PL221881B1 - Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie - Google Patents
Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL221881B1 PL221881B1 PL388076A PL38807602A PL221881B1 PL 221881 B1 PL221881 B1 PL 221881B1 PL 388076 A PL388076 A PL 388076A PL 38807602 A PL38807602 A PL 38807602A PL 221881 B1 PL221881 B1 PL 221881B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxycodone
- dosage form
- hours
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical group FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229920006242 ethylene acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- -1 e.g. Chemical class 0.000 description 23
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 2
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=CC(C(C)(C)C)=C1O WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001145 Poly(N-vinylacetamide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBFVJQAQFIZNS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethylcarbamic acid Chemical compound CC(O)=O.CCNC(O)=O PPBFVJQAQFIZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJLQBMTBEEJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methylcarbamic acid Chemical compound CC(O)=O.CNC(O)=O OKTJLQBMTBEEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-prop-2-enylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVVKKSPKXTQRB-UHFFFAOYSA-N ethenyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC=C GLVVKKSPKXTQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N ethenyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC=C AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical compound FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N mmda Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC2=C1OCO2 YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Description
Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i zastosowanie doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu.
Preparaty opioidów o opóźnionym uwalnianiu do podawania jeden raz dziennie opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 i 5968551. Wszystkie cytowane w niniejszym opisie dokumenty włącza się do opisu w całości przez przywołanie.
Publikacja WO 97/33566 opisuje kompozycje i postacie dawki zawierające opioidowy środek przeciwbólowy oraz antagonistę receptora opioidowego.
Celem wynalazku jest zapewnienie farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawki do doustnego podawania oksykodonu w celu zapewnienia terapii przeciwbólowej o działaniu dłuższym niż względnie krótki czas półtrwania tego leku, przez dłuższy czas, tak aby złagodzić ból na co najmniej 24 godziny.
Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca:
a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (i) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i
b) ścianę półprzepuszczalną, otaczającą dwuwarstwowy rdzeń, w której znajduje się ujście do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimery estru celulozowego, polimery eterocelulozowe i polimery estru i eteru celulozy;
przy czym oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym składnikiem aktywnym w postaci dawki; postać dawki jest tabletką, i tabletka jest przystosowana do zapewniania szybkości uwalniania in vitro oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzonej metodą koszową według USP XII, 1990 r., 100 obr./min w 900 ml buforu wodnego, przy pH od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C, od 0% do 40% po 1 godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach i średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,6 do 1,0 po doustnym podaniu pacjentom w stanie równowagi dynamicznej.
Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni Tmax oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.
Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera środek smarujący, którym korzystnie jest stearynian magnezu.
Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera poli(winylo pirolidon),
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej powyżej do leczenia bólu.
Termin „Cmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza najwyższe stężenie leku w osoczu uzyskiwanie pomiędzy podaniem kolejnych dawek.
Termin „C24”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza stężenie leku w osoczu w 24 godziny po jego podaniu.
Termin „Tmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas upływający od podania postaci dawki do momentu, w którym stężenie leku w osoczu osiągnie wartość najwyższą w okresie między dwiema kolejnymi dawkami.
Termin „W50”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas, w którym stężenie w osoczu utrzymuje się na poziomie równym lub przekraczającym 50% stężenia szczytowego. Parametr ten
PL 221 881 B1 oznacza się poprzez liniową interpolację obserwowanych danych i odzwierciedla on różnice w czasie pomiędzy pierwszym (lub jedynym) przekroczeniem piku w górę i ostatnim (lub jedynym) przekroczeniem piku w dół w profilu osoczowym.
Termin „stosunek C24/Cmax” definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako stosunek stężenia leku w osoczu po 24 godzinach od podania do najwyższego stężenia leku w osoczu uzyskiwanego między dwiema dawkami.
Termin „metoda koszowa według USP oznacza metodę koszową opisaną w Farmakopei Stanów Zjednoczonych XXII (1990).
Termin „stan równowagi dynamicznej” oznacza, że ilość leku osiągającego system jest w zasadzie taka sama jak ilość leku opuszczającego system. Tak więc, w stanie równowagi dynamicznej organizm pacjenta eliminuje lek w przybliżeniu z taką samą prędkością, z jaką lek staje się dostępny dla systemu pacjenta poprzez wchłanianie do krwioobiegu.
Termin „ściana półprzepuszczalna” oznacza, że ściana jest przepuszczalna, to znaczy może przechodzić przez nią ciecz z zewnątrz, na przykład ciecz wodna lub płyn biologiczny, w środowisku, w którym jest ona stosowana, w tym w przewodzie pokarmowym, jednak ściana pozostaje nieprzepuszczalna dla leku.
Termin „polimer zwiększający swą objętość” oznacza polimer, który po ekspozycji na działanie ® cieczy wodnej lub płynu biologicznego wchłania taką ciecz, zwiększając swą masę®.
Termin „średni”, używany w odniesieniu do definiowania wartości farmakokinetycznej (na przykład Tmax), oznacza średnią arytmetyczną mierzoną w pewnej populacji pacjentów.
Zwrot „sól farmaceutycznie dopuszczalna” obejmuje, jednak bez ograniczenia, sole metali, na przykład sól sodową, potasową, sól cezu i tym podobne, sole metali alkalicznych, takich jak wapń, magnez i tym podobne, sole amin organicznych, takie jak sól trietyloaminowa, sól pirydynowa, pikolinowa, etanoloaminowa, trietanoloaminowa i cykloheksyloaminowa, N,N'-dibenzyloetylenodiaminowa i tym podobne, sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne, sole kwasów organicznych, takie jak mrówczan, octan, trójfluorooctan, maleinian, fumaran, winian i tym podobne, sulfoniany, takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne, sole aminokwasów, takie jak arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne.
W wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki o przedłużonym uwalnianiu zapewnia prędkość uwalniania in vitro oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzoną metodą koszową według USP przy 100 obr./min. w 900 ml bufora wodnego przy pH wynoszącym od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C wynoszącą od 0% do 40% po jednej godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach.
W niektórych wykonaniach czas, w którym poziom oksykodonu we krwi (po podaniu w stanie równowagi dynamicznej) przekracza lub jest równy 75% maksymalnego poziomu we krwi (T=0]75 Cmax) może wynosić 4 godziny lub więcej, korzystnie, 6 godzin lub więcej.
W niektórych wykonaniach czas, kiedy poziom oksykodonu we krwi osiąga stężenie maksymalne (Tmax) wynosi od 2 do 17 godzin, korzystnie od 6,5 godziny do 17 godzin, korzystniej od 8 do 16 godzin i jeszcze korzystniej od 10 do 16 lub od 12 do 16 godzin od podania, w stanie równowagi dynamicznej, w postaci dawki.
W wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95. W innych wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95.
