SK288514B6

SK288514B6 - Perorálna aplikačná forma s postupným uvoľňovaním oxykodónu

Info

Publication number: SK288514B6
Application number: SK1462-2003A
Authority: SK
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; Derek Prater
Original assignee: Euro-Celtique, S. A.
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2017-11-03
Also published as: IL211637A0; EP2281555A2; HRP20140945A2; KR20130100025A; IL158723A0; CN101627974B; JP2009108083A; EP2011485A2; HRP20030951A2; EA005627B1; EA200301165A1; MA27128A1; EP3146963A1; HUP0401601A3; NO20160765L; HRP20030951B1; US20040170680A1; IL211637A; EP2281555A3; HK1065482A1

Abstract

Perorálna aplikačná forma s postupným uvolňovaním na podávanie raz denne obsahuje aspoň jednu farmaceuticky prijateľnú matricu obsahujúcu od 5 do 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý obsahuje zmes i) hydrofóbneho polyméru vybraného zo skupiny pozostávajúcej z polyméru alebo kopolyméru kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, akrylových živíc, alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz a ich zmesí, ii) kyseliny stearovej a prípadne iii) alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka, pričom po perorálnom podávaní v ustálenom stave ľudským pacientom s jedlom alebo bez jedla poskytuje táto aplikačná forma stredný C24/Cmax pomer oxykodónu 0,7 až 1,0 a postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli počas aspoň 24 h s in vitro rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli 0 % až 40 % za 1 h; 8 % až 70 % za 4 h; 20 % až 80 % za 8 h; 30 % až 95 % za 12 h; 35 % až 95 % za 18 h a viac než 50 % za 24 h.

Description

Vynález sa týka perorálnej aplikačnej formy s postupným uvoľňovaním oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Doterajší stav techniky

Raz denne podávané postupne sa uvoľňujúce opioidové prípravky sú opísané v patentoch US 5 478 577; US 5 672 360; US 5 958 459; US 6 103 261; US 6 143 332; US 5 965 161; US 5 958 452 a US 5 968 551. Obsahy všetkých tu citovaných dokumentov, vrátane uvedených, sú tu zabudované formou odkazov.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je poskytnúť oxykodónový prípravok vhodný na podávanie raz denne a určený na účinné zvládanie bolesti.

Cieľom výhodných uskutočnení vynálezu je poskytnúť farmaceutický prijateľnú dávkovú formu na perorálne podanie oxykodónu, ktorá by i cez relatívne krátky polčas života oxykodónu poskytla analgetickú terapiu po dlhodobú časovú periódu a ktorá by poskytovala úľavu od bolesti aspoň na 24 h.

Predmetom vynálezu v hlavnom uskutočnení (i) je perorálna aplikačná forma s postupným uvoľňovaním na podávanie raz denne, ktorá obsahuje aspoň jednu farmaceutický prijateľnú matricu obsahujúcu od 5 do 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý obsahuje zmes i) hydrofóbneho polyméru vybraného zo skupiny pozostávajúcej z polyméru alebo kopolyméru kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, akrylových živíc, alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz a ich zmesí, ii) kyseliny stearovej a prípadne iii) alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka, pričom po perorálnom podávaní v ustálenom stave ľudským pacientom s jedlom alebo bez jedla poskytuje táto aplikačná forma stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,7 až 1,0 a postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli počas aspoň 24 h s in vitro rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli 0 % až 40 % za 1 h; 8 % až 70 % za 4 h; 20 % až 80 % za 8 h; 30 % až 95 % za 12 h; 35 % až 95 % za 18 h a viac než 50 % za 24 h, podľa merania košíčkovou metódou podľa USP pri frekvencii otáčok 100 min.¹ v 900 ml vodného pufra s pH hodnotou 1,6 až 7,2 pri 37 °C.

Prednostné uskutočnenia tejto aplikačnej formy zahŕňajú (ii) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (i), ktorá obsahuje množinu farmaceutický prijateľných matríc;

(iii) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (i), kde aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica je vo forme častíc a uvedený materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie sa skladá zo zmesi i) hydrofóbneho polyméru vybraného zo skupiny pozostávajúcej z akrylových živíc, alkylcelulóz, hydroxyalkyl-celulóz a ich zmesí, ii) alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka a iii) kyseliny stearovej;

(iv) aplikačnú formu podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení (i) až (iii), kde alifatickým alkoholom s 12 až 36 atómami uhlíka je stearylalkohol;

(v) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (i), kde uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica je v podstate homogénna alebo je uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica obsiahnutá v želatínovej tobolke, alebo je uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica lisovaná na formu tablety;

(vi) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (ii), kde uvedená množina matríc je obsiahnutá v želatínovej tobolke alebo je uvedená množina matríc spracovaná na formu tablety;

(vii) aplikačnú formu podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení (i) až (vi), kde uvedenou farmaceutický prijateľnou soľou oxykodónu je oxykodón hydrochlorid;

(viii) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (vii), ktorá po podávaní v ustálenom stave ľudským pacientom s jedlom alebo bez jedla poskytuje stredný C24/C_max pomer 0,7 až 0,99 alebo 0,8 až 0,95;

(ix) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (i), kde uvedenou aspoň jednou farmaceutický prijateľnou matricou je viacčasticová matrica;

(x) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (iii), kde uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica vo forme častíc je obsiahnutá v želatínovej tobolke;

(xi) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (iii), kde uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica vo forme častíc je zlisovaná do tablety;

(xii) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (xi), kde tableta je potiahnutá filmom;

(xiii) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (iii), kde uvedená aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica vo forme častíc je extrudátom z taveniny a obsahuje zmes 5 až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, akrylovej živice, alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka a kyseliny stearovej;

(xiv) aplikačnú formu podľa uskutočnenia (xiii), kde in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodónu je závislá od pH.

Predmetom vynálezu je tiež (uskutočnenie vynálezu (xv)) použitie aplikačnej formy podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení (i) až (xiv) na prípravu liečiva na liečenie bolesti a aplikačná forma podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení (i) až (xiv) na použitie na liečenie bolesti (uskutočnenie vynálezu (xvi)).

V ďalšom opise je vynález objasňovaný v širšom kontexte ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty explicitne uvedené skôr, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.

Vynález teda uvedených a ďalších cieľov dosahuje tým, že poskytuje dávkovú formu obsahujúcu analgeticky účinné množstvá oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, pričom táto lieková forma poskytuje analgetický účinok počas aspoň 24 h po perorálnom podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a dávkovú formu poskytujúcu stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,6 až 1,0 po perorálnom podaní v rovnovážnom stave pacientom.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu lieková forma poskytne pacientom účinok po podaní strednej T_maxoxykodónu in vivo, ktorý sa prejaví približne 2 h až približne 17 h (napríklad približne 2 h až približne 8 h) po podaní liekovej formy v rovnovážnom stave.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu sa stredná T_max oxykodónu in vivo prejaví približne 6,5 h až približne 17 h, približne 8 h až približne 16 h, približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 až približne 16 h po podaní liekovej formy v rovnovážnom stave.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu lieková forma poskytne ľudským pacientom v rovnovážnom stave analgetický účinok trvajúci počas aspoň 24 h po podaní liekovej formy; a stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,60 až 1,0 po podaní v rovnovážnom stave pacientom.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu lieková forma poskytne analgetický účinok počas aspoň 24 h po podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a poskytne stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,60 až 1,0 alebo 0,7 až 1,0 po podaní v rovnovážnom stave pacientom. Pri určitých uskutočneniach vynálezu lieková forma poskytne in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min.¹ v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37 °C, od 0 % do približne 40 % 1 h po podaní, od približne 8 % do približne 70 % 4 h po podaní, od približne 20 % do približne 80 % 8 h po podaní, od približne 30 % do približne 95 % 12 h po podaní, od približne 35 % do približne 95 % 18 h po podaní a viacej než približne 50 % 24 h po podaní.

Pri určitých výhodných uskutočneniach perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu poskytne hladiny oxykodónu v plazme W₅₀ pre oxykodón medzi 4 h až 24 h po podaní v rovnovážnom stave, ktoré sú účinné pri dávkovaní raz za 24 h. Pri určitých uskutočneniach W₅₀ odpovedá aspoň 4 h, výhodne aspoň 12 h a výhodnejšie aspoň 18 h po podaní v rovnovážnom stave.

Pri určitých uskutočneniach obsahuje perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu matricu, ktorá zahŕňa materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie a oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Pri určitých uskutočneniach je matrica zlisovaná do tablety a môže byť prípadne potiahnutá povlakom, ktorý môže okrem materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie matrice kontrolovať uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z prípravku, takže sa krvné hladiny účinnej zložky udržujú v terapeutickom rozmedzí dlhšiu časovú periódu. Pri určitých alternatívnych uskutočneniach je matrica uložená v kapsule.

Pri určitých uskutočneniach obsahuje perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu množinu farmaceutický prijateľných matríc na postupné uvoľňovanie obsahujúcich oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, pričom táto lieková forma, pokiaľ je podaná pacientom, udržuje hladiny oxykodónu v krvnej plazme v terapeutickom rozmedzí dlhšiu časovú periódu.

Prípravky pripravené podľa vynálezu môžu mať výhodne formu tablety, kapsuly alebo ľubovoľné ďalšie vhodné jednotkové liekové formy.

Pri určitých uskutočneniach je perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu osmotickou liekovou formou, ktorá obsahuje jednovrstvové alebo dvojvrstvové jadro obsahujúce oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ; rozpínavý polymér; polopriepustnú membránu obklopujúcu jadro a pasáž, ktorá sa nachádza v polopriepustnej membráne a je určená na postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli tak, že sa krvné hladiny účinnej zložky, pokiaľ sa perorálna lieková forma podá pacientom, udržujú dlhšiu časovú periódu v terapeutickom rozmedzí.

Pri určitých uskutočneniach perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu obsahuje v podstate homogénne jadro obsahujúce oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a rozpínavý polymér; polopriepustnú membránu obklopujúcu jadro a pasáž, ktorá sa nachádza v polopriepustnej membráne a ktorá je určená na postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli tak, že sa krvné hladiny účinnej zložky, pokiaľ sa perorálna lieková forma podá pacientom, udržujú dlhšiu časovú periódu v terapeutickom rozmedzí.

Pri určitých uskutočneniach vynález poskytuje spôsob liečby stavov súvisiacich s bolesťou u pacientov, ktorí túto liečbu potrebujú, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pacientovi v liekovej forme s postupným uvoľňovaním, ktorá je tu opísaná.

Pri jednom uskutočnení sa vynález týka použitia liekovej formy s postupným uvoľňovaním obsahujúcej farmaceutický prijateľnú matricu, ktorá obsahuje oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie pri výrobe analgetického prípravku na perorálne podanie ľudským pacientom raz denne, ktorý poskytuje po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave analgetický účinok počas aspoň 24 h a priemerný C24/C_max oxykodónový pomer 0,6 až 1,0.

Pri určitých uskutočneniach sa vynález týka použitia perorálnej liekovej formy s postupným uvoľňovaním obsahujúcej dvojvrstvové jadro, ktoré obsahuje vrstvu účinnej látky obsahujúcej analgetický účinné množstvo oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a vytesňujúcu vrstvu obsahujúcu osmotický polymér; a polopriepustnú stenu obklopujúcu dvojvrstvové jadro, ktorá má v sebe pasáž na uvoľňovanie uvedeného oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe analgetického prípravku na perorálne podanie ľudským pacientom, ktorý poskytuje analgetický účinok aspoň približne 24 h po perorálnom podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave poskytuje stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,6 až 1,0.

Pri určitých uskutočneniach sa vynález týka použitia liekovej formy s postupným uvoľňovaním, ktorá obsahuje množinu matríc na postupné uvoľňovanie obsahujúcich oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie pri výrobe analgetického prípravku na perorálne podanie pacientovi raz denne, ktorý poskytuje analgetický účinok počas aspoň 24 h po perorálnom podaní ľudským pacientom v rovnovážnom stave; a po perorálnom podaní v rovnovážnom stave uvedeným pacientom poskytuje stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,6 až 1,0.

Výraz „Cni_ax“, ako je tu použitý, označuje najvyššiu koncentráciu účinnej látky v plazme dosiahnutú v dávkovacom intervale.

Výraz „C24“, ako je tu použitý, označuje koncentráciu účinnej látky v plazme 24 h po podaní.

Výraz „T_max“, ako je tu použitý, označuje časovú periódu, ktorá uplynie od podania liekovej formy až do okamihu, keď koncentrácia účinnej látky v plazme dosiahne najvyššiu plazmovú koncentráciu v dávkovacom intervale.

