PL221881B1 - Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie - Google Patents

Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL221881B1
PL221881B1 PL388076A PL38807602A PL221881B1 PL 221881 B1 PL221881 B1 PL 221881B1 PL 388076 A PL388076 A PL 388076A PL 38807602 A PL38807602 A PL 38807602A PL 221881 B1 PL221881 B1 PL 221881B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxycodone
dosage form
hours
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
PL388076A
Other languages
English (en)
Other versions
PL388076A1 (pl
Inventor
Derek Prater
Curtis Wright
Benjamin Oshlack
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23106212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL221881(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PL388076A1 publication Critical patent/PL388076A1/pl
Publication of PL221881B1 publication Critical patent/PL221881B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i zastosowanie doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu.
Preparaty opioidów o opóźnionym uwalnianiu do podawania jeden raz dziennie opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 i 5968551. Wszystkie cytowane w niniejszym opisie dokumenty włącza się do opisu w całości przez przywołanie.
Publikacja WO 97/33566 opisuje kompozycje i postacie dawki zawierające opioidowy środek przeciwbólowy oraz antagonistę receptora opioidowego.
Celem wynalazku jest zapewnienie farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawki do doustnego podawania oksykodonu w celu zapewnienia terapii przeciwbólowej o działaniu dłuższym niż względnie krótki czas półtrwania tego leku, przez dłuższy czas, tak aby złagodzić ból na co najmniej 24 godziny.
Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca:
a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (i) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i
b) ścianę półprzepuszczalną, otaczającą dwuwarstwowy rdzeń, w której znajduje się ujście do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimery estru celulozowego, polimery eterocelulozowe i polimery estru i eteru celulozy;
przy czym oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym składnikiem aktywnym w postaci dawki; postać dawki jest tabletką, i tabletka jest przystosowana do zapewniania szybkości uwalniania in vitro oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzonej metodą koszową według USP XII, 1990 r., 100 obr./min w 900 ml buforu wodnego, przy pH od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C, od 0% do 40% po 1 godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach i średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,6 do 1,0 po doustnym podaniu pacjentom w stanie równowagi dynamicznej.
Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni Tmax oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.
Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera środek smarujący, którym korzystnie jest stearynian magnezu.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera poli(winylo pirolidon),
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej powyżej do leczenia bólu.
Termin „Cmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza najwyższe stężenie leku w osoczu uzyskiwanie pomiędzy podaniem kolejnych dawek.
Termin „C24”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza stężenie leku w osoczu w 24 godziny po jego podaniu.
Termin „Tmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas upływający od podania postaci dawki do momentu, w którym stężenie leku w osoczu osiągnie wartość najwyższą w okresie między dwiema kolejnymi dawkami.
Termin „W50”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas, w którym stężenie w osoczu utrzymuje się na poziomie równym lub przekraczającym 50% stężenia szczytowego. Parametr ten
PL 221 881 B1 oznacza się poprzez liniową interpolację obserwowanych danych i odzwierciedla on różnice w czasie pomiędzy pierwszym (lub jedynym) przekroczeniem piku w górę i ostatnim (lub jedynym) przekroczeniem piku w dół w profilu osoczowym.
Termin „stosunek C24/Cmax” definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako stosunek stężenia leku w osoczu po 24 godzinach od podania do najwyższego stężenia leku w osoczu uzyskiwanego między dwiema dawkami.
Termin „metoda koszowa według USP oznacza metodę koszową opisaną w Farmakopei Stanów Zjednoczonych XXII (1990).
Termin „stan równowagi dynamicznej” oznacza, że ilość leku osiągającego system jest w zasadzie taka sama jak ilość leku opuszczającego system. Tak więc, w stanie równowagi dynamicznej organizm pacjenta eliminuje lek w przybliżeniu z taką samą prędkością, z jaką lek staje się dostępny dla systemu pacjenta poprzez wchłanianie do krwioobiegu.
Termin „ściana półprzepuszczalna” oznacza, że ściana jest przepuszczalna, to znaczy może przechodzić przez nią ciecz z zewnątrz, na przykład ciecz wodna lub płyn biologiczny, w środowisku, w którym jest ona stosowana, w tym w przewodzie pokarmowym, jednak ściana pozostaje nieprzepuszczalna dla leku.
Termin „polimer zwiększający swą objętość” oznacza polimer, który po ekspozycji na działanie ® cieczy wodnej lub płynu biologicznego wchłania taką ciecz, zwiększając swą masę®.
Termin „średni”, używany w odniesieniu do definiowania wartości farmakokinetycznej (na przykład Tmax), oznacza średnią arytmetyczną mierzoną w pewnej populacji pacjentów.
Zwrot „sól farmaceutycznie dopuszczalna” obejmuje, jednak bez ograniczenia, sole metali, na przykład sól sodową, potasową, sól cezu i tym podobne, sole metali alkalicznych, takich jak wapń, magnez i tym podobne, sole amin organicznych, takie jak sól trietyloaminowa, sól pirydynowa, pikolinowa, etanoloaminowa, trietanoloaminowa i cykloheksyloaminowa, N,N'-dibenzyloetylenodiaminowa i tym podobne, sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne, sole kwasów organicznych, takie jak mrówczan, octan, trójfluorooctan, maleinian, fumaran, winian i tym podobne, sulfoniany, takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne, sole aminokwasów, takie jak arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne.
W wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki o przedłużonym uwalnianiu zapewnia prędkość uwalniania in vitro oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzoną metodą koszową według USP przy 100 obr./min. w 900 ml bufora wodnego przy pH wynoszącym od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C wynoszącą od 0% do 40% po jednej godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach.
W niektórych wykonaniach czas, w którym poziom oksykodonu we krwi (po podaniu w stanie równowagi dynamicznej) przekracza lub jest równy 75% maksymalnego poziomu we krwi (T=0]75 Cmax) może wynosić 4 godziny lub więcej, korzystnie, 6 godzin lub więcej.
W niektórych wykonaniach czas, kiedy poziom oksykodonu we krwi osiąga stężenie maksymalne (Tmax) wynosi od 2 do 17 godzin, korzystnie od 6,5 godziny do 17 godzin, korzystniej od 8 do 16 godzin i jeszcze korzystniej od 10 do 16 lub od 12 do 16 godzin od podania, w stanie równowagi dynamicznej, w postaci dawki.
W wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95. W innych wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95.
W niektórych wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 i Tmax wynoszący od 6,5 godziny do 17 godzin, od 8 do 16 godzin, od 10 do 16 godzin lub od 12 do 16 godzin. W innych wykonaniach wynalazku, postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C 24/Cmax po podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95 i Tmax wynoszące od 2 do 17 godzin.
W niektórych wykonaniach jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa znamiennie na wchłanianie oksykodonu.
W skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wchodzi od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (na przykład chlorowodorku oksykodonu). Korzystnie, w skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, wchodzi od 5 do 500 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od 10 do 320 mg
PL 221 881 B1 oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jeszcze korzystniej od 10 do 160 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W innych korzystnych wykonaniach postać dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawiera od 10 do 160 mg chlorowodorku oksykodonu lub równoważną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, innej niż sól chlorowodorowa.
Doustna postać dawki według wynalazku w szczególności nadaje się do leczenia bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza bólu w przebiegu chorób terminalnych, takich jak nowotwory, oraz przewlekłego bólu krzyża i bólu pooperacyjnego.
Postać dawki według wynalazku jest osmotyczną postacią dawki, w której jedną z warstw dwuwarstwowego rdzenia stanowi kompozycja wypychająca, czyli przemieszczająca (wypornościowa), służąca do wypychania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawki, i kompozycja półprzepuszczalnej ściany otaczająca rdzeń, przy czym w ścianie znajduje się co najmniej jedno wyjście, czyli kanał, do uwalniania oksykodonu z postaci dawki. Zamiast tego rdzeń osmotycznej postaci dawki może zawierać rdzeń jednowarstwowy, w którego skład wchodzi polimer kontrolujący uwalnianie oraz oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, postacie dawki zapewniają działanie przeciwbólowe co najmniej przez 24 godziny od ich podania.
Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można również wytwarzać w postaci osmotycznych preparatów dawki. Osmotyczne postacie dawki, korzystnie, zawierają rdzeń dwuwarstwowy zawierający warstwę leku i warstwę podającą czy wypychającą (wypornościową), przy czym dwuwarstwowy rdzeń otoczony jest półprzepuszczalną ścianą i zaopatrzony, ewentualnie, w co najmniej jedno ujście.
Wyrażenie „ujście”, „kanał”, w rozumieniu niniejszego opisu, obejmuje otwór, szczelinę, por, szparę, element porowaty, przez który oksykodon lub sól oksykodonu można pompować, może on dyfundować lub migrować poprzez włókno, rurkę kapilarną, porowaty odstęp, porowatą wstawkę, fragment mikroporowaty lub kompozycję porowatą. Ujście może również zawierać związek ulegający erozji lub ługowaniu ze ściany w środowisku płynnym, w którym jest stosowany tak, że wytwarza co najmniej jedno ujście. Przykładami związków wytwarzających ujście są, na przykład, ulegające erozji: kwas poli(glikolowy) lub kwas poli(mlekowy) w ścianie; włókno galaretowate; usuwany wodą alkohol poli(winylowy); ulegające wyługowaniu związki, takie jak usuwane płynem, tworzące pory polisacharydy, kwasy, sole lub tlenki. Ujście można wytwarzać poprzez ługowanie ze ściany związku, takiego jak sorbit, sacharoza, laktoza, maltoza lub fruktoza, w celu wytworzenia wymiarowego otworu ujścia do przedłużonego uwalniania leku. Ujście może mieć dowolny kształt, na przykład okrągły, trójkątny, kwadratowy lub owalny, co ma służyć wydłużonemu, odmierzanemu uwalnianiu oksykodonu lub soli oksykodonu z postaci dawki. Można wytwarzać postać dawki, z jednym ujściem lub kilkoma ujściami, rozmieszczonymi w przestrzeni, na jednej lub kilku powierzchniach postaci dawki. Ujścia i urządzenia do ich wytwarzania opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4063064 i 4088864. Ujścia zawierające wymiary o wielkości, kształcie i dostosowaniu do funkcji poru uwalniającego, wytwarzane przez ługowanie wodne, służące przedłużonemu uwalnianiu leku opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4200098 i 4285987.
Dwuwarstwowy rdzeń zawiera warstwę leku, z oksykodonem lub jego solą i warstwę do przemieszczania, czyli wypychania. Warstwa leku zawiera co najmniej jeden polimer hydrożelowy. Masa cząsteczkowa polimeru hydrożelowego wynosi od 500 do 6000000. Przykładami hydrożeli polimerowych są, jednak bez ograniczenia, polimer maltodekstrynowy, o wzorze (C6B12O5)nH2O, w którym wartość n wynosi od 3 do 7500, przy czym średnia masa cząsteczkowa polimeru maltodekstrynowego wynosi od 500 do 1250000; poli(tlenek alkilenowy), taki jak na przykład poli(tlenek etylenowy) i poli(tlenek propylenowy), o średniej masie cząsteczkowej od 50000 do 750000, bardziej szczegółowo, na przykład poli(tlenek etyle nowy) o średniej masie cząsteczkowej co najmniej 100000, 200000, 300000 lub 400000; karboksyalkiloceluloza metalu alkalicznego, przy czym metalem alkalicznym jest sód lub potas, grupą alkilową jest grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa, o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 175000 i kopolimer etylenu i kwasu akrylowego, w tym kwasu metakryl owego i etakrylowego o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 500000.
W przykładach wykonaniach wynalazku warstwa uwalniająca lub wypychająca (wypornościowa) zawiera polimer osmotyczny. Nieograniczającym przykładem polimeru osmotycznego jest substancja dobrana z grupy obejmującej tlenek polialkilenowy i karboksyalkilocelulozę. Średnia masa cząsteczkowa tlenku polialkilenowego wynosi od 1000000 do 10000000. Tlenek polialkilenowy może należeć
PL 221 881 B1 do grupy obejmującej tlenek polimetylenowy, tlenek polietylenowy, tlenek polipropylenowy, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 1000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 5000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 7000000, usieciowany tlenek polimetylenowy o średniej masie cząsteczkowej 1000000 i tlenek polipropylenowy o średniej masie 1200000. Typowym karboksyalkilocelulozowym polimerem osmotycznym jest substancja dobrana z grupy obejmującej karboksyalkilocelulozę metalu alkalicznego, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę potasową, karboksyetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę litową karboksyetylocelulozę sodową, karboksyalkilohydroksyalkilocelulozę, karboksymetylohydroksyetylocelulozę, karboksyetylohydroksyetylocelulozę i karboksymetylohydroksypropylocelulozę. Polimery osmotyczne, wykorzystywane w warstwie przemieszczającej, wykazują gradient ciśnienia osmotycznego przez ścianę półprzepuszczalną. Polimery osmotyczne chłoną płyn do postaci dawki, powodując jej spęcznienie i zwiększenie jej wymiarów jako hydrożelu osmotycznego (znanego również pod nazwą żelu osmotycznego) i w ten sposób wypychają oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z osmotycznej postaci dawki.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również zawierać jeden lub kilka osmotycznie czynnych związków, zwanych również środkami osmotycznymi lub osmotycznie czynnymi substancjami rozpuszczalnymi. Chłoną one ciecze ze środowiska, na przykład z przewodu pokarmowego do postaci dawki i przyczyniają się do kinetyki podawania warstwy przemieszczającej. Przykładami związków osmotycznie czynnych są substancje dobrane z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne. Przykładami swoistych środków osmotycznych są, jednak bez ograniczenia, chlorek sodowy, chlorek potasowy, siarczan magnezowy, fosforan litowy, chlorek litowy, fosforan sodowy, siarczan potasowy, siarczan sodowy, fosforan potasowy, glukoza, fruktoza i maltoza.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może ewentualnie zawierać hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 9000 do 450000. Przykładem hydroksypropyloalkilocelulozy jest każda substancja z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropyloizopropylocelulozę, hydroksypropylobutylocelulozę hydroksypropylopentylocelulozę.
