UA81224C2

UA81224C2 - Дозована форма оксикодону та її застосування

Info

Publication number: UA81224C2
Application number: UA20031210898A
Authority: UA
Inventors: Benjamin Oshlak; Curtis Wright
Original assignee: Euro Celtic S A
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-02-05
Publication date: 2007-12-25
Also published as: CA2601289A1; RS56252B1; UA92115C2; IL247971A0; KR20030096342A; NZ576494A; KR100656730B1; TNSN03108A1; HUP0401601A3; ES2530719T3; CN1514721A; SI2011485T1; JP2013189461A; EP2269585A2; PT1416921E; JP2017114899A; SK288220B6; RS20110564A2; MA27128A1; IL158723A

Abstract

Винахід стосується пероральної форми тривалого вивільнення та її застосування. Пероральна форма включає: (а) двошарове ядро, що містить: (і) шар лікарського засобу, що включає анальгетично ефективну кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; та (іі) шар переміщення, що включає осмополімер; та (б) напівпроникну стінку, що оточує двошарове ядро, що містить пропускний канал, розміщений у ній для вивільнення вказаного оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; при цьому вказана дозована форма забезпечує анальгетичний ефект протягом принаймні приблизно 24 годин після перорального введення.

Description

Опис винаходу

Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою (заявкою США МобО/288,211, що подана 02 травня 2001 року), 2 розкриття якої введене в дану заявку як посилання.

Винахід спрямований на композиції відстроченого вивільнення, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, які є прийнятними для введення пацієнтові.

Опіоїдні композиції тривалого вивільнення, що вводяться один раз на день, розкриті у |(патентах США

Мо5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261; 6,143,322; 5,965,161; 5,958,452 та 5,968,551). Усі документи, що 70 цитуються в даній заявці, включаючи і наведені вище, введені в дану заявку як посилання у своїй цілісності для всіх цілей.

Об'єктом даного винаходу є композиція, що містить оксикодон, прийнятна для введення один раз на день, для ефективної терапії болю.

Об'єктом переважних втілень даного винаходу є забезпечення фармацевтично прийнятної дозованої форми 19 для перорального введення оксикодону для забезпечення анальгетичної терапії понад його відносно короткий період напівжиття протягом тривалого періоду часу, та такої, що має тривалий період вгамування болю, який становить, принаймні, 24 години.

Перераховані вище та інші об'єкти досягаються за допомогою даного винаходу, який спрямований на дозовану форму, що включає анальгетично ефективну кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, та на матеріал відстроченого вивільнення, при цьому дозована форма забезпечує стабільний рівень анальгетичного ефекту протягом, принаймні, приблизно 24 годин після перорального введення пацієнтові - людині; при цьому дозована форма забезпечує стабільне значення співвідношення С 24/Сілах ДЛЯ ОКСИКОДОНУ На рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення пацієнтам на рівноважному рівні.

В окремих втіленнях за винаходом дозована форма після введення пацієнтові забезпечує стабільне значення с 29 Ттлах для оксикодону іп мімо, що спостерігається через приблизно 2-17 годин (наприклад, від приблизно 2 до Ге) приблизно 8 годин) після введення дозованої форми на рівноважному рівні.

У деяких втіленнях даного винаходу стабільне значення Т лах для оксикодону іп мімо знаходиться на рівні від приблизно 6,5 до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно 10 до приблизно 16 годин, або від приблизно 12 до приблизно 16 годин після введення дозованої форми на рівноважному рівні. в

У деяких втіленнях винаходу дозована форма забезпечує стабільний анальгетичний ефект протягом, Га принаймні, 24 годин після введення дозованої форми пацієнтам на рівноважному рівні; та забезпечує значення співвідношення Сод/Стах ДЛЯ ОКСИКОДОНУ на рівні від 0,60 до 1,0 після введення на рівноважному рівні у пацієнтів. с

У деяких втіленнях винаходу дозована форма забезпечує стабільний рівень анальгетичного ефекту «-- протягом, принаймні, 24 годин після введення пацієнтам на рівноважному рівні; та забезпечує значення Сол/Стах 325 для оксикодону від 0,60 до 1,0 або від 0,7 до 1,0 після введення пацієнтам на рівноважному рівні. У деяких со втіленнях згідно з винаходом дозована форма забезпечує швидкість вивільнення іп міго оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі при вимірюванні за допомогою способу ОБР ВазкКеї при швидкості 100об./хв у 90Омл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при 372С від 095 до приблизно 4095 протягом 1 години, та від « приблизно 895 до приблизно 7095 протягом 4 годин, від 2095 до приблизно 8095 протягом 8 годин, від приблизно 7 т0 З095 до приблизно 9595 протягом 12 годин, від приблизно 3595 до приблизно 9595 протягом 18 годин та більше, с ніж 5095 протягом 24 годин. "з У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом забезпечує рівні оксикодону в плазмі крові, які є ефективними протягом дозування кожної години протягом 24 годин, що характеризується значенням УМ 5о для оксикодону протягом періоду від 4 до 24 годин після введення на рівноважному рівні. У деяких втіленнях значення УУ 5о складає, принаймні, 4 години, бажано, принаймні, 12 со годин, та більш бажано, принаймні, 18 годин після введення на рівноважному рівні. - У деяких втіленнях дозована форма відстроченого вивільнення за даним винаходом включає матрикс, що містить матеріал для відстроченого вивільнення та оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких о втіленнях матрикс спресовують у таблетку, яку можна необов'язково покривати зверху покриттям, що у ка 50 доповнення до матеріалу відстроченого вивільнення матриксу може контролювати вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі з композиції так, що рівні активного інгредієнту в крові підтримуються у ї» терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу. У деяких альтернативних втіленнях матрикс піддають інкапсуляції.

У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом 22 включає різноманітність фармацевтично прийнятних матриксів відстроченого вивільнення, що містять оксикодон

ГФ) або його фармацевтично прийнятну сіль, при цьому дозована форма підтримує рівні оксикодону у плазмі крові у юю терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу у випадку введення пацієнтам.

Бажано, коли композиції, які готують згідно з даним винаходом, можуть бути представлені у формі таблеток, капсул або у вигляді будь-якої іншої одиничної дозованої форми. 60 У деяких втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом представляє собою осмотичну дозовану форму, яка включає один шар або подвійний шар, ядро, що містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль; здатний до розширення полімер; напівпроникну мембрану, що оточує ядро; при цьому забезпечується проходження оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, що розміщені у напівпроникній мембрані для відстроченого вивільнення такі, що рівні активного інгредієнта в бо крові підтримуються у терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу при введенні пацієнтам.

У деяких втіленнях пероральні дозовані форми для відстроченого вивільнення за даним винаходом включають суттєво гомогенне ядро, що містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль та полімер, здатний до розширення; напівпроникну мембрану, що оточує ядро; та пропускний канал для проходження розміщеного у напівпроникній мембрані для відстроченого вивільнення оксикодону або фармацевтично прийнятної солі у терапевтичних межах протягом тривалого періоду часу при введенні пацієнтам.

У деяких втіленнях за даним винаходом забезпечується спосіб лікування асоційованих з болем станів у пацієнтів, що потребують такого лікування, такий спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі у дозованій формі для відстроченого вивільнення, як /0 описано у даній заявці.

У деяких втіленнях винахід спрямований на використання дозованої форми для відстроченого вивільнення, що включає фармацевтично прийнятний матрикс, який містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль та матеріал для відстроченого вивільнення, при виробництві анальгетичного препарату для перорального введення пацієнтам - людям, при введенні один раз на день для забезпечення анальгетичного ефекту протягом, принаймні, приблизно 24 годин та значення С о4/Стах для оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після введення вказаному пацієнтові на рівноважному рівні.

У деяких втіленнях винахід спрямований на використання пероральної дозованої форми відстроченого вивільнення, що включає двошарове ядро, яке містить шар лікарського засобу, що містить анальгетично ефективну кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; та шару для переміщення, що містить 2о осмополімер; та напівпроникну стінку, що оточує двошарове ядро, яке має пропускний канал, розміщений у

Ньому для вивільнення вказаного оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; для одержання анальгетичного препарату для перорального введення пацієнтам - людям для забезпечення анальгетичного ефекту протягом, принаймні, 24 годин після перорального введення пацієнтам - людям на рівноважному рівні; та для забезпечення значення С 24/Стах ДЛЯ ОоКСсИКОДОНУ на рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення на сч ов вказаному пацієнтові на рівноважному рівні.

У деяких втіленнях винахід спрямований на використання дозованої форми для відстроченого введення, що (8) включає різноманітні матрикси для відстроченого вивільнення, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль та матеріал для відстроченого вивільнення, для виробництва анальгетичних препаратів для перорального введення пацієнтові один раз на день для забезпечення анальгетичного ефекту протягом, «Е зо принаймні, 24 годин після перорального введення пацієнтові - людині на рівноважному рівні; та для забезпечення значення С 24/Стах для оксикодону на рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення вказаним с пацієнтам на рівноважному рівні. с

Термін КСдах, як такий, що використовується у даній заявці, представляє собою найвищу концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, що досягається у межах інтервалу дозування. --

Термін Со, як такий, що використовується в контексті даної заявки, представляє собою концентрацію со лікарського засобу в плазмі крові через 24 години після введення.

Термін лах як такий, що використовується в контексті даної заявки, представляє собою період, який проходить після введення дозованої форми до того, як в плазмі крові буде досягнута найвища концентрація у межах інтервалу дозування. «

Термін ,М/во для цілей даного винаходу представляє собою тривалість періоду часу, протягом якого з с концентрації в плазмі крові є рівними максимальній концентрації або є більшими, ніж на 5095 від згаданої . величини. Параметр визначається за допомогою лінійної інтерполяції даних, що піддаються дослідженню, та и?» представляє собою різницю у часі між першим (або тільки) підвищенням переходу та останнім (або тільки) зниженням переходу у профілі плазми.

Термін ХСо4/Стах співвідношення" для цілей даного винаходу визначається як співвідношення концентрації

Го! лікарського засобу в плазмі через 24 години після введення до найвищої концентрації лікарського засобу в плазмі крові, що досягається в межах інтервалу дозування. - Термін !05Р Вагвкеї спосіб" представляє собою спосіб ВазКеї, що описаний в Фармакопеї ХХІЇ США (1990),

ГІ що введене в дану заявку як посилання.

Термін ,на рівноважному рівні" означає, що кількість лікарського засобу, що досягає системи, є приблизно ю такою самою, що й кількість лікарського засобу, що виходить з системи. Таким чином, при ,рівноважному рівні" ї» організм пацієнта виводить лікарський засіб при приблизно тій самій швидкості, з якою лікарський засіб стає доступним системі пацієнта шляхом абсорбції у кров'яне русло.

Термін ,напівпроникна стінка" для цілей даного винаходу означає, що стінка є проникною для проходження зовнішньої рідини, такої як водна або біологічна рідина у середовищі використання, включаючи шлунково-кишковий тракт, але є непроникною для лікарського засобу. (Ф) Термін полімер, здатний до розширення" для цілей даного винаходу означає полімер, який при дії водної ка або біологічної рідини абсорбує рідину, що приводить до збільшення маси.