Výraz „W₅₀“ v kontextu vynálezu označuje čas trvania, počas ktorého sú plazmové koncentrácie zhodné alebo vyššie než 50 % maximálnej koncentrácie. Tento parameter sa určí lineárnou interpoláciou pozorovaných dát a reprezentuje časový rozdiel medzi prvým (alebo jediným) krížením krivky plazmového profilu smerujúcim hore a posledným (alebo jediným) krížením krivky plazmového profilu smerujúcim dole.

Výraz „C24/C_max pomer“ je na účely vynálezu definovaný ako pomer koncentrácie účinnej látky v plazme 24 h po podaní k najvyššej koncentrácii účinnej látky v plazme dosiahnutej v dávkovacom intervale.

Výraz „USP košíková metóda“ je košíková metóda opísaná v liekopise Spojených štátov amerických XXII (1990), ktorého obsah je tu zabudovaný formou odkazu.

Výraz „rovnovážny stav“ znamená, že množstvo účinnej látky, ktorá sa dostane do systému, je približne rovnaké ako množstvo účinnej látky opúšťajúce systém. V „rovnovážnom stave“ teda telo pacienta odbúrava účinnú látku približne rovnakou rýchlosťou, akou sa účinná látka stáva pre systém tela pacienta dostupnou absorpciou do prúdu krvi.

Výraz „polopriepustná stena“ na účely vynálezu znamená, že stena prepúšťa externú tekutinu, akou je napríklad vodná alebo biologická tekutina, v prostredí použitia, ktoré zahŕňa gastrointestinálny trakt, ale neprepúšťa pre účinnú látku.

Výraz „rozpínavý polymér“ na účely vynálezu označuje polymér, ktorý potom, čo je vystavený pôsobeniu vodnej alebo biologickej tekutiny, túto tekutinu absorbuje a v dôsledku tejto absorpcie zväčší svoj objem. Výraz „stredná“ v kontextu vynálezu definuje farmakokinetickú hodnotu (napríklad T_max), ktorá reprezentuje priemernú aritmetickú hodnotu nameranú u určitej populácie pacientov.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom kovové soli, akými sú napríklad sodná soľ, draselná soľ, cezná soľ a pod.; soli kovov alkalických zemín, akými sú napríklad vápenatá soľ, horečnatá soľ a pod.; organické amínové soli, akými sú napríklad trietylamín, pyridín, pikolín, etanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, í'V.í'V'-dibenzyletylén-diarnín a pod.; soli anorganických kyselín, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan a pod., soli organických kyselín, akými sú napríklad formiát, acetát, trifluóracetát, maleát, fumarát, tartrát a pod.; sulfonáty, akými sú napríklad metansulfonát, benzénsulfonát, p-toluén- sulfonát a pod.; soli aminokyselín, akými sú napríklad arginát, asparginát, glutamát a pod.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu lieková forma s postupným uvoľňovaním in vitro uvoľňuje oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ rýchlosťou, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min.¹ v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37 °C, 0 % až približne 40 % počas 1 h, približne 8 % až približne 70 % počas 4 h, približne 20 % až približne 80 % počas 8 h, približne 30 % až približne 95 % počas 12 h, približne 35 % až približne 95 % počas 18 h a viacej než približne 50 % počas 24 h.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu môže byť časová perióda, počas ktorej sa hladina oxykodónu v krvi (po podaní v rovnovážnom stave) rovná 75 % maximálnej krvnej hladiny (T>_Oi75Cma_X) alebo vyššia, 4 h alebo dlhšia, výhodne 6 h alebo dlhšia.

Pri určitých uskutočneniach nasleduje čas, kedy hladina oxykodónu v krvi dosiahne svoju maximálnu koncentráciu (T_max) približne 2 h až približne 17 h, výhodne približne 6,5 h až približne 17 h, výhodnejšie približne 8 h až približne 16 h a ešte výhodnejšie približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 h až približne 16 h po podaní liekovej formy v rovnovážnom stave.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu poskytne lieková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/C_maxpomer 0,6 až 1,0, pomer 0,7 až 0,99 alebo pomer 0,8 až 0,95. Pri ďalších uskutočneniach vynálezu poskytne lieková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/C_max pomer 0,7 až 1,0, pomer 0,72 až 0,99 alebo pomer 0,74 až 0,95.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu poskytne lieková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/C_maxpomer 0,6 až 1,0, pomer 0,7 až 0,99 alebo pomer 0,8 až 0,95 a T_max približne 6,5 h až približne 17 h, približne 8 h až približne 16 h, približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 h až približne 16 h. Pri ďalších uskutočneniach vynálezu poskytne lieková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/C_max pomer 0,7 až 1,0, pomer 0,72 až 0,99 alebo pomer 0,74 až 0,95 a T_max približne 2 h až približne 17 h.

Pri určitých uskutočneniach vynálezu nebude súčasné podávanie potravy významne zvyšovať alebo znižovať rozsah absorpcie oxykodónu.

Perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu zahŕňa približne 1 mg až približne 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli (napríklad oxykodónu hydrochloridu). Výhodne zahŕňa perorálna lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu približne 5 mg až približne 500 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, výhodnejšie približne 10 mg až približne 320 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a ešte výhodnejšie približne 10 mg až približne 160 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Pri ďalších výhodných uskutočneniach obsahuje lieková forma s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu približne 10 mg až približne 160 mg oxykodónu hydrochloridu alebo ekvivalentné množstvo oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, iné než akou je hydrochloridová soľ.

Vynález zahŕňa spôsob podania približne 1 mg až približne 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli raz denne pacientovi, ktorý potrebuje uľaviť od bolesti, podľa tu opísaných farmakokinetických parametrov. Výhodne spôsob zahŕňa podanie približne 5 mg až približne 500 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Spôsob podania podľa vynálezu je zvlášť aplikovateľný na liečbu akútnej a chronickej bolesti, najmä bolesti, ktorá súvisí so smrteľnou chorobou, akou je napríklad rakovina; chronické bolesti chrbtice a pooperačné bolesti.

Liekové formy

Pri určitých uskutočneniach perorálna lieková forma zahŕňa materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý je zabudovaný v matrici spoločne s oxykodónom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, ktorého účelom je umožniť postupné uvoľňovanie oxykodónu. Materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie môže byť podľa potreby hydrofóbny alebo hydrofilný. Perorálnu dávkovú formu podľa vynálezu je možné pripraviť vo forme granúl, guľôčok, matricových viacguľôčok atď., ktoré obsahujú oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v matrici na postupné uvoľňovanie, ktorú je možné zlisovať do formy tabliet alebo zapuzdriť do kapsúl. Perorálna lieková forma vynálezu môže prípadne zahŕňať ďalší farmaceutický prijateľné zložky (napríklad riedidlá, spojivá, farbivá, lubrikanty atď.).

Pri určitých uskutočneniach môže byť perorálnou liekovou formou podľa vynálezu osmotická lieková forma, ktorá obsahuje výtlačnú či vytesňujúcu kompozíciu ako jednu z vrstiev dvojvrstvového jadra, ktorej úlohou je vytlačenie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z liekovej formy, pričom táto osmotická lieková forma ďalej obsahuje kompozíciu polopriepustnej steny obklopujúcej jadro a táto stena má aspoň jeden výstup čiže pasáž na dopravu oxykodónu z liekovej formy. Alternatívne môže jadro osmotickej liekovej formy obsahovať jednovrstvové jadro, ktoré zahŕňa riadene sa uvoľňujúci polymér a oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

Liekové formy podľa vynálezu poskytujú analgetický účinok, výhodne počas aspoň 24 h od okamihu podania.

Matrica na postupné uvoľňovanie

Pri jednom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je možné do matrice zabudovať súčasne s oxykodónom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou postupne nosič zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý matrici umožní postupné uvoľňovanie oxykodónu.

Neobmedzujúci výpočet vhodných materiálov zabezpečujúcich postupné uvoľňovanie, ktoré je možno zabudovať do matrice na postupné uvoľňovanie podľa vynálezu, zahŕňa hydrofilné a/alebo hydrofóbne materiály, akými sú napríklad gumy, étery celulózy, akrylové živice, materiály odvodené z proteínov, vosky, šelak a oleje, akými sú napríklad hydrogenovaný ricínový olej a hydrogenovaný rastlinný olej. Viac-menej v rámci vynálezu je možno použiť ľubovoľný farmaceutický prijateľný hydrofóbny alebo hydrofilný materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý je schopný zaistiť postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Výhodné polyméry zabezpečujúce postupné uvoľňovanie zahŕňajú alkylcelulózy, akými sú napríklad etylcelulóza, polyméry a kopolyméry na báze akrylových a metakrylových kyselín; a étery celulózy, najmä hydroxyalkylcelulózy (najmä hydroxypropylmetyl-celulózu) a karboxyalkyl-celulózy. Výhodné polyméry a kopolyméry na báze akrylových a metakrylových kyselín zahŕňajú metylmetakrylát, metylmetakrylátové kopolyméry, etoxyetylmetakryláty, etylakrylát, trimetylamonioetylmetakrylát, kyanoetyl-metakrylát, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, poly-(akrylovú kyselinu), poly(metakrylovú kyselinu), kopolymér alkylamínu metakrylové kyseliny, poly(metyl-metakrylát), poly(metakrylovú kyselinu) (anhydrid), polymetakrylát, polyakrylamid, poly(anhydrid metakrylovú kyselinu) a glycidylmetakrylátové kopolyméry. Určité výhodné uskutočnenia používajú v matrici podľa vynálezu zmesi ľubovoľných menovaných materiálov zabezpečujúcich postupné uvoľňovanie.

Matrica môže rovnako zahŕňať spojivo. Pri takých uskutočneniach spojivo výhodne prispieva k postupnému uvoľňovaniu oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z matrice na postupné uvoľňovanie.

Pokiaľ je prítomný ďalší hydrofóbny spojivový materiál, potom sa výhodne zvolí z prírodných a syntetických voskov, mastných kyselín, mastných alkoholov a ich zmesí. Príklady zahŕňajú včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovú a stearylalkohol. Tento zoznam samozrejme nepredstavuje kompletný výpočet. Pri určitých výhodných uskutočneniach je možno do matricovej formulácie zahŕňať kombináciu dvoch alebo viacej hydrofóbnych spojivových materiálov.

Výhodné hydrofóbne spojivové materiály, ktoré je možno použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú jedlé substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s dlhým reťazcom (s 8 až 50 atómami uhlíka, najmä s 12 až 40 atómami uhlíka), akými sú napríklad mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselín, minerálne a rastlinné oleje, prírodné a syntetické vosky a polyalkylénglykoly. Výhodné sú uhľovodíky majúce teplotu topenia ležiacu medzi 25 °C a 90 °C. Pri určitých uskutočneniach sú za výhodné uhľovodíkové spojivové materiály s dlhým reťazcom považované mastné (alifatické) alkoholy. Perorálna lieková forma môže obsahovať až 80 % (hmotn.) aspoň jedného jedlého uhľovodíka s dlhým reťazcom.

Pri určitých uskutočneniach môže hydrofóbny spojivový materiál zahŕňať prírodné alebo syntetické vosky, mastné alkoholy (akými sú napríklad laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol alebo výhodne cetostearylalkohol), mastné kyseliny zahŕňajúce neobmedzujúcim spôsobom estery mastných kyselín, glyceridy mastných kyselín (mono-, di- a triglyceridy), hydrogenované tuky, uhľovodíky, normálne vosky, kyselinu stearovú, stearylalkohol a hydrofóbne a hydrofilné materiály majúce uhľovodíkový hlavný reťazec. Vhodné vosky zahŕňajú napríklad včelí vosk, glykovosk, ricínový vosk a karnaubový vosk. Na účely vynálezu je vosková látka definovaná ako ľubovoľný materiál, ktorý sa pri teplote miestnosti spravidla nachádza v pevnom stave a ktorý má teplotu topenia približne od 30 °C do približne 100 °C. Pri určitých výhodných uskutočneniach obsahuje lieková forma postupne sa uvoľňujúcu matricu, ktorá zase obsahuje oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu, aspoň jeden alifatický alkohol s 12 až 36 atómami uhlíka, výhodne so 14 až 22 atómami uhlíka a prípadne aspoň jeden polyalkylénglykol. Hydroxyalkylcelulózou je výhodne hydroxyalkylcelulóza s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, akou je napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, najmä hydroxyetylcelulóza. Množstvo aspoň jednej hydroxyalkyl-celulózy prítomnej vperorálnej liekovej forme je mimo iné dané požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo soli oxykodónu. Alifatickým alkoholom môže byť napríklad laurylalkohol, myristylalkohol alebo stearylalkohol. Viac-menej pri zvlášť výhodných uskutočneniach perorálnej liekovej formy podľa vynálezu je aspoň jedným alifatickým alkoholom cetylalkohol alebo cetostearylalkohol. Množstvo alifatického alkoholu prítomného v perorálnej liekovej forme je mimo iné dané, rovnako ako v predchádzajúcom prípade, požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo soli oxykodónu. Rovnako môže toto množstvo závisieť od skutočnosti, či je v perorálnej liekovej forme prítomný aspoň jeden polyalkylénglykol, či nie je. Pri absencii aspoň jedného polyalkylénglykolu obsahuje perorálna lieková forma výhodne približne 20 % až približne 50 % (hmotn.) alifatického alkoholu. Pokiaľ je polyalkylénglykol v perorálnej liekovej forme prítomný, potom spoločná hmotnosť alifatického alkoholu a polyalkylénglykolu tvorí výhodne približne 20 % až približne 50 % (hmotn.) celkovej hmotnosti liekovej formy.