Warstwa wypychająca może ewentualnie zawierać nietoksyczny barwnik. Przykładowymi barwnikami są, jednak bez ograniczenia, barwniki zatwierdzone przez Administrację Żywności i Leków (FDA; oznaczone symbolem FD&C), takie jak barwnik niebieski FD&C nr 1, barwnik czerwony FD&C nr 4, czerwień tlenku żelaza, żółć tlenku żelaza, dwutlenek tytanu, czerń węglowa i indygo.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również ewentualnie zawierać środek przeciwutleniający, celem zahamowania utleniania składników. Przykładowymi środkami przeciwutleniającymi są (jednak bez ograniczenia) substancje dobrane z grupy obejmującej kwas askorbinowy, palmitynian askorbilowy, butylowany hydroksyanizol, mieszaninę 2 i 3 trzeciorzędowego butylo-4-hydroksyanizolu, butylowany hydroksytoluen, izoaskorbinian sodowy, kwas dihydroguaretowy, sorbinian potasowy, dwusiarczan sodowy, metadwusiarczan sodowy, kwas sorbinowy, askorbinian potasowy, witaminę E, 4-chloro-2,6-di-trzeciorzędowy butylofenol, alfatokoferol i propylogaloesan.
W niektórych wykonaniach ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimer estru celulozowego, polimer eterocelulozowy i polimer estru i eteru celulozy. Przykładami polimeru ściany są substancje z grupy obejmującej acylan celulozy, dwuacylan celulozy, trójacylan celulozy, octan celulozy, dwuoctan celulozy, trójoctan celulozy, związki alkenylowane, mono-, dii trójcelulozy oraz związki alkinylowane, mono-, di- i trójcelulozy. Średnia masa cząsteczkowa poli(celulozy) stosowanej według wynalazku wynosi od 20000 do 7500000.
Do dodatkowych polimerów półprzepuszczalnych należy octan dimetylocelulozy aldehydu octowego, etylokarbaminian octanu celulozy, metylokarbaminian octanu celulozy, dwuoctan celulozy, propylokarbaminian, dietyloaminooctan octanu celulozy, półprzepuszczalny poliamid, półprzepuszczalny poliuretan, półprzepuszczalny polistyren sulfonowany, półprzepuszczalny polimer usieciowany wytworzony poprzez jednoczesne strącenie polianionu i polikationu, jak to opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 i 3546876, polimery półprzepuszczalne opisane przez Loeba i Sourirajana w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3133132, półprzepuszczalne usieciowane polistyreny, półprzepuszczalna usieciowana poli(sól sodowa sulfonianu styrenu); półprzepuszczalny usieciowany poli(chlorek winylobenzylotrimetyloamoniowy) i półprzepuszczalne polimery o przepuszczalności płynu wynoszącej od 2,5x10-8 do 2,5x10-2 2 (cm2/h x atm), wyrażone na atmosferę różnicy ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego, po obu stronach ściany półprzepuszczalnej. Ze stanu techniki znane są inne korzystne polimery, opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3845770, 3916899 i 4160020 oraz w Handbook
PL 221 881 B1 of Common Polymers, Scott, J.R. i W.J, Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone Ameryki.
W niektórych wykonaniach, korzystnie, ściana półprzepuszczalna jest nietoksyczna i obojętna, i utrzymuje swą integralność fizyczną i chemiczną w czasie podawania leku. W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek wiążący. Nieograniczającym przykładem środka wiążącego jest terapeutycznie dopuszczalny polimer winylowy, o średniej dla lepkości masie cząsteczkowej od 5000 do 350000, na przykład substancja dobrana z grupy obejmującej kopolimery poli-n-winyloamidu, poli-n-winyloacetamidu, poli(winylopirolidonu), zwanego również poli-n-winylopirolidonem, poli-n-winylokapronolaktonu, poli-n-winylo-5-metylo-2-pirolidonu i poli-n-winylopirolidonu z substancją dobraną z grupy obejmującej octan winylowy, alkohol winylowy, chlorek winylowy, fluorek winylowy, maślan winylowy, laurynian winylowy i stearynian winylowy. Do innych środków wiążących należą, na przykład, guma arabska, skrobia, żelatyna i hydroksypropyloalkiloceluloza średniej masie cząsteczkowej od 9200 do 250000.
W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek smarujący, który można stosować w czasie wytwarzania postaci dawki, w celu zapobiegania przywierania do ścian tłocznika lub do powierzchni stempla. Przykładami środków smarujących są, jednak bez ograniczenia, stearynian magnezowy, stearynian sodowy, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, oleinian magnezowy, kwas oleinowy, oleinian potasowy, kwas kaprylowy, sól sodowa fumaranu stearynowego palmitynian magnezowy.
W niektórych korzystnych wykonaniach doustna postać dawki zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, 1-50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego.
Stosuje się podawanie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, poprzez przyjęcie doustnie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przez pacjenta, w formie postaci dawki zawierającej ścianę półprzepuszczalną, przepuszczalną dla cieczy wodnych i płynów biologicznych, lecz nieprzepuszczalną dla oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ta ściana półprzepuszczalna otacza przestrzeń wewnętrzną, zawierającą kompozycję oksykodonu (leku) i kompozycję ułatwiającą wypychanie oksykodonu, przy czym kompozycja oksykodonu zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, od 1 do 50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego, a ta kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera od 15 do 250 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 3000000 do 7500000, od 0 do 75 mg środka osmotycznego, od 1 do 50 mg hydroksyalkilocelulozy, od 0 do 10 mg tlenku żelaza, od 0 do 10 mg środka smarującego i od 0 do 10 mg środka przeciwutleniającego; i ujście w ścianie półprzepuszczalnej do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawkowej, poprzez wchłanianie płynu przez ścianę półprzepuszczalną do postaci dawki, przez co oksykodon lub sól oksykodonu staje się podatna na uwalnianie oraz kompozycję wypychającą, służącą zwiększeniu objętości kompozycji oksykodonu lub soli oksykodonu i wypchnięciu jej przez ujście; na skutek tego ciągu zdarzeń oksykodon lub sól oksykodonu z postaci dawkowej uwalnia się w terapeutycznie skutecznej dawce, z kontrolowaną prędkością, przez przedłużony czas.