Термін значення" для цілей даного винаходу при використанні для визначення фармакокінетичного значення бо (наприклад, Туах) представляє собою арифметичне значення, виміряне для популяції пацієнтів.

Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" включає, але не обмежено, солі металів, такі, як натрієва сіль, калієва сіль, цезієва сіль, тощо; лужно-земельних металів, такі, як сіль кальцію, сіль магнію, тощо; солі органічних амінів, такі як сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, М,М'-дибензилетилендіаміну, тощо; солі неорганічних кислот, такі, як 65 гідрохлоридна, гідробромідна солі, сіль сульфату, фосфату, тощо; солі органічних кислот, такі, як формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, тощо; сульфонати, такі, метансульфонат, бензолсульфонат,

р-толуолсульфонат, тощо; солі амінокислот, такі, як аргінат, аспаргінат, глутамат, тощо.

У деяких втіленнях даного винаходу дозована форма для відстроченого вивільнення забезпечує швидкість вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі при вимірюванні за допомогою способу ОБР

ВавзКеї при 100об./хв. в 9У0О0мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при температурі 372С від 095 до 4090 протягом 1 години, від приблизно 895 до приблизно 7095 протягом 4 годин, від приблизно 2095 до приблизно 8095 протягом 8 годин, від приблизно 3095 до приблизно 9595 протягом 12 годин, від приблизно 3595 до приблизно 9595 протягом 18 годин, та більше, ніж 5095 протягом 24 годин.

У деяких втіленнях даного винаходу період часу, під час якого рівні оксикодону у плазмі крові (після 7/0 введення на рівноважному рівні) є більшими або рівними 7595 максимального рівня у плазмі крові (Т »отБСстах); може складати 4 години або більше, бажано 6 годин або більше.

У деяких втіленнях час, під час якого рівні оксикодону в плазмі крові досягають їх максимальної концентрації (Ттах), складає від 2 до приблизно 17 годин, бажано від приблизно 6,5 годин до приблизно 17 годин, більш бажано від приблизно 8 до приблизно 16 годин, та навіть більш бажано від приблизно 10 до 75 приблизно 16, або від приблизно 12 до приблизно 16 годин після введення дозованої форми на рівноважному рівні.

У деяких втіленнях даного винаходу дозована форма забезпечує значення співвідношення Со ол/Стах НВ рівні від 0,6 до 1,0, від 0,7 до 0,99 або співвідношення від 0,8 до 0,95 після введення на рівноважному рівні та (Ттпах) від приблизно 6,5 годин до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно 10 до приблизно 16 годин або від приблизно 12 годин до приблизно 16 годин. В інших втіленнях даного винаходу дозована форма забезпечує значення співвідношення С 24/Стах На рівні від 0,7 до 1,0, співвідношення від 0,72 до 0,99 або співвідношення 0,74 до 0,95 та (Т пах) в межах від 2 до приблизно 17 годин після введення на рівноважному рівні.

У деяких втіленнях даного винаходу сумісне призначення їжі не буде в значній мірі підвищувати або Га

Знижувати тривалість абсорбції оксикодону.

Пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом включає від приблизно 1 о до приблизно 640мг оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, гідрохлориду оксикодону).

Бажано, коли пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом включає від приблизно 5 до приблизно 500мг оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, більш бажано від «І приблизно 10 до приблизно 32Омг оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі.

В інших бажаних втіленнях пероральна дозована форма для відстроченого вивільнення за даним винаходом сч включає від приблизно 10 до приблизно 16бОмг гідрохлориду оксикодону або еквівалентну кількість оксикодону СУ або його фармацевтично прийнятної солі, відмінної від гідрохлориду.

Даний винахід включає спосіб введення від приблизно 1 до приблизно 6б4О0мг оксикодону або його -- фармацевтично прийнятної солі при введенні один раз на день пацієнтові, який цього потребує, для ее послаблення болю згідно з фармакокінетичними параметрами, розкритими у даній заявці. Бажано, коли спосіб включає введення від приблизно 5 до приблизно 50О0мг оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі.

Спосіб введення згідно з даним винаходом є, зокрема, прийнятним для лікування гострого та хронічного « болю, асоційованого з таким захворюванням з летальним кінцем, як рак; хронічний біль спини; післяопераційний біль. - с У деяких втіленнях пероральна дозована форма включає матеріал відстроченого вивільнення, який введений ц у матрикс разом з оксикодоном або його фармацевтично прийнятною сіллю, для забезпечення відстроченого "» вивільнення оксикодону. Матеріал для відстроченого вивільнення може, за бажанням, бути гідрофобним або гідрофільним. Пероральна дозована форма за даним винаходом може бути приготовлена як гранули, сфероїдальні частинки, мультичастинки, тощо, що включають оксикодон або його фармацевтично прийнятну (ее) сіль у матриксі для відстроченого вивільнення, що може бути спресований у таблетки або інкапсульованим. -3з Пероральна дозована форма за даним винаходом може необов'язково включати інші фармацевтично прийнятні інгредієнти (наприклад, розріджувачі, зв'язувальні агенти, барвники, лубриканти, тощо). ко У деяких втіленнях пероральна дозована форма за даним винаходом може бути осмотичною дозованою формою, що містить композицію для виштовхування або переміщення у вигляді одного з шарів двошарового о ядра для виштовхування оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі з дозованої форми, та «з» напівпроникну композицію стінки, що оточує ядро, при цьому стінка має, принаймні, один засіб виходу або пропускний канал для вивільнення оксикодону з дозованої форми. Альтернативно, ядро або осмотична дозована форма може містити одношарове ядро, що включає полімер для контрольованого вивільнення та оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль.

Бажано, коли дозовані форми за даним винаходом забезпечують анальгетичний ефект протягом принаймні

Ф, 24 годин після введення. іме) В одному бажаному втіленні даного винаходу носій відстроченого вивільнення може бути введений у матрикс разом з оксикодоном або його фармацевтично прийнятною сіллю, такий матрикс забезпечує відстрочене бо вивільнення оксикодону.

Список необмежувальних даний винахід, що можуть бути включені в матрикс для відстроченого вивільнення згідно з винаходом, включає гідрофільні та/або гідрофобні матеріали такі, як камедь, етери целюлози, акрилові смоли, матеріали білкового походження, воски, шелак, олії, такі, як гідрогенізована касторова олія та гідрогенізована рослинна олія. Проте будь-які фармацевтично прийнятні гідрофобні або гідрофільні матеріали 65 Відстроченого вивільнення, які здатні надавати властивостей відстроченого вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися згідно з даним винаходом. Бажано, щоб полімери для відстроченого вивільнення включали алкілцелюлози, такі, як етилцелюлоза, полімери акрилової або метакрилової кислоти та їх співполімери; етери целюлози, зокрема, гідроксиалкілцелюлози (особливо гідроксипропілметилцелюлоза) та карбоксиалкілцелюлози. Бажані полімери акрилової та метакрилової кислот та їх співполімери включають метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксіетилетакрилат, етилакрилат, триметиламонійетилметакрилат, ціаноетилметакрилати, співполімер аміноалкілметакрилату, полііакрилова кислота), полі(метакрилова кислота), співполімер алкіламінометакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), полі(метакрилова кислота)(ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової кислоти), та співполімер гліцидил метакрилату. Деякі бажані втілення даного винаходу 7/0 Використовують суміші будь-яких вказаних вище матеріалів для відстроченого вивільнення у матриксі згідно з винаходом.

Матрикс також може включати зв'язуюче. У деяких втіленнях зв'язуюче робить свій внесок у відстрочене вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі з матриксу для відстроченого вивільнення.

Якщо включається додатковий гідрофобний зв'язувальний матеріал, то його переважно вибирають з /5 природних та синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів та їх сумішей. Приклади включають бджолиний віск, стеаринову кислоту та стеариловий спирт. Наведений список не означає, що він є вичерпним. У деяких бажаних втіленнях комбінація двох або більше гідрофобних зв'язувальних матеріалів включається у матриксні композиції.

Переважні гідрофобні зв'язувальні матеріали, що можуть використовуватися згідно з даним винаходом, 2о Включають легко засвоювані заміщені або незаміщені вуглеводні з довгими ланцюгами (Св-Сьо, зокрема,

С.і2-Сіо), такі, як жирні кислоти, жирні спирти, гліцеринові естери жирних кислот, мінеральні та рослинні олії, природні та синтетичні воски та поліалкіленгліколі. Вуглеводні, що мають точку плавлення від 259С до 902С, є бажаними. Вуглеводневі зв'язувальні матеріали, що мають довгі ланцюги, жирні (аліфатичні) спирти є бажаними в деяких втіленнях. Пероральні дозовані форми можуть містити до 8Оваг.9о, принаймні, одного с Ддовголанцюгового вуглеводню.

У деяких втіленнях гідрофобний зв'язувальний матеріал може включати природні або синтетичні воски, жирні і) спирти (такі, як лауриловий, міристиловий, стериловий, цетиловий або бажано цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але, не обмежуючись, естери жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- та тригліцериди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт, «Ж гідрофобні та гідрофільні матеріали, що мають вуглеводневі скелети. Прийнятні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, касторовий віск та карнаубський віск Для цілей даного винаходу воскоподібні с речовини, що звичайно є твердими при кімнатній температурі, мають точку плавлення в межах від 30 до сі приблизно 10022. У деяких переважних втіленнях дозована форма включає матрикс для відстроченого вивільнення, що містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль та, принаймні, одну водорозчинну -- гідроксиалкілцелюлозу, принаймні, один С42-Сз6, бажано С14-Со», аліфатичний спирт, та необов'язково, (оо) принаймні, один поліалкіленгліколь. Гідроксіалкілцделюлоза переважно є гідрокси (від Сі до Св) алкіллелюлозою, такою, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та, зокрема, гідроксиетгилцелюлозою.

Кількість, принаймні, однієї гідроксиалкілдмелюлози у даній пероральній дозованій формі може бути визначена, « серед інших, шляхом оцінки точної швидкості вивільнення оксикодону або його солі, що необхідна. Аліфатичний спирт може бути, наприклад, лауриловим спиртом, міристиловим спиртом або стеариловим спиртом. В особливо щей с бажаних втіленнях даної пероральної дозованої форми, проте, принаймні, один аліфатичний спирт є цетиловим а спиртом або цетостериловим спиртом. Кількість аліфатичного спирту у даній пероральній дозованій формі може "» бути визначена, як описано вище, при визначенні точної швидкості вивільнення оксикодону або солі оксикодону, що необхідна. Вона може також залежати, принаймні, від присутності одного поліалкіленгліколю або від його

Відсутності. При відсутності, принаймні, одного поліалкіленгліколю пероральна дозована форма бажано містить (ее) від приблизно 20ваг.о до приблизно БОваг.9о аліфатичного спирту. Якщо поліалкіленгліколь присутній у - пероральній дозованій формі, то поєднана вага аліфатичного спирту та поліалкіленгліколю бажано складає від 2Оваг.9о до приблизно 5Оваг.9о загальної ваги дозованої форми. ко В одному бажаному втіленні співвідношення, наприклад, кількості, принаймні, однієї гідроксіалкілделюлози юю 50 або акрилової смоли до, принаймні, одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю, визначає, до певної межі, швидкість вивільнення оксикодону або солі оксикодону з композиції. У деяких втіленнях співвдношення

ЧТ» гідроксиалкілделюлози до аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю від 1:1 до 1:4 є бажаним, при цьому особливо бажаним є співвідношення від 1:2 до 1:3.