Pri jednom uskutočnení je napríklad pomer aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy alebo akrylovej živice aspoň k jednému alifatickému alkoholu a/alebo polyalkylénglykolu výraznou mierou daný požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo soli oxykodónu z prípravku. Pri určitých uskutočneniach sa výhodný pomer hydroxyalkylcelulózy k alifatickému alkoholu a/alebo polyalkylénglykolu pohybuje od 1 : 1 do 1:4a zvlášť výhodný je potom pomer 1 : 2 až 1 : 3.

Pri určitých uskutočneniach môže byť polyalkylénglykolom napríklad polypropylénglykol alebo polyetylénglykol, ktorý je výhodný. Priemerná molekulová hmotnosť aspoň jedného polyalkylénglykolu sa výhodne pohybuje v rozmedzí od 1000 do 15 000, najmä od 1500 do 12 000.

Ďalšia vhodná matrica na postupné uvoľňovanie zahŕňa alkylcelulózu (najmä etylcelulózu), alifatický al6 kohol s 12 až 36 atómami uhlíka a prípadne polyalkylénglykol.

Okrem uvedených zložiek môže matrica na postupné uvoľňovanie rovnako obsahovať vhodné množstvá ďalších materiálov, napríklad riedidiel, mazív, spojív, granulačných pomocných látok, ťarbív, ochucovadiel a klzných látok, ktoré sa bežne používajú vo ťarmaceutickom priemysle.

Na uľahčenie prípravy pevnej perorálnej liekovej formy s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu je v ďalšom aspekte vynálezu poskytnúť spôsob prípravy pevnej perorálnej liekovej formy s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu obsahujúcej zabudovanie oxykodónu alebo jeho soli v matrici na postupné uvoľňovanie. Zabudovanie do matrice je možné realizovať napríklad:

(a) vytvorením granúl obsahujúcich aspoň jeden hydroťóbny a/alebo hydrofilný materiál, ako je definovaný (napríklad vo vode rozpustná hydroxyalkylcelulóza), spoločne s oxykodónom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou;

(b) zmiešaním granúl obsahujúcich aspoň jeden hydrofóbny a/alebo hydrofilný materiál aspoň s jedným alifatickým alkoholom s 12 až 36 atómami uhlíka; a (c) prípadne lisovaním a vytvarovaním granúl.

Granuly je možné tvoriť ľubovoľným, odborníkom v danom obore známym, spôsobom na výrobu farmaceutického prípravku. Napríklad pri jednom výhodnom spôsobe je možné granuly tvoriť granuláciou hydroxyalkylcelulózy a/alebo oxykodónu alebo soli oxykodónu s vodou za mokra. Pri zvlášť výhodnom uskutočnení tohto spôsobu sa množstvo vody pridané počas granulačného kroku za mokra výhodne pohybuje medzi 1,5-násobkom až 5-násobkom, najmä medzi 1,75-násobkom až 3,5-násobkom, vztiahnuté na hmotnosť oxykodónu alebo soli oxykodónu za sucha.

Matricu na postupné uvoľňovanie je možné rovnako pripraviť pomocou techník, akými sú napríklad granulácia z taveniny alebo extrudácia z taveniny. Techniky granulácie z taveniny spravidla zahŕňajú roztavenie normálne pevného hydrofóbneho spojivového materiálu, napríklad vosku, a spracovanie jemne rozmletej účinnej látky do takto roztaveného spojivového materiálu. Na získanie liekovej formy s postupným uvoľňovaním môže byť nevyhnutné zabudovať do roztaveného voskového hydrofóbneho spojivového materiálu hydrofóbny materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, napríklad etylcelulózu alebo vo vode nerozpustný akrylový polymér. Príklady prípravkov s postupným uvoľňovaním pripravených technikou granulácie z taveniny je možné napríklad nájsť v patente US 4 861 598.

Ďalší hydrofóbny spojivový materiál môže obsahovať aspoň jednu vo vode nerozpustnú voskovú termoplastickú látku prípadne zmiešanú aspoň s jednou voskovou termoplastickou látkou, ktorá je menej hydrofóbna než uvedená aspoň jedna vo vode nerozpustná vosková látka. Na dosiahnutie postupného uvoľňovania by mali byť počas počiatočných fáz uvoľňovania jednotlivé voskové látky v prípravku v podstate nedegradovateľné a nerozpustné v gastrointestinálnych tekutinách. Použiteľnými vo vode nerozpustnými voskovými spojivovými látkami môžu byť látky s rozpustnosťou vo vode nižšou než približne 1 : 5000 (hmotn./hmotn.).

Príprava vhodnej z taveniny extrudovanej matrice podľa vynálezu môže napríklad zahŕňať kroky zmiešavania a miesenia oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s materiálom zabezpečujúcim postupné uvoľňovanie a výhodne spojivovým materiálom, ktoré vedú k získaniu homogénnej zmesi. Homogénna zmes sa následne ohreje na teplotu dostatočnú aspoň na dostatočné zmäkčenie zmesi na ich extrudáciu. Výsledná homogénna zmes sa následne extruduje, napríklad pri použití dvojslimákového extrudéra za vzniku prútov. Extrudát sa výhodne ochladí a ľubovoľným v danom odbore známym spôsobom naseká na viacčasticový produkt. Viacčasticová matrica sa následne rozdelí na jednotkové dávky. Extrudát má výhodne priemer približne 0,1 mm až približne 5 mm a poskytne postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli po časovú periódu aspoň približne 24 h.

Prípadný spôsob prípravy z taveniny extrudovaných prípravkov podľa vynálezu zahŕňa priame odmeranie hydrofóbneho materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie, oxykodónu alebo jeho soli, a prípadného spojivového materiálu do extrudéra; ohrev homogénnej zmesi; extrudácii homogénnej zmesi za vzniku prútov; ochladenie prútov obsahujúcich homogénnu zmes; nasekanie prútov na viacčasticovú matricu majúcu rozmery približne 0,1 mm až približne 12 mm; a rozdelenie uvedených častíc do jednotkových dávok. V tomto aspekte vynálezu sa realizuje relatívne kontinuálny výrobný proces.

Do matríc extrudovaných z taveniny je možné zahŕňať zmäkčovadlá, akými sú napríklad opísané zmäkčovadlá. Zmäkčovadlo sa výhodne použije v množstve, ktoré zodpovedá približne 0,1 % hmotn. až približne 30 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť matrice. Ďalšie farmaceutické excipienty, napríklad mastenec, monosacharidy alebo polysacharidy, farbivá, ochucovadlá, mazivá a pod., je možné rovnako v prípade potreby zabudovať do matríc na postupné uvoľňovanie podľa vynálezu. Použité množstvá budú závisieť od požadovaných vlastností finálneho prípravku.

Priemer otvoru extrudéra čiže výstupný otvor je možné nastaviť tak, aby sa menila hrúbka extrudovaných prútov. Okrem toho nemusí mať výstupná časť extrudéra kruhový obvod; tento obvod môže byť obdĺžnikový, štvorcový atď. Extrudované prúty je možné redukovať na častice pri použití rezačky, rezačky s vyhrievacím drôtom atď.

Systém z taveniny extrudovanej viacčasticovej matrice môže mať napríklad formu granúl, sferoidov alebo peliet, čo závisí od výstupného otvoru extrudéra. Na účely vynálezu označujú výrazy „z taveniny extrudovaná(é) viacčasticová matrica“ a „systém(y) z taveniny viacčasticovej matrice“ a „z taveniny extrudované častice matrice“ množinu jednotiek, výhodne v rozmedzí podobnej veľkosti a/alebo tvaru, ktorá obsahuje jednu alebo viacej účinných látok a jeden alebo viacej excipientov, výhodne zahŕňajúcich tu opísaný hydrofóbny materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie. Výhodne bude mať z taveniny extrudovaná viacčasticová matrica dĺžku v rozmedzí od približne 0,1 mm do približne 12 mm a priemer približne od 0,1 mm do približne 5 mm. Rovnako by malo byť zrejmé, že z taveniny extrudované viacčasticové matrice môžu mať ľubovoľný geometrický tvar, pokiaľ budú ich rozmery spadať do definovaného rozmedzia. Pri určitých uskutočneniach je možno extrudát jednoducho narezať na požadované dĺžky a rozdeliť na jednotkové dávky terapeuticky účinnej látky bez potreby sferonizačného kroku.

Pri jednom výhodnom uskutočnení sa pripravia perorálne liekové formy, ktoré zahŕňajú účinné množstvo z taveniny viacčasticovej matrice, ktoré sú uzatvorené v kapsuliach. Množinu z taveniny extrudovaných viacčasticových matríc je možno napríklad umiestniť do želatínovej kapsuly v množstve dostatočnom na poskytnutie účinného postupného uvoľňovania dávky, pokiaľ je prehltnutá a ocitne sa v kontakte s gastrointestinálnou tekutinou.

Pri ďalšom uskutočnení sa vhodné množstvo viacčasticového extrudátu zlisuje do perorálnej tablety pri použití konvenčného tabletovacieho zariadenia a štandardných techník. Techniky a kompozície na výrobu tabliet (lisovaných a tvarovaných), kapsúl (tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl) a piluliek sú rovnako opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), str. 1553 až 1593 (1980).

Pri ešte ďalšom výhodnom uskutočnení je možné extrudát tvarovať do tabliet spôsobom opísaným v patente US 4 957 681 (Klimesch a koľ).

Prípadne je možné matricové viacčasticové systémy s postupným uvoľňovaním, tablety alebo kapsuly potiahnuť povlakom na postupné uvoľňovanie, akým sú napríklad tu opísané povlaky na postupné uvoľňovanie. Tieto povlaky výhodne zahŕňajú dostatočné množstvo hydrofóbneho a/alebo hydrofilného materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie na získanie približne 2 % až približne 25 % hmotnostného prírastku, viacmenej toto množstvo môže byť i vyššie a bude závisieť napríklad od požadovanej rýchlosti uvoľňovania.

Liekové formy podľa vynálezu môžu ďalej zahrnovať kombinácie z taveniny extrudovanej viacčasticovej matrice obsahujúce oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Liekové formy môžu ďalej rovnako zahrnovať množstvo okamžite sa uvoľňujúceho terapeuticky účinného oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli poskytujúcich rýchly terapeutický účinok. Bezprostredne sa uvoľňujúci oxykodón, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, môže byť zabudovaný napríklad vo forme samostatných častíc, v želatínovej kapsule alebo môže byť bezprostredne sa uvoľňujúci oxykodón, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, nanesený vo forme povlaku na povrch, napríklad z taveniny extrudovanej viacčasticovej matrice.

Profil postupného sa uvoľňovania z taveniny extrudovaných prípravkov podľa vynálezu je možno napríklad meniť zmenou množstva materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie, zmenou relatívneho množstva zmäkčovadla vzhľadom na ostatné zložky matrice, zmenou množstva hydrofóbneho materiálu, použitím ďalších zložiek alebo excipientov, zmenou spôsobu výroby atď.

Pri ďalších uskutočneniach podľa vynálezu sa z taveniny extrudovaných prípravkov pripraví bez účasti oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa následne pridajú do extrudátu. Pri týchto prípravkoch bude spravidla oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ zmiešaná s extrudovaným materiálom matrice a táto zmes bude následne tabletovaná pri vzniku prípravku s pomalým uvoľňovaním. Tieto prípravky môžu byť výhodné, napríklad pokiaľ sa v prípravku použije terapeuticky účinná látka, ktorá je citlivá na teploty potrebné na zmäkčenie hydrofóbneho materiálu a/alebo meškajúceho sa materiálu.