W niektórych wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 i Tmax wynoszący od 6,5 godziny do 17 godzin, od 8 do 16 godzin, od 10 do 16 godzin lub od 12 do 16 godzin. W innych wykonaniach wynalazku, postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C 24/Cmax po podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95 i Tmax wynoszące od 2 do 17 godzin.
W niektórych wykonaniach jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa znamiennie na wchłanianie oksykodonu.
W skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wchodzi od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (na przykład chlorowodorku oksykodonu). Korzystnie, w skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, wchodzi od 5 do 500 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od 10 do 320 mg
PL 221 881 B1 oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jeszcze korzystniej od 10 do 160 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W innych korzystnych wykonaniach postać dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawiera od 10 do 160 mg chlorowodorku oksykodonu lub równoważną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, innej niż sól chlorowodorowa.
Doustna postać dawki według wynalazku w szczególności nadaje się do leczenia bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza bólu w przebiegu chorób terminalnych, takich jak nowotwory, oraz przewlekłego bólu krzyża i bólu pooperacyjnego.
Postać dawki według wynalazku jest osmotyczną postacią dawki, w której jedną z warstw dwuwarstwowego rdzenia stanowi kompozycja wypychająca, czyli przemieszczająca (wypornościowa), służąca do wypychania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawki, i kompozycja półprzepuszczalnej ściany otaczająca rdzeń, przy czym w ścianie znajduje się co najmniej jedno wyjście, czyli kanał, do uwalniania oksykodonu z postaci dawki. Zamiast tego rdzeń osmotycznej postaci dawki może zawierać rdzeń jednowarstwowy, w którego skład wchodzi polimer kontrolujący uwalnianie oraz oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, postacie dawki zapewniają działanie przeciwbólowe co najmniej przez 24 godziny od ich podania.
Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można również wytwarzać w postaci osmotycznych preparatów dawki. Osmotyczne postacie dawki, korzystnie, zawierają rdzeń dwuwarstwowy zawierający warstwę leku i warstwę podającą czy wypychającą (wypornościową), przy czym dwuwarstwowy rdzeń otoczony jest półprzepuszczalną ścianą i zaopatrzony, ewentualnie, w co najmniej jedno ujście.
Wyrażenie „ujście”, „kanał”, w rozumieniu niniejszego opisu, obejmuje otwór, szczelinę, por, szparę, element porowaty, przez który oksykodon lub sól oksykodonu można pompować, może on dyfundować lub migrować poprzez włókno, rurkę kapilarną, porowaty odstęp, porowatą wstawkę, fragment mikroporowaty lub kompozycję porowatą. Ujście może również zawierać związek ulegający erozji lub ługowaniu ze ściany w środowisku płynnym, w którym jest stosowany tak, że wytwarza co najmniej jedno ujście. Przykładami związków wytwarzających ujście są, na przykład, ulegające erozji: kwas poli(glikolowy) lub kwas poli(mlekowy) w ścianie; włókno galaretowate; usuwany wodą alkohol poli(winylowy); ulegające wyługowaniu związki, takie jak usuwane płynem, tworzące pory polisacharydy, kwasy, sole lub tlenki. Ujście można wytwarzać poprzez ługowanie ze ściany związku, takiego jak sorbit, sacharoza, laktoza, maltoza lub fruktoza, w celu wytworzenia wymiarowego otworu ujścia do przedłużonego uwalniania leku. Ujście może mieć dowolny kształt, na przykład okrągły, trójkątny, kwadratowy lub owalny, co ma służyć wydłużonemu, odmierzanemu uwalnianiu oksykodonu lub soli oksykodonu z postaci dawki. Można wytwarzać postać dawki, z jednym ujściem lub kilkoma ujściami, rozmieszczonymi w przestrzeni, na jednej lub kilku powierzchniach postaci dawki. Ujścia i urządzenia do ich wytwarzania opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4063064 i 4088864. Ujścia zawierające wymiary o wielkości, kształcie i dostosowaniu do funkcji poru uwalniającego, wytwarzane przez ługowanie wodne, służące przedłużonemu uwalnianiu leku opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4200098 i 4285987.
Dwuwarstwowy rdzeń zawiera warstwę leku, z oksykodonem lub jego solą i warstwę do przemieszczania, czyli wypychania. Warstwa leku zawiera co najmniej jeden polimer hydrożelowy. Masa cząsteczkowa polimeru hydrożelowego wynosi od 500 do 6000000. Przykładami hydrożeli polimerowych są, jednak bez ograniczenia, polimer maltodekstrynowy, o wzorze (C6B12O5)nH2O, w którym wartość n wynosi od 3 do 7500, przy czym średnia masa cząsteczkowa polimeru maltodekstrynowego wynosi od 500 do 1250000; poli(tlenek alkilenowy), taki jak na przykład poli(tlenek etylenowy) i poli(tlenek propylenowy), o średniej masie cząsteczkowej od 50000 do 750000, bardziej szczegółowo, na przykład poli(tlenek etyle nowy) o średniej masie cząsteczkowej co najmniej 100000, 200000, 300000 lub 400000; karboksyalkiloceluloza metalu alkalicznego, przy czym metalem alkalicznym jest sód lub potas, grupą alkilową jest grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa, o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 175000 i kopolimer etylenu i kwasu akrylowego, w tym kwasu metakryl owego i etakrylowego o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 500000.
W przykładach wykonaniach wynalazku warstwa uwalniająca lub wypychająca (wypornościowa) zawiera polimer osmotyczny. Nieograniczającym przykładem polimeru osmotycznego jest substancja dobrana z grupy obejmującej tlenek polialkilenowy i karboksyalkilocelulozę. Średnia masa cząsteczkowa tlenku polialkilenowego wynosi od 1000000 do 10000000. Tlenek polialkilenowy może należeć
PL 221 881 B1 do grupy obejmującej tlenek polimetylenowy, tlenek polietylenowy, tlenek polipropylenowy, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 1000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 5000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 7000000, usieciowany tlenek polimetylenowy o średniej masie cząsteczkowej 1000000 i tlenek polipropylenowy o średniej masie 1200000. Typowym karboksyalkilocelulozowym polimerem osmotycznym jest substancja dobrana z grupy obejmującej karboksyalkilocelulozę metalu alkalicznego, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę potasową, karboksyetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę litową karboksyetylocelulozę sodową, karboksyalkilohydroksyalkilocelulozę, karboksymetylohydroksyetylocelulozę, karboksyetylohydroksyetylocelulozę i karboksymetylohydroksypropylocelulozę. Polimery osmotyczne, wykorzystywane w warstwie przemieszczającej, wykazują gradient ciśnienia osmotycznego przez ścianę półprzepuszczalną. Polimery osmotyczne chłoną płyn do postaci dawki, powodując jej spęcznienie i zwiększenie jej wymiarów jako hydrożelu osmotycznego (znanego również pod nazwą żelu osmotycznego) i w ten sposób wypychają oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z osmotycznej postaci dawki.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również zawierać jeden lub kilka osmotycznie czynnych związków, zwanych również środkami osmotycznymi lub osmotycznie czynnymi substancjami rozpuszczalnymi. Chłoną one ciecze ze środowiska, na przykład z przewodu pokarmowego do postaci dawki i przyczyniają się do kinetyki podawania warstwy przemieszczającej. Przykładami związków osmotycznie czynnych są substancje dobrane z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne. Przykładami swoistych środków osmotycznych są, jednak bez ograniczenia, chlorek sodowy, chlorek potasowy, siarczan magnezowy, fosforan litowy, chlorek litowy, fosforan sodowy, siarczan potasowy, siarczan sodowy, fosforan potasowy, glukoza, fruktoza i maltoza.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może ewentualnie zawierać hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 9000 do 450000. Przykładem hydroksypropyloalkilocelulozy jest każda substancja z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropyloizopropylocelulozę, hydroksypropylobutylocelulozę hydroksypropylopentylocelulozę.
