JPH07503481A - オピオイド鎮痛剤の極性代謝物を含有する鼻腔投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オビオイド鎮痛剤の極性代謝物を含有する鼻腔投与用組成物本発明は、鼻腔投与 用組成物に関し、特に、オピオイド鎮痛剤の極性代謝物の鼻腔投与用組成物に関 する。

オピオイド鎮痛剤は、痛み軽減に有用であり、特にガンの末期段階における患者 の痛み軽減に使用されるものである。モルフインは、広く使用されていルｆｆｉ 剤であり、半割または経口制御遊離製剤としての注入を経由して投与可能である 。

モルフインはまた、鼻腔ルートを経由して投与されており、モルフイン嗅剤は先 す紀に開示されたものである。

アヘン剤の鼻腔的投与は、ラリ−（文献：　Ｒａ１ｌｅｙ、　Ｃａｎ、　Ｊ、　 Ａｎａｅｓｔｈ、　３６．５４９１−４９３　（１９Ｂ９）＞により議論されて おり、彼は、モルフインがこのルートにより投与可能であることを示唆した人で ある。このルー　トによれば、オピオイドに通常伴う副作用が比較的ないが、可 能性のある欠点は、鎮静効果が短く、６０分までしか持続しないものである。

モルフインの鼻腔投与は、ＥＰ２０５２８２において議論されており、ここでは 、持続性遊離効果が、粘膜に付着するセルロース性誘導体の使用により得られる ことが開示されている。固体単位投与製剤が記載されている。

ＷＯ３２０３７６８は、無毒性鼻腔キャリアとともに少なくとも１つのフェノー ル性ヒドロキシ基を有するモルフインまたはその類似体からなる鼻腔薬剤送達用 システムを開示している。モルフインのゲル溶液または懸濁塩、軟膏が、好まし くは持続性遊離プロダクトにおいて使用されている。

モルフインを治療に使用すると、便秘および呼吸低下を含む種々の副作用が現わ れることが良く知られている。近年、モルフインのある代謝物、すなわちモルフ イン−６−グルクロニドおよびモルフイン−６−サルフェートが、元の薬剤より も数倍活性であり、所望されない副作用をより有さないことが開示されている（ 文献：　Ｐａ５（ｅｒｎａｋ　ｅｌ　ａｌ　（＋９８７）　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅ ｎｃｅｓ　４１．２８４５；　Ｈａｎｎａ　ｅＬ　ａｌA　（１９９１） Ｂｒｉｍ、　Ｊ、　Ａｎａｅｓ、　６６、１０３；　Ｂｒｏｗｎ　ｅｔ　ａｌ　 （＋９８５）　Ｊ　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　７４．８２１j　ｏ　これらは また、より長い生物学的半減期を有することが可能である。薬剤物質としてモル ２フィン−６−グルクロニド自身を使用することは、薬学および医学文献（文献 ：０ｓｂｏｒｎｅ　ｅｔ　ａｌ　（１９Ｂ＋り　Ｌａｎｃｅｔ　Ａｐｒｉｌ　６ 　ｐ、　８２８）において議論されている。同様に、モルフイン−６−サルフェ ートが、鎮痛剤として文献（文献：　Ｂｒｏｗｎ　ｅ（ａｌ　５ｕｐｒａ）に開 示されている。しかしながら、注入以外の方法によるこのおよび他のすビオイド 鎮痛剤の極性代謝物およびこれらの薬剤の送達における主な問題１よ、この化合 物の高い水溶解性である。この物質が粘膜表面を通して、たとえば胃腸から、良 好に吸収されるであろうことはありそうにもないことである。グルクロニドが腸 から吸収されることは可能であるが、これは、グルクロニドがその領域における 微生物フローラ（ｆｌｏｒａ）により製造される大きな腸内の還元状態の作用に より、元の化合物に変換された後におこるものであろう。この化合物の極性とは また、これらの化合物が、鼻腔、頬、ちつ、および直腸粘膜などの、通常の粘膜 表面をわずかにしか通過しないことを意味する。しかしながら、われわれは、驚 くべきことに、このような極性代謝物の鼻腔粘膜を通過しての吸収は、吸収促進 剤と組み合わせることにより非常に増加可能であることを見い出した。

したがって、本発明は、オピオイド鎮痛剤の極性代謝物と吸収促進剤とからなる 、鼻腔投与用組成物を提供する。好ましい代謝物は、グルクロニド、特にモルフ イン−６−グルクロニドであるが、他のオピオイド鎮痛剤のグルクロニド、たと えば、コディン、レポルファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ナルブ フエン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、ヒドロコドン、オキシコドンおよび ブトルファノールも適当である。さらに好ましい代謝物は、サルフェート、特に モルフイン−６−サルフェートであるが、上記したような他のオピオイド鎮痛剤 のサルフェートも適当である。

オピオイド鎮痛剤は、モルフイン自体よりもより極性がある種々の化合物に体内 で代謝される。これが、ここで使用する代謝物という言葉で表わされるものであ る。化合物の極性は、緩衝水溶液とオクタツールなどの有機溶媒間の分配係数を 測定することにより決定される。モルフインの分配係数は、緩衝水溶液とオクタ ツール間の分配対数（ＩｏｇＰ）として表わされ、０．７０から１．０３の範囲 である（文献：　Ｈａｎｓｃｈ　Ｃ，ａｎｄ　Ｌｅｏ　Ａ、　５ｕｂｓｔｉｔｕ ｅｎｔ　Ｃｏｎ５ｒａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉ盾■ Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、　Ｗ ｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７９）　ｏモルフイ唐■■ 性代謝物はしたがって、モルフインのそれよりもより低いＩｏｇＰ値を有する。

