CN115054587B - 一种胎盘靶向纳米药物的制备及在妊娠合并自身免疫性疾病治疗中的应用 - Google Patents
一种胎盘靶向纳米药物的制备及在妊娠合并自身免疫性疾病治疗中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胎盘靶向纳米药物及在妊娠合并自身免疫性疾病治疗中的应用本发明通过一锅合成法，向硝酸锌溶液中加入硫酸羟基氯喹溶液(HCQ)和2‑甲基咪唑溶液，充分反应后制得ZIF‑8‑HCQ；向得到的ZIF‑8‑HCQ水溶液中加入硫酸软骨素(CSA)和人血清白蛋白(HSA)，超声一段时间后离心、收集沉淀并冻干即可得到复合纳米颗粒ZIF‑8‑HCQ@CSA/HSA。本发明可以依靠CSA的靶向性和ZIF‑8的高载药率以及良好的生物相容性实现对患处的药物靶向供给，有效减轻HCQ对正常组织的毒副作用，提高治疗能力，且合成方法简单，对实验设备要求较低。
Description
技术领域
本发明属于胎盘靶向药物递送技术领域，具体涉及一种胎盘靶向纳米药物的制备方法、所述方法制备的纳米药物及其作为妊娠合并自身免疫性疾病治疗药物的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
妊娠期用药对于治疗胎盘源性疾病十分必要，对于控制因母体因素导致的胎盘滋养细胞功能障碍有重要意义。然而妊娠期用药常因药物分子量小易透过胎盘造成胎儿损伤而受限，同时母体用药在胎盘滋养细胞的有效浓度无法保障。因此最大限度地减少胎儿药物接触、开发高胎盘聚集率的药物是目前所面临的巨大挑战。
硫酸羟氯喹(HCQ)是治疗妊娠期合并自身免疫性疾病的常用药物，药物成分4-氨基喹啉可透过胎盘，造成中枢神经系统损害，包括耳毒性(听觉和前庭毒性、先天性耳聋)、视网膜出血和视网膜色素沉着等；同时透过胎盘后可造成胎盘滋养细胞有效浓度降低，治疗作用受限。
为了解决上述问题，2018年中科院范秀君教授发表的文章中利用胎盘硫酸软骨素A(CSA)作为胎盘滋养细胞靶向的治疗位点，将合成药物将有效载荷合成药物将定向输送到胎盘。CSA存在于胎盘合胞滋养层细胞上，在疟疾发病机制中起关键作用。疟疾寄生虫恶性疟原虫已进化出一种蛋白质VAR2CSA，它介导感染的红细胞与胎盘合胞滋养层细胞上存在的一种独特类型的CSA的结合。 VAR2CSA的最小CSA结合区由Duffy结合配体样(DBL)2X结构域以及侧翼结构域间(ID)区域组成。范秀君教授团队利用噬菌体筛选鉴定出一种来自DBL2X结构域的肽，该肽选择性地与CSA结合。
金属有机骨架(MOFs)，又称多孔配位网络，是一类由有机配体桥接的含金属离子节点组成的晶体杂化固体。由于其结构和功能的可调性，MOFs已成为最引人注目的材料之一，在多相催化、气体储存与分离、化学传感等领域具有潜在的应用前景。在将材料降尺度到纳米尺度后，这些新兴的多孔材料在药物传递方面显示出了重要的潜在应用。ZIF-8由锌离子和2-甲基咪唑(2-MIM)组成，是一种很有前途的MOF材料。ZIF-8具有大比表面积、高孔隙率、无毒、生物相容性好等优点，是一种理想的给药药物。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种能够通过靶向给药，实现药物高胎盘聚集率的金属有机骨架复合材料的制备方法与应用。本发明利用 CSA的靶向特性，开发了一种可以实现靶向给药的纳米复合材料，即ZIF-8-羟氯喹@硫酸软骨素/人血清白蛋白(ZIF-8-HCQ@CSA/HSA)纳米颗粒，用于治疗妊娠合并自身免疫性疾病的治疗。经本发明验证，所述ZIF-8-HCQ@CSA/HSA 拥有良好的生物相容性，并能够实现药物硫酸羟氯喹(HCQ)的定向输送。
基于上述技术成果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种胎盘靶向纳米药物，采用ZIF-8作为骨架，实现对硫酸羟氯喹的负载，同时，ZIF-8表面还结合了硫酸软骨素(CSA)和人血清白蛋白(HSA)，实现对胎盘组织的靶向作用；所述胎盘靶向纳米药物的制备方法如下：
(1)向硝酸锌中依次加入硫酸羟氯喹(HCQ)和2-甲基咪唑；室温下充分搅拌后离心得到ZIF-8-HCQ；
(2)向所述ZIF-8-HCQ中继续加入胎盘硫酸软骨素A(CSA)和人血清白蛋白(HSA)，低温超声得到所述胎盘靶向纳米药物(ZIF-8-HCQ@CSA/HSA)。
上述方法制备得到的胎盘靶向纳米药物是一种尺寸约为50nm的球状颗粒，经验证，该纳米颗粒具有良好的生物相容性，相比同等剂量的硫酸羟氯喹给药，能够有效降低胎盘组织的透过率，降低对胎儿的危害性。另外，该药物递送系统具有良好的药物负载率，对于保证孕妇孕期自身免疫性疾病的治疗效果具有重要意义。