Warstwa wypychająca może ewentualnie zawierać nietoksyczny barwnik. Przykładowymi barwnikami są, jednak bez ograniczenia, barwniki zatwierdzone przez Administrację Żywności i Leków (FDA; oznaczone symbolem FD&C), takie jak barwnik niebieski FD&C nr 1, barwnik czerwony FD&C nr 4, czerwień tlenku żelaza, żółć tlenku żelaza, dwutlenek tytanu, czerń węglowa i indygo.
Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również ewentualnie zawierać środek przeciwutleniający, celem zahamowania utleniania składników. Przykładowymi środkami przeciwutleniającymi są (jednak bez ograniczenia) substancje dobrane z grupy obejmującej kwas askorbinowy, palmitynian askorbilowy, butylowany hydroksyanizol, mieszaninę 2 i 3 trzeciorzędowego butylo-4-hydroksyanizolu, butylowany hydroksytoluen, izoaskorbinian sodowy, kwas dihydroguaretowy, sorbinian potasowy, dwusiarczan sodowy, metadwusiarczan sodowy, kwas sorbinowy, askorbinian potasowy, witaminę E, 4-chloro-2,6-di-trzeciorzędowy butylofenol, alfatokoferol i propylogaloesan.
W niektórych wykonaniach ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimer estru celulozowego, polimer eterocelulozowy i polimer estru i eteru celulozy. Przykładami polimeru ściany są substancje z grupy obejmującej acylan celulozy, dwuacylan celulozy, trójacylan celulozy, octan celulozy, dwuoctan celulozy, trójoctan celulozy, związki alkenylowane, mono-, dii trójcelulozy oraz związki alkinylowane, mono-, di- i trójcelulozy. Średnia masa cząsteczkowa poli(celulozy) stosowanej według wynalazku wynosi od 20000 do 7500000.
Do dodatkowych polimerów półprzepuszczalnych należy octan dimetylocelulozy aldehydu octowego, etylokarbaminian octanu celulozy, metylokarbaminian octanu celulozy, dwuoctan celulozy, propylokarbaminian, dietyloaminooctan octanu celulozy, półprzepuszczalny poliamid, półprzepuszczalny poliuretan, półprzepuszczalny polistyren sulfonowany, półprzepuszczalny polimer usieciowany wytworzony poprzez jednoczesne strącenie polianionu i polikationu, jak to opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 i 3546876, polimery półprzepuszczalne opisane przez Loeba i Sourirajana w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3133132, półprzepuszczalne usieciowane polistyreny, półprzepuszczalna usieciowana poli(sól sodowa sulfonianu styrenu); półprzepuszczalny usieciowany poli(chlorek winylobenzylotrimetyloamoniowy) i półprzepuszczalne polimery o przepuszczalności płynu wynoszącej od 2,5x10-8 do 2,5x10-2 2 (cm2/h x atm), wyrażone na atmosferę różnicy ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego, po obu stronach ściany półprzepuszczalnej. Ze stanu techniki znane są inne korzystne polimery, opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3845770, 3916899 i 4160020 oraz w Handbook
PL 221 881 B1 of Common Polymers, Scott, J.R. i W.J, Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone Ameryki.
W niektórych wykonaniach, korzystnie, ściana półprzepuszczalna jest nietoksyczna i obojętna, i utrzymuje swą integralność fizyczną i chemiczną w czasie podawania leku. W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek wiążący. Nieograniczającym przykładem środka wiążącego jest terapeutycznie dopuszczalny polimer winylowy, o średniej dla lepkości masie cząsteczkowej od 5000 do 350000, na przykład substancja dobrana z grupy obejmującej kopolimery poli-n-winyloamidu, poli-n-winyloacetamidu, poli(winylopirolidonu), zwanego również poli-n-winylopirolidonem, poli-n-winylokapronolaktonu, poli-n-winylo-5-metylo-2-pirolidonu i poli-n-winylopirolidonu z substancją dobraną z grupy obejmującej octan winylowy, alkohol winylowy, chlorek winylowy, fluorek winylowy, maślan winylowy, laurynian winylowy i stearynian winylowy. Do innych środków wiążących należą, na przykład, guma arabska, skrobia, żelatyna i hydroksypropyloalkiloceluloza średniej masie cząsteczkowej od 9200 do 250000.
W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek smarujący, który można stosować w czasie wytwarzania postaci dawki, w celu zapobiegania przywierania do ścian tłocznika lub do powierzchni stempla. Przykładami środków smarujących są, jednak bez ograniczenia, stearynian magnezowy, stearynian sodowy, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, oleinian magnezowy, kwas oleinowy, oleinian potasowy, kwas kaprylowy, sól sodowa fumaranu stearynowego palmitynian magnezowy.
W niektórych korzystnych wykonaniach doustna postać dawki zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, 1-50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego.
Stosuje się podawanie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, poprzez przyjęcie doustnie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przez pacjenta, w formie postaci dawki zawierającej ścianę półprzepuszczalną, przepuszczalną dla cieczy wodnych i płynów biologicznych, lecz nieprzepuszczalną dla oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ta ściana półprzepuszczalna otacza przestrzeń wewnętrzną, zawierającą kompozycję oksykodonu (leku) i kompozycję ułatwiającą wypychanie oksykodonu, przy czym kompozycja oksykodonu zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, od 1 do 50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego, a ta kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera od 15 do 250 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 3000000 do 7500000, od 0 do 75 mg środka osmotycznego, od 1 do 50 mg hydroksyalkilocelulozy, od 0 do 10 mg tlenku żelaza, od 0 do 10 mg środka smarującego i od 0 do 10 mg środka przeciwutleniającego; i ujście w ścianie półprzepuszczalnej do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawkowej, poprzez wchłanianie płynu przez ścianę półprzepuszczalną do postaci dawki, przez co oksykodon lub sól oksykodonu staje się podatna na uwalnianie oraz kompozycję wypychającą, służącą zwiększeniu objętości kompozycji oksykodonu lub soli oksykodonu i wypchnięciu jej przez ujście; na skutek tego ciągu zdarzeń oksykodon lub sól oksykodonu z postaci dawkowej uwalnia się w terapeutycznie skutecznej dawce, z kontrolowaną prędkością, przez przedłużony czas.