モルフインの主な代謝物は、モルフイン−３−グルクロニド（Ｍ２Ｃ）およびモ ルフイン−６−グルクロニド（Ｍ−６Ｇ）である。分子の３位および６位におい てエーテルサルフェートの形成も起こる可能性がある。生理的ｐＨにおいてカー ボン６のイオン化基を有することによって、モルフイン自体とは異なったモルフ イン−６−サルフェートが、マウスの内脳室への投与の結果、モルフインよりも より強力な鎮痛剤であることが示されている（文献：　Ｂｒｏｗｎ　ｅｌ　ａｌ 　（夏９１１１５）　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、　７４８２１）。モルフイン−６−サルフェートおよびその３−０−ア セチル誘導体の多くが、皮下注入により投与される場合、ラットにおける強力な 抗侵害受容活性を示す（文献：　Ｈｏｕｄｉ、ｅｒａｌ　（＋９９２）　Ｐｈａ ｒｍ、　Ｒｅｓ、　９　Ｓ−１０３）。

モルフイン−６−グルクロニドおよびモルフイン−６−サルフェートの構造モル フイン−６−グルクロニド　モルフイン−６−サルフェート吸収促進剤は、１０ ％よりも多い、好ましくは３０％よりも多い吸収効率で、プラスマにおける代謝 物の治療性レベルを提供するものであるべきである。吸収性は、バイオアベイラ ビリティに換算して測定され、このバイオアベイラビリティは、パーセントで表 わされ、鼻腔内投与後の血液中に現われる代謝物の量の、静脈内投与後の血液中 に現われる代謝物の量に対する比率として決定される。

達成された代謝物の治療性レベルは、鎮痛効実用オピオイド鎮痛剤に必要とされ るレベルと、少なくとも等しい効力である、プラスマ濃度であるべきである。

モルフインの場合には、プラスマにおける通常の治療性レベルは、１１−５００ ｎ／ｍｌ、より典型的には、２０−１００ｎｇ／ｍｌである。データとしてはた とえば、モルフイン−６−グルクロニドおよびモルフイン−６−サルフェートが 、モルフインよりも何倍もの活性を有することが可能であることがしめされてい る。したがって、モルフイン−６−グルクロニドおよびモルフイン−６−サルフ ェートの必要な治療性レベルは、モルフインのそれと同じ範囲である可能性があ り、またはより低い可能性があり、必要な濃度を決定するであろう潜在能力があ るものである。

この分野に関してはさらなる研究が必要となるが、モルフイン−６−グルクロニ ドおよびモルフイン−６−サルフェートレベルは、同じ痛み軽減効果を与えるモ ルフインのそれよりも、２倍少ないものと予想される。

本発明の組成物は、種々の場合の痛み軽減に使用可能であるが、特に、末期ガン 患者における慢性的な痛み、たとえば、歯科手術後および他の術後の痛みなどの 急性的な痛みを軽減するのに使用可能である。

吸収促進剤は、好ましくはカチオン性ポリマー、生物付着剤、表面活性剤、脂肪 酸、キレート剤、粘液溶解性剤、シクロデキストリンまたはその組み合わせ、ま たは小球体調製であり、水性媒体において溶液として、水性媒体において懸濁液 として、粉末としてまたは小球体として組成物に存在可能である。

キトサン、カチオン性ポリマーが、好ましい吸収増進剤である。キトサンは、脱 アセチル化されたキチンであり、またはポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン である。これは、プロタン　ラボラトリーズ　インコーポレーション、レドモン ド、ワシントン　９８０５２、米国から入手可能であり、グレードによっては、 ＰＨ６，０まで、水に溶解可能である。非水溶性キトサン（Ｓｅａ　Ｃｕｒｅ） の１％溶液は、水中でスラリー（たとえば２ｇ／１００ｍ１）を形成し、有機酸 くたとえば２％酢酸１００ｍ１）の等容量を加えて、１時間激しく撹拌すること により、調製可能である。水溶性キトサン（Ｓｅａ　Ｃｕｒｅ＋　）は、有機ま たは無機酸の存在なしで溶解可能である。キトサンもまた、キトサン小球体とし て使用可能である。

キトサンは以前は、タンパク様の材料を沈殿させるために、外科手術の縫合せを 形成するために、および免疫刺激剤として使用されてきた。さらにこれは以前は 、水和圧縮マトリックスからゆっくり浸食するプロセスにより、薬剤の持続性遊 離用（文献：　Ｎａｇａｉ　ｅｔ　ａｌ、Ｐｒｏｓ、ハ、ＵＳ−Ｊｐｎ、Ｓｅｍ １ｎ、　Ａｄｖ、　ＣｈｉＬｉｎ。

ＣｈｉｔｏｓａｎＳＲｅｌ旺Ｅｎｚｙｍｅｓ、２１−３９．　Ｚｉｋａｋｉｓ　 Ｊ、　Ｐ、　（ｅｄ）、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

０ｒｌａｎｄｏ　（＋９８４））　、または、少ししか溶解しない薬剤の溶解性 を改善するため（Ｓａｗａｙａｎａｇｉ　ｅＩａｌ、　（＋９８３）　Ｃｈｅｍ 、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３１．２０６２−２０６８）に、経口製剤■ おいて使用されてきた。

ジエチルアミノエチル−デキストラン（ＤＥＡＲ−デキストラン）もまた適当で あり、エーテル結合によりグルコース基に結合したジエチルアミノエチル基を含 有するデキストランのポリカチオン性誘導体である。元のデキストランは、約５ ０００から４０Ｘ１０６の平均分子量を有することが可能であるが、典型的には 約５ｏｏｏｏｏである。