上述第一方面所述药物为妊娠期用药，其活性成分优选为短肽或化合物实体，除上述制备方法中涉及的硫酸羟氯喹(HCQ)外，其他妊娠期使用的活性成分原则上也能够应用上述第一方面提供的药物递送系统。
优选的，步骤(1)中，所述搅拌速度为500-800rad/min；所述搅拌反应时间为10-20min。
优选的，步骤(1)的反应体系以水作为溶剂，其中，所述硝酸锌采用六水合硝酸锌，所述六水合硝酸锌、硫酸羟氯喹及2-甲基咪唑的质量比为150～250mg： 30～50mg：1.8～3.2g。
一种具体的实施方式中，上述步骤(1)中反应体系的混合方式如下：采用边搅拌边加入的方式向硝酸锌溶液中依次加入硫酸羟氯喹溶液和2-甲基咪唑溶液，所述硝酸锌溶液浓度为150-300mg/mL，硫酸羟氯喹浓度为8-15mg/mL，2- 甲基咪唑浓度为0.1-0.5g/mL；硝酸锌溶液、硫酸羟氯喹溶液、2-甲基咪唑溶液体积比为1:2:10-1:5:10。
优选的，步骤(1)中，所述离心时间为5-15min，转速为8000-12000rad/min。
优选的，步骤(2)中，所述胎盘硫酸软骨素A(CSA)和人血清白蛋白(HSA) 的质量比为30-50：15-20。
优选的，所述步骤(2)中，胎盘硫酸软骨素A(CSA)与硫酸羟氯喹(HCQ) 的质量比为1:0.8～1.2；具体的实例中，为1:1。
优选的，步骤(2)中，所述超声的时间为20-60min。
上述步骤(2)中，所述超声过程中在低温条件下进行，以免超声造成的温度升高对蛋白类成分的结构造成破坏，或影响CSA、HSA与ZIF-8的结合，具体的一种实施方式中，所述超声在冰浴中进行。
优选的，步骤(2)中，还包括对低温超声后的反应体系进行离心及洗涤，离心得到固体部分并通过水洗去除未结合的CSA和HSA。
本发明第二方面，提供第一方面所述制备方法得到的胎盘靶向纳米药物。
本发明第三方面，提供一种妊娠合并自身免疫性疾病治疗纳米药物，所述治疗药物包括第二方面所述的胎盘靶向纳米药物。
优选的，所述妊娠合并自身免疫性疾病包括但不限于类风湿关节炎、系统系硬皮病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征、皮肌炎/多肌炎、结节性多动脉炎、白塞病或强直性脊柱炎。
优选的，所述治疗药物中还包括其他活性成分，所述其他活性成分包括但不限于降低胎儿畸形率(如叶酸)、免疫性疾病治疗药物(如强的松)等。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1、本发明采用金属有机骨架ZIF-8作为药物载体，所合成的 ZIF-8-HCQ@CSA/HSA具有优异的生物相容性和较优良的分散性，对正常细胞和组织的毒副作用小。
2、本发明采用的ZIF-8骨架使所制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA具有药物可控释放能力，克服了HCQ药物成分对正常细胞毒害大的缺陷。
3、本发明制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA具有靶向性，能够有效提高患处药物有效浓度，改善治疗效果。
4、本发明制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA具有极高的药物负载率，制备过程简单快速，对实验条件要求较小。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的形貌图。
图2为本发明实施例1制备的ZIF-8、HCQ、ZIF-8-HCQ、 ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的红外吸收光谱对比图；
图3为本发明实施例1制备的ZIF-8、ZIF-8-HCQ、ZIF-8-HCQ@CSA/HSA 的水合动力学直径分布图；
图4为本发明实施例1制备的ZIF-8、ZIF-8-HCQ、ZIF-8-HCQ@CSA/HSA 的Zeta电位对比图；
图5为实施例1制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图6左图为胎盘外植体与ZIF-8-HCQ@CSA/HSA共培养24小时后拍摄图；
图6中图为ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的识别图；
