所述靶向纳米递送系统前驱体加入到第二溶剂中，加入催化剂、脱水剂进行活化0.5-3h，再加入所述靶向胎盘硫酸软骨素的多肽，于3-10℃下反应15－24h(可优选为18－24h)，得到反应液。
此外，当所述两亲性大分子化合物带有羧基时，则先将所述两亲性大分子化合物加入到第二溶剂中，加入催化剂、脱水剂进行活化；之后再加入所述靶向纳米递送系统前驱体，于3-10℃下反应15－24h，得到反应液。
进一步地，在得到酰胺反应的反应液之后，还包括：对所述反应液进行分离纯化，得到pl-CSA靶向纳米递送系统。
其中，所述分离纯化为采用截留分子量为5-10kDa的超滤离心管进行超滤离心，收集离心后所得上清液。优选地，所述超滤离心进行2-5次，除最后一次超滤离心外，每次离心后均采用水或PBS洗涤。
其中，所述超滤离心是在离心转速3000-5000rpm下，每次离心3-6min。
所述第二溶剂可以为水或其他亲水性溶剂。进一步地，所述第二溶剂包括水、pH值为5.5-6.7的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液(简称为“MES缓冲溶液”)或pH值为7.0-7.9的磷酸盐(PBS)缓冲液等，但不限于此。
所述酰胺化反应的方法为本领域的技术人员所熟知。催化剂又可称为活化剂，常与缩合剂联用，用于酰胺化反应。其中，所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)。所述催化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(Sufo-NHS)中的任意一种。
优选地，所述缩合剂、催化剂与所述两亲性大分子化合物的质量比为(0.2-0.4)：(0.05-0.3)：1。
更优选地，当所述两亲性大分子化合物为DSPE-PEG-COOH时，所述EDC、NHS、DSPE-PEG-COOH的质量比为1:0.4:5。
上述提供的胎盘靶向递送系统的制备方法中，先制备不具备主动靶向功能的靶向递送系统前驱体，最后再接枝对胎盘样硫酸软骨素A具有靶向性的多肽，相较于先把多肽接枝到两亲性大分子化合物，再与疏水性多聚物、目标投递物、单层脂类分子混合后、超声制备胎盘靶向递送系统，本发明提供的制备方法可较大地减少超声等外加能量对多肽活性的影响。
在本发明的另外一种实施方式中，也可以先将所述多肽接枝到两亲性大分子化合物上，然后再将疏水性多聚物、目标投递物、多肽接枝的两亲性大分子化合物、单层脂类分子按照步骤(1)-(3)的操作，制成所述胎盘靶向递送系统。
本发明第二提供的胎盘靶向递送系统的制备方法简单易行，便于操作。制得的胎盘靶向递送系统对胎盘滋养层细胞的靶向性强和富集程度高，可提高对胎盘组织的造影成像检测及疾病治疗等。
第三方面，本发明提供了一种如本发明第一方面所述的胎盘靶向递送系统在制备预防、诊断和治疗与胎盘样硫酸软骨素A的不适当表达相关的疾病的药物中的应用。优选为，在制备预防、诊断和治疗由胎盘引起的妊娠疾病的药物中的应用。
其中，所述妊娠疾病包括胎儿宫内生长迟缓、先兆子痫(也称“子痫前期”)、胎膜早破、早产、妊娠糖尿病、妊娠综合征等，但不限于此。
附图说明
图1为实施例1制备的胎盘靶向递送系统的结构示意图；
图2为实施例2中胎盘靶向递送系统的粒径分布图；
图3为实施例3中胎盘靶向递送系统的Zeta电位图；
图4为实施例4中胎盘靶向递送系统的透射电镜图；
图5为胎盘靶向递送系统的体外造影成像图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明中，用于靶向胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)的多肽的序列如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示。具体地，LKPSHEKKNDDNGKKLCKAC如SEQUENCE NO.1所示。
EDVKDINFDTKEKFLAGCLIVSFHEGKC如SEQUENCE NO.2所示。
GKKTQELKNIRTNSELLKEWIIAAFHEGKC如SEQUENCE NO.3所示。
所述多肽是按照常规的多肽合成工艺进行，其中每个序列的最左端为N端，最右端为多肽的C端，C端或N端均可以与所述两亲性高分子化合物进行共价连接，这依据所用两亲性高分子化合物的性质而定。其中，当两亲性高分子化合物带有-COOH时，可利用其上的羧基与所述多肽的C端上的氨基(即，半胱氨酸C上的氨基)来进行酰胺反应。当两亲性高分子化合物带有氨基时，可利用其上的氨基与所述多肽的N端上的羧基来进行酰胺反应。