さらに、本発明の組成物において使用可能なカチオン性ポリマーとしては、他の ポリカチオン性炭化水素物があげられ、たとえば、キトサンの無機または有機塩 、および、キトサンの変性形体（特によりプラスにチャージしたもの）、ポリア ミドアミン類、ＧＡＦＱＵＡＴ　（米国特許番号３９１０８６２）、Ｎ−（２− ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、コポリメタクリレート類（たとえば ＨＭＰＡのコポリマー）、ポリオキセタン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈａｎｅ）　、ポ リ−ｐ−アミノスチレン、ＤＥＡＥ−アクリルアミド、ＤＥＡＥ−メタクリレー ト、ポリヒスチジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン（Ｐ（ＴＤＡＥ） ）　、ポリビニルピリジン、ＤＥＡＥ−イミン、ポリアミン、プロタミン、ポリ ４級化合物類、およびポリリジンなどのポリアミノ酸類などがあげられるが、こ れらに限定されるものではない。

本発明において使用されるポリカチオン性物質は、典型的には、１００００以上 の分子量を有する。キトサン（またはその塩）は好ましくは、少なくとも４００ ｍ１／ｇ、より好ましくは少なくとも５００．７５０、または１０００ｍｌ／ｇ ノ固有粘度を有する。

溶液におけるカチオン性ポリマーの濃度は、好ましくは０．０１から５ｎ％Ｗ／ Ｖ、より好ましくは０．１から５０％、およびさらに好ましくは０．２から３０ ％である。

使用に適する生物付着剤の中には、生物付着小球体が挙げられる。好ましくは、 小球体は、粘膜表面と接触するとゲルになる生物適合性材料から調製される。

実質的に均一な固体小球体が好ましい。澱粉小球体（必要ならば交差結合したも の）が、好ましい材料である。小球体を形成するのに使用可能な他の材料として は、澱粉誘導体、変性澱粉、たとえばアミロデキストリン、ゼラチン、アルブミ ン、コラーゲン、デキストランおよびデキストラン誘導体、ポリビニルアルコー ル、ポリラクチドーコーグリコリド、ヒアルロン酸およびその誘導体、たとえば ベンジルおよびエチルエステル類、ゲルランガムおよびその誘導体、たとえばベ ンジルおよびエチルエステル類、およびペクチンおよびその誘導体、たとえばベ ンジルおよびエチルエステル類が挙げられる。゛誘導体゛として表わされるもの は、特に、たとえばイオン基を含有するため、官能性または官能性を持たない元 の化合物のエステル類およびエーテル類を意味する。

適当な澱粉誘導体としては、ヒドロキシエチル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、 カルボキシメチル澱粉、カチオン性澱粉、アセチル化澱粉、ホスホリル化澱粉、 澱粉のコハク酸誘導体およびグラフト化澱粉が挙げられる。このような澱粉誘導 体は、良く知られているものであり、従来技術に記載されている（たとえば、文 献：　Ｍｏｄ山ｅｄ　５ｔａｒｃｈｅｓ：　Ｐｒｏｐｅｒ口ｅｓ　ａｎｄ　Ｕｓ ｅｓｓαＢ、　Ｗｕｒｚｂｕｒｇ、ＣＲＣＰｒｅｓｓＢｏｃａＲａｒｏｎ（菫９ ８６））。

適当なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキストラン（Ｄ ＥＡＥ−デキストラン）、デキストラン　サルフェート、デキストラン　メチル −ベンジルアミド　スルホネート、デキストラン　メチル−ベンジルアミドカル ボキシレート、カルボキシメチル　デキストラン、ジホスホネート　デキストラ ン、デキストラン　ヒドラジド、バルミトイルデキストランおよびデキストラン 　ホスフェートが挙げられる。

これらの小球体の調製は、薬学的な文献に多く記載されている（たとえば、文献 ：　Ｄａｖｉｓ　ｅＩａｌ、、（Ｅｄｓ）、’Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｎ ｄ　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ’、ＥｌｓｅｖｉｅｒＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐ ｒｅｓｓ、　１９８４、参照、この文献は本願に組み入れられている）。エマル ジョンおよび相分離方法の双方が適当である。たとえば、アルブミン小球体は、 油中水彩乳化方法を用いて形成可能であり、ここでは、アルブミンの分散が、均 一化技術または撹拌技術によって形成され、必要に応じて適当な表面活性剤を少 量添加してもよいものである。小球体のサイズは、撹拌速度または均一化条件に 大きく依存する。撹拌は、単なる実験室用スターラーによって、またはマイクロ フルイダイザーまたはホモジナイザーなどのより洗練された装置によって、行う ことが可能である。乳化技術もまた、ゼラチンの小球体の調製と同様、ＧＢ１５ １８１２１およびＥＰ２２３３０３に開示されているような澱粉小球体の製造に 使用される。タンパク様小球体もまた、単純なまたは複雑なコアセルベーション などのコアセルベーション法により、または適当な溶媒または電解質溶液を用い る相分離技術により調製可能である。これらのシステムを調製する方法の詳細は 、標準テキスト本に開示されている（たとえば文献：　Ｆｌｏｒｅｎｃｅ　ａｎ ｄ　ＡＬｔｗｏｏｄ、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ 　ｏ（Ｐｈａｒｍａｃｙ　２ｎｄ　Ｅｄ％ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｐｒｅｓｓ　１ ９W８、 Ｃｈａｐｔｅｒ　８　参照）。