Postacie dawki według wynalazku mogą ewentualnie być powlekane jedną lub kilkoma powłokami nadającymi się do regulowania uwalniania lub do ochrony preparatu, W jednym z wykonań, zapewnia się powłoki umożliwiające uwalnianie zależne lub niezależne od pH, na przykład po ekspozycji na płyny trawienne. Jeżeli korzystna jest powłoka niezależna od pH, celem jej zastosowania jest uzyskanie optymalnego uwalniania niezależnie od zmian pH w środowisku, na przykład w przewodzie pokarmowym. Do innych korzystnych wykonań należy powłoka zależna od pH, uwalniająca oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w odpowiednich okolicach przewodu pokarmowego, takich jak żołądek lub jelito cienkie tak, aby uzyskać profil wchłaniania mogący zapewnić co najmniej 12 godzinne, korzystnie 24 godzinne lub dłuższe, działanie przeciwbólowe pacjentowi. Możliwe jest również wytwarzanie kompozycji uwalniających część dawki w jednej korzystnej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w żołądku i uwalnianie pozostałej części dawki w innej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w jelicie cienkim.
Preparaty, w których stosuje się powłoki zależne od pH, mogą również mieć właściwość wielokrotnego wywierania swego działania w ten sposób, że na powłokę dojelitową nakłada się lek w poPL 221 881 B1 staci niezabezpieczonej, tak że ta część ulega uwalnianiu w żołądku, natomiast pozostała część, chroniona powłoką dojelitową, uwalnia się w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego. Do powłok zależnych od pH należą powłoki z materiału przedłużającego uwalnianie, takiego jak na przykład szelak, ftalan octanu celulozy (CAP), ftalan octanu poliwinylowego (PVAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i kopolimery estru kwasu metakrylowego, zeina i tym podobne.
W niektórych wykonaniach preparat może zawierać skuteczną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Postać oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu znajduje się w preparacie w ilości skutecznie zmniejszającej czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oksykodonu we krwi (na przykład w osoczu), dzięki czemu redukuje się Tmax. Poprzez włączenie w skład dawki jednostkowej takiej skutecznej ilości oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu można ograniczyć odczuwanie przez chorych względnie dużego nasilenia bólu. W takich wykonaniach na tabletkę nakłada się skuteczną ilość oksykodonu lub soli oksykodonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na przykład, jeżeli wydłużenie uwalniania oksykodonu lub soli oksykodonu z preparatu spowodowane jest zastosowaniem powłoki przedłużającej uwalnianie, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu będzie nakładana na powłokę o przedłużonym uwalnianiu. Specjalista będzie znał również inne, alternatywne sposoby włączania oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu do preparatu.
Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu oprócz oksykodonu lub soli oksykodonu mogą również zawierać lek nieopioidowy, który może ewentualnie działać synergistycznie z oksykodonem lub solą oksykodonu. Takie leki nieopioidowe, korzystnie, będą zapewniały dodatkowe działanie przeciwbólowe; do środków takich należą na przykład aspiryna, acetaminofen, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), na przykład ibuprofen, ketoprofen itd., antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takie jak na przykład morfiniany, takie jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, lub ketamina; inhibitory cyklooksygenazy II (COX-2), i/lub antagoniści receptorów glicynowych.
Możliwe jest zastosowanie niższych dawek oksykodonu lub soli oksykodonu, poprzez włączenie w skład preparatu dodatkowych nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak NLPZ lub inhib itor COX-2. Zastosowanie mniejszej ilości jednego lub obu z tych rodzajów leków pozwala na złagodzenie objawów ubocznych związanych ze skutecznym opanowywaniem bólu u ludzi.
Do odpowiednich niesteroidowych środków przeciwzapalnych należą: ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozyna, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacyna, sulindak, tolmetyna, zomepirak, tiopinak, zydometacyna, acemetacyna, fentiazak, klidanak, okspinak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam, izoksykam, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny i tym podobne. Korzystne dawki tych leków są dobrze znane specjaliście.
Ze stanu techniki dobrze znani są antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (MMDA); do substancji tych należą na przykład morfiniany, takie jak dekstromorfan lub dekstrorfan, ketamina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Termin „antagonista NMDA” obejmuje również leki wykazujące co najmniej częściowo zasadnicze wewnątrzkomórkowe konsekwencje pobudzenia receptora NMDA, na przykład gangliozydy, takie jak GM1 lub GT1b, fenotiazyny takie jak trifluoperazyna lub naftalenosulfonamidy, takie jak N-(6-aminoteksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. W patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5321012 i 5556838 (Mayer i wsp.) stwierdzono, że leki te hamują rozwój tolerancji na leki uzależniające i uzależnienia od nich, na przykład od narkotycznych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, kodeina itd., natomiast w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5502058 (Mayer i wsp.) opisano, że umożliwiają one leczenie bólu przewlekłego. Do kompozycji można dodawać tylko antagonistę NMDA lub dodawać go w połączeniu ze środkiem miejscowo znieczulającym, takim jak lidokaina, jak to opisano w wymienionych patentach Mayer'a i wsp.
W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5514680 (Weber i wsp.) opisano leczenie bólu przewlekłego poprzez zastosowanie antagonistów receptora glicyny oraz identyfikację takich leków.
Inhibitory COX-2 są znane ze stanu techniki; wiadomo, że wiele struktur chemicznych powoduje zahamowanie cyklooksygenazy-2. Inhibitory COX-2 opisano na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 2604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 i 5130311. Do korzystnych inhibitorów COX-2 należą celekoksyb (SC-58635), DUP-697, flozulid (CGP-28238), meloksykam, kwas 6-metoksy-28
PL 221 881 B1
-naftylooctowy (6-MNA), MK-966 (znany także pod nazwą Vioxx), nabumeton (prolek 6-MNA), nimezulid, NS-398, SC-5766, T-614 oraz ich połączenia. Terapeutyczną skuteczność w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu wykazują inhibitory COX-2 w dawkach rzędu od 0,005 mg do 140 mg na kg masy ciała dziennie. Oznacza to podawanie dawek od 0,25 mg do 7 g inhibitora COX-2 dziennie w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu.
W innych wykonaniach w skład kompozycji można włączać lek nieopioidowy zapewniający pożądane działanie inne niż działanie przeciwbólowe, na przykład działanie przeciwkaszlowe, wykrztuśne, zmniejszające przekrwienie, przeciwhistaminowe, miejscowo znieczulające i tym podobne.