实施例1
一种胎盘靶向递送系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为15000，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50：50)溶于乙腈中，得到PLGA的乙腈溶液，PLGA的浓度为2mg/mL；
(2)将90μg的大豆卵磷脂、210μg的DSPE-PEG-COOH(PEG的分子量为2000)、750μg的胰岛素生长因子2溶于3mL的4％乙醇中，得到第一混合溶液；
(3)将1mL的PLGA的乙腈溶液以0.3mL/min的速度滴加到上述第一混合溶液中，得到第二混合溶液；
将上述第二混合溶以3mL/瓶的量装入密封的5mL西林瓶中，向西林瓶中通入全氟丙烷，将西林瓶中的空气置出来，机械震荡2min，得到载药混悬溶液；
将上述载药混悬溶液以20kHz的频率及130W的功率进行超声处理5min，将超声后的溶液在截留分子量为10KDa的超滤离心管中进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速3500rpm，每次3min，收集上清液得到靶向递送系统前驱体；
(4)将所述靶向递送系统前驱体溶于MES缓冲液中(pH＝5.5)，加入42μg的EDC和17μg的NHS进行表面活化2h，之后加入0.5mg的如序列1所示的多肽，在4℃下进行酰胺化反应20h，得到反应液；
将上述反应液用截留分子量为10kDa超滤管进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速为3600rpm，每次离心3min，收集上清液得到胎盘靶向递送系统。
图1为本发明实施例1制得的胎盘靶向递送系统的结构示意图。所述胎盘靶向递送系统包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层2和靶向胎盘样硫酸软骨素A的亲水性外壳3，单层脂类分子层2的成分为大豆卵磷脂，所述亲水性外壳3的成分为多肽32接枝的DSPE-PEG 31，11为疏水性多聚物PLGA，12为气态造影剂—全氟丙烷，13为胰岛素样生长因子2，PLGA 11将气态造影剂12和妊娠药物13包裹起来，并与12与13一起构成疏水性内核；多肽接枝的DSPE-PEG中，DSPE-PEG 31的脂端DSPE插于大豆卵磷脂层2中，其亲水端PEG与多肽32通过酰胺键连接，多肽32暴露在所述单层脂类分子层2外。
实施例2
一种胎盘靶向递送系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为15000，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50：50)和250μg液态超声造影剂—全氟辛基溴化铵(PFOB)溶于1mL的二氯甲烷中，得到疏水多聚物溶液；
(2)将40μg的蛋黄卵磷脂、100μg的DSPE-PEG-NH2(PEG的分子量为3000)、250μg的吲哚美辛溶于3mL、体积分数为4％的丙酮水溶液中，得到第一混合溶液；
(3)将1mL的上述疏水多聚物溶液以0.4mL/min的速度滴加到上述第一混合溶液中，得到载药混悬溶液；
将上述载药混悬溶液以20kHz的频率及80W的功率进行超声处理5min，将超声后的溶液在截留分子量为10KDa的超滤离心管中进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速400rpm，每次3min，收集上清液得到靶向递送系统前驱体；
(4)将所述靶向递送系统前驱体溶于MES缓冲液中(pH＝5.5)，加入80μg的EDC和40μg的NHS进行表面活化2h，之后加入0.5mg的如SEQUENCE NO.2所示序列的多肽，在4℃下进行酰胺化反应20h，得到反应液；
将上述反应液用截留分子量为10kDa超滤管进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速为3500rpm，每次离心3min，收集上清液得到胎盘靶向递送系统。
图2为本发明实施例2所得胎盘靶向递送系统的粒径分布图。从图2中可看出，该胎盘靶向递送系统的平均粒径为98±4.2nm，其中180nm以下的粒子数目占95.5％；其PDI(聚合物分散性指数)为0.126±0.004，这说明所制备的胎盘样硫酸软骨素A靶向递送系统的粒径分布较均一。
实施例3