Postacie dawki według wynalazku mogą ewentualnie być powlekane jedną lub kilkoma powłokami nadającymi się do regulowania uwalniania lub do ochrony preparatu, W jednym z wykonań, zapewnia się powłoki umożliwiające uwalnianie zależne lub niezależne od pH, na przykład po ekspozycji na płyny trawienne. Jeżeli korzystna jest powłoka niezależna od pH, celem jej zastosowania jest uzyskanie optymalnego uwalniania niezależnie od zmian pH w środowisku, na przykład w przewodzie pokarmowym. Do innych korzystnych wykonań należy powłoka zależna od pH, uwalniająca oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w odpowiednich okolicach przewodu pokarmowego, takich jak żołądek lub jelito cienkie tak, aby uzyskać profil wchłaniania mogący zapewnić co najmniej 12 godzinne, korzystnie 24 godzinne lub dłuższe, działanie przeciwbólowe pacjentowi. Możliwe jest również wytwarzanie kompozycji uwalniających część dawki w jednej korzystnej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w żołądku i uwalnianie pozostałej części dawki w innej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w jelicie cienkim.
Preparaty, w których stosuje się powłoki zależne od pH, mogą również mieć właściwość wielokrotnego wywierania swego działania w ten sposób, że na powłokę dojelitową nakłada się lek w poPL 221 881 B1 staci niezabezpieczonej, tak że ta część ulega uwalnianiu w żołądku, natomiast pozostała część, chroniona powłoką dojelitową, uwalnia się w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego. Do powłok zależnych od pH należą powłoki z materiału przedłużającego uwalnianie, takiego jak na przykład szelak, ftalan octanu celulozy (CAP), ftalan octanu poliwinylowego (PVAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i kopolimery estru kwasu metakrylowego, zeina i tym podobne.
W niektórych wykonaniach preparat może zawierać skuteczną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Postać oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu znajduje się w preparacie w ilości skutecznie zmniejszającej czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oksykodonu we krwi (na przykład w osoczu), dzięki czemu redukuje się Tmax. Poprzez włączenie w skład dawki jednostkowej takiej skutecznej ilości oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu można ograniczyć odczuwanie przez chorych względnie dużego nasilenia bólu. W takich wykonaniach na tabletkę nakłada się skuteczną ilość oksykodonu lub soli oksykodonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na przykład, jeżeli wydłużenie uwalniania oksykodonu lub soli oksykodonu z preparatu spowodowane jest zastosowaniem powłoki przedłużającej uwalnianie, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu będzie nakładana na powłokę o przedłużonym uwalnianiu. Specjalista będzie znał również inne, alternatywne sposoby włączania oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu do preparatu.
Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu oprócz oksykodonu lub soli oksykodonu mogą również zawierać lek nieopioidowy, który może ewentualnie działać synergistycznie z oksykodonem lub solą oksykodonu. Takie leki nieopioidowe, korzystnie, będą zapewniały dodatkowe działanie przeciwbólowe; do środków takich należą na przykład aspiryna, acetaminofen, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), na przykład ibuprofen, ketoprofen itd., antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takie jak na przykład morfiniany, takie jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, lub ketamina; inhibitory cyklooksygenazy II (COX-2), i/lub antagoniści receptorów glicynowych.
Możliwe jest zastosowanie niższych dawek oksykodonu lub soli oksykodonu, poprzez włączenie w skład preparatu dodatkowych nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak NLPZ lub inhib itor COX-2. Zastosowanie mniejszej ilości jednego lub obu z tych rodzajów leków pozwala na złagodzenie objawów ubocznych związanych ze skutecznym opanowywaniem bólu u ludzi.
Do odpowiednich niesteroidowych środków przeciwzapalnych należą: ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozyna, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacyna, sulindak, tolmetyna, zomepirak, tiopinak, zydometacyna, acemetacyna, fentiazak, klidanak, okspinak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam, izoksykam, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny i tym podobne. Korzystne dawki tych leków są dobrze znane specjaliście.
Ze stanu techniki dobrze znani są antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (MMDA); do substancji tych należą na przykład morfiniany, takie jak dekstromorfan lub dekstrorfan, ketamina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Termin „antagonista NMDA” obejmuje również leki wykazujące co najmniej częściowo zasadnicze wewnątrzkomórkowe konsekwencje pobudzenia receptora NMDA, na przykład gangliozydy, takie jak GM1 lub GT1b, fenotiazyny takie jak trifluoperazyna lub naftalenosulfonamidy, takie jak N-(6-aminoteksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. W patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5321012 i 5556838 (Mayer i wsp.) stwierdzono, że leki te hamują rozwój tolerancji na leki uzależniające i uzależnienia od nich, na przykład od narkotycznych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, kodeina itd., natomiast w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5502058 (Mayer i wsp.) opisano, że umożliwiają one leczenie bólu przewlekłego. Do kompozycji można dodawać tylko antagonistę NMDA lub dodawać go w połączeniu ze środkiem miejscowo znieczulającym, takim jak lidokaina, jak to opisano w wymienionych patentach Mayer'a i wsp.
W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5514680 (Weber i wsp.) opisano leczenie bólu przewlekłego poprzez zastosowanie antagonistów receptora glicyny oraz identyfikację takich leków.
Inhibitory COX-2 są znane ze stanu techniki; wiadomo, że wiele struktur chemicznych powoduje zahamowanie cyklooksygenazy-2. Inhibitory COX-2 opisano na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 2604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 i 5130311. Do korzystnych inhibitorów COX-2 należą celekoksyb (SC-58635), DUP-697, flozulid (CGP-28238), meloksykam, kwas 6-metoksy-28
PL 221 881 B1
-naftylooctowy (6-MNA), MK-966 (znany także pod nazwą Vioxx), nabumeton (prolek 6-MNA), nimezulid, NS-398, SC-5766, T-614 oraz ich połączenia. Terapeutyczną skuteczność w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu wykazują inhibitory COX-2 w dawkach rzędu od 0,005 mg do 140 mg na kg masy ciała dziennie. Oznacza to podawanie dawek od 0,25 mg do 7 g inhibitora COX-2 dziennie w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu.
W innych wykonaniach w skład kompozycji można włączać lek nieopioidowy zapewniający pożądane działanie inne niż działanie przeciwbólowe, na przykład działanie przeciwkaszlowe, wykrztuśne, zmniejszające przekrwienie, przeciwhistaminowe, miejscowo znieczulające i tym podobne.