Dodatkowy (nieopioidowy) środek terapeutycznie czynny można włączać w skład postaci o przedłużonym uwalnianiu lub postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Dodatkowy lek można włączać jako oddzielną warstwę o przedłużonym uwalnianiu lub o natychmiastowym uwalnianiu.
Doustna, stała postać dawki o przedłużonym uwalnianiu może wykazywać właściwości oszczędzania opioidów. Możliwe jest dawkowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku w dawkach dziennych zasadniczo mniejszych niż w przypadku konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu, bez istotnego wpływu na skuteczność przeciwbólową. W porównywalnych dawkach dziennych, zastosowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zapewnia większą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi produktami o natychmiastowym uwalnianiu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarza się osmotyczne tabletki oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu, o składzie podanym w poniższej tabeli 1:
T a b e l a 1
Składnik Ilość/jednostka (mg)
Warstwa leku:
Oksykodon HCl 35,20
Tlenek polietylenowy 130,24
Powidon 8,8
Stearynian magnezowy 1,76
Warstwa przemieszczająca:
Tlenek polietylenowy 85,96
Chlorek sodu 40,50
Hydroksypropylometyloceluloza 6,75
Tlenek żelaza 1,35
Stearynian magnezowy 0,34
BHT 0,10
Ściana półprzepuszczalna:
Octan celulozy 38,6
Postać dawki o powyższym składzie wytwarza się według następującego sposobu:
Najpierw do mieszalnika dodaje się 175 g chlorowodorku oksykodonu, 647,5 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 43,75 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i całość miesza się przez 10 minut. Następnie do zmieszanych substancji dodaje się 331 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu i kontynuuje mieszanie przez 10 minut. Następnie mokre granulki przepuszcza się przez sito o średnicy 0,85 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym przepuszcza przez sito o średnicy 1,0 mm (16 mesh). W następnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika, miesza i nawilża dodając 8,75 g stearynianu magnezowego.
W kolejnym etapie wytwarza się kompozycję przemieszczającą (wypychającą), która ma wypychać kompozycję chlorowodorku oksykodonu z postaci dawki, w sposób następujący; najpierw rozpuszcza się 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu rozpuszcza się 101 g butylowanego
PL 221 881 B1 hydroksytoluenu. W kolejnym etapie do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu dodaje się, ciągle mieszając, 2,5 kg wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Wytwarzanie roztworu wiążącego kończy się poprzez dodanie do alkoholowego roztworu butylowanego hydroksytoluenu pozostałej części wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy, przy ciągłym mieszaniu.
Następnie nadaje się odpowiednią wielkość 36000 gramów chlorku sodu, stosując młyn Quadro ®
Comil zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez ® sito 0,425 mm (40 mesh), po czym do misy urządzenia Glatt® Fluid Bed Granulation dodaje się przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000 i 2500 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulowania. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym z 3 dysz na proszek natryskuje się roztwór substancji wiążącej. Granulację monitoruje się w czasie trwania procesu tak, aby warunki były następujące; całkowita prędkość natryskiwania roztworu 800 g/min., temperatura wlotu 43°C, 3 przepływ powietrza 4300 m /h. Po zakończeniu natryskiwania roztworu 45033 g powstałych powlekanych cząstek granulowanych poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia.
®
Powlekanym granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując młyn Quadro Comil® zaopa® trzony w sito 2,36 mm (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote® Tumbler, miesza i nawilża poprzez dodanie 281,7 g stearynianu magnezowego.
Następnie kompozycję lekową zawierającą chlorowodorek oksykodonu i kompozycję wypychającą prasuje się do tabletek dwuwarstwowych na tabletkarce Kilian®. W pierwszym etapie do wykroju matrycy dodaje się 176 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu i poddaje się ją wstępnemu prasowaniu, po czym dodaje się 135 mg kompozycji wypychającej i warstwę prasuje się pod głowicą ciśnieniową (3 tony metryczne) do średnicy 0,873 cm, uzyskując odpowiednie ułożenie warstw.
Układ dwuwarstwowy powleka się ścianą półprzepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę utworzona jest ze 100% octanu celulozowego, o zawartości acetylu 39,8%. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5 tak, aby wytworzyć 4% roztwór substancji stałej. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i dookoła nich w 60 cm urządzeniu Vector® Hi-Coater. Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną przewierca się jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil), w celu połączenia warstwy leku oksykodonu z zewnętrzną powierzchnią postaci dawki. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 72 godziny w temperaturze 45°C, przy wilgotności 45%. Następnie osmotyczne systemy dawkowania suszy się przez 4 godziny w temperaturze 45°C, celem usunięcia nadmiaru wilgoci. Postacie dawki wytworzone w tym procesie zawierają 35,20 mg oksykodonu HCl, 130,24 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 8,80 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 oraz 1,76 mg stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 85,96 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000, 40,50 mg chlorku sodu, 6,75 mg hydroksypropylometylocelulozy, 1,35 mg czerwieni tlenku żelaza, 0,34 mg stearynianu magnezowego i 0,10 mg butylowanego hydroksytoluenu. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 38,6 mg octanu celulozy o zawartości acetylu 39,8%. Postać dawki zawiera jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil).
P r z y k ł a d 2
Wytwarza się tabletki osmotyczne oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 2:
T a b e l a 2
Składnik Odsetek
Warstwa leku: Odsetek warstwy lekowej
Oksykodon HCl 28,8
Tlenek polietylenu 64,2
Powidon 6
Stearynian magnezowy 1
PL 221 881 B1 cd. tabeli 2
Warstwa przemieszczająca: Odsetek warstwy przemieszczającej
Tlenek polietylenu 63,675
Chlorek sodu 30
Hydroksypropylometyloceluloza 5
Tlenek żelaza 1
Stearynian magnezowy 0,25
BHT 0,075
Ściana półprzepuszczalna: Odsetek ściany półprzepuszczalnej
Octan celulozy 95
Glikol polietylenowy 5
Wytwarza się postać dawki o powyższym składzie następującym sposobem:
Najpierw do planetarnej misy mieszającej dodaje się 1728 g oksykodonu HCl, 3852 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 360 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000. Następnie suche substancje miesza się przez 10 minut, po czym do zmieszanych substancji dodaje się powoli 1616 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu etylowego, ciągle mieszając, przez 15 minut. Następnie świeżo wytworzone mokre granulki przepuszcza się przez sito 0,850 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej na 20,5 godziny i przepuszcza przez sito 1,0 mm (16 mesh). W kolejnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika planetarnego, miesza i nawilża dodając 59,8 g stearynianu magnezowego.