たとえば、小球体は以下のように調製された：１　を　いた　ハ　の １０％澱粉ゲルは、５ｇの澱粉を４０ｍ１の水とともに透明ゲルが形成されるま で加熱（７０℃）することにより調製した。冷却後、水を５０ｍ１の容量になる まで添加した。２０・ｍｌの澱粉ゲルを、抗酸化剤および１％ｖ／ｖスパン８０ を含有する１００ｍ１のダイズ油に添加し、７０００ｒｐｍで３分間均一化した 。このエマルジョンを、１００ｍ１の熱い（８０℃）ダイズ油ＢＰ　（抗酸化剤 含有）に添加し、１１５℃まで１５分かけて加熱しながら１５００ｒｐｍで撹拌 した。このエマルジョンを１１５℃で１５分間撹拌したのち、急冷した。１００ ｍ１のアセトンを添加し、小球体を４５０Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離した。こ れらを次いでアセトンで洗浄して、空気乾燥した。小球体は、所望のサイズ分画 （たとえば１−１Ｏマイクロメートル）に、適当なふるいによって分離可能であ る。

溶媒　出によるヒアルロン　エステル小ノ製エマルジョンを、０．５％アルラセ ル（Ａｒｌａｃａｌ）　Ａを含有する白鉱油と、ジメチルスルホキシド中におけ る、ポリマー、たとえばベンジル　ヒアルロン酸エステル（）Ｉｙａｆｆ−１１ ）の６％ｗ／ｖ溶液と混合することにより形成した。内相を外油相（各々の比率 は１　：　１６ｖ／ｖ）に１０分間連続撹拌しながら添加した。（１０００ｒｐ ｍ）。酢酸エチル、抽出溶媒を次いでこのエマルジョンに、２：１ｖ／ｖの比率 で添加した。抽出は、微球体が形成されるまで７０Ｏｒｐｍの撹拌速度で１５分 間行われた。小球体懸濁液をろ過し、よくｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥した。

薬剤は、最初のポリマー溶液に添加することにより、小球体に取り込まれる。

と熱　を用いたアルブミン小　体の １００ｍ１のダイズ油を、１０％アルブミン溶液、１ｍｌと混合し、６０００ｒ ｐｍで均一化した。エマルジョンを５０℃で２００ｍ１のダイズ油に添加し、１ ５００ｒｐｍで撹拌１７た。エマルジョンを１２０℃まで加熱し、同温度で２０ ’Ｃで平衡にした。小球体を室温まで冷却し、石油エーテルで洗浄後、エタノー ルおよびアセトンで洗浄した。これらは次いでろ過され、乾燥された。ｌ−１０ マイクロメートルの小球体が得られた。

コアセルベーション　′を用いたアルブミン小　の　製１０ｍ１の２５％Ｈ５Ａ 溶液（ｐＨ：　５　）を、ＰＥＧの３０％溶液を添加（２，５ｍ１）シながら、 相分離が起きるまで撹拌（５００ｒｐｍ）　した。このシステムは、アルブミン 液滴が、ゆっくりこの混合物を９０℃まで加熱して同温度で３０分間保持するこ とにより、固体化する前に、１５分間撹拌された。熱変性のかわりに、グルタル アルデヒドをアルブミンを交差結合するために使用可能であるが、この後者の方 法は、粒子を、熱変性において見られるものよりも、より大きく集合させるよう である。

小球体を次いで、ろ過することにより単離し、フリーズドライした。

５００　ｒｐｍの速度で撹拌すると、平均粒子径が４３マイクロメートル土６マ イクロメードルの粒子が製造された。

コアセルベーション　術を用いる　可　なポテト澱粉小球体の一製１５ｍ１の５ ％澱粉溶液（ＰＨニア）を、７０℃の一定温度に保ち、ＰＥＧの３０％溶液を添 加（７ｍｌ）Ｌながら、相分離が起きるまで撹拌（５００ｒｐｍ）した。

このシステムは、一定撹拌しながら水冷する前にさらに１５分間撹拌された。小 球体を次いで、ろ過することにより単離し、フリーズドライした。

５００　ｒｐｍの速度で撹拌すると、平均粒子径が３３マイクロメートル土１０ マイクロメートルの粒子が製造された。

コアセルベーション　術を用いたゼラチン小　の３０ｍ１の１０％ウシのゼラチ ン（ＰＨ＝８．５）を５０℃の一定温度に保持し、コアセルベーション領域に達 するまで、３０％ＰＥＧ溶液を添加（２０ｍｌ）Ｌながら撹拌（５００ｒｐｍ） 　した。このステップを制御するために、比濁計が使用可能である。この混合物 を、一定撹拌しながら氷で冷却した。小球体が、ろ過によって単離され、フリー ズドライされた。

５００　ｒｐｍの撹拌速度によれば、６０マイクロメートル土１０マイクロメー トルの平均粒径の粒子が得られた。

エマルジョン　′をもちいるアルブミン小　体の　製１００ｍ１のオリーブ油を 、０．　５−２ｍ１の２５％Ｈ５Ａ溶液と混合し、ＳＳ００−１ｏｏｏｒｐで１ ５分間撹拌して、Ｗ１０エマルジョンを形成した。アルブミン液滴の固体化は、 ０．１−０．４ｍｌの２５％グルグルアルデヒドを添加して、これをアルブミン と１５分間反応させることにより、またはこのシステムを９０℃で３０分間加熱 することによるいずれかによって、行うことが可能である。いずれの場合も、小 球体は、ろ過により単離され、洗浄およびフリーズドライされる。

７００　ｒｐｍの撹拌速度によれば、５３マイクロメートル＋１１マイクロメー トルの平均粒径の粒子が得られた。

玉ヱＪｌ／　ＺＬＫ遺４←（ちいるゼラチン小　の−製１００ｍ１のオリーブ油 （７０℃）を、１０ｍ１の５−１０％ゼラチン溶液と混合し、この混合物を、７ ０℃の一定温度を保持しながら、５００−１５０Ｏｒｐｍで撹拌し、エマルジョ ンを１５分間撹拌して、次いで一定撹拌しながら氷で冷却した。小球体は、ろ過 により単離され、洗浄およびフリーズドライされた。