Typické systémy na výrobu prípravkov extrudovaných z taveniny, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú vhodný hnací motor na extrudér, pri ktorom, je možné nastaviť vhodnú rýchlosť a riadiť konštantný točivý moment a ktorý je vybavený kontrolkami „zapnúť - vypnúť“ a ampérmetrom. Tento výrobný systém bude ďalej zahrnovať konzolu na reguláciu teploty, ktorá bude zahrnovať teplotné senzory, chladiacie prostriedky a indikátory teploty monitorujúce celú dĺžku extrudéra. Okrem toho bude výrobný systém zahrnovať extrudér, akým je napríklad dvojslimákový extrudér, ktorý zostáva z dvoch proti sebe sa otáčajúcich, do seba zaberajúcich závitov umiestnených vo valci čiže plášti, ktorý má v mieste svojho výstupu otvor alebo extrudačnú hlavu. Východiskové suroviny sú do extrudéra zavádzané cez plniacu násypku a následne sú posunované pomocou závitov cez valec a pretlačované cez vytlačovaciu hlavu, takže extrudér opúšťajú vo forme prútov a následne sú prepravované pomocou kontinuálneho hnacieho pásu, ktorý im umožňuje vychladnúť a ktorý ich prepraví do peletizéru alebo iného vhodného zariadenia, v ktorom sú extrudované prúty prevedené na systém viacčasticovej matrice. Peletizér môže pozostávať z valčekov, fixovaného noža, rotačnej rezačky a pod. Vhodné nástroje a systémy sú dostupné od distribútorov, akými sú napríklad C. W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey. Ďalšie vhodné zariadenia sú odborníkom v danom obore známe.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka prípravy z taveniny viacčasticovej matrice, ako bola opísaná, pri ktorej je riadené množstvo vzduchu obsiahnuté v extrudovanom produkte. Riadením množstva, ktoré je obsiahnuté v extrudáte, je možno meniť rýchlosť uvoľňovania oxykodónu alebo terapeuticky prijateľnej soli.

V ďalšom aspekte vynálezu sa teda z taveniny extrudovaný produkt pripraví spôsobom, ktorý v podstate vylučuje prítomnosť vzduchu počas extrudačnej fázy daného procesu. Toto je možné napríklad realizovať použitím extrudéra Leistritz, ktorý má prepojenie s vývevou. Extrudovaná viacčasticová matrica pripravená podľa vynálezu pri použití extrudéra Leistritz pri vákuu poskytuje z taveniny extrudovaný produkt, ktorý má odlišné fyzikálne charakteristiky. Pri zväčšení sa napríklad zistilo, že extrudát je v podstate nepórovitý, napríklad pri pozorovaní pri použití rastrovacieho elektrónového mikroskopu, ktorý poskytuje SEM („scanning electron micrograph“). Také v podstate nepórovité prípravky môžu terapeuticky účinné činidlo uvoľňovať rýchlejšie než rovnaké prípravky pripravené za absencie vákua. SEM Multičastíc matrice pripravených pri použití extrudéra za vákua sa zdajú veľmi hladké, a do objemu robustnejšie než SEM viacčastíc matrice pripravených za absencie vákua. Rovnako sa zistilo, že aspoň pri niektorých prípravkoch poskytuje extrudácia za vákua extrudovane viacčasticové matrice s väčšou závislosťou od pH hodnoty, než akú majú viacčasticové matrice pripravené za absencie vákua.

Alternatívne sa z taveniny extrudovaný produkt pripraví pri použití dvoj slimákového extrudéra Werner-Pfleiderer.

Pri určitých uskutočneniach sa do granulátu alebo k viacčasticovej matrici pridá sferonizačné činidlo a zmes sa následne sferonizuje pri vzniku postupne sa uvoľňujúcich sféroidov. Sféroidy sa následne prípadne potiahnu povlakom na postupné uvoľňovanie, pričom na nanesenie povlaku sa použijú opísané metódy.

Sferonizačné činidlá, ktoré je možné použiť na prípravu viacčasticovej matrice podľa vynálezu zahŕňajú ľubovoľné, v danom odbore známe, sferonizačné činidlá. Výhodné sú deriváty celulózy a zvlášť výhodná je mikrokryštalická celulóza. Vhodnou mikrokryštalickou celulózou je napríklad materiál predávaný ako Avicel PH 101 (obchodné označenie, FMC Corporation). Sferonizačné činidlo sa výhodne použije v množstve, ktoré zodpovedá približne 1 % hmotn. až približne 99 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť viacčastíc matrice.

Pri určitých uskutočneniach môžu sféroidy okrem účinnej zložky a sferonizačného činidla rovnako obsahovať spojivo. Vhodné spojivá, akými sú napríklad nízkoviskózne vo vode rozpustné polyméry, sú odborníkom vo farmaceutickom priemysle známe. Viacmenej vhodné sú vo vode rozpustné hydroxy nízky alkyl celulózy, akou je napríklad hydroxypropylcelulóza. Ďalej (alebo alternatívne) sféroidy môžu obsahovať vo vode nerozpustný polymér, najmä akrylový polymér, akrylový kopolymér, akým je napríklad kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, alebo etylcelulózu.

Pri určitých uskutočneniach sa nanesie na postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granuly alebo viacčasticovú matricu povlak na postupné uvoľňovanie. Pri takých uskutočneniach môže povlak na postupné uvoľňovanie zahrnovať vo vode nerozpustný materiál, akým je napríklad (a) vosk, buď samotný, alebo v zmesi s mastným alkoholom; alebo (b) šelak či zeín. Povlak je výhodne odvodený od vodnej disperzie hydrofóbného materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie.

Pri určitých uskutočneniach je na poťahovanie sféroidov, granúl alebo viacčasticovej matrice na postupné uvoľňovanie obsahujúcich oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a nosič na postupné uvoľňovanie s dostatočným množstvom vodnej disperzie, napríklad alkylcelulózy alebo akrylového polyméru, nutné získať hmotnostný prírastok približne 2 % hmotn. a približne 50 % hmotn., napríklad približne 2 % hmotn. až približne 25 % hmotn., ktorý umožní získať prípravok s postupným uvoľňovaním. Povlak môže byť tenší alebo silnejší, čo bude závisieť napríklad od požadovanej rýchlosti uvoľňovania, obsahu zmäkčovadlá vo vodnej disperzii a spôsobu zabudovania tohto zmäkčovadlá. Celulózové materiály a polyméry, vrátane alkylcelulóz, sú považované za veľmi vhodné materiály zabezpečujúce postupné uvoľňovanie na poťahovanie sféroidov, granúl alebo viacčasticových matríc s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu. Vhodným príkladom alkylcelulózového polyméru je napríklad etylcelulóza, viac-menej odborníkovi v danom odbore bude zrejmé, že je možné rovnako tak dobre použiť i ďalšie polyméry celulózy a/alebo alkylcelulózy, a to samostatne alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako jedinú zložku hydrofóbného povlaku podľa vynálezu alebo ako jeho časť.

Jednou komerčne dostupnou vodnou disperziou etylcelulózy je Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat sa pripraví rozpustením etylcelulózy v organickom rozpúšťadle miešateľným s vodou a následnou emulgáciou vo vode v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla a stabilizátora. Po homogenizácii sa vytvoria submikroskopické kvapky a následne sa odparením organického rozpúšťadla za vákua vytvorí pseudolatex. Zmäkčovadlo sa do pseudolatexu počas výrobnej fázy nezabuduje. Pred použitím je teda nevyhnutné prípravok Aquacoat dôkladne premiešať s vhodným zmäkčovadlom.

Ďalšou vodnou disperziou etylcelulózy je komerčne dostupný produkt Surelease (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Tento produkt sa pripraví zabudovaním zmäkčovadlá do disperzie počas výrobného procesu. Z horúcej taveniny polyméru, zo zmäkčovadlá (dibutylsebakát) a zo stabilizátora (kyselina olejová) sa pripraví homogénna zmes, ktorá sa následne nariedi alkalickým roztokom a získanú vodnú disperziu je možné aplikovať priamo na postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granuly alebo viacčasticové matrice.

Pri ďalších výhodných uskutočneniach vynálezu je materiálom zabezpečujúcim postupné uvoľňovanie obsahujúcim povlak na postupné uvoľňovanie farmaceutický prijateľný akrylový polymér zahrnujúci neobmedzujúcim spôsobom kopolyméry akrylovej kyseliny a metakrylovej kyseliny, metylmetakrylátové kopo9 lyméry, etoxyetylmetakryláty, kyanoetylmetakrylát, poly-(akrylovú kyselinu), poly(metakrylovú kyselinu), kopolymér alkylamidu metakrylové kyseliny, poly(metylmetakrylát), polymetakrylát, poly(metylmetakrylátový) kopolymér, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, poly(anhydrid metakrylovej kyseliny) a glycidyl-metakrylátové kopolyméry.

Pri určitých výhodných uskutočneniach je akrylový polymér tvorený jedným alebo viacej amoniometakrylátovými kopolymérmi. Amoniometakrylátové kopolyméry sú v danom odbore známe a sú opísané v National Formulary (NF) XVII ako celkom spolymerované kopolyméry esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín. Na dosiahnutie požadovaného profilu rozpustenia je treba zabudovať dva alebo viaceré amoniometakrylátové kopolyméry, ktoré majú rôzne fyzikálne vlastnosti, akými sú napríklad rôzne molárne pomery kvartérnych amóniových skupín k neutrálnym (met)akrylovým esterom.

Určité polyméry na báze esterov metakrylovej kyseliny sú použiteľné na prípravu povlakov závislých od pH hodnoty, ktoré je možné použiť podľa vynálezu. Napríklad existuje rodina kopolymérov syntetizovaných z dietyl-aminoetylmetakrylátu a ďalších neutrálnych metakrylových esterov, ktoré sú rovnako známe ako kopolyméry metakrylovej kyseliny alebo polyméme metakryláty a sú komerčne dostupné ako produkt Eudragit od spoločnosti Rohm GMBH and Co. Kg Darmstadt, Nemecko. Existuje niekoľko rôznych typov Eudragitu. Eudragit E je príkladom kopolyméru metakrylovej kyseliny, ktorý sa nalieva a rozpúšťa sa v kyslom prostredí. Eudragit L je kopolymérom metakrylovej kyseliny, ktorý sa nenapúča pri pH hodnote približne <5,7 a ktorý je rozpustný pri pH hodnote >6. Eudragit S nenapúča pri pH hodnote približne <6,5 a je rozpustný pri pH hodnote približne >7. Eudragit RL a Eudragit RS pučia vo vode a množstvo vody absorbovanej týmito polymérami je závislé od pH hodnoty; ale liekové formy potiahnuté Eudragitom RL a RS sú od pH hodnoty nezávislé.

Pri určitých výhodných uskutočneniach obsahuje akrylový povlak zmes dvoch akrylových živicových lakov komerčne dostupných od spoločnosti Rohm pod obchodným označením Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Eudragit RL30D a Eudragit RS30D sú kopolyméry esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín, pričom molárny pomer amóniových skupín k zostávajúcim neutrálnym (met)akrylovým esterom je 1 : 20 pri Eudragite RL30D a 1 : 40 pri Eudragite RS30D. Stredná molekulová hmotnosť je približne 150 000. Kódové označenie RL („high permeability, vysoká priepustnosť) a RS („low permeability“, nízka priepustnosť) označujú priepustnosť týchto činidiel. Zmesi Eudragitu RL/RS sú nerozpustné vo vode a v tráviacich tekutinách. Viac-menej povlaky vytvorené z týchto zmesí sú schopné vo vodných roztokoch a tráviacich tekutinách pučať a súčasne tieto tekutiny prepúšťajú.