Następnie wytwarza się, w następujący sposób, kompozycję wypychającą: najpierw wytwarza się roztwór środka wiążącego, rozpuszczając 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie 101 g butylowanego hydroksytoluenu rozpuszcza się w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu. Do roztworu butylowanego hydroksytoluenu/alkoholu dodaje się około 2,5 kg roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, ciągle mieszając. Wytwarzanie roztworu środka wiążącego kończy się dodając do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu pozostałą część roztworu wodnego hydroksypropylometylocelulozy, ciągle mieszając.
Następnie 36000 gramów chlorku sodu nadaje się odpowiednią wielkość w młynie Quadro Co® mil®, który stosuje się w celu zmniejszenia wielkości cząstek chlorku sodu. Innym młynem stosowanym do zmniejszenia wielkości cząstek jest młyn fluidyzacyjny, zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez sito 0,425 mm (40 mesh), po czym wszystkie przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000 i 2520 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej ®
11200 dodaje się do misy urządzenia Glatt® Fluid Bed Granulation. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulacji. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym roztwór środka wiążącego natryskuje się z 3 dysz na proszek.
W trakcie natryskiwania roztworu środka wiążącego torby filtrów wstrząsa się przez 10 sekund co półtorej minuty, w celu odklejenia ewentualnych złogów proszku. Po zakończeniu natryskiwania roztworu, 45033 g powstałych powlekanych, granulowanych cząstek poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia. Urządzenie wyłącza się i powlekane granulki usuwa się z granulatora. Powlekanym ® granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując Quadro Comil® zaopatrzony w sito 2,46 mm ® (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote® Tumbler, miesza i nawilża dodając 281,7 g stearynianu magnezowego.
Następnie kompozycję leku oksykodonu HCl i kompozycję wypychającą prasuje się do dwu® warstwowych tabletek w tabletkarce Kilian®. W pierwszym etapie 434 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu dodaje się do wykroju matrycy i poddaje prasowaniu wstępnemu, po czym dodaje się 260 mg kompozycji wypychającej i warstwy prasuje się pod głowicą ciśnieniową (około 3 tony metryczne) do owalnych, wielowarstwowych postaci dawki o wymiarach 1,78 cm x 0,95 cm.
Dwuwarstwowe postacie dawki powleka się ścianą pół-przepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę składa się z 95% octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% oraz z 5% glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 3350. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5, celem wytworzenia 4% roztworu substancji
PL 221 881 B1 stałych. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i wokół nich w 61 cm ® (24 calowym) urządzeniu VectorHi® Coater.
Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną drąży się dwa kanały wylotowe o średnicy 0,762 mm (30 mil), celem połączenia warstwy leku z zewnętrzną powierzchnią systemu dawkowego. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 48 godzin w temperaturze 50°C, przy 50% wilgotności. Następnie, osmotyczne postacie dawki suszy się przez 4 godziny w temperaturze 50°C w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. Postać dawki wytworzona w ten sposób zawiera 28,8% chlorowodorku oksykodonu, 64,2% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 6% poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i 1% stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 63,675% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000, 30% chlorku sodu, 5% hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200, 1% tlenku żelaza, 0,075% butylowanego hydroksytoluenu i 0,25% stearynianu magnezowego. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 95% (wagowo) octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% i 5% (wagowo) glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej 3350. Postać dawki zawiera dwa kanały o średnicy 0,762 mm (30 mil), natomiast średnia prędkość uwalniania chlorowodorku oksykodonu wynosi około 5 mg/h.
W dalszych wykonaniach w skład postaci dawki może wchodzić od 65% do 100% (wagowo) polimeru celulozy, utworzonego z członów dobranych z grupy obejmującej: ester celulozy, diester celulozy, triester celulozy, eter celulozowy, ester eter celulozy, acylan celulozy, diacylan celulozy, trioctan celulozy, octanomaślan celulozy i tym podobne. Ściana może również zawierać od 0 do 40% wagowo członów utworzonych z eteru celulozy, dobranych z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę oraz od 0 do 20% wagowo glikolu polietylenowego. Całkowita ilość wszystkich składników w ścianie odpowiada 100% wagowo. Półprzepuszczalne polimery nadające się do wytwarzania ściany postaci dawki opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4008719, 4036228 i 4111201.
W innych korzystnych procesach ściana zawiera wybiórczo przepuszczalny eter celulozy - etylocelulozę. Etyloceluloza zawiera grupę etoksylową, której stopień podstawienia wynosi od 1,4 do 3, co odpowiada zawartości etoksylu od 40 do 50% i lepkości w zakresie od 7-100 mPa*s lub większej. Bardziej szczegółowo, ściana zawiera od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 5 do 30% wagowo glikolu polietylenowego, przy czym całkowity odsetek wagowy wszystkich składników tworzących ścianę odpowiada 100% wagowo. W innym wykonaniu w skład ściany wchodzi od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 2 do 20% wagowo poliwinylopirolidonu, tak, że całkowita ilość wszystkich składników ściany odpowiada 100% wagowo.
P r z y k ł a d 3 (porównawczy)
Wytworzono kapsułki po 10 mg oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie podanym w poniższej tabeli 3:
T a b e l a 3
Składnik Ilość/jednostka (mg)
Oksykodon HCl 10,0
Kwas stearynowy 8,25
Alkohol stearynowy 24,75
Eudragit RSPO 77
Razem 120
Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:
1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy.
2. Zmieszanie chlorowodorku oksykodonu, kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego oraz Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku.
3. Ciągłe podawanie zmieszanego materiału do wytłaczarki dwuślimakowej w podwyższonej temperaturze i zebranie powstałych wstęg na przenośniku.
4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.
5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.
6. Przesianie powstałych odcinków i odrzucenie zbyt drobnych lub zbyt dużych odcinków tak, aby uzyskać dopuszczalny zakres wielkości od 0,8 do 1,4 mm.
PL 221 881 B1
7. Napełnienie kapsułek - 120 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 2).
Następnie zbadano rozpuszczalność odcinków następującym sposobem:
Optyczne rozpuszczenie włókien w HUV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr.
/min. w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 m l płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 nm.
Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 3a.
T a b e l a 3a
Czas (godziny) % rozpuszczenia w SGF % rozpuszczenia w SIF
1 15 10
2 22 15
4 32 22
8 44 29
12 53 34
18 62 40
24 66 44
P r z y k ł a d 4 (porównawczy)
Wytworzono kapsułki oksykodonu 160 mg o przedłużonym uwalnianiu, o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 4.
T a b e l a 4
Składnik Ilość/jednostka (mg)
Oksykodon HCl 160
Kwas stearynowy 80
Alkohol stearynowy 20
Eudragit RSPO 140
Razem 400
Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:
1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy,
2. Zmieszanie chlorowodorku oksykodonu, kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego oraz Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku.
3. Ciągłe podawanie zmieszanego materiału do wytłaczarki dwuślimakowej w podwyższonej temperaturze i zebranie powstałych wstęg na przenośniku.