１０％ゼラチンの濃度で、１１０００ｒｐ撹拌速度によれば、７０マイクロメー トル土８マイクロメートルの平均粒径の粒子が得られた。

キトサン小ト体の一製 キトサン小球体が、エマルジョン技術によって以下のように調製された：キトサ ン、たとえばグルタメート塩（７０％の脱アセチル化度）を、水に溶解して、５ ％ｗ／ｖの濃度にした。１００ｍ１のダイズ油を、１０ｍ１の５％キトサン溶液 と混合し、油中水形エマルジョンを形成した。この小球体を、１５分間連続撹拌 しながら、２５％ｗ／ｖグルタルアルデヒド溶液を０．１ｍ１滴下することによ って安定化した。小球体は、遠心分離され、洗浄およびフリーズドライされた。

小球体の粒子径は、１０−９０マイクロメートルであった。

得られた小球体を、必要に応じて、所望の粒子径範囲の小球体に分離するために 、ふるいにかけることが可能である。他の粒子径分離技術（エアーエルトリニー ジョン）も使用可能である。最終的に得られた小球体を、化学交差結合または熱 処理により変性可能である。澱粉小球体とともに使用される適当な交差結合剤と しては、エビクロロヒドリン、塩化テレフタロイルおよびトリメタリン酸ナトリ ウムが挙げられる。アルブミン小球体とともに使用される適当な薬剤としては、 ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドなどのアルデヒド、酸化デキストラ ン（デキストラノノクス）および２．３−ブタンジオースが挙げられ、後者もま た、ゼラチン小球体とともに使用可能である。Ｎ、　Ｎ、　Ｎｌ、　Ｎｌ−テト ラメチルエチレンジアミンなどの薬剤が、デキストラン小球体とともに使用可能 である。モルフイン代謝物は、その調製中、小球体に組み入れる、または調製後 のシステム内／上に吸収させることが可能である。このシステムの効率は、小球 体マトリックスの物理特性、たとえば、交差結合の程度によって制御可能である 。

さらなる優位性としては、粒子は、小球体システムに行われた変性を通して、種 々の制御された遊離特性を有することが可能である。たとえば、交差結合度を制 御することにより、または投与された薬の拡散特性を変える賦形剤をくみいれる ことにより、または水環境下、イオン化可能な代謝物用イオン交換に基づいたメ カニズムを使用することにより、粒子の遊離特性を制御可能である。たとえば、 ＤＥＡＥ−デキストランおよびキトサンは、ポジティブチャージされ、ネガティ ブチャージされた代謝物とイオン交換相互作用用に使用可能である。小球体によ り運ぶことの可能な薬剤の量は、ローディング　キャパシティ　（ｌｏａｄｉｎ ｇ　ｃａｐａｃｉｔｙ）といわれるものであり、これは、薬剤分子の物理化学特 性により決定され、特にその粒子径および粒子マトリックスとの親和性により決 定される。

小球体製造プロセス中に、投与された薬剤が小球体に組み入れられると、より高 いローディング　キャパシティが予測される。生物付着性であり、制御された遊 離特性を有するものである、同じ粒子径のマイクロカプセル、または、同様の吸 収促進効果を提供するマイクロカプセルもまた、吸収促進剤としての同様の利益 を提供するものである。これらのマイクロカプセルは、種々の方法によって製造 可能である。カプセルの表面は、それ自身に付着可能であり、または当業者に公 知のコーティング方法により変性可能である。これらのコーティング材料は好ま しくは、ポリカルボフィル、カルボボール、ＤＥＡＥ−デキストラン、アルギネ ート、またはキトサンなどの生物付着性ポリマーである。微品性セルロース、デ キストランおよびポリカルボフィルなどの、他の生物付着性粉末材料も使用可能 である。

適当な表面活性剤としては、デオキシコリン酸ナトリウムおよびコリルサルコシ ン（コリン酸のサルコシン［Ｎ−メチルグリシン］との合成Ｎ−アシル共役体） などの脛汁塩、および、誘導体、たとえばタウロジヒドロフシジン酸ナトリウム 、非イオン性表面活性剤、たとえばラウレス−９（ポリオキシエチレン−９ラウ リンエーテル）、ホスホリピドおよびリソホスファチジル化合物；たとえば、リ ソホスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、リソホスファチジルグリセロ ール、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジル−エタノールアミン、リ ソレチシンなどが挙げられる。水に溶解可能な他のホスホリピド化合物は、たと えば短鎖ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルコリンなど、同様の 効果を示すことが予想される。適当な濃度は、０．０２から１０％である。ホス ホリピドおよびリソホスファチドは、好ましい吸収促進材料である。リソホスフ ァチドは、ホスホリピドの加水分解によって製造される。このような材料は表面 活性であり、ミセル構造を形成するものである。

卵またはダイズレシチンから製造される、リソホスファチジルコリンは、膜透過 性を変化させ、たとえば、インシュリン、ヒト成長ホルモンおよびＤＮＡ組み替 え方法論およびバイオテクノロジーの他のプロダクトを含有する蛋白質およびペ プチドの取り込みを増加させるものである。投与後、リソホスファチドは、粘膜 の内皮ライニング細胞によって、正常な細胞成分である完全なホスファチドに変 換される。　（リソレシチン自体もまた、非常に少ない量で細胞膜に存在する） 。