Disperzie Eudragitu RL/RS podľa vynálezu je možné zmiešať v ľubovoľnom požadovanom pomere na získanie postupne sa uvoľňujúceho prípravku majúceho požadovaný profil rozpúšťania. Požadované prípravky s postupným uvoľňovaním je možné napríklad získať z retardujúceho povlaku získaného zo 100 % Eudragitu RL, 50 % Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS, a z 10 % Eudragitu RL a z 90 % Eudragitu RS. Odborníkom v danom odbore je samozrejme zrejmé, že je možné rovnako použiť ďalšie akrylové polyméry, napríklad Eudragit L. Pri uskutočnení podľa vynálezu, pri ktorých povlak obsahuje vodnú disperziu hydrofóbneho materiálu zabezpečujúceho postupné uvoľňovanie, je do vodnej disperzie hydrofóbneho materiálu zabudované i účinné množstvo zmäkčovadla, ktoré bude ďalej zlepšovať fyzikálne vlastnosti povlaku na postupné uvoľňovanie. Napríklad vzhľadom na to, že etylcelulóza má relatívne vysokú teplotu skleného prechodu a za normálnych podmienok potiahnutie netvorí flexibilná fólia, je výhodné zabudovať do povlaku na postupné uvoľňovanie obsahujúceho etylcelulózový povlak pred použitím ako poťahovací materiál zmäkčovadlo. Množstvo zmäkčovadla, ktoré je obsiahnuté v poťahovacom roztoku, je spravidla určené koncentráciou filmotvorného činidla, takže napríklad najčastejšie dosahuje približne 1 % hmotn. až približne 50 % hmotn. filmotvorného činidla. Viac-menej koncentráciu zmäkčovadla je možné správne určiť najskôr až po uskutočnení svedomitých experimentálnych prác s konkrétnym poťahovacím roztokom a konkrétnym spôsobom aplikácie.

Príklady vhodných zmäkčovadiel pre etylcelulózu zahŕňajú vo vode nerozpustné zmäkčovadlá, akými sú napríklad dibutylsebakát, dietylftalát, trietylcitrát, tributylcitrát a triacetín, i keď je možné použiť i ďalšie vo vode nerozpustné zmäkčovadlá (akými sú napríklad acetylované monoglyceridy, ftalátestery, ricínový olej atď.). Pre vodné disperzie etylcelulózy podľa vynálezu je zvlášť výhodným zmäkčovadlom trietylcitrát.

Príklady vhodných zmäkčovadiel pre akrylové polyméry podľa vynálezu zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom estery kyseliny citrónovej, napríklad trietylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát a prípadne 1,2-propylénglykol. Ďalšie zmäkčovadlá, pri ktorých sa preukázalo, že sú vhodné na zvýšenie elasticity fólií vyrobených z akrylových produktov, akými sú napríklad roztoky Eudragitu RL/RS, zahŕňajú polyetylénglykoly, propylénglykol, dietylftalát, ricínový olej a triacetín. Pre vodné disperzie etylcelulózy podľa vynálezu je zvlášť výhodným zmäkčovadlom trietylcitrát.

Pri určitých uskutočneniach sa nepotiahnuté/potiahnuté sféroidy, granuly alebo viacčasticová matrica s postupným uvoľňovaním obsahujúce oxykodón alebo soľ oxykodónu vytvrdzujú až do okamihu, kedy sféroidy, granuly alebo viacčasticová matrica s postupným uvoľňovaním poskytnú stabilné rozpustenie. Konco10 vý bod vytvrdzovania je možné stanoviť porovnaním profilu rozpustením (krivky) liekovej formy bezprostredne po vytvrdení s profilom rozpustenia (krivky) liekovej formy potom, čo bola vystavená podmienkam urýchleného skladovania, to znamená napríklad aspoňjeden mesiac pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Vytvrdené prípravky sú podrobne opísané v patentoch US 5 273 760; US 5 286 493; US 5 500 227; US 5 580 578; US 5 639 476; US 5 681 585; a US 6 024 982. Ďalšie príklady prípravkov s povlakmi na postupné uvoľňovanie, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú príklady opísané v patentoch US 5 324 351; US 5 356 467 a US 5 472 712.

Okrem uvedených prísad môžu sféroidy, granuly alebo viacčasticová matrica rovnako obsahovať vhodné množstvá ďalších materiálov, akými sú napríklad riedidlá, mazivá, spojivá, granulačné pomocné činidlá, farbivá, ochucovadlá a klzné činidlá, ktoré sú vo farmaceutickom priemysle bežne používané a ktoré sa v prípade potreby použijú v množstve dosahujúcom až približne 50 % hmotn. uvedeného prípravku. Množstvá týchto ďalších materiálov budú dostatočné na dodanie požadovaného účinku požadovanému prípravku.

Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov excipientov, ktoré je možné použiť na formuláciu perorálnych dávkových foriem, sú opísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), tu zabudované formou odkazu.

Ďalej sa zistilo, že pridanie malého množstva mastenca do povlaku na postupné uvoľňovanie znižuje lepkavosť vodnej disperzie počas spracovania a pôsobí ako leštiace činidlo.

Osmotické liekové formy s postupným uvolňovaním

Liekové formy s postupným uvolňovaním podľa vynálezu je možné rovnako pripraviť ako osmotické liekové prípravky. Osmotické liekové formy výhodne zahŕňajú dvojvrstvové jadro obsahujúce vrstvu účinnej látky a dopravnú alebo výtlačnú vrstvu, pričom dvojrstvové jadro je obklopené polopriepustnou stenou a prípadne má v sebe uskutočnenú aspoň jednu pasáž.

Výraz „pasáž“, ako je použitý na účely vynálezu, zahŕňa otvor, vŕtanie, pór alebo pórovitý prvok, cez ktorý je možné oxykodón alebo soľ oxykodónu čerpať, šíriť alebo transportovať pomocou vlákna, kapilárnej trubice, pórovitého prebalu, pórovitej vložky, mikropórovitého člena alebo pórovitej kompozície. Pasáž môže rovnako zahrnovať zlúčeninu, ktorá eroduje alebo ktorá je vymývaná zo steny v prostredí použitej tekutiny, takže vytvorí aspoň jednu pasáž. Reprezentatívne zlúčeniny na vytvorenie pasáže zahŕňajú erodovateľnú poly(glykolovú) kyselinu alebo poly(mliečnu) kyselinu v stene; želatínové vlákno; vodou odstrániteľný poly(vinylalkohol); lúžitelné zlúčeniny, akými sú napríklad tekutinou odstrániteľné póry tvoriace polysacharidy, kyseliny, soli alebo oxidy. Pasáž je možné vytvoriť vylúhovaním zlúčeniny zo steny, pričom touto zlúčeninou je napríklad sorbitol, sacharóza, laktóza, maltóza alebo fruktóza, pri vzniku postupne uvoľňujúcej pasáže typu pór. Pasáž môže mať ľubovoľný prierez, napríklad kruhový, trojuholníkový, štvorcový a eliptický, ktorý pomôže postupne uvoľňovať odmeranú dávku oxykodónu alebo soli oxykodónu z liekovej formy. Dávkovú formu je možné vyrobiť tak, že bude na jednom alebo viacej povrchoch liekovej formy vytvorená jedna pasáž alebo viacej vzájomne odsadených pasáží. Pasáž a zariadenie na vytvorenie pasáže sú opísané v patentoch US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 063 064; a US 4 088 864. Pasáže majúce rozmery a tvar vhodný na postupné uvoľňovanie a formu uvoľňujúceho póru, ktoré sa získajú vodným vymývaním, sú opísané v patentoch US 4 200 098 a US 4 285 987.

Pri určitých uskutočneniach obsahuje dvojvrstvové jadro vrstvu účinnej látky s oxykodónom alebo jeho soľou a vytesňujúcu alebo výtlačnú vrstvu. Pri určitých uskutočneniach môže vrstva účinnej látky rovnako obsahovať aspoň jeden polymérny hydrogél. Polymérny hydrogél môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne 500 až približne 6 000 000. Príklady polymérnych hydrogélov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom maltodextrínový polymér vzorca (C₆Hi2O₅)_n.H2O, kde n znamená 3 až 7500, a maltodextrínový polymér má číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 500 až 1 250 000; poly(alkylénoxid) reprezentovaný napríklad poly(etylénoxidom) a poly(propylénoxidom) majúcim hmotnostnú priemernú molekulovú hmotnosť 50 000 až 750 000 a výhodnejšie je reprezentovaný poly(etylénoxidom), ktorý má aspoň jednu z nasledujúcich hmotnostných priemerných molekulových hmotností, to znamená 100 000, 200 000, 300 000 alebo 400 000; alkalickú karboxyalkylcelulózu, v ktorej je alkáliom sodík alebo draslík a alkylovým zvyškom metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, pričom táto karboxyalkylcelulóza má hmotnostnú priemernú molekulovú hmotnosť 10 000 až 175 000, a kopolymér etylénu a akrylovej kyseliny zahŕňajúci kyselinu metakrylovú a kyselinu etakrylovú a majúcu číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 10 000 až 500 000.

Pri určitých uskutočneniach podľa vynálezu obsahuje dopravná čiže výtlačná vrstva osmotický polymér. Príklady osmotického polyméru zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom člen zvolený z množiny zostávajúcej z polyalkylénoxidu a karboxyalkylcelulózy. Polyalkylénoxid má hmotnostnú priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000 až 10 000 000. Polyalkylénoxid môže byť členom zvoleným z množiny zostávajúcej z polymetylénoxidu, polyetylénoxidu, polypropylénoxidu, polyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000, polyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 5 000 000, polyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000, zosieťovaného polymetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000 a polypropylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 200 000. Typický osmotický polymér, ktorým je karboxyalkylcelulóza, zahŕňa členy zvolené z množiny zostávajúcej z alkalickej karboxyalkylcelulózy, nátriumkarboxymetylcelulózy, káliumkarboxymetylcelulózy, nátriumkarboxyetylcelulózy, lítium-karboxymetylcelulózy, nátriumkarboxyetylcelulózy, karboxyalkylhydroxyalkylcelulózy, karboxymetylhydroxyetylcelulózy, karboxyetylhydroxyetylcelulózy a karboxymetylhydroxypropylcelulózy. Osmotické polyméry použité na prípravu vytesňujúcej vrstvy majúcej gradient osmotického tlaku v polopriepustnej stene. Osmotické polyméry absorbujú tekutinu zavedenú do liekovej formy a v dôsledku toho pučia a rozpínajú sa vo forme osmotického hydrogélu (rovnako známeho ako osmogél), pričom vytlačujú oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ z osmotickej liekovej formy.

Výtlačná vrstva môže rovnako zahrnovať jednu alebo viacej osmotický účinných zlúčenín, ktoré sú rovnako známe ako osmotické činidlá a ako osmotický účinné rozpustné látky. Tieto zlúčeniny absorbujú tekutinu z okolitého prostredia, napríklad z gastrointestinálneho traktu, čím ju zavádzajú do liekovej formy a prispievajú tak k dopravnej kinetike vytesňujúcej vrstvy. Príklady osmotický účinných zlúčenín zahŕňajú člen zvolený z množiny pozostávajúcej z osmotických solí a osmotických cukrov. Príklady konkrétnych osmotických činidiel zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom chlorid sodný, chlorid draselný, síran horečnatý, fosforečnan lítny, chlorid lítny, fosforečnan sodný, síran draselný, síran sodný, fosforečnan draselný, glukózu, fruktózu a maltózu.

Výtlačná vrstva môže prípadne zahrnovať hydroxypropylalkylcelulózu majúcu číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 9000 až 450 000. Hydroxypropylalkylcelulóza je reprezentovaná členom zvoleným z množiny zostávajúcej z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropyletylcelulózy, hydroxypropylizopropylcelulózy, hydroxypropylbutylcelulózy a hydroxypropylpentylcelulózy.

Výtlačná vrstva môže prípadne obsahovať netoxické farbivo. Príklady farbív zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom farbivá schválené pre potravinársky a farmaceutický priemysel (FD&C), akými sú napríklad FD&C č. 1 modré farbivo, FD&C č. 4 červené farbivo, červený oxid železitý, žltý oxid železitý, oxid titaničitý, sadze a indigo.

Výtlačná vrstva môže rovnako prípadne obsahovať antioxidant na inhibíciu oxidácie jednotlivých zložiek. Niektoré príklady antioxidantov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom člen zvolený z množiny zostávajúcej z kyseliny askorbovej, askorbylpalmitátu, butylovaného hydroxyanizolu, zmesi 2- a 3-ferc.butyl-4-hydroxyanizolu, butylovaného hydroxytoluénu, izoaskorbátu sodného, kyseliny dihydroguaretovej, sorbátu draselného, hydrogensíranu sodného, metahydrogensíranu sodného, kyseliny sorbovej, askorbátu draselného, vitamínu E, 4-chlór-2,6-diterc.butylfenolu, α-tokoferolu a propylgallátu.