У деяких втіленнях поліалкілен може бути, наприклад, поліпропіленгліколем або поліетиленгліколем, який є бажаним. Середня молекулярна вага, принаймні, одного поліалкіленгліколю переважно знаходиться в межах від 1,000 до 15,000, зокрема, від 1,500 до 12,000. о Інший прийнятний матрикс для відстроченого вивільнення включає алкілцелюлозу (зокрема, етилцелюлозу), ко аліфатичний спирт від С.» до Сзв, та необов'язково, поліалкіленгліколь.

У доповнення до вказаних вище інгредієнтів матрикс для відстроченого вивільнення може також містити 60 прийнятні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язувальних речовин, цільових добавок для гранулювання, барвників, смакових агентів та агентів для надання ковзкості, що є традиційними у галузі фармацевтики.

Для того, щоб поліпшити приготування твердих пероральних дозованих форм для відстроченого вивільнення згідно з даним винаходом у подальшому аспекті винаходу забезпечується спосіб приготування твердих 65 пероральних дозованих форм для відстроченого вивільнення згідно з даним винаходом, що включає введення оксикодону або його солі у матрикс для відстроченого вивільнення. На процес введення у матрикс можуть впливати, наприклад, такі фактори, як: (а) утворення гранул, що включає, принаймні, один гідрофобний та/або гідрофільний матеріал, як представлено вище (наприклад, водорозчинну гідроксіалкілделюлозу) разом з оксикодоном або його фармацевтично прийнятною формою; (Б) перемішування гранул, що містять, принаймні, один гідрофобний та/або гідрофільний матеріал з, принаймні, одним С42-Сзв аліфатичним спиртом, та (с) необов'язкове ущільнення гранул та надання їм форми.

Гранули можуть бути сформовані за допомогою будь-якої процедури, що добре знайома спеціалістові у /о Галузі фармацевтичних композицій. Наприклад, в одному бажаному способі гранули можуть бути сформовані шляхом вологого гранулювання гідроксіаліклцелюлоза/оксикодон або солі оксикодону з водою. В особливо бажаному втіленні цього процесу кількість води, що додається під час етапу вологого гранулювання, бажано складає від 1,5 до 5 частин, зокрема, від 1,75 до 3,5 частин на суху вагу оксикодону або солі оксикодону.

Матрикс для відстроченого вивільнення також може бути приготовлений шляхом, наприклад, грануляції з /5 розплаву або за допомогою техніки екструзії з розплаву. Взагалі, спосіб грануляції з розплаву передбачає розплавлення гідрофобного зв'язувального матеріалу, що у звичайних умовах є твердим, наприклад, воску, та введення в нього роздрібненого лікарського засобу. Для одержання дозованої форми відстроченого вивільнення може бути необхідно ввести гідрофобний матеріал для відстроченого вивільнення, наприклад, етилцелюлозу або нерозчинний у воді акриловий полімер у розплавлений гідрофобний зв'язувальний матеріал, зокрема, віск.

Приклади композицій для відстроченого вивільнення, що приготовлені при використанні способу грануляції з розплаву, можуть бути знайдені, наприклад, у патенті (США Мо4,861,5981І.

Додатковий гідрофобний зв'язувальний матеріал може включати одну або більше водонерозчинних воскоподібних речовин, що, по можливості, змішані з однією або більшою кількістю воскоподібних термопластичних речовин, що є менш гідрофобними, ніж вказана одна або більше водонерозчинних с воскоподібних речовин. Для того, щоб досягти відстроченого вивільнення. індивідуальні воскоподібні речовини у складі композиції можуть бути такими, що суттєво не розкладаються та є нерозчинними у травних соках і) шлунково-кишковіш) тракту під час початкових фаз вивільнення. Корисні воскоподібні водонерозчинні зв'язувальні речовини можуть бути такими, що мають таку водорозчинність, яка є нижчою, ніж приблизно 1:5,000 (ваг/ваг.). «г зо Приготування прийнятного екструдованого за допомогою розплавлення матриксу згідно з даним винаходом може, наприклад, включати етап перемішування оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі разом з с матеріалом для відстроченого вивільнення та бажано зв'язувальний матеріал для одержання гомогенної суміші. с

Гомогенну суміш потім підігрівають до температури, достатньої для, принаймні, пом'якшення суміші, достатнього для її екструдування. Одержану гомогенну суміш потім піддають екструдуванню, наприклад, використовуючи -- дволопатевий екструдер, для одержання штранців. Екструдат бажано охолоджують та розрізають на багато со частинок будь-яким з відомих у галузі техніки способів. Частинки матриксу потім розділяють на одиничні дози.

Екструдат бажано має діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм та забезпечує відстрочене вивільнення оксикодону або фармацевтично прийнятної солі протягом періоду часу, що складає, принаймні, приблизно 24 години. «

Необов'язковий процес для приготування розплавлених екструдованих композицій за даним винаходом в с включає безпосереднє завантаження в екструдер гідрофобного матеріалу відстроченого вивільнення, оксикодону або його солі, та необов'язкового зв'язувального матеріалу: підігрівання гомогенної суміші; ;» екструдування гомогенної суміші до утворення штранців, що містять гомогенну суміш; розрізування штранців на багаточисленні частинки, що мають розмір від 0,1мм до 12мм; розділення вказаних частинок на одиничні дози. У цьому аспекті винаходу реалізується відносно безперервний процес приготування. о Пластифікатори, такі, як ті, що описані вище, можуть включати екструдований за допомогою розплавлення матрикс. Пластифікатор бажано включають у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 30905 за вагою матриксу. - Інші фармацевтичні екципієнти, наприклад, тальк, моно- або полісахариди, барвники, смакові агенти,

ГІ лубриканти, тощо, можуть бути включені у матрикс для відстроченого вивільнення за даним винаходом, якщо це 5о Є бажаним. Кількості, що включаються, будуть залежати від бажаної характеристики, якої досягають. ю Діаметр апертури екструдера або вихідного порта може бути відрегульований для варіації товщини ї» екструдованих штранців. Крім того, вихідна частина екструдера не потребує того, щоб бути круглою; вона може бути продовгуватою, прямокутною, тощо. Штранци, що виходять, можуть бути розрізані на частинки при використанні гарячого вмонтованого ножа, гільотини, тощо. 5Б Розплавлений екструдований матрикс мультичастинкової системи може бути, наприклад, у формі гранул, сфероїдів або маленьких кульок, в залежності від розміру отвору екструдера. Для цілей даного винаходу терміни

Ф) "екструдовані з розплаву мультичастинки матриксу та "екструдована(і) з розплаву матрикснаї(ї) ка мультичастинковаїйї) система(и)" та "екструдовані з розплаву частинки матриксу" будуть відноситися до множини одиниць, бажано у межах одного розміру та/або форми, та таких, що містять один або більше активних агентів та бо один або більше ексціпієнтів, що бажано включають гідрофобний матеріал для відстроченого вивільнення, як описано у даній заявці. Бажано, коли екструдовані з розплаву матриксні мультичастинки мають розмір, що знаходиться в межах від приблизно 0,1 до приблизно 12мм у довжину та мають діаметр від приблизно 0,1 до приблизно бмм. Крім того, зрозуміло, що екструдовані з матриксу матриксні мультичастинки можуть мати будь-яку геометричну форму у межах цього інтервалу розміру. У деяких втіленнях екструдат можна просто 65 розрізувати на частинки бажаної довжини та розділяти на одиничні дози терапевтично активного агенту без необхідності етапу сферонізації.

В одному бажаному втіленні пероральні дозовані форми готують таким чином, що вони включають ефективну кількість екструдованих з розплаву мультичастинок усередині капсули. Наприклад, множину екструдованих з розплаву матриксних мультичастинок можна поміщати у желатинову капсулу у кількості, достатній для забезпечення ефективної дози для відстроченого вивільнення при її ковтанні та при контакті з шлунково-кишковим соком.

В іншому втіленні прийнятна кількість мультичастинкового екструдату ущільнюється у таблетки для перорального прийому при використанні традиційного оснащення для таблетування та при використанні стандартних способів. Способи та композиції для виготовлення таблеток (ущільнених та сформованих), капсул 7/0 (твердих та м'яких желатинових), пілів також описані у |Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев (Агіпиг Ової, ед.), 1553-1593 (1980)).

Ще в одному втіленні екструдату може бути надана форма таблеток, як це представлено у (патенті США 4,957,681 (Кііїтезси, ега/1.)).

Необов'язково, матриксні системи мультичастинок відстроченого вивільнення, таблетки або капсули можуть 7/5 бути вкриті покриттям відстроченого вивільнення, такими, як покриття для відстроченого вивільнення, описані в даній заявці. Такі покриття бажано включають достатню кількість гідрофобного та/або гідрофільного матеріалу для відстроченого вивільнення для досягнення рівня ваги від приблизно 2 до приблизно 2595, хоча покриття може більше залежати від такого фактора, як, наприклад, бажана швидкість вивільнення.

Дозовані форми за даним винаходом можуть також включати комбінації екструдованих з розплаву Мультичастинок, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль. Крім того, дозовані форми можуть також включати певну кількість терапевтично активного оксикодону або фармацевтично прийнятної солі, що вивільняється негайно для створення негайного терапевтичного ефекту. Оксикодон або його фармацевтично активна сіль, що вивільняється негайно, можуть бути вбудовані, наприклад, як окремі мультичастинки. у желатиновій капсулі, або можуть бути вкриті з поверхні, наприклад екструдовані з розплаву матриксні сч об Мультичастинки.

Профіль відстроченого вивільнення екструдованих з розплаву композицій за даним винаходом може бути і) змінений, наприклад, шляхом варіювання кількості матеріалу для відстроченого вивільнення, шляхом варіювання кількості пластифікатора відносно інших компонентів матрикса, шляхом варіювання кількості гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів або екціпієнтів, шляхом зміни способу «г зо виробництва, тощо.

В інших втіленнях даного винаходу екструдовані з розплаву композиції готують без включення оксикодону с або його фармацевтично прийнятної солі, що додається до екструдату після цього. Такі композиції типово будуть с містити оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, що перемішана разом з екструдованим матриксним матеріалом, а потім суміш таблетують для того, щоб забезпечити повільне вивільнення композиції. Такі -- з5 Композиції можуть мати переваги, наприклад, коли фармацевтично активний агент, що включається у со композицію, є чутливим до температур, які необхідні для пом'якшення гідрофобного матеріалу та/або матеріалу, що викликає відстрочене вивільнення.

Типові екструзійні продукційні системи, прийнятні для використання згідно з даним винаходом, включають прийнятний привідний двигун, що має змінну швидкість та постійний обертовий контроль, старт-стоп контролери « 0 та амперметр. Крім того, продукційна система може включати пульт температурного контролю, що містить /- с температурні сенсори, засоби для охолодження та індикатори температури по всій довжині екструдера. Крім

Й того, продукційна система буде включати екструдер, такий, як дволопатевий екструдер, що складається з двох а протиобертових лопастей, що включені у циліндр або у корпус, що має апертуру або головку на його виході.