このリソホスファチドの完全なホスファチド構造への早急かつ効率の良い変換に よって、より逆反応を少なくし、刺激性および毒性などの副反応をへらすことに なる。

異なったアシル基を有する他のりソホスファチジルコリンと同様、同様の膜変性 特性を有するホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチ ジルエタノールアミンから生成されたリソ化合物も使用可能である。短いアシル 鎮を有する水溶解性ホスホリピドもまた、表面活性を有するため、適当である。

アシルカルニチン（たとえば、パルミト−ルーＤＬカルニチンークロライド）も 使用可能である。他の材料としては、アシル−カルニチン、アシルグリセロール 、非イオン性表面活性剤、脂肪酸、および塩（たとえば文献：　Ｗｅａｒｌｙ、 Ｃｒ１ｔ、　Ｒｅｖ。

Ｔｈｅ、　Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　８：　３３１−３９ ４　（１９９１）、　Ｔａｂｌｅ　２参照）、グリシＪレレ`ネ ート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅｓ　）およびシグマ社のカタログ、１９ ８８年、３１６−３２１ページに挙げられている生物学的洗浄剤が挙げられる。

また、膜流動性および透過性を変性する薬剤が適当であり、たとえば、エナミン （たとえば、エチルーラセトアセテートのフェニルアラニン　エナミン）、マロ ネート　（たとえばジエチルーエネオキシメチレンマロネート）、サリテレート 、胆汁塩およびその類似体およびフジデ・−トが挙げられる。適当な濃度は、１ ０％までである。

適当なキレート剤としては、ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡおよびアルギネートが挙げられ る。

適当な粘液溶解剤としては、Ｎ−アセチルシスティンおよびチロキサボールなど のチオール含有化合物である。適当なシクロデキストリンの例と１．では、。− シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、β−シシクデキスト リペヒドロキシプロビルーβ−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、 および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。適当な ペプチド阻害剤としては、アプチニン、アマスタチン、アンチベイン、ベスタチ ン、クロロアセチル−Ｈ０−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙｎ−ＮＨ２、ジプロチニン ＡおよびＢ、エベラクトンＡおよびＢ、Ｅ−６４、ロイペプチン、ペプスタチン Ａ、ホスホラミトン、Ｈ−Ｔｈｒ−（言Ｂｕ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ、アプロ チニン、カルシリクレイン、チモスタチン、ペンサミジン、チモトリブシン、ト リプシンが挙げられる。適当な濃度は、０．０１から５％である。

モルフイン−６−サルフェートとしては、分子と複合し、鼻腔粘膜を通して取り 込みやすい、粒子径およびチャージで補足される構造を使用可能なものである。

適当な薬剤の例としては、ベタイン、アルキル　アルファ　ビコリミウムプロマ イド、アミノ酸、たとえばアルギニンおよびホモアルギニン塩酸塩、ラビル４級 アンモニウム塩、たとえば米国特許第４１４０７９６号に記載されてし）るよう なもの、アニオン性薬剤用イオンベアー剤、たとえば、文献：　Ｊｏｎｋｍａｎ 　ａｎｄＨｕｎｌ、　（１９８３）　Ｐｈａｒｍ　Ｗｅｅｋｂｌａｄ、　Ｓｃｉ 、　Ｅｄ、　５４１に記載されているもの、Ｎ、　Ｎ、ジアルキルプロピオンア ミドが挙げられる。

モルフイン−６−サルフェートおよびモルフイン−６−グルクロニドの双方に使 用される好ましい吸収促進剤は、生物付着性小球体、特に澱粉小球体、またはり ソホスホリビド、たとえばりソホスファチジルグリ七ロールである。モルフイン −６−グルクロニドとともに使用されるさらに好ましい材料は、キトサンおよび ＥＤＴＡなとのキレート剤である。

本発明による組成物は、その形態によって適当な方法で投与可能である。粉末ま たは小球体からなる組成物は、鼻腔吸入装置を用いて投与可能である。これらの 例はすでに、鼻腔適用用の商業的に入手される粉末システム用に使用されている （たとえば、フイソンス　ロムダル　システム）。

吸入装置は、乾燥粉末または小球体の細かく分散された霧を製造する。吸入装置 には、好ましくは実質的に定められた量の組成物を投与する手段が設けられてい るものである。粉末または小球体は、粉末または小球体用ボトルまたは容器が設 けられた吸入装置に直接使用可能である。または、粉末または小球体は、ゼラチ ンカプセルなどのカプセルに充填されても、また、鼻腔投与用の１回投与の投与 装置に充填されてもよい。この吸入装置は、カプセルまたは他の装置を開く手段 を有することが好ましい。

水性媒体における分散液または溶液からなる組成物は、投与量計量ポンプまたは 投与量計量エアゾールバルブなどの適当な装置を用いるスプレーで投与可能であ る。ガスまたは液体推進器が使用可能である。他の装置の詳細は、薬剤学的文献 に記載されている（たとえば文献：　Ｂｅ１ｌ、　Ａ、　１ｎｌｒａｎａｓａｌ 　Ｄｅｌｊｖｅｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＩｎＤｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｄｅ ｖｉｃｅｓ　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｊｅａｕｏｎｓ　Ｔ ｙｌｅ　Ｐ、　（ｃｄ）A　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８．ＲｅｍｉｎｇＬｏｎｓＩ’ｈａｒｍａｃｅｕｒｉｃａｌＳ ｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、、＋X７５ 参照）。

本発明を、以下の実施例と共にさらに例解する。

去１↑１− 夾狭膠坦 ウルトラファイン　ケミカルズ、サル７オード、ＵＫから入手したモルフイン− ６−グルクロニドを、プロタン　リミテッドから入手した中間粘度グレードのポ リカチオン性材料キトサンと、溶液に混合した。モルフイン−６−グルクロニド の投与量は、０．１５ｍｇ／ｋｇであった。キトサン濃度は０．５％であった。