Pri určitých alternatívnych uskutočneniach lieková forma obsahuje homogénne jadro obsahujúce oxykodón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, farmaceutický prijateľný polymér (napríklad polyetylénoxid), prípadne dezintegračné činidlo (napríklad polyvinylpyrolidón), prípadne zosilovač absorpcie (napríklad mastnú kyselinu, povrchovo aktívne činidlo, chelatačné činidlo, žlčovú soľ atd’.). Homogénne jadro je obklopené polopriepustnou stenou majúcou pasáž (ako je definovaná) na uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Pri určitých uskutočneniach obsahuje polopriepustná stena člen zvolený z množiny zostávajúcej z polyméru esteru celulózy, polyméru éteru celulózy a polyméru esteru a éteru celulózy. Reprezentatívne polyméry pre polopriepustnú stenu zahŕňajú člen zvolený z množiny zostávajúcej z acylátu celulózy, diacylátu celulózy, triacylátu celulózy, acetátu celulózy, diacetátu celulózy, triacetátu celulózy, mono-, di- a trialkenylátu celulózy a mono-, di- a trialkinylátu celulózy. Poly(celulóza) použitá v rámci vynálezu má číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 20 000 až 7 500 000.

Ďalšie polopriepustné polyméry vhodné na účely vynálezu zahŕňajú acetaldehyd acetátu dimetycelulózy, acetát etylkarbamát celulózy, acetát metylkarbamát celulózy, diacetát celulózy, propylkarbamát, acetát dietylaminoacetát celulózy; polopriepustný polyamid; polopriepustný polyuretán; polopriepustný sulfonovaný polystyrén; polopriepustný zosieťovaný polymér pripravený súbežným vyzrážaním polyaniontu a polykationtu spôsobom opísaným v patentoch US 3 173 876; US 3 276 586; US 3 541 005; US 3 541 006 a US 3 546 876; polopriepustných polymérov, ktoré opísal Loeb a Sourirajan v patente US 3 133 132; polopriepustné zosieťované polystyrény; polopriepustný zosieťovaný poly(styrensulfonát sodný); polopriepustný zosieťovaný poly(vinylbenzyltrimetylamóniumchlorid); a polopriepustné polyméry prepúšťajúce tekutiny 2,5 x 10⁸ až 2,5 x 10² (cm²/h.at), vyjadrené na atmosféru rozdielu hydrostatického alebo osmotického tlaku na polopriepustnej stene. Ďalšie polyméry použiteľné v rámci vynálezu sú v danej oblasti známe, napríklad z patentov US 3 845 770; US 3 916 899 a US 4 160 020; a z Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. a W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Pri určitých uskutočneniach je polopriepustná stena výhodne netoxická, inertná a zachováva si svoju fyzikálnu a chemickú integritu po celý čas uvoľňovania účinnej látky. Pri určitých uskutočneniach obsahuje lieková forma spojivo. Príklad spojiva zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom terapeuticky prijateľný vinylový polymér majúci viskozitnú priemernú molekulovú hmotnosť 5000 až 350 000, ktorý je reprezentovaný členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z poly-n-vinylamidového, poly-n-vinylacetamidového, poly12 (vinylpyrolidónového), rovnako známeho ako poly-n-vinylpyrolidónový, poly-n-vinylkaprolaktónového, poly-n-vinyl-5-metyl-2-pyrolidónového a poly-n-vinylpyrolidónového kopolyméru s členom zvoleným z množiny zostávajúcej z vinylacetátu, vinylalkoholu, vinylchloridu, vinylfluoridu, vinylbutyrátu, vinyllaurátu a vinylstearátu. Ďalšie spojivá zahŕňajú napríklad arabskú gumu, škrob, želatínu a hydroxypropylalkylcelulózu s priemernou molekulovou hmotnosťou 9200 až 250 000.

Pri určitých uskutočneniach lieková forma obsahuje mazivo, ktoré je možné použiť počas výroby liekovej formy na to, aby sa zabránilo prilepeniu spracovávaného materiálu na stenu vytlačovacej hlavy alebo na povrch raznice. Príklady mazív zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom stearát horečnatý, stearát sodný, kyselinu stearovú, stearát vápenatý, oleát horečnatý, kyselinu olejovú, oleát draselný, kyselinu kaprylovú, stearylfumarát sodný a palmitát horečnatý.

Pri určitých výhodných uskutočneniach zahŕňa vynález terapeutický prípravok obsahujúci 1 mg až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, 25 mg až 500 mg poly(alkylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg poly(vinylpyrolidónu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 0 mg až približne 7,5 mg maziva.

Pri určitých uskutočneniach vynález rovnako poskytuje spôsob podania 1 mg až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli perorálnym podaním 1 mg až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli prostredníctvom liekovej formy obsahujúcej polopriepustnú stenu prepúšťajúcu vodnú biologickú tekutinu a neprepúšťajúcu pre pasáž oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom polopriepustná stena obklopuje vnútorný priestor obsahujúci kompozíciu oxykodónovej účinnej látky a výtlačnú kompozíciu, pričom kompozícia oxykodónovej účinnej látky obsahuje 1 mg až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, 25 mg až 500 mg poly(alkylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg poly(vinylpyrolidónu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 0 mg až 7,5 mg maziva, pričom uvedená výtlačná kompozícia obsahuje 15 mg až 250 mg poly) alkylénoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 3 000 000 až 7 500 000, 0 mg až 75 mg osmotického činidla, 1 mg až 50 mg hydroxyalkylcelulózy, 0 mg až 10 mg oxidu železitého, 0 mg až 10 mg maziva a 0 mg až 10 mg antioxidantu; a pasáž v polopriepustnej stene na dopravu oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z liekovej formy, pričom vsakovanie tekutiny cez polopriepustnú stenu do liekovej formy spôsobuje, že sa kompozícia oxykodónu alebo soli oxykodónu stáva odčerpateľnou a výtlačná kompozícia sa rozpína a tlačí kompozíciu oxykodónu alebo soli oxykodónu cez pasáž, a kombinované procesy v liekovej forme teda dopravujú oxykodón alebo soľ oxykodónu v terapeuticky účinnej dávke riadenou rýchlosťou počas dlhšej časovej periódy.

Liekové formy podľa vynálezu je možné prípadne potiahnuť jedným alebo viacerými povlakmi vhodnými na reguláciu uvoľňovania alebo na ochranu formulácie. Pri tomto uskutočnení sa použijú povlaky, ktoré umožnia uvoľňovanie závislé od pH hodnoty alebo uvoľňovanie nezávislé od pH hodnoty, napríklad pokiaľ je lieková forma vystavená pôsobeniu gastrointestinálnej (GI) tekutiny. Pokiaľ je žiaduce použitie povlaku nezávislého od pH hodnoty, potom je navrhnutý povlak, ktorý bude umožňovať optimálne uvoľňovanie bez ohľadu na zmeny pH hodnôt v okolitej tekutine, napríklad v GI trakte. Ďalšie výhodné uskutočnenia zahŕňajú povlak závislý od zmeny pH hodnoty, ktorý umožní uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v požadovaných oblastiach GI traktu, napríklad v žalúdku alebo v tenkom čreve, takže sa dosiahne absorpčný profil, ktorý je schopný poskytnúť pacientovi analgéziu počas aspoň približne 12 h a výhodne približne 24 h alebo viac. Rovnako je možné formulovať prípravky, ktoré uvoľnia časť dávky v jednej požadovanej oblasti GI traktu, napríklad v žalúdku, a zvyšok dávky v ďalšej oblasti GI traktu, napríklad v tenkom čreve.

Prípravky podľa vynálezu, ktoré používajú povlaky závislé od pH hodnoty, môžu mať rovnako opakujúci sa účinok, pokiaľ sa nechránená účinná látka nanesie na enterický povlak a uvoľní v žalúdku, zatiaľ čo zvyšok účinnej látky sa chráni enterickým povlakom a uvoľní sa následne v gastrointestinálnom trakte. Povlaky, ktoré sú závislé od pH hodnoty a ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, akým je napríklad šelak, acetát ftalát celulózy (CAP), polyvinylacetát ftalát (PVAP), kopolyméry ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy a estéru metakrylovej kyseliny, zeín a pod.

Pri určitých uskutočneniach podľa vynálezu je súčasťou prípravku účinné množstvo oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme. Bezprostredne sa uvoľňujúca forma oxykodónu alebo soli oxykodónu je obsiahnutá v množstve, ktoré je účinné na skrátenie času potrebného na dosiahnutie maximálnej koncentrácie oxykodónu v krvi (napríklad v plazme), to znamená skrátenie T_max. Zahrnutím tohto účinného množstva bezprostredne sa uvoľňujúceho oxykodónu alebo soli oxykodónu do jednotkovej dávky je možné u pacientov obmedziť prežitie výrazne vyššej úrovne bolesti. Pri týchto uskutočneniach je možné účinné množstvo oxykodónu alebo soli oxykodónu v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme naniesť na tabletu podľa vynálezu. Napríklad pokiaľ je dlhodobé uvoľňovanie oxykodónu alebo soli oxykodónu z prípravku spôsobené prítomnosťou povlaku na postupné uvoľňovanie, potom je možné bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu naniesť na uvedený povlak na postupné uvoľňovanie. Na druhú stranu je možné bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu naniesť na povrch tabliet, v ktorých je oxykodón alebo soľ oxykodónu zabudovaná v matrici na postupné uvoľňovanie. Odborník v danom odbore si bude vedomý i existencie ďalších možností zabudovania bezprostredne sa uvoľňujúceho oxykodónu alebo soli oxykodónu do prípravku. Všetky tieto alternatívy je treba považovať za súčasť vynálezu.

Pri ešte ďalších uskutočneniach môžu postupne sa uvoľňujúce liekové formy podľa vynálezu obsahovať okrem oxykodónu alebo soli oxykodónu ešte ďalšiu neopioidovú účinnú látku, ktorá môže, ale nemusí, pôsobiť synergicky s oxykodónom alebo soľou oxykodónu. Tieto neopioidové účinné látky by mohli výhodne poskytovať ďalšiu analgéziu a zahŕňajú napríklad aspirín; acetaminofén; nesteroidné protizápalové účinné látky („NSAIDS“), napríklad ibuprofén, ketoprofén atď.; antagonisty A-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, napríklad morfinan, akým je napríklad dextrometorfan alebo dextrorfan, alebo ketamín; cyklooxygenázové-II inhibítory („COX-II inhibítory“); a/alebo antagonisty glycínového receptora.

Pri určitých uskutočneniach podľa vynálezu vynález umožňuje použitie nižších dávok oxykodónu alebo soli oxykodónu tým, že použije ďalšie neopioidové analgetikum, akým je napríklad NSAID alebo COX-2 inhibítor. Použitím nižších množstiev jednej z účinných zložiek alebo oboch účinných zložiek je možné obmedziť vedľajšie účinky, ktoré súvisia s účinným zvládnutím bolesti u ľudí.

Vhodné nesteroidné protizápalové činidlá zahŕňajú ibuprofén, diclofenac, naproxén, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, carprofén, oxaprozín, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, suprofén, aminoprofén, kyselinu tiapro-fénovú, fluprofén, kyselinu bucloxovú, indometacín, sulindac, tolmetín, zomepirac, tiopinac, zidometacín, acemetacín, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovú, kyselinu meclofenamovú, kyselinu flufenamovú, kyselinu niflumovú, kyselinu tolfenamovú, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, izoxicam, ich farmaceutický prijateľné soli, ich zmesi a pod. Použiteľné dávky týchto účinných látok sú odborníkom v danom odbore známe.

Antagonisty A-metyl-D-aspartátoveho (NMDA) receptora sú v danom odbore známe a zahŕňajú napríklad morfinany, akými sú napríklad dextrometorfan alebo dextrorfan, ketamín alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Výraz „NMDA antagonista“ označuje na účely vynálezu rovnako účinné látky, ktoré aspoň čiastočne inhibujú hlavnú intracelulárnu konsekvenciu účinku NMDA-receptora, napríklad gangliosid, kým je napríklad GMj alebo GTi_b, fenotiazín, akým je napríklad trifluórperazín alebo naftalénsulfónamid, akým je napríklad A-(6-aminotexyl)-5-chlór-l-naftalén-sulfónamid. Uvádza sa, že tieto účinné látky inhibujú vývoj tolerancie k účinným látkam a/alebo závislosti od účinných látok, napríklad narkotických analgetík, akými sú napríklad morfín, kodeín atď., pozri patenty US 5 321 012 a US 5 556 838 (oba Mayer a koľ), a že lieči chronickú bolesť, pozri patent US 5 502 058 (Mayer a koľ). NMDA antagonista môže byť použitý samostatne alebo v kombinácii s lokálnym anestetikom, akým je napríklad lidokaín, pozri opísané patenty Mayera a kol.