Dodatkowy (nieopioidowy) środek terapeutycznie czynny można włączać w skład postaci o przedłużonym uwalnianiu lub postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Dodatkowy lek można włączać jako oddzielną warstwę o przedłużonym uwalnianiu lub o natychmiastowym uwalnianiu.
Doustna, stała postać dawki o przedłużonym uwalnianiu może wykazywać właściwości oszczędzania opioidów. Możliwe jest dawkowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku w dawkach dziennych zasadniczo mniejszych niż w przypadku konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu, bez istotnego wpływu na skuteczność przeciwbólową. W porównywalnych dawkach dziennych, zastosowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zapewnia większą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi produktami o natychmiastowym uwalnianiu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarza się osmotyczne tabletki oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu, o składzie podanym w poniższej tabeli 1:
T a b e l a 1
Składnik | Ilość/jednostka (mg) |
Warstwa leku: | |
Oksykodon HCl | 35,20 |
Tlenek polietylenowy | 130,24 |
Powidon | 8,8 |
Stearynian magnezowy | 1,76 |
Warstwa przemieszczająca: | |
Tlenek polietylenowy | 85,96 |
Chlorek sodu | 40,50 |
Hydroksypropylometyloceluloza | 6,75 |
Tlenek żelaza | 1,35 |
Stearynian magnezowy | 0,34 |
BHT | 0,10 |
Ściana półprzepuszczalna: | |
Octan celulozy | 38,6 |
Postać dawki o powyższym składzie wytwarza się według następującego sposobu:
Najpierw do mieszalnika dodaje się 175 g chlorowodorku oksykodonu, 647,5 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 43,75 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i całość miesza się przez 10 minut. Następnie do zmieszanych substancji dodaje się 331 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu i kontynuuje mieszanie przez 10 minut. Następnie mokre granulki przepuszcza się przez sito o średnicy 0,85 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym przepuszcza przez sito o średnicy 1,0 mm (16 mesh). W następnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika, miesza i nawilża dodając 8,75 g stearynianu magnezowego.
W kolejnym etapie wytwarza się kompozycję przemieszczającą (wypychającą), która ma wypychać kompozycję chlorowodorku oksykodonu z postaci dawki, w sposób następujący; najpierw rozpuszcza się 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu rozpuszcza się 101 g butylowanego
PL 221 881 B1 hydroksytoluenu. W kolejnym etapie do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu dodaje się, ciągle mieszając, 2,5 kg wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Wytwarzanie roztworu wiążącego kończy się poprzez dodanie do alkoholowego roztworu butylowanego hydroksytoluenu pozostałej części wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy, przy ciągłym mieszaniu.
Następnie nadaje się odpowiednią wielkość 36000 gramów chlorku sodu, stosując młyn Quadro ®
Comil zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez ® sito 0,425 mm (40 mesh), po czym do misy urządzenia Glatt® Fluid Bed Granulation dodaje się przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000 i 2500 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulowania. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym z 3 dysz na proszek natryskuje się roztwór substancji wiążącej. Granulację monitoruje się w czasie trwania procesu tak, aby warunki były następujące; całkowita prędkość natryskiwania roztworu 800 g/min., temperatura wlotu 43°C, 3 przepływ powietrza 4300 m /h. Po zakończeniu natryskiwania roztworu 45033 g powstałych powlekanych cząstek granulowanych poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia.
®
Powlekanym granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując młyn Quadro Comil® zaopa® trzony w sito 2,36 mm (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote® Tumbler, miesza i nawilża poprzez dodanie 281,7 g stearynianu magnezowego.
Następnie kompozycję lekową zawierającą chlorowodorek oksykodonu i kompozycję wypychającą prasuje się do tabletek dwuwarstwowych na tabletkarce Kilian®. W pierwszym etapie do wykroju matrycy dodaje się 176 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu i poddaje się ją wstępnemu prasowaniu, po czym dodaje się 135 mg kompozycji wypychającej i warstwę prasuje się pod głowicą ciśnieniową (3 tony metryczne) do średnicy 0,873 cm, uzyskując odpowiednie ułożenie warstw.
Układ dwuwarstwowy powleka się ścianą półprzepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę utworzona jest ze 100% octanu celulozowego, o zawartości acetylu 39,8%. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5 tak, aby wytworzyć 4% roztwór substancji stałej. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i dookoła nich w 60 cm urządzeniu Vector® Hi-Coater. Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną przewierca się jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil), w celu połączenia warstwy leku oksykodonu z zewnętrzną powierzchnią postaci dawki. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 72 godziny w temperaturze 45°C, przy wilgotności 45%. Następnie osmotyczne systemy dawkowania suszy się przez 4 godziny w temperaturze 45°C, celem usunięcia nadmiaru wilgoci. Postacie dawki wytworzone w tym procesie zawierają 35,20 mg oksykodonu HCl, 130,24 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 8,80 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 oraz 1,76 mg stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 85,96 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000, 40,50 mg chlorku sodu, 6,75 mg hydroksypropylometylocelulozy, 1,35 mg czerwieni tlenku żelaza, 0,34 mg stearynianu magnezowego i 0,10 mg butylowanego hydroksytoluenu. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 38,6 mg octanu celulozy o zawartości acetylu 39,8%. Postać dawki zawiera jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil).
P r z y k ł a d 2
Wytwarza się tabletki osmotyczne oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 2:
T a b e l a 2
Składnik | Odsetek |
Warstwa leku: | Odsetek warstwy lekowej |
Oksykodon HCl | 28,8 |
Tlenek polietylenu | 64,2 |
Powidon | 6 |
Stearynian magnezowy | 1 |
PL 221 881 B1 cd. tabeli 2
Warstwa przemieszczająca: | Odsetek warstwy przemieszczającej |
Tlenek polietylenu | 63,675 |
Chlorek sodu | 30 |
Hydroksypropylometyloceluloza | 5 |
Tlenek żelaza | 1 |
Stearynian magnezowy | 0,25 |
BHT | 0,075 |
Ściana półprzepuszczalna: | Odsetek ściany półprzepuszczalnej |
Octan celulozy | 95 |
Glikol polietylenowy | 5 |
Wytwarza się postać dawki o powyższym składzie następującym sposobem:
Najpierw do planetarnej misy mieszającej dodaje się 1728 g oksykodonu HCl, 3852 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 360 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000. Następnie suche substancje miesza się przez 10 minut, po czym do zmieszanych substancji dodaje się powoli 1616 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu etylowego, ciągle mieszając, przez 15 minut. Następnie świeżo wytworzone mokre granulki przepuszcza się przez sito 0,850 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej na 20,5 godziny i przepuszcza przez sito 1,0 mm (16 mesh). W kolejnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika planetarnego, miesza i nawilża dodając 59,8 g stearynianu magnezowego.