Сировинні матеріали поступають через бункерне завантажувальне устаткування та рухаються через корпус за допомогою лопастей та проштовхуються через головку екструдера у стренги, які потім передаються, наприклад о за допомогою стрічки, що постійно рухається для того, щоб охолодити та направити стренги до гранулятора або іншого прийнятного пристрою для передачі екструдованих жгутів у матриксну мультичастинкову систему. - Гранулятор може складатися з циліндрів, що обертаються, фіксованого ножа, тощо. Прийнятні інструменти та ко системи є доступними від постачальників, таких, як С.М/. Вгарепаегод Іпзігитепів, Іпс. ої Зоцій НасКепзасК, Мем 5ор егвеу. Інше прийнятне устаткування є відомим для середнього спеціаліста у даній галузі. о Подальший аспект винаходу пов'язаний з приготуванням екструдованих з розплаву матриксних ї» мультичастинок, як описано вище за допомогою способу, який дає змогу контролювати кількість повітря, що включається в екструдований продукт. Шляхом контролю кількості повітря, що включається в екструдат, можна змінювати швидкість вивільнення оксикодону або фармацевтично прийнятної солі. 5Б Таким чином, у подальшому аспекті винаходу екструдований з розплаву продукт готують способом, який суттєво виключає повітря під час фази екструзії процесу. Це можна виконати, наприклад, при використанні (Ф, екструдера Лейстриця, що має вакуумне оточення. Екструдовані матриксні мультичастинки, приготовлені згідно з ка винаходом при використанні екструдера Лейстриця під вакуумом, забезпечують екструдований з розплаву продукт, що має різноманітні фізичні характеристики. Зокрема, екструдат суттєво не є пористим, коли бо Збільшується у розмірі, наприклад, при використанні сканувального електронного мікроскопу, що забезпечує

ЗЕМ (сканувальний електронний мікрограф). Такі суттєво непористі композиції можуть забезпечувати прискорене вивільнення терапевтично активного агенту у порівнянні з такою самою композицією, приготовленою не в умовах вакууму. ЗЕМ матриксних мультичастинок, приготовлених при використанні екструдера під вакуумом, є надзвичайно гладким, крім того, мультичастинки мають схильність бути більш твердими, ніж 65 Мультичастинки, приготовлені без вакууму. Це спостерігається як той факт, що для, принаймні, деяких композицій використання екструзії під вакуумом забезпечує екструдовані матриксні мультичастинки, які є більш залежними від рнН, ніж композиції порівняння, приготовлені без вакууму.

Альтернативно, екструдований з розплаву продукт готують при використанні дволопатевого екструдера

Верене-Пфлейдерера.

У деяких втіленнях сферонізуючий агент додають до грануляту або матриксних мультичастинок, а потім піддають сферонізації для одержання сфероїдів відстроченого вивільнення. Сфероїди потім необов'язково покривають зверху покриттям відстроченого вивільнення за допомогою способів, таких, як ті, що описані вище.

Сферонізуючі агенти, що можуть використовуватися для приготування композицій матриксних мультичастинок за даним винаходом включають будь-які, відомі у даній галузі техніки сферонізуючі агенти. 7/0 Бажаними є похідні целюлози, мікрокристалічна целюлоза є особливо бажаною. Прийнятна мікрокристалічна целюлоза є, наприклад, матеріалом, що продається як Амісе! РН 101 (Ттаде Мак ЕМС Согрогайоп).

Сферонізуючий агент переважно включають у кількості від приблизно 1 до приблизно 9995 від ваги матриксних мультичастинок.

У деяких втіленнях у доповнення до активного інгредієнту та сферонізуючого агенту сфероїди можуть також містити зв'язуюче. Прийнятні зв'язуючі, такі, як водорозчинні полімери з низькою в'язкістю, добре відомі середньому спеціалістові у галузі фармацевтики. Проте, водорозчинна гідрокси(нижчий алкіл)целюлоза, така, як гідроксипропілделюлоза, є бажаними. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити водонерозчинний полімер, зокрема, акриловий полімер, акриловий співполімер, такий, як метакрилова кислота-етилактрилатний співполімер, або етилцелюлозу.

У деяких втіленнях покриття для відстроченого вивільнення використовується для сфероїдів відстроченого вивільнення, гранул, або матриксних мультичастинок. У таких втіленнях покриття відстроченого вивільнення може включати водонерозчинний матеріал, такий, як (а) віск, або сам по собі або у суміші з жирним спиртом; (Б) шелак або зеїн. Покриття переважно походить від водної дисперсії гідрофобного матеріалу відстроченого вивільнення. сч

У деяких втіленнях необхідно покривати сфероїди відстроченого вивільнення, гранули або матриксні мультичастинки, що містять оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль та носій відстроченого і) вивільнення з достатньою кількістю водної дисперсії, наприклад, алкілделюлози або акрилового полімеру, для одержання рівня ваги від приблизно 295 до приблизно 5095, наприклад, від приблизно 2 до приблизно 2595, для того, щоб одержати композицію відстроченого вивільнення. Покриття може у більшій або у меншій мірі залежати «г зо від, наприклад, бажаної швидкості вивільнення, від включення пластифікатора у водну дисперсію та від способу введення. Целюлозні матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози, є матеріалами відстроченого с вивільнення, добре пристосованими для покриття сфероїдів відстроченого вивільнення, гранул або матриксних с мультичастинок згідно з винаходом. Тільки як приклад можна навести один бажаний алкілцелюлозний полімер, що представляє собою етилцелюлозу, незважаючи на те, що середній спеціаліст у даній галузі знає, що можна (7 зв також використовувати інші полімери целюлози та/або алкілцелюлозні полімери, самі по собі або у будь-якій со комбінації, як усе гідрофобне покриття, або як його частину згідно з винаходом.

Одна з комерційно доступних водних суспензій етилцелюлози представляє собою Адиасоак! (ЕМС Согр.,

РПйадеї!рпіа, Реппзуїмапіа, ОБА). Адцасоакю готують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, а потім емульгують його у воді у присутності сурфактанту та « стабілізатора. Після гомогенізації для одержання субмікронних крапель органічний розчинник випаровують під з с вакуумом для одержання псевдолатексу. Пластифікатор не вводять у псевдолатекс під час фази виготовлення.

Таким чином, перед використанням його як покриття необхідно старанно перемішати Адоасоай з прийнятним ;» пластифікатором перед використанням.

Інша дисперсія етилцелюлози є комерційно доступною як ЗигеієазетФ (Соіогсоп, Іпс., МУеві Роїпі, Реппзуїмапіа, ОЗА). Цей продукт готують шляхом введення пластифікатора у дисперсію під час процесу

Го! виготовлення. Гарячий розплав полімеру, пластифікатор (дибутилсебекат) та стабілізатор (олеїнова кислота) готують як гомогенну суміш, яка потім розводиться лужним розчином для одержання водної дисперсії, яка може - використовуватися безпосередньо для сфероїдів відстроченого вивільнення, гранул або матриксних

ГІ мультичастинок.

В інших переважних втіленнях даного винаходу матеріал для відстроченого вивільнення, що включає о покриття для відстроченого вивільнення, представляє собою прийнятний акриловий полімер, включаючи, але, не ї» обмежуючись, акрилову кислоту та співполімери метакрилової кислоти, метилметакрилатні співполімери, етокисетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту) співполімер метакрилової кислоти алкіламіду, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, полі(метилметакрилат) співполімер, в Пполіакриламід, аміноалкілметакрилатний співполімер, полі(ангідрид метакрилової кислоти) та гліциділметакрилатні співполімери. (Ф, У деяких переважних втіленнях акриловий полімер складається з одного або більше амонійметакрилатних ка співполімерів. Амонійметакрилатні співполімери добре відомі у даній галузі техніки та описані у (Майопаї!

Еогтшагу (МЕ) ХМІІ| як повністю полімеризовані співполімери естерів акрилової та метакрилової кислот з бор низьким вмістом четвертинних амонійних груп. Для того, щоб одержати бажаний профіль розчинення, може бути необхідно ввести два або більше амонійметакрилатних співполімерів, що мають різні фізичні властивості, такі, як різне молярне співвідношення четвертинних амонійних груп до (мет)акрилових естерів.

Деякі полімери типу естерів метакрилової кислоти є корисними для приготування покриття, що залежить від рН, що може використовуватися згідно з даним винаходом. Наприклад, існує родина співполімерів, синтезованих 65 З діетиламіноетил метакрилату та інших нейтральних метакрилових естерів, що також відомі як співполімери метакрилової кислоти або полімерні метакрилати, які є комерційно доступними як Ецагадікю від Койт СМВН та

Со. Ка.Оаптавіаді, Німеччина. Існує декілька різних типів Ецагадікю. Наприклад, Ецагадіі Е є прикладом співполімера метакрилової кислоти, що розбухає та розчиняється у кислому середовищі. Ецагаді | є співполімером метакрилової кислоти, що не розбухає при рНе5,7 та є розчинним при рН»б. Ецагадії 5 не розбухає при рНеб,5 та є розчинним при рН»7. Ецагадії КІ та Ецагадії К5 є такими, що розбухають у воді та кількість води, що абсорбується цими полімерами, є такою, що залежить від рН; проте дозовані форми, які вкриті Ецагадії КІ та Ецагадії К5, є рН-незалежними.

У деяких переважних втіленнях акрилове покриття включає суміш двох лакових акрилових смол, що є комерційно доступними від Копйт ипдег Тгтадепатез Ецагадікю КІ 300 та Ецдгадікюю КЗЗО0, відповідно. Ецдгадіе /у/0 РІЗОО їа Ецадгардікю МКЗЗОО є співполімерами акрилового та метакрилового естерів з низьким вмістом четвертинних амонійних груп, молярне співвідношення амонійних груп до залишкових нейтральних (мет)акрилових естерів складає 1:20 у Ецадгадікю КІ 300 та 1:40 у Ецагадікю КЗЗОЮ. Молекулярна вага становить приблизно 150,000. Код позначення Кі (висока проникність) та К5 (низька проникність) відноситься до властивостей проникності цих агентів. Ецдгадікю КІ/К5 суміші є нерозчинними у воді та травних соках. Проте, 7/5 покриття, сформовані при його використанні, є такими, що розбухають та є проникними у водних розчинах та травних соках.