Liečba chronickej bolesti použitím antagonistov glycínového receptora a identifikácie týchto účinných látok sú opísané v patente US 5 514 680 (Weber a koľ).

V literatúre boli opísané COX-2 inhibítory a je známe mnoho chemických štruktúr, ktoré inhibujú cyklooxygenáziu- 2. COX-2 inhibítory sú napríklad opísané v patentoch US 5 616 601; US 5 604 260; US 5 593 994; US 5 550 142; US 5 536 752; US 5 521 213; US 5 475 995; US 5 639 780; US 5604 253; US 5 552 422; US 5 510 368; US 5 436 265; US 5 409 944 a US 5 130 311. Určité výhodné COX-2 inhibítory zahŕňajú celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP 28238), meloxicam, kysehnu 6-metoxy-2-naftyloctovú (6-MNA) MK-966 (rovnako známy ako Vioxx), nabumeton (preliečivo pre 6-MNA), nimesulid, NS-398,SC-5766, SC-58215, T-614 alebo ich kombinácie. Liekové hladiny COX- 2 inhibítorov rádovo približne 0,005 mg až približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti/deú sú terapeuticky účinné v kombinácii s oxykodónom alebo soľou oxykodónu. Alternatívne sa v kombinácii s oxykodónom alebo soľou oxykodónu podáva približne 0,25 mg až približne 7 g/pacient/deú COX-2 inhibítora.

Pri ešte ďalších uskutočneniach je možné do prípravku zahrnúť neopioidovú účinnú látku, ktorá poskytuje iný požadovaný účinok, než akým je analgézia, pričom touto látkou môže byť napríklad antitusikum, expektorans, látka znižujúca prekrvenie, antihistaminikum, lokálne anestetikum a pod.

Ďalšiu (neopioidovú) terapeuticky účinnú látku je možné do prípravku zahrnúť v postupne sa uvoľňujúcej forme alebo v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme. Túto ďalšiu účinnú látku je možné zabudovať do matrice na postupné uvoľňovanie spoločne s oxykodónom alebo soľou oxykodónu vo forme prášku, granulátu atď. alebo ju je možné do liekovej formy zabudovať ako samostatnú postupne sa uvoľňujúcu vrstvu alebo bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu.

Pevné liekové formy s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu môžu byť opioidami šetriacimi dávkovými formami. Pevné liekové formy s postupným uvoľňovaním podľa vynálezu je možné dávkovať v omnoho nižšej dennej dávke než bežné produkty s bezprostredným uvoľňovaním, a to bez významnejšej zmeny analgetickej účinnosti. Pri porovnateľných denných dávkach je možné pri použití perorálnych pevných dávkových foriem s bezprostredným uvoľňovaním podľa vynálezu dosiahnuť vyššiu účinnosť než pri použití konvenčných bezprostredne sa uvoľňujúcich produktov.

Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný pomocou príkladných uskutočnení vynálezu. Viacmenej je treba pripomenúť, že tieto príklady majú len ilustratívny charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

V tomto príklade sa pripravili tablety oxykodónové postupne sa uvoľňujúce matrice, ktorých zloženie 5 uvádza nasledujúca tabuľka 1.

Tabuľka 1

Zložka	Množstvo/j ednotka (mg)	Množstvo/vsázka (g)
Oxykodón HC1	30,0	150,0
Laktóza sušená rozprašovaním	50,0	250,0
Povidón	8,0	40,0
Eudragit RS30D (pevný)	50,0	250,0
Triacetín	6,0	30,0
Stearylalkohol	70,0	350,0
Mastenec	4,0	20,0
Stearát horečnatý	2,0	10,0
Opadry červeň YS1-15597-A	10,0	50,0
Purifikovaná voda	*	*
Celkom	230,0	1150,0

*Použitá na spracovanie, pričom zvyšok je v produkte prítomný len vo forme reziduálnej vlhkosti

Na prípravu sa použil nasledujúci postup:

1. Granulácia: nástrek disperzia Eudragit/Triacetín na oxykodón HC1, rozprašovaním vysušenú laktózu a povidon pri použití granulátora s fluidným lôžkom.

2. Mletie: vypúšťanie granulátu a vedenie cez mlyn s otvormi s veľkosťou približne 1 mm (sito 18 mesh).

3. Voskovanie: roztavenie stearylalkoholu približne pri 50 °C a pridanie k rozomletému granulátu pri použití vysokostrižného hnetača; umožnenie ochladenia na teplotu miestnosti na plátoch alebo vo fluidnom lôžku.

4. Mletie: vedenie ochladeného granulátu cez mlyn, otvory s veľkosťou približne 1 mm (sito 18 mesh).

5. Lubrikácia: lubrikácia granulátu mastencom a stearátom horečnatým pri použití mixéra.

6. Lisovanie: lisovanie granulátu do tabliet pri použití tabletovacieho lisu Kilian.

7. Poťahovanie fóliou: nanesenie vodného fóliového povlaku na tablety pri použití rotačnej panvy.

Príklad 2

V tomto príklade sa pripravia oxykodónové postupne sa uvoľňujúce osmotické tablety majúce zloženie, ktoré uvádza nasledujúca tabulka 2.

Tabulka 2

Zložka	Množstvo/j ednotka (mg)
Vrstva účinnej látky:
Oxykodón HC1	35,20
Polyetylénoxid	130,24
Povidón	8,8
Stearát horečnatý	1,76
Vytesňujúca vrstva:
Polyetylénoxid	85,96
Chlorid sodný	40,50
Hydroxypropylmetylcelulóza	6,75
Oxid železitý	1,35
Stearát horečnatý	0,34
BHT	0,10
Polopriepustná stena:
Aoetát celulózy	38,6

Dávková forma majúca uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:

Najprv sa do mixéra umiestni 175 g oxykodónu hydrochloridu, 647,5 g poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000 a 43,75 g poly(vinylpyrolidónu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a všetko sa 10 minút mieša. Následne sa do premiešaných materiálov počas kontinuálneho 10 minútového miešania pridá 331 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Potom sa mokrý granulát vedie cez sito s veľkosťou ôk 20 mesh, nechá sa 20 h uschnúť pri teplote miestnosti a potom sa vedie cez sito s veľkostou ôk 16 mesh. Následne sa granulát premiestni do mixéra, mieša a lubrikuje 8,75 g stearátu horečnatého.

Potom sa pripraví vytesňujúca čiže výtlačná kompozícia na vytlačenie kompozície oxykodónu HC1 z liekovej formy, a to nasledujúcim spôsobom: najprv sa 3910 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200 rozpustí v 45 339 g vody. Následne sa 101 g butylovaného hydroxytoluénu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Potom sa 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy za nepretržitého miešania pridá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu. Následne sa príprava spojivového roztoku dokončí za nepretržitého miešania pridaním zostávajúceho vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu.

Potom sa 36 000 g chloridu sodného roztriedi pri použití mlyna Quadro Comil vybaveného sitom s veľkosťou ôk 21 mesh. Následne sa 1200 g oxidu železitého vedie cez sito s veľkosťou ôk 40 mesh. Potom sa do granulačnej nádoby s fluidným lôžkom Glatt umiestnia umleté materiály, to znamená 76 400 farmaceutický prijateľného poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 500 000 a 2500 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200. Nádoba sa pripojí ku granulátora a začne sa proces granulácie. Potom sa suché prášky suspendujú vzduchom a 10 min. miešajú. Následne sa spojivový roztok nastrieka pomocou troch dýz na prášok. Granulácia sa počas procesu monitoruje nasledujúcim spôsobom: celková rýchlosť rozprašovania roztoku 800 g/min.; vstupná teplota 43 °C a prietok vzduchu 4300 m/h. Po ukončení nastriekania roztoku sa 45 033 g výsledných potiahnutých granulovaných častíc 35 min. suší.

Potiahnuté granuly sa triedia pri použití mlyna Quadro Comil so sitom majúcim veľkosť ôk 8 mesh. Granulát sa premiestni do leštiaceho bubna Tote, mieša a lubrikuje 281,7 g stearátu horečnatého.

Potom sa kompozícia účinnej látky obsahujúcej oxykodón hydrochlorid a výtlačná kompozícia zlisujú do dvojvrstvových tabliet v tabletovacom lise Kilian. Najprv sa 176 mg kompozície oxykodónu hydrochloridu zavedie do dutiny vytlačovacej hlavy a predlisuje, pričom sa pridá 135 mg výtlačnej kompozície a vrstvy sa lisujú pri tlaku hlavy 3 t na plochu kontaktnej vrstvy s priemerom 0,873 cm.

Dvojvrstvové usporiadanie sa potiahne polopriepustnou stenou. Kompozícia tvoriaca stenu obsahuje 100 % acetátu celulózy majúceho obsah acetylu 39,8 %. Kompozícia tvoriaca stenu sa rozpustí v korospúšťadlách acetónu a vode (95 : 5 hmotn./hmotn.), pričom sa získa 4 % roztok pevnej látky. Kompozícia tvoriaca stenu sa nastrieka na dvojvrstvovú štruktúra v poťahovacom stroji 60 cm Vector Hi-Coater. Potom sa cez polopriepustnú stenu vyvŕta výstupná pasáž (0,508 mm), ktorá spojí vrstvu oxykodónu účinnej látky s vonkajším povrchom liekovej formy. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni sušením, ktoré sa uskutočňuje 72 h pri 45 °C a 45 % vlhkosti. Potom sa osmotické liekové systémy 4 h sušia pri 45 °C s cieľom odstrániť prebytočnú vlhkosť. Liekové formy vyrobené týmto spôsobom obsahujú 35,20 mg oxykodónu HC1, 130,24 mg poly(etylénoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 200 000, 8,80 mg poly(vinylpyrolidónu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 40 000 a 1,76 mg stearátu horečnatého. Výtlačná kompozícia obsahuje 85,96 mg poly(etylénoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 7 500 000, 40,50 mg chloridu sodného, 6,75 mg hydroxypropyl-metylcelulózy, 1,35 mg červeného oxidu železitého, 0,34 mg stearátu horečnatého a 0,10 mg butylovaného hydroxytoluénu. Polopriepustná stena obsahuje 38,6 mg acetátu celulózy obsahujúceho 39,8 % acetylu. Dávková forma obsahuje jednu pasáž (0,508 mm).

Príklad 3

V tomto príklade sa pripravia osmotické tablety postupne uvoľňujúce oxykodón, ktorých zloženie uvádza nasledujúca tabuľka 3.

Tabuľka 3

Zložka	Percento
Vrstva účinnej látky:	Percento vrstvy účinnej látky
Oxykodón HC1	28,8
Polyetylénoxid	64,2
Povidón	6
Stearát horečnatý	1
Polyetylénoxid	63,675

Vytesňujúca vrstva:	Percento vytesňujúce vrstvy
Chlorid sodný	30
Hydroxypropylmetylcelulóza	5
Oxid železitý	1
Stearát horečnatý	0,25
BHT	0,075
Polopriepustná stena:	Percento polopriepustnej steny
Acetát celulózy	95
Polyetylénglykol	5

Dávková forma majúca uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:

Najprv sa do planétovej miešacej nádoby umiestni 1728 g oxykodónu HC1, 3852 g poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000 a 360 g poly(vinylpyrolidónu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000. Potom sa tieto suché materiály miešajú 10 min. Následne sa do premiešaných materiálov pri nepretržitom miešaní v priebehu 15 min. pozvoľna pridá 1616 g denaturovaného bezvodného etylalkoholu. Potom sa čerstvo pripravený mokrý granulát vedie cez sito s veľkosťou ôk 20 mesh a nechá sa 20,5 h sušiť pri teplote miestnosti a po uplynutí tohto času sa vedie cez sito s veľkosťou ôk 16 mesh. Potom sa granulát premiestni do planétovej miešačky, kde sa mieša a lubrikuje 59,8 g stearátu horečnatého.

Potom sa nasledujúcim spôsobom pripraví výtlačná kompozícia: najprv sa pripraví roztok spojiva rozpustením 3910 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcim priemernú molekulovú hmotnosť 11 200 v 45 339 g vody. Potom sa 101 g butylovaného hydroxytoluénu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Približne 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy sa pri nepretržitom miešaní pridá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu. Potom sa príprava roztoku spojiva dokončí pridaním zostávajúceho množstva vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu, a to opäť pri nepretržitom miešaní.