4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.
5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.
6. Przesianie powstałych odcinków i odrzucenie zbyt drobnych lub zbyt dużych odcinków tak, aby uzyskać dopuszczalny zakres wielkości od 0,8 do 1,4 mm.
7. Napełnienie kapsułek - 400 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 00).
Sposób rozpuszczenia:
Optyczne rozpuszczenie włókien w UV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr./min., w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 ml płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 mm.
Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 4a.
T a b e l a 4a
Czas (godziny) % rozpuszczenia w SGF % rozpuszczenia w SIF
1 32 20
2 47 28
4 66 42
8 86 60
12 93 70
18 95 77
24 95 80
PL 221 881 B1

Claims (9)

1. Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie, znamienna tym, że zawiera;
a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (ii) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i
b) ścianę półprzepuszczalną, otaczającą dwuwarstwowy rdzeń, w której znajduje się ujście do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimery estru celulozowego, polimery eterocelulozowe i polimery estru i eteru celulozy;
przy czym oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym składnikiem aktywnym w postaci dawki; postać dawki jest tabletką, i tabletka jest przystosowana do zapewniania szybkości uwalniania in vitro oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzonej metodą koszową według USP XII, 1990 r., 100 obr./min w 900 ml buforu wodnego, przy pH od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C, od 0% do 40% po 1 godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach i średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,6 do 1,0 po doustnym podaniu pacjentom w stanie równowagi dynamicznej.
2. Postać dawki według zastrz. 1, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni Tmax oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.
3. Postać dawki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.
4. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.
5. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.
6. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że warstwa leku zawiera środek smarujący.
7. Postać dawki według zastrz. 6, znamienna tym, że środkiem smarującym jest stearynian magnezu.
8. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, że warstwa leku zawiera poli(winylopirolidon).
9. Zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej w jednym z zastrzeżeń 1-8 do leczenia bólu.
PL388076A 2001-05-02 2002-05-02 Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie PL221881B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28821101P 2001-05-02 2001-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL388076A1 PL388076A1 (pl) 2005-04-04
PL221881B1 true PL221881B1 (pl) 2016-06-30

Family

ID=23106212

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388076A PL221881B1 (pl) 2001-05-02 2002-05-02 Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie
PL02368901A PL368901A1 (pl) 2001-05-02 2002-05-02 Preparaty oksykodonu do podawania jeden raz dziennie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02368901A PL368901A1 (pl) 2001-05-02 2002-05-02 Preparaty oksykodonu do podawania jeden raz dziennie

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7846476B2 (pl)
EP (5) EP2269585A3 (pl)
JP (5) JP4656815B2 (pl)
KR (9) KR101366399B1 (pl)
CN (2) CN1514721A (pl)
AU (1) AU2002303614B2 (pl)
CA (3) CA2601289C (pl)
CZ (2) CZ304442B6 (pl)
DK (3) DK2011485T3 (pl)
EA (1) EA005627B1 (pl)
ES (3) ES2523145T3 (pl)
HR (2) HRP20030951B1 (pl)
HU (1) HUP0401601A3 (pl)
IL (5) IL158723A0 (pl)
IS (1) IS7011A (pl)
MA (1) MA27128A1 (pl)
ME (1) ME00330B (pl)
MX (1) MXPA03010079A (pl)
NO (3) NO337039B1 (pl)
NZ (3) NZ529231A (pl)
PL (2) PL221881B1 (pl)
PT (2) PT2011485E (pl)
RS (3) RS20120514A3 (pl)
SI (3) SI2011485T1 (pl)
SK (2) SK288514B6 (pl)
TN (1) TNSN03108A1 (pl)
UA (3) UA81224C2 (pl)
WO (1) WO2002087512A2 (pl)
ZA (1) ZA200308599B (pl)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2266564B1 (en) 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
JP4522652B2 (ja) 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
LT2425824T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2483655A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
MXPA04012021A (es) * 2002-05-31 2005-08-16 Johnson & Johnson Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20050208132A1 (en) * 2002-07-29 2005-09-22 Gayatri Sathyan Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
KR20060115860A (ko) * 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
AU2004285547A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
KR20070048272A (ko) * 2004-09-01 2007-05-08 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형
WO2006030402A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Dual compartment osmotic delivery device
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2006046114A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
AU2006232896A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Mallinckrodt Inc. Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
FR2898056B1 (fr) * 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
NZ580972A (en) 2007-06-04 2012-02-24 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
HUE042105T2 (hu) 2009-03-10 2019-06-28 Euro Celtique Sa Oxikodont és naloxont tartalmazó azonnali hatóanyagleadású orális gyógyászati készítmények
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
IT1395143B1 (it) * 2009-08-06 2012-09-05 Sofar Spa Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento.
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012040651A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 QRxPharma Ltd. Controlled release formulations of opioids
KR200453833Y1 (ko) * 2010-10-18 2011-05-27 잘만테크 주식회사 냉각팬
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
EP2726064B1 (en) 2011-06-30 2016-09-21 Develco Pharma Schweiz AG Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
JP2015519333A (ja) 2012-05-07 2015-07-09 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経疾患の治療のための組成物および方法
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168011A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
EP2852571A4 (en) 2012-05-23 2015-11-25 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MUCOSITIS
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
BR112015000150A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Egalet Ltd composições farmacêuticas dissuasoras de abuso de liberação controlada
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
US9670153B2 (en) 2012-09-08 2017-06-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
ES2691982T3 (es) 2012-11-30 2018-11-29 Acura Pharmaceuticals, Inc. Liberación autorregulada de un principio activo farmacéutico
CN104042581B (zh) * 2013-03-15 2016-10-19 中国药科大学 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法
US9572885B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
SG11201509782TA (en) 2013-06-04 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
EP3035918B1 (en) * 2013-08-26 2021-06-30 Amorsa Therapeutics, Inc. Single-layer oral dose of neuro-attenuating ketamine
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
AU2015290098B2 (en) 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
NZ736131A (en) 2014-09-26 2019-04-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
JP6698643B2 (ja) 2014-09-29 2020-05-27 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 多発性硬化症の治療のための組成物及び方法
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
EP3212626B1 (en) 2014-10-27 2018-11-07 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) * 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
SG11201811760VA (en) 2016-07-06 2019-01-30 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA635283A (en) 1962-01-23 Olin Mathieson Chemical Corporation Pellets for prolonged drug action
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2921883A (en) 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
NL263733A (pl) 1960-04-19 1900-01-01
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (pl) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
NL6714885A (pl) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3773920A (en) 1971-07-14 1973-11-20 Nikken Chemicals Co Ltd Sustained release medicinal composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3922339A (en) 1974-06-20 1975-11-25 Kv Pharm Co Sustained release medicant
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4036228A (en) 1975-09-11 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic dispenser with gas generating means
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
CH647676A5 (fr) * 1978-12-22 1985-02-15 Donald E Panoz Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation.