Następnie wytwarza się, w następujący sposób, kompozycję wypychającą: najpierw wytwarza się roztwór środka wiążącego, rozpuszczając 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie 101 g butylowanego hydroksytoluenu rozpuszcza się w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu. Do roztworu butylowanego hydroksytoluenu/alkoholu dodaje się około 2,5 kg roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, ciągle mieszając. Wytwarzanie roztworu środka wiążącego kończy się dodając do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu pozostałą część roztworu wodnego hydroksypropylometylocelulozy, ciągle mieszając.
Następnie 36000 gramów chlorku sodu nadaje się odpowiednią wielkość w młynie Quadro Co® mil®, który stosuje się w celu zmniejszenia wielkości cząstek chlorku sodu. Innym młynem stosowanym do zmniejszenia wielkości cząstek jest młyn fluidyzacyjny, zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez sito 0,425 mm (40 mesh), po czym wszystkie przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000 i 2520 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej ®
11200 dodaje się do misy urządzenia Glatt® Fluid Bed Granulation. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulacji. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym roztwór środka wiążącego natryskuje się z 3 dysz na proszek.
W trakcie natryskiwania roztworu środka wiążącego torby filtrów wstrząsa się przez 10 sekund co półtorej minuty, w celu odklejenia ewentualnych złogów proszku. Po zakończeniu natryskiwania roztworu, 45033 g powstałych powlekanych, granulowanych cząstek poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia. Urządzenie wyłącza się i powlekane granulki usuwa się z granulatora. Powlekanym ® granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując Quadro Comil® zaopatrzony w sito 2,46 mm ® (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote® Tumbler, miesza i nawilża dodając 281,7 g stearynianu magnezowego.
Następnie kompozycję leku oksykodonu HCl i kompozycję wypychającą prasuje się do dwu® warstwowych tabletek w tabletkarce Kilian®. W pierwszym etapie 434 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu dodaje się do wykroju matrycy i poddaje prasowaniu wstępnemu, po czym dodaje się 260 mg kompozycji wypychającej i warstwy prasuje się pod głowicą ciśnieniową (około 3 tony metryczne) do owalnych, wielowarstwowych postaci dawki o wymiarach 1,78 cm x 0,95 cm.
Dwuwarstwowe postacie dawki powleka się ścianą pół-przepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę składa się z 95% octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% oraz z 5% glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 3350. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5, celem wytworzenia 4% roztworu substancji
PL 221 881 B1 stałych. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i wokół nich w 61 cm ® (24 calowym) urządzeniu VectorHi® Coater.
Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną drąży się dwa kanały wylotowe o średnicy 0,762 mm (30 mil), celem połączenia warstwy leku z zewnętrzną powierzchnią systemu dawkowego. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 48 godzin w temperaturze 50°C, przy 50% wilgotności. Następnie, osmotyczne postacie dawki suszy się przez 4 godziny w temperaturze 50°C w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. Postać dawki wytworzona w ten sposób zawiera 28,8% chlorowodorku oksykodonu, 64,2% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 6% poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i 1% stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 63,675% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000, 30% chlorku sodu, 5% hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200, 1% tlenku żelaza, 0,075% butylowanego hydroksytoluenu i 0,25% stearynianu magnezowego. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 95% (wagowo) octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% i 5% (wagowo) glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej 3350. Postać dawki zawiera dwa kanały o średnicy 0,762 mm (30 mil), natomiast średnia prędkość uwalniania chlorowodorku oksykodonu wynosi około 5 mg/h.
W dalszych wykonaniach w skład postaci dawki może wchodzić od 65% do 100% (wagowo) polimeru celulozy, utworzonego z członów dobranych z grupy obejmującej: ester celulozy, diester celulozy, triester celulozy, eter celulozowy, ester eter celulozy, acylan celulozy, diacylan celulozy, trioctan celulozy, octanomaślan celulozy i tym podobne. Ściana może również zawierać od 0 do 40% wagowo członów utworzonych z eteru celulozy, dobranych z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę oraz od 0 do 20% wagowo glikolu polietylenowego. Całkowita ilość wszystkich składników w ścianie odpowiada 100% wagowo. Półprzepuszczalne polimery nadające się do wytwarzania ściany postaci dawki opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4008719, 4036228 i 4111201.
W innych korzystnych procesach ściana zawiera wybiórczo przepuszczalny eter celulozy - etylocelulozę. Etyloceluloza zawiera grupę etoksylową, której stopień podstawienia wynosi od 1,4 do 3, co odpowiada zawartości etoksylu od 40 do 50% i lepkości w zakresie od 7-100 mPa*s lub większej. Bardziej szczegółowo, ściana zawiera od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 5 do 30% wagowo glikolu polietylenowego, przy czym całkowity odsetek wagowy wszystkich składników tworzących ścianę odpowiada 100% wagowo. W innym wykonaniu w skład ściany wchodzi od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 2 do 20% wagowo poliwinylopirolidonu, tak, że całkowita ilość wszystkich składników ściany odpowiada 100% wagowo.
P r z y k ł a d 3 (porównawczy)
Wytworzono kapsułki po 10 mg oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie podanym w poniższej tabeli 3:
T a b e l a 3
Składnik | Ilość/jednostka (mg) |
Oksykodon HCl | 10,0 |
Kwas stearynowy | 8,25 |
Alkohol stearynowy | 24,75 |
Eudragit RSPO | 77 |
Razem | 120 |
Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:
1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy.
2. Zmieszanie chlorowodorku oksykodonu, kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego oraz Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku.
3. Ciągłe podawanie zmieszanego materiału do wytłaczarki dwuślimakowej w podwyższonej temperaturze i zebranie powstałych wstęg na przenośniku.
4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.
5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.
6. Przesianie powstałych odcinków i odrzucenie zbyt drobnych lub zbyt dużych odcinków tak, aby uzyskać dopuszczalny zakres wielkości od 0,8 do 1,4 mm.
PL 221 881 B1
7. Napełnienie kapsułek - 120 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 2).
Następnie zbadano rozpuszczalność odcinków następującym sposobem:
Optyczne rozpuszczenie włókien w HUV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr.
/min. w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 m l płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 nm.
Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 3a.
T a b e l a 3a
Czas (godziny) | % rozpuszczenia w SGF | % rozpuszczenia w SIF |
1 | 15 | 10 |
2 | 22 | 15 |
4 | 32 | 22 |
8 | 44 | 29 |
12 | 53 | 34 |
18 | 62 | 40 |
24 | 66 | 44 |
P r z y k ł a d 4 (porównawczy)
Wytworzono kapsułki oksykodonu 160 mg o przedłużonym uwalnianiu, o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 4.