一种胎盘靶向递送系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量为15000，单体乳酸与羟基乙酸的共聚比为50：50)溶于丙酮中，得到PLGA的丙酮溶液；其中，PLGA的浓度为2mg/mL；
(2)将800μg的蛋黄卵磷脂、1600μg的DSPE-PEG-NH2(PEG的分子量为3000)、3000μg的松弛肽溶于3mL的4％乙醇中，得到第一混合溶液；
(3)将1mL的PLGA的丙酮溶液以0.5mL/min的速度滴加到上述第一混合溶液中，得到第二混合溶液；
将上述第二混合溶液以3mL/瓶的量装入密封的5mL西林瓶中，向西林瓶中通入全氟丙烷/氮气混合气体(流量比为1:1)，将瓶中的空气置出来，机械震荡3min，得到载药混悬溶液；
将上述载药混悬溶液以20kHz的频率及100W的功率进行超声处理5min，将超声后的溶液在截留分子量为10KDa的超滤离心管中进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速3000rpm，每次3min，收集上清液得到靶向递送系统前驱体；
(4)将所述靶向递送系统前驱体溶于MES缓冲液中(pH＝5.5)，加入120μg的EDC和60μg的NHS进行表面活化2h，之后加入0.5mg的如SEQUENCE NO.3所示序列的多肽，在4℃下进行酰胺化反应18h，得到反应液；
将上述反应液用截留分子量为10kDa超滤管进行超滤离心，并用PBS洗涤，重复3次，其中离心转速为3600rpm，每次离心3min，收集上清液得到胎盘靶向递送系统。
图3为本发明实施例3所得胎盘靶向递送系统的zeta电位分布图。从图3中可看出，其平均zeta电位为-40.5±1mV；而采用pH计显示，该胎盘靶向递送系统的酸碱度值为6.5±0.2，符合静脉注射的标准。
实施例4
一种胎盘靶向递送系统(可成为“胎盘靶向纳米泡”)的制备，其与实施例3的不同之处在于：步骤2)中的第一混合溶液中含有的是750μg的ELABELA多肽和750μg松弛肽(该松弛肽购买自南京金益柏生物科技有限公司，货号为JEB-10654)。所制备的胎盘靶向纳米泡含有多种妊娠药物。
图4为本发明实施例4所得胎盘靶向纳米泡的透射电镜照片。从图4中可看出，该胎盘靶向纳米泡的外观呈球形，大小较均一，粒径约为80-100nm；而每个球形纳米泡内色度较浅的为疏水性内核，该疏水性内核为PLGA及其包覆的ELABELA多肽、松弛肽和气态超声造影剂。
应用实施例体外超声成像能力研究
实验分为生理盐水组和胎盘靶向递送系统组。将上述实施例4中制备的胎盘靶向递送系统和生理盐水分别加入到乳胶手套中，扎实，在烧杯中加入超纯水作为超声耦合剂，采用超声诊断仪，设置成浅表器官常规测试模式，对装有胎盘靶向递送系统及装有生理盐水的手套超声成像，最后收集储存图片。其中，装有生理盐水的手套组作为阴性对照。
图5为生理盐水组(a)和靶向递送系统组(b)的体外造影成像图。体外超声成像能够间接地预测胎盘靶向递送系统在体内成像的效果。图5中，圆圈处代表乳胶手套的手指部位，里面充满生理盐水或纳米泡，若该处的信号呈黑色，说明此处无超声信号；若圆圈处呈色度较浅的白色，则说明该区域存在超声信号。图5的结果显示，胎盘靶向递送系统具有很强的造影效果，并且随浓度的增加，超声信号也随之增强。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国科学院深圳先进技术研究院
<120> 胎盘靶向递送系统及其制备方法和应用
<130> 2017
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Leu Lys Pro Ser His Glu Lys Lys Asn Asp Asp Asn Gly Lys Lys Leu
1 5 10 15
Cys Lys Ala Cys
20
<210> 2
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Glu Asp Val Lys Asp Ile Asn Phe Asp Thr Lys Glu Lys Phe Leu Ala
1 5 10 15
Gly Cys Leu Ile Val Ser Phe His Glu Gly Lys Cys
20 25
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 3
Gly Lys Lys Thr Gln Glu Leu Lys Asn Ile Arg Thr Asn Ser Glu Leu
1 5 10 15