Епагадікю КІ/К5 дисперсії за даним винаходом можуть бути перемішані разом у будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб отримати композицію відстроченого вивільнення, що має бажаний профіль розчинення. Переважні композиції відстроченого вивільнення можуть бути одержані, наприклад, з затримуючого 2о Вивільнення покриття, що походить від 10075 Емагадіке КІ, 5095 Емагардікю кі. та 5095 Емагарікю 5 та 1095

Ецагадію КІ: Ецагадіюю 9095 5. Звичайно, спеціаліст у даній області визнає, що можуть також використовуватися інші акрилові полімери, такі, як, наприклад, Ецагадікю |. У тих втіленнях за даним винаходом, де покриття включає водну дисперсію гідрофобного матеріалу відстроченого вивільнення включення ефективної кількості пластифікатора у водній дисперсії гідрофобного матеріалу буде також поліпшувати фізичні сч г» властивості покриття для відстроченого вивільнення. Наприклад, оскільки егилцелюлоза має відносно високий рівень температури склування та не утворює м'якої плівки при нормальних умовах покриття, бажано вводити і) пластифікатор у етилцелюлозне покриття, що містить покриття відстроченого вивільнення, перед його використанням як матеріалу для покриття. Звичайно, кількість пластифікатора, що включається у розчин для покриття базується на концентрації плівкоутворювача, наприклад, найбільш часто вона складає від приблизно 1 «г зр до приблизно 5Оваг.9о плівкоутворювача. Концентрація пластифікатора, проте, може бути правильно визначена тільки після точних експериментів для окремого розчину для покриття та способу його використання. с

Приклади прийнятних пластифікаторів для егилцелюлози включають водонерозчинні пластифікатори, такі, як с дибутилсебекат, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат та триацетин, незважаючи на те, що можливо використовувати інші водонерозчинні пластифікатори (такі, як ацетильовані моногліцериди, естери фталату, -- зв Ккасторову олію, тощо). Триетилцитрат є особливо бажаним пластифікатором для водних дисперсій со етилцелюлози за даним винаходом.

Приклади прийнятних пластифікаторів для акрилових полімерів за даним винаходом включають, але не обмежені, естери лимонної кислоти, такі, як триетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, дибутилфталат та, можливо, 1,2-пропіленгілколь. Інші пластифікатори, які є перевіреними як прийнятні для поліпшення еластичності плівок, « що утворюються з акрилових плівок, таких, як лакові розчини Енпагадікю КІ /кз5, включають поліетиленгліколі, з с пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію та триацетин. Триетилцитрат є особливо бажаним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом. ;» У деяких втіленнях непокриті/покриті сфероїди відстроченого вивільнення, гранули або матриксні мультичастинки, що містять оксикодон або сіль оксикодону, витримують поки не буде досягнута кінцева точка, при якій сфероїди, гранули або матриксні мультичастинки забезпечують стабільне розчинення. Кінцева точка

Го! тверднення може бути визначена шляхом порівняння профілю розчинення (кривої) дозованої форми після витримки в умовах зберігання при підвищеній температурі, наприклад, принаймні, один місяць при температурі - 402С та відносній вологості 7595. Стверджені композиції описані детально у (патентах США Мо5,273,760; ка 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,693,476; 5,681,585; та 6,024,982). Інші приклади композицій відстроченого

Вивільнення, що можуть використовуватися згідно з даним винаходом, включають |патенти США Мо5,324,351; о 5,356,467; та 5,472,7121.

Та» У доповнення до вказаних вище інгредієнтів, сфероїди, гранули або матриксні мультичастинки можуть також включати прийнятну кількість інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для поліпшення процесу грануляції, барвників та агентів для надання ковзкості, що є традиційними у галузі фармацевтики у кількості до приблизно 5Оваг.9о композиції, при бажанні. Кількості цих додаткових матеріалів будуть достатніми для забезпечення бажаного ефекту в бажаних композиціях за винаходом. іФ) Специфічні приклади фармацевтично прийнятних носіїв та наповнювачів, що можуть використовуватися для ко створення пероральних дозованих форм описані у | Керівництві з фармацевтичних наповнювачів" Американської

Фармацевтичної Асоціації (1986)), що введено у дану заявку як посилання. во Також встановлено, що додання невеликої кількості тальку до покриття відстроченого вивільнення зменшує тенденцію водної дисперсії до злипання під час процесу обробки та діє як агент для полірування.

Дозовані форми відстроченого вивільнення згідно з даним винаходом можуть також бути приготовлені як осмотичні дозовані композиції. Осмотичні дозовані форми бажано включають двошарове ядро, що містить шар лікарського засобу та шар для доставки або розкриття, де двошарове ядро оточене напівпроникною стінкою та 65 Необов'язково має, принаймні, один пропускний канал, що там розміщений.

Вираз "пропускний канал", як такий, що використовується для цілей даного винаходу, включає апертуру,

отвори, пори, пороподібні елементи, через які оксикодон або його сіль можуть викачуватися, дифузувати або мігрувати по волокнах, капілярним трубкам, верхньому шару пор, поровим вставкам, мікропоровим членам або поровим композиціям. Пропускний канал може також включати сполуку, яка руйнує стінку у рідкому оточенні

Використання для одержання, принаймні, одного пропускного каналу. Представники сполук для утворення пропускного каналу включають полі(гліколеву) кислоту або полі(молочну)кислоту, що роз'їдають стінку; желатиновий філамент; рухливий у воді полі(вініловий спирт); вилужувальні сполуки, такі, як рухливі у воді пороутворювальні полісахариди, кислоти, солі або оксиди. Пропускний канал може утворюватися шляхом вилужування компоненту із стінки, такого, як сорбітол, сахароза, лактоза, мальтоза або фруктоза для утворення /о просторового порового пропускного каналу для відстроченого вивільнення. Пропускний канал може мати будь-яку конфігурацію, таку як кругла, трикутна, квадратна та еліптична для сприяння відстроченому вивільненню оксикодону або його солі з дозованої форми. Дозована форма може бути приготовлена з одним або більше пропускних каналів, що просторово відокремлені один від одного на одній або більше поверхні дозованої форми. Пропускний канал та обладнання для створення пропускного каналу розкрите у (патентах США 7/5 Мо3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 та 4,088,864). Пропускні канали, що мають певну просторову форму, розміри та адаптовані як пори для вивільнення шляхом водного витравлювання для забезпечення пор для вивільнення з певною швидкістю, розкриті у (патентах США Мо4,200,098 та 4,285,987).

У деяких втіленнях двошарове ядро включає шар лікарського засобу з оксикодоном або його сіллю та шар для переміщення або розкриття. У деяких втіленнях шар лікарського засобу може також включати, принаймні, один полімерний гідрогель. Полімерний гідрогель може мати середню молекулярну вагу від приблизно 500 до приблизно 6,000,000. Приклади полімерних гідрогелів включають, але не обмежені, мальтодекстриновий полімер формули (СеН4і2Ов)и НО, де п дорівнює від З до 7,500, при цьому мальтодекстриновий полімер має середню молекулярну вагу від 500 до 1,250,000; полі(алкіленоксид) представляє, наприклад, полі(етиленоксид) та полі(пропіленоксид), що мають середню молекулярну вагу від 50,000 до 750,000, та більш специфічно с представляє собою полі(етиленоксид), що має середню молекулярну вагу, принаймні 100,000, 200,000, 300,000 або 400,000; лужну карбоксиалкілцелюлозу, де лужним металом є натрій або калій, алкіл представляє собою о метил, етил, пропіл або бутил з молекулярною вагою від 10,000 до 175,000; та співполімер етилен-акрилової кислоти, включаючи метакрилову та етакрилову кислоту з середньою молекулярною вагою від 10,000 до 500,000. «І

У деяких втіленнях даного винаходу шар переміщення або розкриття включає осмополімер. Приклади осмополімерів включають, але не обмежені, члени, вибрані з групи, яка складається з поліалкіленоксиду та сч карбоксіаліклцелюлози. Поліалкіленоксид має середню молекулярну вагу від 1,000,000 до 10,000,000. Га

Поліалкіленоксид може бути членом, вибраним з групи, яка складається з поліметиленоксиду, поліетиленоксиду, поліпропіленоксиду, поліетиленоксиду, що має середню молекулярну вагу 1,000,000, поліетиленоксиду, що має (77 3з5 середню молекулярну вагу 5,000,000, поліетиленоксиду, що має середню молекулярну вагу 7,000,000, Ге) перехреснозв'язаного поліметиленоксиду, що має молекулярну вагу 1,000,000, та поліпропіленоксиду, що має середню молекулярну вагу 1,200,000. Типовий осмополімер карбоксіаліклцелюлоза включає представників, що вибрані з групи, яка складається з лужної карбоксиалкілделюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, карбоксиметилцелюлози калію, карбоксіетилцелюлози натрію, карбокисметилцелюлози літію, « карбоксіетилцелюлози калію, карбоксіалкілгідроксіалкілцаелюлози, карбоксиметилгідроксіетилцелюлози, пе) с карбоксіетилгідроксіетгилцелюлози, карбоксиметилгідроксипропілцелюлози. Співполімери, що використовуються й для шару переміщення, демонструють градієнт осмотичного тиску через напівпроникну стінку. Осмополімери "» поглинають рідину, що потрапляє у дозовану форму і, таким чином, набухають та розширюються як осмотичний гідрогель (що також відомий як осмогель), таким чином, вони виштовхують оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль з осмотичної дозованої форми. о Шар для виштовхування може також включати одну або більше осмотично ефективних сполук, що також відомі як осмоагенти та як осмотично ефективні розчини. Вони поглинають рідину з оточуючого середовища, - наприклад, з шлунково-кишкового тракту, що потрапляє у дозовану форму, та впливають на кінетику доставки ко шару переміщення. Приклади осмотично активних сполук включають представників, що вибрані з групи, яка 5р складається з осмотичних солей та осмотичних карбогідратів. Приклади специфічних осмоагентів включають, де але не обмежені, хлорид натрію, хлорид калію, сульфат магнію, фосфат літію, хлорид літію, фосфат натрію,

Та» сульфат калію, сульфат натрію, фосфат калію, глюкозу, фруктозу та мальтозу.

Шар виштовхування може необов'язково включати гідроксипропілалкілцелюлозу, що має середню молекулярну вагу від 9,000 до 450,000. Гідроксипропілалкілцделюлоза є представником, вибраним з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілетилцелюлози, гідроксипропілізопропілцелюлози, гідроксипропілбутилцелюлози та гідроксипропіллентилцелюлози. іФ) Шар виштовхування необов'язково може включати нетоксичний пігмент або барвник. Приклади пігментів або ко барвників включають, але не обмежені барвниками, перерахованими для застосування у продуктах харчування та лікарських засобах (ОС), наприкалд, такі, як РО ЯС Мо.1 голубий барвник, РОС Мо.4 червоний барвник, бо червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза, діоксид титану, вуглецевий чорний, а також індіго.

Шар для виштовхування також необов'язково може включати антиоксидант для інгібування окиснення інгредієнтів. Деякі приклади включають, але не обмежені, представників, вибраних з групи, яка складається з аскорбінової кислоти, аскорбіллальмітату, бутилованого гідроксианізолу, суміші 2 та 3 третинного бутил-4-гідроксианізолу, бутилованого гідрокситолуолу, ізоаскорбату натрію, дигідрогуаретової кислоти, б5 сорбату калію, бісульфату натрію, метабісульфату натрію, сорбінової кислоти, аскорбату калію, вітаміну Е, 4-хлоро-2,6-дитрет.бутилфенолу, альфа-токоферолу та пропілгалату.

У деяких альтернативних втіленнях дозована форма включає гомогенне ядро, що містить оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний полімер (наприклад, поліетиленоксид), необов'язково дезінтегрант (наприклад, полівінілпіролідон), необов'язково, енхансер абсорбції (наприклад, Жирну кислоту, сурфактант, хелатуючий агент, солі жовчних кислот, тощо). Гомогенне ядро оточене напівпроникною стінкою, що має пропускний канал (як визначено вище) для вивільнення оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі.