T a b e l a 4
Składnik | Ilość/jednostka (mg) |
Oksykodon HCl | 160 |
Kwas stearynowy | 80 |
Alkohol stearynowy | 20 |
Eudragit RSPO | 140 |
Razem | 400 |
Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:
1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy,
2. Zmieszanie chlorowodorku oksykodonu, kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego oraz Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku.
3. Ciągłe podawanie zmieszanego materiału do wytłaczarki dwuślimakowej w podwyższonej temperaturze i zebranie powstałych wstęg na przenośniku.
4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.
5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.
6. Przesianie powstałych odcinków i odrzucenie zbyt drobnych lub zbyt dużych odcinków tak, aby uzyskać dopuszczalny zakres wielkości od 0,8 do 1,4 mm.
7. Napełnienie kapsułek - 400 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 00).
Sposób rozpuszczenia:
Optyczne rozpuszczenie włókien w UV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr./min., w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 ml płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 mm.
Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 4a.
T a b e l a 4a
Czas (godziny) | % rozpuszczenia w SGF | % rozpuszczenia w SIF |
1 | 32 | 20 |
2 | 47 | 28 |
4 | 66 | 42 |
8 | 86 | 60 |
12 | 93 | 70 |
18 | 95 | 77 |
24 | 95 | 80 |
PL 221 881 B1
Claims (9)
1. Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie, znamienna tym, że zawiera;
a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (ii) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i
b) ścianę półprzepuszczalną, otaczającą dwuwarstwowy rdzeń, w której znajduje się ujście do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimery estru celulozowego, polimery eterocelulozowe i polimery estru i eteru celulozy;
przy czym oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym składnikiem aktywnym w postaci dawki; postać dawki jest tabletką, i tabletka jest przystosowana do zapewniania szybkości uwalniania in vitro oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzonej metodą koszową według USP XII, 1990 r., 100 obr./min w 900 ml buforu wodnego, przy pH od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C, od 0% do 40% po 1 godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach i średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,6 do 1,0 po doustnym podaniu pacjentom w stanie równowagi dynamicznej.
2. Postać dawki według zastrz. 1, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni Tmax oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.
3. Postać dawki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.
4. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.
5. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.
6. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że warstwa leku zawiera środek smarujący.
7. Postać dawki według zastrz. 6, znamienna tym, że środkiem smarującym jest stearynian magnezu.
8. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, że warstwa leku zawiera poli(winylopirolidon).
9. Zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej w jednym z zastrzeżeń 1-8 do leczenia bólu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28821101P | 2001-05-02 | 2001-05-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL388076A1 PL388076A1 (pl) | 2005-04-04 |
PL221881B1 true PL221881B1 (pl) | 2016-06-30 |
Family
ID=23106212
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL02368901A PL368901A1 (pl) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Preparaty oksykodonu do podawania jeden raz dziennie |
PL388076A PL221881B1 (pl) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL02368901A PL368901A1 (pl) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Preparaty oksykodonu do podawania jeden raz dziennie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7846476B2 (pl) |
EP (5) | EP2269585A3 (pl) |
JP (5) | JP4656815B2 (pl) |
KR (9) | KR101043492B1 (pl) |
CN (2) | CN1514721A (pl) |
AU (1) | AU2002303614B2 (pl) |
CA (3) | CA2601222C (pl) |
CZ (2) | CZ305211B6 (pl) |
DK (3) | DK2281555T3 (pl) |
EA (1) | EA005627B1 (pl) |
ES (3) | ES2530719T3 (pl) |
HK (3) | HK1128407A1 (pl) |
HR (2) | HRP20030951B1 (pl) |
HU (1) | HUP0401601A3 (pl) |
IL (5) | IL158723A0 (pl) |
IS (1) | IS7011A (pl) |
MA (1) | MA27128A1 (pl) |
ME (1) | ME00330B (pl) |
MX (1) | MXPA03010079A (pl) |
NO (3) | NO337039B1 (pl) |
NZ (3) | NZ587010A (pl) |
PL (2) | PL368901A1 (pl) |
PT (2) | PT1416921E (pl) |
RS (3) | RS52577B (pl) |
SI (3) | SI2281555T1 (pl) |
SK (2) | SK288514B6 (pl) |
TN (1) | TNSN03108A1 (pl) |
UA (3) | UA81224C2 (pl) |
WO (1) | WO2002087512A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200308599B (pl) |
Families Citing this family (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE323491T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-05-15 | Euro Celtique Sa | Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
AU764453B2 (en) | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
IL155637A0 (en) | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
EP2316428A1 (en) | 2002-04-05 | 2011-05-04 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
MXPA04012021A (es) * | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
CA2801155A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
KR20060115860A (ko) * | 2003-09-26 | 2006-11-10 | 알자 코포레이션 | 활성 제제의 서방성 전달을 위한 oros 푸시-스틱 |
EP2184058B1 (en) | 2003-09-26 | 2012-02-08 | ALZA Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
PL1765292T3 (pl) | 2004-06-12 | 2018-03-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EA010627B1 (ru) * | 2004-09-01 | 2008-10-30 | Еуро-Селтик С.А. | Совокупность дозированных лекарственных форм, содержащих опиоид |
WO2006030402A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dual compartment osmotic delivery device |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
WO2006046114A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1874274A2 (en) | 2005-04-06 | 2008-01-09 | Mallinckrodt Inc. | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
ZA200807571B (en) * | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2124556B1 (en) | 2006-10-09 | 2014-09-03 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
CA2749273C (en) * | 2008-01-09 | 2018-09-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
WO2010149169A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
IT1395143B1 (it) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | Sofar Spa | Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. |
EP2488029B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
EP2611426B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-06-25 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
EP2618820A2 (en) * | 2010-09-24 | 2013-07-31 | Qrxpharma Limited | Controlled release formulations of opioids |
KR200453833Y1 (ko) * | 2010-10-18 | 2011-05-27 | 잘만테크 주식회사 | 냉각팬 |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
HUE031251T2 (en) | 2011-06-30 | 2017-07-28 | Develco Pharma Schweiz Ag | Controlled release oral dosage form containing oxycodone |
DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
HUE034710T2 (hu) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta |
US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
SG11201407303SA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
SG11201407300VA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168033A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
US9403857B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
WO2013175377A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
CA2873098A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
JP6202287B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-09-27 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法 |
US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
EP2877161A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
US9670153B2 (en) | 2012-09-08 | 2017-06-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
EP3446685A1 (en) | 2012-11-30 | 2019-02-27 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
CN104042581B (zh) * | 2013-03-15 | 2016-10-19 | 中国药科大学 | 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法 |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
JP2016531913A (ja) * | 2013-08-26 | 2016-10-13 | アモーサ セラピューティックス, インコーポレイテッドAmorsa Therapeutics, Inc. | 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
JP6564868B2 (ja) | 2014-10-27 | 2019-08-21 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited | 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの3つの成分の塩 |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
ES2905771T3 (es) | 2015-01-06 | 2022-04-12 | Cellix Bio Private Ltd | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor |
CA2983642A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA635283A (en) | 1962-01-23 | Olin Mathieson Chemical Corporation | Pellets for prolonged drug action | |