Leu Lys Glu Trp Ile Ile Ala Ala Phe His Glu Gly Lys Cys
20 25 30
Claims (10)
1.一种胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述胎盘靶向递送系统包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向性亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；所述靶向性亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述妊娠药物为治疗妊娠糖尿病、妊娠综合征、胎儿宫内生长迟缓、抗癫痫、消炎、早产、先兆子痫、胎膜早破的化学药物、多肽类药物和基因药物。
3.如权利要求1所述的胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述超声造影剂选自生物惰性气体、液态氟碳类、热敏产气试剂中的至少一种。
4.如权利要求1所述的胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述目标投递物中含有妊娠药物和超声造影剂，其中，所述妊娠药物与超声造影剂的质量比为1:(1-4)。
5.如权利要求1-4任一项所述的胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述目标投递物的质量是所述疏水性聚合物的20％-60％。
6.如权利要求1所述的胎盘靶向递送系统，其特征在于，所述疏水性多聚物、单层脂类分子与所述两亲性大分子化合物的质量比为1：(0.05-0.3)：(0.2-0.6)；所述两亲性大分子化合物与所述多肽的质量比为1:(1-4)。
7.一种胎盘靶向递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将疏水性多聚物溶于有机溶剂中，得到疏水性多聚物溶液；
(2)将单层脂类分子和两亲性大分子化合物溶于第一溶剂中，得到第一混合溶液；
(3)将所述疏水性多聚物溶液加入到所述第一混合溶液中，得到载药混悬溶液；其中，所述载药混悬溶液中还含有目标投递物，所述目标投递物包括妊娠药物和超声造影剂中的至少一种；
对所述载药混悬溶液先进行超声处理，再进行离心处理，收集上清液，得到靶向递送系统前驱体；
(4)将所述靶向递送系统前驱体与靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽、催化剂、脱水剂在第二溶剂中进行酰胺反应，以使所述多肽所接枝到两亲性大分子化合物上，得到胎盘靶向递送系统；
所述胎盘靶向递送系统包括疏水性内核、包裹所述疏水性内核的单层脂类分子层和靶向性亲水性外壳，所述疏水性内核包括所述疏水性多聚物及其负载的目标投递物，所述靶向性亲水性外壳为靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽所接枝的两亲性大分子化合物，所述两亲性大分子化合物的疏水端穿插于所述单层脂类分子层中，所述两亲性大分子化合物的亲水端与所述多肽通过酰胺键连接，所述多肽暴露在所述单层脂类分子层外，其中，所述多肽的氨基酸序列选自SEQID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述妊娠药物包括治疗妊娠糖尿病、治疗妊娠综合征、治疗胎儿宫内生长迟缓、早产、治疗先兆子痫、防止胎膜早破的化学药物、多肽类药物、蛋白、疫苗和基因药物中的一种或多种；
所述超声造影剂选自生物惰性气体、液态氟碳类、热敏产气试剂中的至少一种。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，
当所述目标投递物中含有气态成分时，在将所述疏水性多聚物溶液滴加到所述第一混合溶液之后，再向所述第一混合溶液中通入气态成分的目标投递物，振荡后，得到载药混悬溶液；
当所述目标投递物中含有疏水性的非气态成分时，则将所述疏水性的目标投递物添加到所述疏水性多聚物溶液中；
当所述目标投递物中含有亲水性的非气态成分时，则将所述亲水性的目标投递物添加到所述第一混合溶液中。
10.如权利要求1-6任一项所述的胎盘靶向递送系统或如权利要求7-8所述的胎盘靶向递送系统的制备方法制得的胎盘靶向递送系统在制备预防、诊断和治疗由胎盘引起的妊娠疾病的药物中的应用。
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