У деяких втіленнях напівпроникна стінка включає представника, вибраного з групи, яка складається з полімеру естеру целюлози, полімеру етеру целюлози та полімеру естеру-етеру целюлози. Типові представники 7/0 полімерів стінки включають представника, вибраного з групи, що складається з ацилату целюлози, діацилату целюлози, триацилату целюлози, ацетату целюлози, діацетату целюлози, триацетату целюлози, алкені латів моно-, ди та трицелюлози та алкінілатів моно-, ди та трицелюлози. Полі(целюлоза), що використовується для даного винаходу, включає полі(целюлозу), що має середню молекулярну вагу від 20,000 до 7,500,00.

Додаткові напівпроникні полімери для цілей даного винаходу включають ацетат /5 ацетальдегіддиметилцелюлози, етилкарбамат целюлозаацетату, ацетат метилкарбаматцелюлози, целюлозадіацетат, пропілкарбамат, ацетат діетиламіноацетатцелюлози; напівпроникний поліамід; напівпроникний поліуретан; напівпроникний сульфонований полістирен; напівпроникний поперечно-зв'язаний полімер, утворений шляхом співосадження поліаніону та полікатіону, як розкрито у |(патентах США Мо3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 та 3,546,876)|; напівпроникні полімери, що розкриті Гоер та Зошігаїдп. у |патенті США Мо3,546,876); напівпроникні перехресно-зв'язані полістирени; напівпроникний перехресно-зв'язаний полі(стиренсульфонат натрію); напівпроникні перехресно-зв'язані полі(вінілбензилтриметил хлорид амонію); та напівпроникні полімери, що володіють рідинною проникністю від 2,5х1038 до 2,5Х1072 (см"/год.атм), що виражається на атмосферу різниці гідростатичного або осмотичного тиску через напівпроникну стінку. Інші полімери, корисні для цілей даного винаходу, відомі з рівня техніки за (патентами США Моз3,845,770; 3,916,899; сі та 4,160,020); та є описаними у ІКерівництві з загальних полімерів, Зсой, 9У.К. та МУ.).Коїйї, 1971, СКС Ргезв, о

Сіемеїіапа, ОПіо).

У деяких втіленнях бажано, щоб напівпроникна стінка була нетоксичною, інертною та підтримувала свою фізичну та хімічну цілісність під час періоду розподілу лікарського засобу. У деяких втіленнях дозована форма включає зв'язуюче. Приклад зв'язуючого включає, але не обмежується, терапевтично прийнятний чу

Вініловий полімер, що має середню молекулярну вагу від 5,000 до 350,000, і є представником, вибраним з групи, яка складається з полі-п-вініламіду, полі-п-вінілацетаміду, полі(вінілліролідону), що також відомий, як с полі-п-вінілпіролідон, полі-п-вінілкапролактон, полі-п-вініл-о--метил-2-піролідон та співполімери Ге! полі-п-вініл-піролідону з представником, вибраним з групи, яка складається з вінілацетату, вінілового спирту, хлориду вінілу, фториду вінілу, бутирату вінілу, лауреату вінілу та стеарату вінілу. Інші зв'язувальні агенти - включають, наприклад, гуміарабік, крохмаль, желатин та гідроксипропілалкілцделюлозу з молекулярною вагою від 00 9,200 до 250,000.

У деяких втіленнях дозована форма включає лубрикант, який може використовуватися під час виготовлення дозованої форми для запобігання приклеювання до стінок форми. Приклади лубрикантів включають, але не « обмежені, стеарат магнію, стеарат натрію, стеринову кислоту, стеарат кальцію, олеат магнію, олеїнову кислоту, 70 олеат калію, каприлову кислоту, стеарил фумарат натрію та пальмітат магнію. - с У деяких бажаних втіленнях даний винахід включає терапевтичну композицію, що містить від 1 до 640мг ц оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, від 25 до 500мг полі(алкіленоксиду), що має середню ,» молекулярну вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 5Омг полі(вінілпіролідону), що має середню молекулярну вагу 40,000 та від 0 до 7,5мг лубриканта.

У деяких втіленнях винахід також забезпечує спосіб введення від 1 до 6б4Омг оксикодону або його (ее) фармацевтично прийнятної солі шляхом перорального введення від 1 до 6б4Омг оксикодону або його -з фармацевтично прийнятної солі пацієнтові у дозованій формі, що містить напівпроникну стінку, що є проникною для біологічних водних рідин та непроникною для проходження оксикодону або його фармацевтично прийнятної ко солі, при цьому напівпроникна стінка оточує внутрішній простір, що містить оксикодонову лікарську композицію, та композицію для вивільнення оксикодону, при цьому оксикодонова лікарська композиція містить від 1 до 6б4О0мг о оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, від 25 до 500мг полі(алкіленоксиду), що має середню «з» молекулярну вагу від 150,000 до 500,000, від 1 до 5Омг полі(вінілпіролідону), що має середню молекулярну вагу 40,000, та від 0 до 7,5мг лубриканту, при цьому композиція для виштовхування оксикодону містить від15 до 250мг полі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну вагу від 3З,000,000 до 7,500,000, від О до 75мг осмоагенту, від 1 до 5Омг гідроксиалкілцелюлози, від 0 до 1Омг оксиду заліза, від 0 до 10мг лубриканту та від

О до 10мг антиоксиданту; при цьому пропускний канал у напівпроникній стінці для проходження оксикодону або

ІФ) його фармацевтично прийнятної солі з дозованої форми. Всмоктування рідини через напівпроникну стінку у ко дозовану форму спричинює той факт, що композиція оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі вивільняється, а композиція для виштовхування збільшується в об'ємі та виштовхує композицію оксикодону або 60 його солі через пропускний канал, завдяки цим поєднаним операціям, що мають місце у дозованій формі, оксикодон або його сіль доставляється в терапевтично ефективній дозі при швидкості, що контролюється протягом відстроченого періоду часу.

Дозовані форми за даним винаходом можуть необов'язково бути вкриті одним або більше покриттями, прийнятними для регуляції вивільнення або для захисту композиції. В одному втіленні покриття забезпечуються 65 таким чином, щоб дозволити проводити або рН-залежне або рН-незалежне вивільнення, наприклад, коли піддається дії шлунково-кишкового соку. Коли є бажаним рН-незалежне покриття, то покриття призначене для досягнення оптимального вивільнення, незважаючи на зміни рН у рідині навколишнього середовища, наприклад, у шлунково-кишковому тракті. Інші переважні втілення включають рН-залежне покриття, що вивільняє оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль у бажаних ділянках шлунково-кишкового тракту, наприклад, у шлунку або тонкому кишечнику, так, що забезпечується абсорбційний профіль, який здатний до забезпечення протягом, принаймні, двадцяти або більше годин, анальгетичний ефект пацієнтові. Також можливо створити композицію таким чином, що вона вивільняє частину дози в одній бажаній ділянці шлунково-кишкового тракту, наприклад, у шлунку та вивільняє кількість дози, що залишилася, в іншій ділянці шлунково-кишкового тракту, наприклад, у тонкому кишечнику. 70 Композиції згідно з винаходом, що використовують рН-залежне покриття, можуть також справляти ефект повторюваної дії, завдяки чому незахищений лікарський засіб наноситься на покриття, яке захищає лікарський засіб від дії шлункового соку, і при цьому лікарський засіб вивільняється у шлунку, у той час, як його частина, що залишилася, яка захищена покриттям від дії шлункового соку вивільняється у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. Покриття, які є рН-залежними та можуть використовуватися згідно з даним /5 Винаходом, включають матеріал відстроченого вивільнення, такий, як, наприклад, шелак, целюлозаацетатфталат (САР), полівінілацетатфталат (РМАР), гідроксипропілметилцелюлозафталат та співполімери естеру метакрилової кислоти, зеїн, тощо.

У деяких втіленнях даного винаходу ефективна кількість оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі у формі, що вивільняється негайно, включається у композицію. Форма оксикодону або солі оксикодону 2о Включається у кількості, яка є ефективною для зменшення часу досягнення максимальної концентрації оксикодону у крові (наприклад, плазмі крові), так, що значення Т дах зменшується. Шляхом включення такої ефективної кількості оксикодону, що вивільняється негайно або його солі в одиничній дозі, дослідами показано, що відносно високі рівні болю у пацієнтів можуть бути зменшені. У таких втіленнях ефективна кількість оксикодону або солі оксикодону у формі негайного вивільнення можуть знаходитися на покритті таблетки за с ов даним винаходом. Наприклад, якщо відстрочене вивільнення оксикодону або солі оксикодону з композиції відбувається завдяки покриттю відстроченого вивільнення, шар негайного вивільнення може бути нанесений на і) поверхню таблеток, де оксикодон або сіль оксикодону введена у матрикс відстроченого вивільнення. Спеціаліст у даній області розуміє, що також існують інші альтернативні способи введення частини оксикодону або солі оксикодону для негайного вивільнення у складі композиції. Такі альтернативи охоплюються наведеними «г зо пунктами формули.

Ще в інших втіленнях дозовані форми відстроченого вивільнення за даним винаходом у доповнення до с оксикодону або солі оксикодону можуть також включати неопіоїдний лікарський засіб, який може або неможе су впливати синергетично на оксикодон або сіль оксикодону. Такі неопіоїдні лікарські засоби будуть бажано забезпечувати додаткове знеболення, та включають, наприклад, аспірин; ацетомінофен; нестероїдні -- протизапальні лікарські засоби ("МАО"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен, тощо; М-метил-О-аспартат (ММОА) со антагоністи рецепторів, наприкалд, морфінові, такі, як декстрометорфан або кетамін; інгібітори циклогенази-ЇЇ (СОХ-1-інгібітори"); та/або антагоністи гліцинового рецептора.

У деяких втіленнях даного винаходу винахід дозволяє використовувати низькі дози оксикодону або солі оксикодону шляхом введення додаткових неопіоїдних анальгетиків, таких, як МЗАЇО або інгібітор СОХ-2. При «

Використанні знижених кількостей одного або обох лікарських засобів можуть бути зменшені побічні ефекти, ств) с асоційовані з ефективним лікування болю у людини. . Прийнятні нестероїдні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напрофен, беноксапрофен, и?» флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенова кислота, флупрофен, буклоксова кислота, індометацин, саліндак, толметін, зомепірак, тіопінак, зідометацин, ацеметацин, фентіазак,

Го! кліданак, окспінак, мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота флуфенамінова кислота, ніфлуміцинова кислота, толфенамінова кислота, дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам, ізоксикам, їх - фармацевтично прийнятні солі, їх суміші, тощо. Корисні дози цих лікарських засобів добре відомі середньому ко спеціалістові у даній галузі.

Антагоністи рецепторів М-метил-О-аспартату (ММОА) добре відомі у даній галузі техніки, та охоплюють, ю наприклад, морфіни, такі, як декстрометорфан або декстрофан, кетамін або їх фармацевтично прийнятні солі. ї» Для цілей даного винаходу термін "ММОА антагоніст", він також призначений для охоплення лікарських засобів, що, принаймні, частково інгібують основні внутрішньоклітинні наслідки активації ММОА-рецептора, наприклад, гангліозидів, такі, як Му або СТЬ, фенотіазину, такого, як трифторперазин або нафталінсульфонамід, такий, як дво М-(в-амінотексил)-5-хлоро-1-нафталінсульфонамід. Ці лікарські засоби призначені для інгібування розвитку толерантності до та/або залежності від лікарських засобів, що викликають звикання, наприклад, наркотичних (Ф) анальгетиків, таких, як морфін, кодеїн, тощо, які описані у |(патентах США Мо5,321,012 та 5,556,838 (обидва ка Мауєег та ін.)) та до лікування хронічного болю, що описано у |патентах США Мо5,502,058 (Мауег та ін.)). ММОА антагоніст може бути включений сам по собі або у комбінації з локальними анестетиками, такими, як лідокаїн, бор як описано у наведених вище патентах Мауєег та ін.