この溶液を、簡単なスプレーポンプ装置を用いてヒツジ鼻孔に投与し、次いで連 続血液サンプリングをおこなった。プラスマにおけるモルフイン−６−グルクロ ニドは、連続血液サンプリングを行い、赤血球を除去して、モルフイン−６−グ ルクロニド用プラスマサンプルを検定した。対照実験は、グルクロニドのｉ、　 Ｖ、投与を用いて行われた。

捌１ ３匹の動物（ＮＦ、ＯＦ、ＰＦとラベルした）に、モルフイン−６−グルクロニ ドをＱ、　０１５ｍｇ／ｋｇのポーラスとして静脈内投与し、他の３匹の動物（ ｌＦ、ＪＰ、ＫＫＦとラベルした）に、モルフイン−６−グルクロニドを０．１ ５ｍｇ／ｋｇで鼻腔投与した。血液サンプル（１０ｍｌ）が、以下の時間に採取 された。

投与前、２．５．１Ｏ１１５，２０，３０，４５，６０，９０，１２０，１５０ ，１８０，２４０，３００，３６０分。

プラスマが、サンプリング後すぐに遠心分離することにより分離され、ウラスマ サンプル（約５ｍ１）が分析前に、−８０℃で保存しておかれた。

プラスマにおけるモルフイン−６−グルクロニドのモルフイン−６−グルクロニ ドのプラスマ濃度は、文献：　５ｖｅｎｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ（１９８２）　Ｊ 、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ａｐｐｌ、　２３０，４２７の公 開されている方法に基づり旭た改良方法によって決定した。この方法は、プラス マサンプルからモルフイン−６−グルクロニドの固相抽出ののち、電気化学検定 を用いる高速液体クロマトグラフィー分析をおこなうことを含有する。この方法 の量化の限界は、０，５ｍげラスマサンプルにおいてｌｎｇ／ｍｌであり、この 検定は１から１２００　ｎｇ／ｍｌ薬剤濃度の範囲においては直線的である。

分析期間中、７点プラスマ標準検定線（１から２４０ｎｇ／ｍｌ）が、毎日、日 課として行われた。モルフイン−６−グルクロニドのわかってν）る量を入れら れたヒツジブランクプラスマからなる質対照サンプルが、前もって調製され、− ２０℃で保存された。毎日、研究サンプルを用いた分析が行われた。

１孟丞ヱ邊皮り肚１ プラスマ　モルフイン−６−グルクロニド濃度が、線形回帰分析により合わされ た検定線式からの補間（ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ）によって計算された。ｌ ｏｇ／ｍはりも少ないモルフイン−６−グルクロニド　プラスマ濃度は、検定の 精度と精密性の限界内で量化不可能であるとみなされた。

１艷迷寡肚暮 ４つの製剤投与後の、時間に対する、モルフイン−６−グルクロニドのプラスマ 濃度は、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）　、Ｃｍａｘの起こった時間（Ｔｍａｘ）で 特徴づけられた。曲線（ＡＵＣ）下の領域は、線形てい形（ｌｉｎｅａｒ　ｔｒ ａｐｅｚｏｉｄａｌ）方法を用いて０−３００分にわたって計算された。静脈内 投与用ＡＵＣ値が、バイオアベイラビリティの計算用０．１５ｍｇ／ｋｇ鼻腔投 与量に正規化された。この正規化の妥当性は、Ｏ，］、５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与 量までモルフイン−６−グルクロニドの直線速度と仮定する。クリアランスは、 ＡＵＣで投与量を割ることにより計算され、分布の容量は消去速度定数でフレア ランスを割ることにより計算された。バイオアベイラビリティは、静脈内投与後 の正規化平均ＡＵＣで、鼻腔投与の平均ＡＵＣを割ることにより計算された。

静脈内および鼻腔投与量から得られたプラスマサンプルにおけるモルフイン−６ −グルクロニドのプラスマ濃度が、表１および２にそれぞれ示される。

モルフインは、プラスマサンプル（ｌｏｇ／ｍｌ検出限界）のいずれからも検出 されなかった。

１覚産叉住近 静脈内および鼻腔投与後のプラスマ濃度データから計算された薬物速度論パラメ ータが、表３および４に各々示される。

バイオアベイラビリティ 平均鼻腔バイオアベイラビリティは、３２．３％（ｎ＝３）と計算された。

表１ 静脈内投与後のプラスマ濃度 モルフイン−６−グルクロニド濃度（ｎｇ／ｍｌ）ヒツジＮＦ　ヒツジＯＦ　ヒ ツジＰＦ 時間（分） ２　４３．８　３７．９　４９．５ ５　４０．３　５４ｊ　３４−６ １０　１６．１　４７．０　３１．８ １５　２Ｂ、６　３１．３　２Ｂ、５ ２０　２３．２’　４１７　２９．８ ３０　２２．５　３２．１　２４．コ ４５　１３．４　３０．３　２０．０ ６０　１２．０　２５．０　１４．７ ９０　９．４　１７．７　１１．６ １２０　５．６　１１６　＋３．６ １５０　３．５　１．３　３．５ １８０　２．０　３−８　１．９ ２４０　ｎｄ　１−ｓ　１．４ ：３００　ｎｄ　ｎｄ　ｎｄ ３６０　ｎｄ　ｎｄ　ｎｄ 表２ 鼻腔投与後のプラスマ濃度 ヒツジＮＦ　ヒツジＯＦ　とツジＰＦ 時間（分） ２　ｎｃｉ　ＩＬ３　１７．１ ５　２１．８　５０．５　６５−３ １０　８９．１　１６５．３　１０９．１１５　１２１．４　１５４．８　１１ ０−３２０　１０１、’９　１２２．５　９４．９３０　１０７．２　１０５− ５　８０．９４５　１０８．５　８３．６　７３−５６０　６６　、フ　６４． ９　４５．７９０　４Ｌ１　４１．：ｌ　２９．３ １２０　２１．９　２９．２　１９．１１５０　１６．０　２５−９　１．２． ７１８０　１０．２　１０．０　６．３ ２４０　２．７　６．９　３．０ ３００　ｎｄ　２．９’　ｎｄ ３６０　ｎｄ　ｎｄ　ｎｄ 伯 夫隨匹１ モルフイン−６−グルクロニドの生物付着粉末製剤を、交差結合した澱粉の小球 体を用いて調製した。小球体は、上記ＧＢ１５１８１２１またはＥＰ２２３３０ ２に記載された方法により調製した。小球体の好ましい粒径は１−１００マイク ロメートルである。