US2738303A (en) | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (pl) | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (pl) | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
NL6714885A (pl) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3773920A (en) | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036228A (en) | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4111201A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4455143A (en) | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
GB2170104A (en) | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
DE3687541T2 (de) * | 1985-05-13 | 1993-05-13 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB2186485B (en) | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5219575A (en) | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
ES2058546T3 (es) | 1988-09-30 | 1994-11-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Formulaciones farmaceuticas granulares. |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5326572A (en) | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0415693A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Arizona Technology Development Corporation | Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5258436A (en) | 1989-12-19 | 1993-11-02 | Fmc Corporation | Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
DK0452145T3 (da) | 1990-04-12 | 1996-12-02 | Shionogi & Co | Overtrukket præparat og fremstilling deraf |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
IE912955A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Spirig Ag | Process for the production of pellets |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5132142A (en) | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1996-08-21 | 日本新薬株式会社 | 固体分散体の製造方法 |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
EP0534628B1 (en) | 1991-09-06 | 1996-11-20 | Mcneilab, Inc. | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
ATE404201T1 (de) | 1992-06-22 | 2008-08-15 | Univ California | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5700410A (en) | 1992-10-16 | 1997-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) * | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5914131A (en) | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
PT914097E (pt) | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
AU3404997A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
US5976579A (en) | 1997-07-03 | 1999-11-02 | Mclean; Linsey | Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability |
US5959452A (en) * | 1997-10-03 | 1999-09-28 | The Johns Hopkins University | Lorentz force magnetometer having a resonator |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
JP2003522127A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-07-22 | ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | オピオイド徐放性製剤 |
IL155637A0 (en) * | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
WO2002100382A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
EP1404333A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
MXPA04012021A (es) | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
-
2002
- 2002-02-05 UA UA20031210898A patent/UA81224C2/uk unknown
- 2002-05-02 CA CA2601222A patent/CA2601222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 EP EP10178549A patent/EP2269585A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 MX MXPA03010079A patent/MXPA03010079A/es active IP Right Grant
- 2002-05-02 KR KR1020097024943A patent/KR101043492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 DK DK10178548.3T patent/DK2281555T3/en active
- 2002-05-02 RS YU86003A patent/RS52577B/en unknown
- 2002-05-02 DK DK02731644.7T patent/DK1416921T3/da active
- 2002-05-02 NZ NZ587010A patent/NZ587010A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 KR KR1020097006725A patent/KR20090037508A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 AU AU2002303614A patent/AU2002303614B2/en not_active Ceased
- 2002-05-02 EP EP08151238.6A patent/EP2011485B1/en not_active Revoked
- 2002-05-02 KR KR1020137022168A patent/KR101476573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 ES ES08151238T patent/ES2530719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 ES ES10178548T patent/ES2571703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020037014225A patent/KR100656730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CN CNA028115597A patent/CN1514721A/zh active Pending
- 2002-05-02 KR KR1020127002850A patent/KR20120028993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 SI SI200231071A patent/SI2281555T1/sl unknown
- 2002-05-02 EA EA200301165A patent/EA005627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 JP JP2002584864A patent/JP4656815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020127034282A patent/KR20130018960A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 PL PL02368901A patent/PL368901A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 DK DK08151238.6T patent/DK2011485T3/en active
- 2002-05-02 NZ NZ576494A patent/NZ576494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CA CA2601289A patent/CA2601289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 HU HU0401601A patent/HUP0401601A3/hu unknown
- 2002-05-02 ES ES02731644.7T patent/ES2523145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 PL PL388076A patent/PL221881B1/pl unknown
- 2002-05-02 EP EP10178548.3A patent/EP2281555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CZ CZ2007-256A patent/CZ305211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SK SK1462-2003A patent/SK288514B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SI SI200231052T patent/SI2011485T1/sl unknown
- 2002-05-02 KR KR1020077005084A patent/KR20070030335A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 RS RS20110564A patent/RS56252B1/sr unknown
- 2002-05-02 CZ CZ2003-3242A patent/CZ304442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 UA UAA200906438A patent/UA92115C2/uk unknown
- 2002-05-02 CN CN200910148818.7A patent/CN101627974B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 RS RS20120514A patent/RS20120514A3/en unknown
- 2002-05-02 EP EP02731644.7A patent/EP1416921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CA CA002474904A patent/CA2474904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 SI SI200231049T patent/SI1416921T1/sl unknown
- 2002-05-02 ME MEP-2008-493A patent/ME00330B/me unknown
- 2002-05-02 SK SK5003-2008A patent/SK288220B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 EP EP16195554.7A patent/EP3146963A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 US US10/476,409 patent/US7846476B2/en active Active
- 2002-05-02 IL IL15872302A patent/IL158723A0/xx unknown
- 2002-05-02 UA UAA200710400A patent/UA88056C2/uk unknown
- 2002-05-02 KR KR1020067003432A patent/KR20060028821A/ko active Search and Examination
- 2002-05-02 KR KR1020117009415A patent/KR101366399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 WO PCT/US2002/014024 patent/WO2002087512A2/en active Application Filing
- 2002-05-02 PT PT2731644T patent/PT1416921E/pt unknown
- 2002-05-02 PT PT81512386T patent/PT2011485E/pt unknown
- 2002-05-02 NZ NZ529231A patent/NZ529231A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/014024A patent/TNSN03108A1/en unknown
- 2003-10-31 IS IS7011A patent/IS7011A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034862A patent/NO337039B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-02 IL IL158723A patent/IL158723A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 ZA ZA2003/08599A patent/ZA200308599B/en unknown
- 2003-11-21 HR HRP20030951AA patent/HRP20030951B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-12-02 MA MA27420A patent/MA27128A1/fr unknown
-
2004
- 2004-10-25 HK HK09106074.7A patent/HK1128407A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK11107841.3A patent/HK1149722A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK04108354.9A patent/HK1065482A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 JP JP2008291933A patent/JP5795138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 IL IL211637A patent/IL211637A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-16 IL IL223673A patent/IL223673A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-30 NO NO20130159A patent/NO337963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-06-04 JP JP2013117444A patent/JP5805707B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-10-01 HR HRP20140945AA patent/HRP20140945A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-02 JP JP2015111923A patent/JP2015180669A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-06 NO NO20160765A patent/NO341144B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-09-22 IL IL247971A patent/IL247971A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-24 JP JP2017033917A patent/JP2017114899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL221881B1 (pl) | Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie | |
US10660886B2 (en) | Oxycodone formulations | |
AU2002303614A1 (en) | Once-a-day oxycodone formulations |