图6右图为ZIF-8-HCQ@CSA/HSA在胎盘外植体内的分布图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，硫酸羟氯喹是妊娠期自身免疫疾病治疗的常用药物，目前研究认为该药物能够透过胎盘，可能导致胎儿发育畸形。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种胎盘靶向纳米药物，通过药物递送系统的修饰，实现高负载率的同时降低对正常组织的毒副作用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取200mg六水合硝酸锌溶于1mL超纯水，称取40mg硫酸羟基氯喹溶于4mL超纯水，一边搅拌一边将硫酸羟基氯喹溶液加入到硝酸锌溶液中。再称取2g 2-甲基咪唑溶于10mL超纯水，一边搅拌一边加入上述混合溶液，转速 600rpm，搅拌15分钟。转速10000rpm离心10分钟，得到ZIF-8-HCQ。
(2)取全部步骤(1)中制备好的ZIF-8-HCQ，加入40mg的CSA和20mg HSA，冰浴超声30min，离心洗掉多余的CSA和HSA，冻干备用。
实施例2
ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取250mg六水合硝酸锌溶于1mL超纯水，称取50mg硫酸羟基氯喹溶于4mL超纯水，一边搅拌一边将硫酸羟基氯喹溶液加入到硝酸锌溶液中。再称取3g 2-甲基咪唑溶于10mL超纯水，一边搅拌一边加入上述混合溶液，转速 800rpm，搅拌20分钟。转速10000rpm离心10分钟，得到ZIF-8-HCQ。
(2)取全部步骤(1)中制备好的ZIF-8-HCQ，加入50mg的CSA和20mg HSA，冰浴超声30min，离心洗掉多余的CSA和HSA，冻干备用。
实施例3
ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1mg六水合硝酸锌溶于1mL超纯水，称取30mg硫酸羟基氯喹溶于4mL超纯水，一边搅拌一边将硫酸羟基氯喹溶液加入到硝酸锌溶液中。再称取2g 2-甲基咪唑溶10mL超纯水，一边搅拌一边加入上述混合溶液，转速800rpm，搅拌20分钟。转速8000rpm离心10分钟，得到ZIF-8-HCQ。
(2)取全部步骤(1)中制备好的ZIF-8-HCQ，加入30mg的CSA和20mg HSA，冰浴超声30min，离心洗掉多余的CSA和HSA，冻干备用。
实施例4
ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取200mg六水合硝酸锌溶于1mL超纯水，称取40mg硫酸羟基氯喹溶于4mL超纯水，一边搅拌一边将硫酸羟基氯喹溶液加入到硝酸锌溶液中。再称取2g 2-甲基咪唑溶10mL超纯水，一边搅拌一边加入上述混合溶液，转速 600rpm，搅拌15分钟。转速12000rpm离心10分钟，得到ZIF-8-HCQ。
(2)取全部步骤(1)中制备好的ZIF-8-HCQ，加入40mg的CSA和20mg HSA，冰浴超声60min，离心洗掉多余的CSA和HSA，冻干备用。
图1所示是实施例1中制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的形貌图，可以看出所制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA尺寸约为50nm，且尺寸较为均匀，颗粒形貌良好。
图2所示为实施例1中制备的ZIF-8、HCQ、ZIF-8-HCQ、 ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的红外吸收光谱对比图。可以看出，经过反应，HCQ、 CSA和HSA被成功修饰在ZIF-8上。
图3所示为实施例1中制备的ZIF-8、ZIF-8-HCQ、ZIF-8-HCQ@CSA/HSA 的水合动力学直径分布图，可以看出ZIF-8的水合动力学直径在91nm左右，PDI 为0.510，尺寸分布较为均匀；ZIF-8-HCQ的水合动力学直径在122nm左右，PDI 为0.584，与负载HCQ之前近似；ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的水合动力学直径在 220nm左右，PDI为0.777，相比修饰CSA、HSA前尺寸有较大变化。
图4所示为实施例1制备的ZIF-8、ZIF-8-HCQ、ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的 DLS Zeta电位对比图，由图可知，经过CSA、HSA修饰后，ZIF-8-HCQ@CSA/HSA 的Zeta电位由23.3mV变为-22.5mV，CSA和HSA被成功修饰在ZIF-8-HCQ上。