Лікування хронічного болю шляхом використання антагоністів гліцинового рецептора та ідентифікація таких лікарських засобів описане у |(патентах США Мо5,514,680 (У/ерег та ін.)|.

СоОХ-2 інгібітори були описано у даній галузі техніки, крім того, описано багато хімічних структур для одержання ефекту інгібування циклогенази-2. СОХ-інгібітори описані, наприклад, у |(патентах США Мо5,616,601; 65 2604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 та 5,130,311). Окремі бажані інгібітори СОХ-2 включають целекоксид (5С-58635), ОВОР-6977?

Флозулід (СоР-28238), мелоксикам, б-метокси-2-нафтилоцтову кислоту (6-ММА), МК-966 (що також відомий як

Міохх), набуметон (пролікарська форма для 6-ММА), німезулід, М5-398, 50-5766, 50-58215, Т-614; або їх комбінацію з оксикодоном або сіллю оксикодону. Альтернативно, призначають приблизно від 0,25мг до 7г на пацієнта на день інгібітора СОХ-2 у комбінації з оксикодоном або сіллю оксикодону.

Ще в інших втіленнях неопіоїдний лікарський засіб може включатися для забезпечення бажаного ефекту, відмінного від знеболювання, наприклад, протикашлеві, відхаркувальні, деконгестантні, антигістамінові лікарські засоби, локальні анестетики, тощо.

Додатковий (неопіоїдний) терапевтично активний агент може бути включений у форму відстроченого 7/0 Вивільнення або форму для негайного вивільнення. Додатковий лікарський засіб може бути введений у матрикс для відстроченого вивільнення разом з оксикодоном або сіллю оксикодону, може бути введений у дозовану форму як порошок, гранулят, тощо, може бути введений як окремий шар відстроченого вивільнення або шар для негайного вивільнення.

Пероральні тверді дозовані форми для відстроченого вивільнення за даним винаходом можуть бути обмеженими опіоїдами. Пероральні тверді дозовані форми для відстроченого вивільнення за даним винаходом можуть бути дозовані на суттєво нижчі добові дози у порівнянні з традиційними продуктами для негайного вивільнення, без суттєвої різниці в анальгетичній ефективності. При порівнянні добових доз краща ефективність може бути результатом використання пероральних твердих дозованих форм за даним винаходом у порівнянні з традиційними продуктами негайного вивільнення.

Даний винахід далі може бути більш повно описаний при посиланні на приклади, які його супроводжують.

Зрозуміло, проте, що наступний опис є тільки ілюстративним та не може ніяким чином обмежити узагальнення винаходу, описаного вище.

Приклад 1

Матричні таблетки з тривалим вивільненням оксикодону одержують зі складом приведеним в Таблиці 1 сч оре НИЖЧе: о юю ч з сч поді 000100001111111080000111000ю0 сч

Твен 071111110170в01111003ю - зв со «

У81-15597-А з з с ;»

Згідно з наступною методикою: 1. Гранулювання: напилювали дисперсію Еуградіт/Гриацетин на Оксикодон НС, висушену розпиленням со що лактозу і повідон використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром. 2. Розмелювання: Продукт гранулювання пропускали крізь млин з приблизно 1мм отворами (18 сито). -й 3. Воскування: Розплавлений стеариловий спирт приблизно при 5023 додавали до розмеленого грануляту

ГФ використовуючи міксер з високим ступенем зсуву. Залишали для охолодження до кімнатної температури на піддонах або в псевдозрідженому шарі. іме) 4. Розмелювання: Пропускали охолоджений гранулят крізь млин з ситом приблизно 18.

Т» 5. Змащування: Змащували гранулят тальком і стеаратом магнію використовуючи міксер. 6. Пресування: При пресування грануляту в таблетки використовуючи прес для таблетування КіЇїапФ). 7. Нанесення плівки: Використовували роторний випаровувач для нанесення на таблетки водорозчинного плівкового покриття.

Приклад 2 (Ф) Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням Оксикодону одержують з формулою приведеною в Таблиці 2 г нижче: бо нини сш

Шар лікарського засобуї 65 Повідон 8,8

Вимотий ше 1 о Зепевпрониа ть

Дозовану форму, що має приведений вище склад одержують згідно з наступною методикою:

Спочатку, змішують 175г гідрохлориду оксикодону, 647,5г полі(етиленоксиду) з середньою молекулярною 7/5 вагою 200000 і 43,75г полі(вінілпіролідону), що має середню молекулярну вагу 740000 і перемішують протягом хвилин. Потім, до перемішаного матеріалу додають З331г денатурованого безводного спирту і перемішують суміш протягом 10 хвилин. Потім, вологий гранулят пропускають крізь 20 сито, залишають висихати при кімнатній температурі протягом 20 годин і потім пропускають крізь 16 сито. Далі, гранулят переносять у міксер і змащують 8,75г стеарату магнію.

Потім, наступним чином одержують витискний або виштовхуючий склад для виштовхування композиції оксикодон НС з дозованої форми: спочатку 3910г гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200 розчиняють в 4533Ог води. Потім, 101г бутилованого гідрокситолуолу розчиняють в 650г денатурованого безводного спирту. Далі, до спиртового розчину бутилованого гідрокситолуолу при перемішуванні додають 2,5кг водного розчину гідроксипропілметилцелюлози. с

Потім, завершують одержання зв'язуючого розчину шляхом додавання водного розчину, що містить гідроксипропілметилцелюлозу, яка залишалась, до спиртового розчину бутилованого гідрокситолуолу. о

Далі, 36000г хлориду натрію подрібнюють. використовуючи млин Оцадго Сотріїе споряджений 21 ситом.

Потім, 1200г оксиду заліза пропускають крізь 40 сито. Потім, подрібнені матеріали і 76400г фармацевтично прийнятного полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7500000, 2500г « зо Гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200 додають до барабану гранулятору з псевдозрідженим шаром Сіайце). Барабан приєднують до гранулятору і починають процес гранулювання. Далі, с сухі порошки суспендують на повітрі і змішують протягом 10 хвилин. Потім, зв'язувальний розчин розпилюютьзЗ су форсунок на порошок. Гранулювання контролюють протягом процесу наступним чином: загалом розчин розпилюють із швидкістю 800Ог/хв; температура вводу 432 і потік повітря 4300м З/г. В кінці розпилення - розчину, 45033г, одержані гранульовані часточки з покриттям піддають висушуванню протягом 35 хвилин. ее

Гранули з покриттям подрібнюють використовуючи млин Оцайго Сотіїд з 8 ситом. Гранулят переносять у очистний барабан Тоїеф і змішують з 281,7г змащувального агенту, стеарат магнію.

Далі, композицію лікарського засобу, що містить гідрохлорид оксикодону і виштовхувальну композицію « пресують у двошарові таблетки на таблетувальному пресі КіїапФ. Спочатку, 17бмг композиції гідрохлориду оксикодону додають до заглиблення матриці і припресовують, потім, додають 135мг виштовхувальної композиції - с і шари пресують при тиску головки З метричні тони на 11/32 дюйми (0,87Зсм) діаметру, що містить приведені ц шари. "» Двошарові конструкції покривають напівпроникною плівкою. Плівку формують з композиції, що містить 10090 ацетату целюлози, що має 39,895 ацетильних груп. Плівкоутворювальну композицію розчиняють в ацетон:вода (95:5 вагваг) з одержанням 4906 розчину твердої речовини. Плівкоутворювальну композицію напилюють на і (оо) навколо двошарової конструкції в 24 дюймовому (бОсм) пристрої Месіоге Ні-Соайег. Далі, просвердлюють один -3з 2Оміл (0,508мм) вихідний канал у напівпроникній плівці з'єднуючи шар оксикодону з зовнішнім шаром дозованої форми. Залишковий розчинник видаляють шляхом висушування протягом 72 годин при 45 2С і вологості 45905. ко Далі, осмотичні дозовані системи висушують протягом 4 годин при 4593 видаляючи надлишок вологи. Дозовані 7 50 форми одержані таким чином містять 35,20мг оксикодон НОСІЇ, 130,24мг полі(етиленоксиду) з середньою молекулярною вагою 200000, 8,8О0мг полі(вінілліролідону) з середньою молекулярною вагою 40000 і 1,7бмг

Я» стеарату магнію. Виштовхувальна композиція містить 85,96мг полі(етиленоксиду) з середньою молекулярною вагою 7500000, 40,50мг хлориду натрію, 6,75мг гідроксипропілметилцелюлози, 1,35мг червоного оксиду заліза, 0,З4мг стеарату магнію і 0,10мг бутилованого гідрокситолуолу. Напівпроникна плівка містить 38,б6мг ацетату целюлози, що містить 39,895 ацетильних груп. Дозована форма містить один вихідний канал, 2Оміл (0,508мм). о Приклад З

Осмотичні таблетки з тривалим вивільненням Оксикодону одержують зі складом приведеним в Таблиці З ко нижче: во бе певно 00000018

Стеарат магнію 1 о

Спочатку, 1728г гідрохлориду оксикодону, 3852г полі(етиленоксиду) з середньою молекулярною вагою 75 200000 їі З6бог полі(вінілліролідону), що має середню молекулярну вагу 40000 додають до планетарного змішувального бункеру. Потім, сухі матеріли змішують протягом 10 хвилин. Потім, до матеріалу, що перемішується, обережно протягом 15 хвилин додають 1616бг денатурованого безводного етилового спирту.

Потім, свіжоодержаний вологий гранулят пропускають крізь 20 сито, залишають висихати при кімнатній температурі протягом 20,5 годин і потім пропускають крізь 16 сито. Далі, гранулят переносять у планетарний

Міксер і змішують з 8,75г лубриканту, стеарат магнію.

Потім, наступним чином одержують витискний склад: спочатку одержують зв'язувальний розчин шляхом розчинення 3910г гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200, в 45339г води.

Потім, 101г бутилованого гідрокситолуолу розчиняють в 650г денатурованого безводного спирту. Приблизно 2,5кг розчину гідроксипропілметилцелюлоза/вода додають при перемішуванні до розчину бутилований с ов Гідрокситолуол/спирт. Потім, завершують одержання зв'язувального розчину шляхом додавання при постійному перемішуванні розчину гідроксипропілметилцелюлоза/вода до розчину бутилований гідрокситолуол/вода. і)

Далі, подрібнюють З36000г хлориду натрію використовуючи млин Оцадго Сотріїе споряджений 21 ситом для зменшення розміру часточок хлориду натрію. Для зменшення розміру часточок матеріалів може бути використаний струменевий млин з 21 ситом. Потім, 1200г оксиду заліза пропускають крізь 40 сито. Потім, всі « зо подрібнені матеріали, 76400г фармацевтично прийнятного полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7500000, 2500г гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200 додають до с барабану гранулятору з псевдозрідженим шаром (сіацйбф. Барабан приєднують до гранулятору і починають с процес гранулювання. Далі, сухі порошки суспендують на повітрі і змішують протягом 10 хвилин. Потім, зв'язувальний розчин розпиляють з З форсунок на порошок. -

Під час розпилення зв'язувального розчину, мішочні фільтри збовтують 10 секунд через кожні 1,5 хвилин для со відокремлення будь-яких можливих порошкових відкладень. В кінці розпилення розчину, одержані 45033г часточок з нанесеним покриттям піддають висушуванню протягом 35 хвилин. Установку зупиняють і гранули з покриттям видаляють з гранулятору. Гранули з покриттям подрібнюють використовуючи Оцайдго Сотії з 8 ситом.