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4455143A (en) * 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
JPS61152765A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
ATE84713T1 (de) * 1985-05-13 1993-02-15 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
JP2850376B2 (ja) 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
FI894611L (fi) 1988-09-30 1990-03-31 May & Baker Ltd Granulaera farmaceutiska preparat.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
FR2648020B1 (fr) 1989-06-12 1992-03-13 Rhone Poulenc Sante Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
JP3191948B2 (ja) 1990-04-12 2001-07-23 塩野義製薬株式会社 被覆製剤およびその製造法
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
DE59105613D1 (de) 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5284662A (en) * 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
ZA926732B (en) 1991-09-06 1994-03-04 Mcneilab Inc Compositions comprising a tramadol material and any of codeine oxycodone or hydrocodone and their use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
ES2313714T3 (es) 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE69332291T2 (de) 1992-10-16 2003-07-31 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
US5959452A (en) * 1997-10-03 1999-09-28 The Johns Hopkins University Lorentz force magnetometer having a resonator
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
WO2001008661A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
CN101653411A (zh) * 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
WO2002100382A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
EP1404333A1 (en) 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CA2483655A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
MXPA04012021A (es) 2002-05-31 2005-08-16 Johnson & Johnson Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.
AU2004285547A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030951A2 (en) 2005-08-31
EP1416921A2 (en) 2004-05-12
IL211637A0 (en) 2011-05-31
HUP0401601A2 (hu) 2004-11-29
HK1149722A1 (en) 2011-10-14
SI2011485T1 (sl) 2015-03-31
SK288514B6 (sk) 2017-11-03
ES2530719T3 (es) 2015-03-04
KR20090037508A (ko) 2009-04-15
CN101627974B (zh) 2014-07-09
ME00330B (me) 2011-05-10
NZ529231A (en) 2009-06-26
MXPA03010079A (es) 2004-05-05
EP2281555A2 (en) 2011-02-09
HRP20140945A2 (hr) 2015-01-30
MEP49308A (en) 2011-02-10
RS52577B (sr) 2013-04-30
RS56252B1 (sr) 2017-11-30
KR101476573B1 (ko) 2014-12-24
CA2601289A1 (en) 2002-11-07
EP1416921B1 (en) 2014-08-06
JP5805707B2 (ja) 2015-11-04
WO2002087512A3 (en) 2004-02-19
PT1416921E (pt) 2014-10-20
US20040170680A1 (en) 2004-09-02
KR20060028821A (ko) 2006-04-03
RS20120514A3 (en) 2014-02-28
KR20030096342A (ko) 2003-12-24
CA2601289C (en) 2011-04-19
CA2474904A1 (en) 2002-11-07
SK14622003A3 (sk) 2004-08-03
NO20130159L (no) 2003-12-29
CA2474904C (en) 2008-09-09
KR20110047282A (ko) 2011-05-06
NO20160765L (no) 2003-12-29
PL388076A1 (pl) 2005-04-04
DK1416921T3 (da) 2014-11-03
IL247971A0 (en) 2016-11-30
EA005627B1 (ru) 2005-04-28
IL158723A (en) 2013-12-31
HUP0401601A3 (en) 2008-05-28
HRP20030951B1 (hr) 2015-01-30
AU2002303614B2 (en) 2005-02-10
DK2281555T3 (en) 2016-06-06
HK1128407A1 (en) 2009-10-30
CZ20033242A3 (cs) 2004-06-16
NO341144B1 (no) 2017-09-04
EP2011485A2 (en) 2009-01-07
UA88056C2 (uk) 2009-09-10
JP2017114899A (ja) 2017-06-29
CA2601222A1 (en) 2002-11-07
IL223673A0 (en) 2013-02-03
IS7011A (is) 2003-10-31
US7846476B2 (en) 2010-12-07
MA27128A1 (fr) 2005-01-03
DK2011485T3 (en) 2015-01-19
EP2011485B1 (en) 2014-12-03
EP2269585A3 (en) 2011-11-09
EP1416921A4 (en) 2006-08-09
KR101366399B1 (ko) 2014-02-24
EP2269585A2 (en) 2011-01-05
ES2571703T3 (es) 2016-05-26
IL158723A0 (en) 2004-05-12
EA200301165A1 (ru) 2004-06-24
UA92115C2 (uk) 2010-09-27
KR101043492B1 (ko) 2011-06-23
CN101627974A (zh) 2010-01-20
RS20110564A2 (sr) 2012-08-31
KR100656730B1 (ko) 2006-12-13
KR20130100025A (ko) 2013-09-06
PL368901A1 (pl) 2005-04-04
RS20110564A3 (en) 2013-02-28
NO337963B1 (no) 2016-07-18
IL211637A (en) 2017-04-30
JP2004528338A (ja) 2004-09-16
TNSN03108A1 (en) 2005-12-23
KR20120028993A (ko) 2012-03-23
NO20034862L (no) 2003-12-29
NZ576494A (en) 2010-11-26
JP2013189461A (ja) 2013-09-26
KR20130018960A (ko) 2013-02-25
CN1514721A (zh) 2004-07-21
JP4656815B2 (ja) 2011-03-23
ZA200308599B (en) 2005-01-26
CZ305211B6 (cs) 2015-06-10
HK1065482A1 (en) 2005-02-25
KR20070030335A (ko) 2007-03-15
WO2002087512A2 (en) 2002-11-07
SI2281555T1 (sl) 2016-06-30
EP3146963A1 (en) 2017-03-29
NO20034862D0 (no) 2003-10-31
EP2281555A3 (en) 2012-07-18
UA81224C2 (uk) 2007-12-25
NZ587010A (en) 2012-03-30
YU86003A (sh) 2006-05-25
IL223673A (en) 2016-10-31
CA2601222C (en) 2013-02-12
ES2523145T3 (es) 2014-11-21
KR20100003308A (ko) 2010-01-07
JP5795138B2 (ja) 2015-10-14
SK288220B6 (sk) 2014-08-05
PT2011485E (pt) 2015-02-05
SI1416921T1 (sl) 2015-01-30
NO337039B1 (no) 2016-01-11
CZ304442B6 (cs) 2014-05-07
JP2009108083A (ja) 2009-05-21
EP2281555B1 (en) 2016-03-23
JP2015180669A (ja) 2015-10-15
EP2011485A3 (en) 2010-04-21
RS20120514A2 (sr) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL221881B1 (pl) Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie
US10660886B2 (en) Oxycodone formulations
AU2002303614A1 (en) Once-a-day oxycodone formulations
HK1152864A (en) Once-a-day oxycodone formulations