７５ｍｇのモルフイン−６−グルクロニドを３０ｍ１の水に溶解し、澱粉小球体 、Ｉｇと混合した。プロダクトをフリーズドライすると、自由流れの粉末が製造 された。プロダクトにおけるモルフイン代謝物の最終濃度は、澱粉小球体ｍｇあ たり０．０７５ｍｇであった。

この粉末を吸入装置を用いて鼻腔に投与し、た。投与量は、０．１５ｍｇのモル フイン−６−グルクロニド発含有する、体重ｋｇあたり２．０ｍｇ小球体であっ た。

夫嵐匹１ モルフイン−６−サルフェートの生物付着粉末製剤を、交差結合した澱粉の小球 体を用いて調製した。小球体は、上記ＧＢ１５１８１２１またはＥＰ２２３３０ ２に記載された方法により調製した。小球体の好ましい粒径は１−１００マイク ロメートルである。

７５ｍｇのモルフイン−６−サルフェートを３０ｍ１の水に溶解し、澱粉小球体 、Ｉｇと混合した。プロダクトをフリーズドライすると、自由流れの粉末が製造 された。プロダクトにおけるモルフイン代謝物の最終濃度は、澱粉小球体ｍｇあ たり０．０７５ｍｇであった。

この粉末を吸入装置を用いて鼻腔に投与した。投与量は、０．１５ｍｇのモルフ イン−６−サルフェートを含有する、体重ｋｇあたり２．０ｍｇ小球体であった 。

夾凰岨± 実施例２および３に記載された生物付着小球体システムを調製した。ただし、本 実施例においては吸収促進剤を添加した。好ましい材料は、リソホスファチジル グリセロール（ＬＰＧ）である。１００ｍｇのＬＰＧを、モルフイン代謝物と小 球体の懸濁液に添加した。フリーズドライされたプロダクトを、実施例１および ２に記載されたものと同様の粉末として投与した。モルフイン−６−グルクロニ ドまたはモルフイン−６−サルフェートおよび促進剤の最終的な量は、小球体の １００ｍｇ投与量において、それぞれ７．５ｍｇおよび１０ｍｇであった。

寒凰匹ｌ 以下の吸収促進剤を添加して、実施例１に記載されたものと類似の液体製剤を調 製した。

１５０ｍｇのモルフイン−６−グルクロニドを、キトサン（８０％の脱アセチル 化、プロタン　リミテッド）の中間粘度グレー・ドの帆　５％溶液、１０ｍ１に 溶解した。置換シクロデキストリン材料、ジメチル−β−シクロデキストリン（ シグマ　ケミカル社）を添加して、５％の濃度とした。液体製剤は、従来のポン プスプレー装置をもちいて投与された。

夾癒且炙 ジメチル−β−シクロデキストリンのかわりに、５０ｍｇ／ｍｌの同様の濃度の 。−シクロデキストリン（シグマ　ケミカル社）を用いて、実施例５に記載され たものと類似の液体製剤を調製した。

犬り皿ヱ 実施例４に記載されたものと類似の小球体製剤を、吸収促進剤のかわりに、ＥＤ ＴＡの形状のキレート剤を使用して調製した。５０ｍｇのＥＤＴＡをモルフイン 代謝物および小球体の懸濁液に添加しに０プロダクトを実施例２と同様にフリー ズドライした。モルフイン−６−グルクロニドおよびキレート剤の最終量は、ヒ ツジに投与された小球体、１００ｍｇ投与量においてそれぞれ、７．５ｍｇおよ び５ｍｇである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 オピオイド鎮痛剤の極性代出物と吸収促進剤からなる、鼻腔投与用組成物 。 ２、前記代謝物がグルクロニドである、請求項１に記載の組成物。 ３、前記代謝物がサルフェートである、請求項１に記載の緯組物。 ４、前記グルクロニドがモルフイン−６−グルクロニドである、請求項２に記載 の組成物。 ５、前記サルフェートがモルフィン−６−サルフェートである、請求項３に記載 の組成物。 ６、前記吸収促進剤が、カチオン性ポリマー、生物付着性剤、表面活性剤、脂肪 酸、キレート剤、粘液溶解性剤、シクロデキストリン、または小球体調製剤、ま たはそれらの組み合わせである、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の組成 物。 ７、前記吸収促進剤が、キトサンである、請求項６に記載の組成物。 ８、前記組成物が、吸収促進剤の溶液または分散液からなる、請求項１ないし７ のいずれか一項に記載の組成物。 ９、前記組成物が、吸収促進剤としての小球体からなる、請求項１ないし７のい ずれか一項に記載の組成物。 １０、実施例に実質的に記載されているような組成物。 １１、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の組成物を、鼻腔粘膜に投与す ることからなる、痛み軽減方法。