Гранулят переносять у очисний барабан Тоїеф і змішують з 281,7г змащувального агенту, стеарат магнію. «

Далі, лікарську композицію оксикодон НСІ і виштовхувальну композицію пресували в двошарову таблетку на ст) с таблетувальному пресі КіїапФ). Спочатку, 434мг композиції оксикодон НСІ додають до заглиблення матриці і припресовують, потім, додають 2б60мг виштовхувальної композиції і шари пресують при тиску головки З метричні ;» тони на 0,700" (1,78см)х0,375" (0,95см) овал контактування шаруватої конструкції.

Двошарову конструкцію покривають напівпроникною плівкою. Плівку формують з композиції, що містить 9590 ацетату целюлози, що має 39,89о ацетильних груп, і 590 поліетиленгліколю, що має середню молекулярну вагу

Ге | 3350. Плівкоутворювальну композицію розчиняють в ацетон:вода (95:25 ваг:ваг) з одержанням 4905 розчину твердої речовини. Плівкоутворювальну композицію напилюють на і навколо двошарової конструкції в 24" - пристрої МесіогНія Соацег. ка Далі, в напівпроникній плівці просвердлюють два ЗОміл (0,762мм) вихідні канали, з'єднуючи шар лікарського засобу з зовнішньою дозованою системою. Залишковий розчинник видаляють висушуванням протягом 48 годин ді при 5020 і вологості 5095. Далі, осмотичні дозовані форми висушують протягом 4 годин при 50922 видаляючи

Я» надлишок вологи. Дозована форма одержана таким чином містить 28,895 ооксикодон НС, 64,290 полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 200000, 690 полі(вінілпіролідону), що має середню молекулярну вагу 40000, і 196 стеарату магнію. Виштовхувальна композиція містить 63,675905 полі(етиленоксиду), що має середню молекулярну вагу 7000000, 3095 хлориду натрію, 595 гідроксипропілметилцелюлози, що має середню молекулярну вагу 11200, 195 оксиду заліза, 0,07595 бутилованого гідрокситолуолу і 0,2595 стеарату і) магнію. Напівпроникна плівка містить 95ваг.9о ацетату целюлози, що містить 39,895 ацетильних груп, і 5,Оваг.Уо ко поліетиленгліколю, що має середню молекулярну вагу 3350. Дозована форма містить два вихідні канали, ЗОміл (0,762мм) і має швидкість вивільнення гідрохлориду оксикодону приблизно 5мг/г. 60 Дозована форма в наступних втіленнях може містити б5ваг.90-100ваг.уо полімеру целюлози, де полімер вибирають з групи, що містить естер целюлози, діестер целюлози, триестер целюлози, етер целюлози, естер-етер целюлози, ацетат целюлози, діацетат целюлози, триацетат целюлози, бутиратацетату целюлози і їм подібні. Плівка також може містити від Оваг.9Уо до 4Оваг.о целюлози, що вибирають з групи, яка містить гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу і від Оваг.бо до 2Оваг.9о поліетиленгліколю. Загалом 65 Кількість всіх компонентів, що входять до складу плівки еквівалентна 10Оваг.9о. Напівпроникні полімери корисні для виготовлення плівки дозованої форми описані в |(патентах ОЗ 3845770; 3916899; 4008719; 4036228 і

Плівка в інших переважних втіленнях способів містить селективнопроникний етер целюлози, етилцелюлози.

Етилцелюлоза містить етоксигрупи з ступенем заміщення, приблизно від 1,4-3, еквівалентною вмісту етокси 4095-5095, і в'язкістю в інтервалі від 7 до 100 сантіпуаз або вище. Більш особливо, плівка містить 45ваг.7о-8Оваг.уо етилцелюлози, від бваг.9о до ЗОваг.9о гідроксипропілделюлози і від Ббваг.о до ЗОваг.9о поліетиленгліколю, з загальним відсотковим вмістом всіх компонентів, що входить до складу плівки, еквівалентним 1ООваг.9о. В іншому втіленні плівка містить 45ваг.о-8Оваг.9о етгилцелюлози, від 5ваг.9о до ЗОваг.9о гідроксипропілцелюлози, від 2ваг.Уо до 20ваг,9о полівінілпіролідону, із загальним вмістом всіх компонентів, що 7/0 Входять до складу плівки, еквівалентним 1ООваг.90о.

Приклад 4

Капсули з тривалим вивільненням 1О0мг Оксикодону одержували з формулою приведеною в Таблиці 4 нижче: й нн ШИ 20

Рецептуру описану вище одержували згідно з наступною методикою: 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту крізь ударний млин. сч 25 2. Змішують Оксикодон НС, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і Еуградіт К5РО в придатному блендері/міксері. (о)

З. Безперервно подають змішаний матеріал у дволопатевий екструдер при підвищеній температурі і збирають одержані штранці на конвеєр. 4. Залишають штранці охолоджуватись на конвеєрі. « 30 5. Розрізають штранці на мм гранули використовуючи гранулятор. 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і великодисперсні гранули до прийнятних розмірів приблизно с 0,8-1,4мм. сч 7. Наповнюють капсули з вагою 120мг/капсула (наповнюють капсули розміру номер 2).

Потім визначали розчинення гранул використовуючи наступну методику: --

Використовували пристрій ОБР 1 (корзина) з волоконно-оптичним УФ моніторингом при 282нм і розчиненні 35 й с | . с. г) при 100об/хв в 9Ф0О0мл штучної шлункової рідини (ШШР) і в Ф0Омл штучної кишкової рідини (ШКР).

Параметри розчинення приведені в Таблиці 4А нижче: « з З - г» в 11 со я |в - юю Приклад 5

Капсули з тривалим вивільненням 1б0мг Оксикодону одержували з формулою приведеною в Таблиці 5 ко 50 нижче: ть нн Ши о Стжеринова дело 50 й

Еуградіт КЗЗОО (твердий) Загалом 140 400 60

Рецептуру описану вище одержували згідно з наступною методикою: 1. Пропускають пластівці стеарилового спирту крізь ударний млин. 2. Змішують Оксикодон НС, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і Еуградіт К5РО в придатному блендері/міксері. 65 З. Безперервно подають змішаний матеріал у дволопатевий екструдер при підвищеній температурі і збирають одержані штранці на конвеєр.

4. Залишають штранці охолоджуватись на конвеєрі. 5. Розрізають штранці на мм гранули використовуючи гранулятор. 6. Просівають гранули на тонкодисперсні і великодисперсні гранули до прийнятних розмірів приблизно 0,8-1,4мм. 7. Наповнюють капсули з вагою 400мг/капсула (наповнюють капсули розміру номер 00).

Потім визначали розчинення гранул використовуючи наступну методику:

Використовували пристрій ОБР 1 (корзина) з волоконно-оптичним УФ моніторингом при 282нм і розчиненні при 100об/хв в 9д0О0мл штучної шлункової рідини (ШШР) і в ФООмл штучної кишкової рідини (ШКР). 70 Параметри розчинення вказано вище, рецептури приведені в Таблиці 5А нижче:

Будь-ласка відзначте, що Таблиця 5А не має хибних даних. яв 1 вв » 2А 95 8о

Багато інших варіацій представленого винаходу будуть очевидні фахівцю в цій галузі і формула винаходу призначена для окреслення границь винаходу. с о

Claims

Формула винаходу

1. Пероральна форма тривалого вивільнення, яка включає: (а) двошарове ядро, що містить: (ї) шар лікарського засобу, що включає анальгетично ефективну кількість - оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі; та (ії) шар переміщення, що включає осмополімер; та (б) с напівпроникну стінку, що оточує двошарове ядро, що містить пропускний канал, розміщений у ній для вивільнення вказаного оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому вказана дозована форма с забезпечує анальгетичний ефект протягом принаймні приблизно 24 годин після перорального введення на «- рівноважному рівні вказаним пацієнтам та вказана дозована форма забезпечує значення співвідношення Зо Сод/Стах ДЛЯ ОоКкСсИКОДОНУ на рівні від 0,6 до 1,0 після перорального введення на рівноважному рівні вказаним со пацієнтам, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю ооксикодону є гідрохлорид оксикодону і фармацевтично прийнятна сіль оксикодону міститься в кількості від приблизно 5 до приблизно 640 мг.

2. Дозована форма за пунктом 1, яка забезпечує значення Т дах для оксикодону від приблизно 2 до приблизно « 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин, від приблизно 12 до приблизно 16 годин або від більше ніж 6 годин до приблизно 16 годин після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів. в)

с 3. Дозована форма за пунктом 1, яка забезпечує значення співвідношення С 24/Стах Від 0,7 до 1,0, від 0,7 з» до 0,99 або від 0,8 до 0,95 після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів.

4. Дозована форма за пунктом 1, яка забезпечує значення Т дах для оксикодону від приблизно 2 до приблизно 17 годин, від приблизно 8 до приблизно 16 годин або від приблизно 12 до приблизно 16 годин після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів. со

5. Дозована форма за пунктом 1 або 4, в якій вказаний шар переміщення також включає осмоагент, -к переважно вибраний з групи, яка складається з осмотичних солей та осмотичних вуглеводнів.

6. Дозована форма за будь-яким з пунктів 1, 4 або 5, яка забезпечує значення співвідношення С о4/Стах Від ко 0,7 до 0,99 або від 0,8 до 0,95 після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів. ко 50 7. Дозована форма за будь-яким з пунктів 1 або 4-6, яка забезпечує швидкість вивільнення іп мйго для оксикодону або його фармацевтично прийнятної солі при вимірюванні методом ОР Вазвзкеї при 100 об./хв. у 900 ї» мл водного буфера при рН від 1,6 до 7,2 при температурі 37 2С від 0 95 до приблизно 40 9о через 1 годину, від приблизно 8 95 до приблизно 70 95 через 4 години, від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 через 8 годин, від приблизно 30 95 до приблизно 95 95 через 12 годин, від приблизно 35 95 до приблизно 95 95 через 18 годин, та 29 більше, ніж приблизно 50 95 через 24 години. ГФ) 8. Застосування дозованих форм за будь-яким з пунктів 1-7 для одержання фармацевтичної композиції для лікування болю шляхом забезпечення анальгетичного ефекту протягом принаймні приблизно 24 годин та о значення співвідношення С 24/Суах ДЛЯ ОКСИКОДОНУ на рівні від 0,6 до 1,0 після введення на рівноважному рівні для вказаних пацієнтів. 60 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5