图5为实施例1制备的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的药物释放紫外-可见光谱。由图可知，沉淀，即ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的吸收峰与同浓度的纯HCQ溶液相比十分接近，证明ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的药物负载率极高。
图6所示为利用cytoviva技术拍摄的ZIF-8-HCQ@CSA/HSA在胎盘外植体的分布图。IMAGE为胎盘外植体与ZIF-8-HCQ@CSA/HSA共培养24小时后拍摄图，MAPPING为ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的识别图，MERGE为 ZIF-8-HCQ@CSA/HSA在胎盘外植体内的分布图。可见胎盘外植体内 ZIF-8-HCQ@CSA/HSA的组织聚集率高，且分布于滋养层细胞周围。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
(1)向硝酸锌中依次加入硫酸羟氯喹和2-甲基咪唑；室温下充分搅拌后离心得到ZIF-8-HCQ；
(2)向所述ZIF-8-HCQ中继续加入胎盘硫酸软骨素A和人血清白蛋白，低温超声得到所述胎盘靶向纳米药物；
步骤(1)的反应体系以水作为溶剂，其中，所述硝酸锌采用六水合硝酸锌，所述六水合硝酸锌、硫酸羟基氯喹及2-甲基咪唑的质量比为150～250mg：30～50mg：1.8～3.2g；
步骤(2)中，所述胎盘硫酸软骨素A和人血清白蛋白的质量比为30-50：15-20；胎盘硫酸软骨素A与硫酸羟氯喹的质量比为1:0.8～1.2。
2.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌速度为500-800rad/min；所述搅拌反应时间为10-20min。
3.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应体系的混合方式如下：采用边搅拌边加入的方式向硝酸锌溶液中依次加入硫酸羟基氯喹溶液和2-甲基咪唑溶液，所述硝酸锌溶液浓度为150-300mg/mL，硫酸羟基氯喹浓度为8-15mg/mL，2-甲基咪唑浓度为0.1-0.5mg/mL；硝酸锌溶液、硫酸羟基氯喹溶液、2-甲基咪唑溶液体积比为1:2:10-1:5:10。
4.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述离心时间为5-15min，转速为8000-12000rad/min。
5.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，胎盘硫酸软骨素A与硫酸羟氯喹的质量比为1:1。
6.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述超声的时间为20-60min；
或，所述超声过程中在低温条件下进行。
7.如权利要求6所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，所述超声在冰浴中进行.
8.如权利要求1所述胎盘靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括对低温超声后的反应体系进行离心及洗涤，离心得到固体部分并通过水洗去除未结合的胎盘硫酸软骨素A和人血清白蛋白。
9.权利要求1-8任一项所述胎盘靶向纳米药物的制备方法得到的胎盘靶向纳米药物。
10.一种妊娠合并自身免疫性疾病治疗药物，其特征在于，所述治疗药物包括权利要求9所述的胎盘靶向纳米药物。
11.如权利要求10所述的妊娠合并自身免疫性疾病治疗药物，其特征在于，所述妊娠合并自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统系硬皮病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征、皮肌炎/多肌炎、结节性多动脉炎、白塞病或强直性脊柱炎。
12.如权利要求10所述的妊娠合并自身免疫性疾病治疗药物，其特征在于，所述治疗药物中还包括其他活性成分，所述其他活性成分包括降低胎儿畸形率、免疫性疾病治疗药物。
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