Potom sa 36 000 g chloridu sodného roztriedi pri použití mlyna Quadro Comil, ktorý sa používa na redukciu veľkosti častíc chloridu sodného. Ďalším mlynom používajúcim sa na získanie materiálu s určitou veľkosťou častíc je fluidný vzduchový mlyn so sitom, ktorý má veľkosť ôk 21 mesh. Potom sa 1200 g oxidu železitého vedie cez sito s veľkosťou ôk 40 mesh. Následne sa všetky presiate materiály, t. j. 76 400 g farmaceutický prijateľného poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000 a 2520 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200, pridajú do nádoby granulátora s fluidným lôžkom Glatt. Nádoba sa pripojí ku granulátora a začne sa proces účinnej granulácie. Potom sa suché prášky suspendujú vo vzduchu a 10 min. miešajú. Pomocou troch dýz sa následne na prášok nanesie roztok spojiva.

Počas nanášania roztoku spojiva sa každej 1,5 minúty filtračné vaky 10 s pretrepávajú v snahe odlepiť všetky prípadné práškové usadeniny. Po nanesení roztoku spojiva sa 45 033 g výsledných potiahnutých granulovaných častíc 35 min. suší. Stroj sa vypne a potiahnuté granuly sa vyjmú z granulátora. Na získanie potiahnutých granúl s požadovanou veľkosťou sa použije mlyn Quadro Comil so sitom majúcim veľkosť ôk 8 mesh. Granulát sa prenesie do leštiaceho bubna Tote, kde sa mieša a lubrikuje 281,7 g stearátu horečnatého.

Potom sa kompozícia oxykodónu HC1 ako účinnej látky a výtlačná kompozícia lisujú do dvojvrstvových tabliet v tabletovacom lise Kilian. Najprv sa 434 mg kompozície oxykodónu HC1 umiestni do dutiny lisu a predlisuje, pričom sa pridá 260 mg výtlačnej kompozície a vrstvy sa lisujú pri tlaku hlavy 3 t na oválne kontaktné vrstvené usporiadanie s rozmermi približne 1,78 cm x 0,95 cm.

Dvojvrstvové usporiadanie sa potiahne polopriepustnou stenou. Kompozícia tvoriaca stenu obsahuje 95 % acetátu celulózy majúceho obsah acetylu 39,8 % a 5 % polyetylénglykolu majúceho molekulovú hmotnosť 3350. Kompozícia tvoriaca stenu sa rozpustí v korozpúšťadlách acetónu a vode (95 : 5 hmotn./hmotn.), pričom sa získa 4 % roztok pevných látok. Kompozícia tvoriaca stenu sa nastrieka na dvojvrstvové usporiadanie v poťahovacom stroji 60 cm Vector Hi Coater.

Potom sa do polopriepustnej steny vyvŕta výstupná pasáž 0,762 mm, ktorá spojuje vrstvu účinnej látky s vonkajším povrchom liekového systému. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni sušením, ktoré trvá 48 h pri 50 °C a 50 % vlhkosti. Potom sa osmotické liekové formy sušia 4 h pri 50 °C s cieľom odstrániť prebytočnú vlhkosť. Dávková forma pripravená týmto spôsobom poskytne 28,8 % oxykodónu HC1, 64,2 % poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000, 6 % poly(vinylpyrolidónu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 1 % stearátu horečnatého. Výtlačná kompozícia obsahuje 63,675 % poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000, 30 % chloridu sodného, 5 % hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200, 1 % oxidu železitého, 0,075 % butylovaného hydroxytoluénu a 0,25 % stearátu horečnatého. Polopriepustná stena obsahuje 95 % hmotn. acetátu celulózy obsahujúceho 39,8 % acetylu a 5,0 % hmotn. polyetylénglykolu majúceho priemernú mole17 kulovú hmotnosť 3350. Dávková forma má dve pasáže (0,762 mm) a stredná rýchlosť uvoľňovania oxykodónu hydrochloridu je približne 5 mg/h.

Dávková forma pri ďalších uskutočneniach môže obsahovať 65 % hmotn. až 100 % hmotn. celulózového polyméru, ktorý zahŕňa člen zvolený z množiny zostávajúcej z esteru celulózy, diesteru celulózy, trieštení celulózy, éteru celulózy, ester-éteru celulózy, acylátu celulózy, diacylátu celulózy, triacetátu celulózy, acetátu butyrátu celulózy a pod. Táto stena môže rovnako obsahovať 0 % hmotn. až 40 % hmotn. éteru celulózy zvoleného z množiny pozostávajúcej z hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetyl-celulózy a z 0 % hmotn. až 20 % hmotn. polyetylénglykolu. Celkové množstvo všetkých zložiek tvoriacich stenu zodpovedá 100 % hmotn. Polopriepustné polyméry, ktoré je možné použiť pri výrobe steny liekovej formy, sú opísané v patentoch US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 008 719; US 4 036 228 a US 4 111 201.

Stena pri ďalších výhodných spôsoboch zahŕňa selektívne priepustný éter celulózy a etylcelulózu. Etylcelulóza obsahuje etoxyskupinu so stupňom substitúcie približne 1,4 až 3, čo zodpovedá obsahu etoxyskupín 40 % až 50 %, a má viskozitu 7 mPa-S až 100 mPa-s alebo vyššiu. Konkrétnejšie stena obsahuje 45 % hmotn. až 80 % hmotn. etylcelulózy, 5 % hmotn. až 30 % hmotn. hydroxypropylcelulózy a 5 % hmotn. až 30 % hmotn. polyetylénglykolu, pričom celkové hmotnostné percento všetkých zložiek zodpovedá 100 % hmotn. Pri ďalšom uskutoční stena obsahuje 45 % hmotn. až 80 % hmotn. etylcelulózy, 5 % hmotn. až 30 % hmotn. hydroxypropylcelulózy, 2 % hmotn. až 20 % hmotn. polyvinyl-pyrolidónu, pričom celkové množstvo všetkých zložiek zodpovedá 100 % hmotn.

Príklad 4

V tomto príklade sa pripravia postupne sa uvoľňujúce kapsuly obsahujúce 10 mg oxykodónu, ktoré mali zloženie uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Zložka	Množstvo/jednotka (mg)
Oxykodón HC1	10,0
Kyselina stearová	8,25
Stearylalkohol	24,75
Eudragit RSPO	77
Celkom	120

Prípravok majúci uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:

1. Stearylalkoholové vločky sa vedú cez nárazový mlyn.

2. Oxykodón HC1, kyselina stearová, stearylalkohol a Eudragit RSPO sa mieša vo vhodnom hnetači/miešačke.

3. Zmiešaný materiál sa kontinuálne zavádza do dvojslimákového extrudéra pri zvýšených teplotách a vytlačované prúty sú odoberané dopravníkom.

4. Prúty sa nechajú na dopravníku vychladnúť.

5. Pri použití peletizéra sa prúty narežú na pelety s veľkosťou 1 mm.

6. Na site sa pelety zbavia jemného podielu a príliš veľkých peliet a použijú sa pelety s veľkosťou v rozmedzí približne od 0,8 mm do 1,4 mm.

7. Pelety sa naplnia do kapsúl, ktorých náplň predstavuje 120 mg/kapsula (plní sa do kapsúl s veľkosťou 2).

Ďalej sa nasledujúcim postupom testuje rozpustnosť peliet:

Metóda rozpúšťania pomocou UV optického vlákna pri použití USP zariadenia 1 (košík) pri frekvencii 100 min.¹ v 900 ml simulovanej žalúdočnej tekutiny (SGF) a v 900 ml simulovanej intestinálnej tekutiny (SIF), pričom monitorovanie sa uskutočňuje pri vlnovej dĺžke 282 nm.

Parametre na rozpustenie uvádza nasledujúca tabuľka 4A.

Tabuľka 4 A

Čas (h)	% Rozpustené v SGF	% Rozpustené v SIF
1	15	10
2	22	15
4	32	22
8	44	29
12	53	34

Čas (h)	% Rozpustené v SGF	% Rozpustené v SIF
18	62	40
24	66	44

Príklad 5

V tomto príklade sa pripravia postupne sa uvoľňujúce kapsuly 160 mg oxykodónu, ktorých zloženie uvádza nasledujúca tabuľka 5.

Zložka	Množstvo/jednotka (mg)
Oxykodón HC1	160
Kyselina stearová	80
Stearylalkohol	20
Eudragit RSPO	140
Celkom	400

Prípravok majúci uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:

1. Stearylalkoholové vločky sa vedú cez nárazový mlyn.

4. Prúty sa nechajú na dopravníku vychladnúť.

5. Pri použití peletizéra sa prúty narežú na pelety s veľkosťou 1 mm.

7. Pelety sa naplnia do kapsúl, ktorých náplň predstavuje 400 mg/kapsula (plní sa do kapsúl s veľkosťou 00).

Spôsob na testovanie rozpustnosti

Ďalej sa nasledujúcim postupom testuje rozpustnosť peliet:

Metóda rozpustenia pomocou UV optického vlákna pri použití USP zariadenia 1 (košík) pri frekvencii 100 min.¹ v 900 ml simulovanej žalúdočnej tekutiny (SGF) a v 900 ml simulovanej intestinálnej tekutiny (SIF), pričom monitorovanie sa uskutočňuje pri vlnovej dĺžke 282 nm.

Parametre na rozpustenie uvádza nasledujúca tabuľka 5A.

Tabuľka 5 A

Čas (h)	% Rozpustené v SGF	% Rozpustené v SIF
1	32	20
2	47	28
4	66	42
8	86	60
12	93	70
18	95	77
24	95	80

Odborníkom v danom odbore bude zrejmé, že do rozsahu vynálezu spadajú i ďalšie varianty vynálezu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Perorálna aplikačná forma s postupným uvolňovaním na podávanie raz denne, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutický prijateľnú matricu obsahujúcu od 5 do 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie, ktorý obsahuje zmes i) hydrofóbneho polyméru vybraného zo skupiny pozostávajúcej z polyméru alebo kopolyméru kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, akrylových živíc, alkylcelulóz, hydroxyalkylcelulóz a ich zmesí, ii) kyse19 liny steárovej a prípadne iii) alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka, pričom po perorálnom podávaní v ustálenom stave ľudským pacientom s jedlom alebo bez jedla poskytuje táto aplikačná forma stredný C24/C_max pomer oxykodónu 0,7 až 1,0 a postupné uvoľňovanie oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli počas aspoň 24 h s in vitro rýchlosťou uvoľňovania oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli 0 % až 40 % za 1 h; 8 % až 70 % za 4 h; 20 % až 80 % za 8 h; 30 % až 95 % za 12 h; 35 % až 95 % za 18 h a viac než 50 % za 24 h, podľa merania košíčkovou metódou podľa USP pri frekvencii otáčok 100 min.¹v 900 ml vodného pufra s pH hodnotou 1,6 až 7,2 pri 37 °C.

2. Aplikačná forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množinu farmaceutický prijateľných matríc.

3. Aplikačná forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedna farmaceutický prijateľná matrica je vo forme častíc a uvedený materiál zabezpečujúci postupné uvoľňovanie sa skladá zo zmesi i) hydrofóbneho polyméru vybraného zo skupiny pozostávajúcej z akrylových živíc, alkylcelulóz, hydroxyalkyl-celulóz a ich zmesí, ii) alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka a iii) kyseliny steárovej.

4. Aplikačná forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že alifatickým alkoholom s 12 až 36 atómami uhlíka je stearylalkohol.

5. Aplikačná forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená aspoňjedna farmaceutický prijateľná matrica je v podstate homogénna alebo je uvedená aspoňjedna farmaceutický prijateľná matrica obsiahnutá v želatínovej tobolke, alebo je uvedená aspoňjedna farmaceutický prijateľná matrica lisovaná na formu tablety.

6. Aplikačná forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedená množina matríc je obsiahnutá v želatínovej tobolke alebo je uvedená množina matríc spracovaná na formu tablety.

7. Aplikačná forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že uvedenou farmaceutický prijateľnou soľou oxykodónu je oxykodón hydrochlorid.

8. Aplikačná forma podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že po podávaní v ustálenom stave ľudským pacientom s jedlom alebo bez jedla poskytuje stredný C24/C_max pomer 0,7 až 0,99 alebo 0,8 až 0,95.

9. Aplikačná forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedenou aspoň jednou farmaceutický prijateľnou matricou je viacčasticová matrica.

10. Aplikačná forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedená aspoňjedna farmaceutický prijateľná matrica vo forme častíc je obsiahnutá v želatínovej tobolke.

tým, tým že uvedená aspoňjedna farže tableta je potiahnutá filže uvedená aspoň jedna fartým,

11. Aplikačná forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa maceuticky prijateľná matrica vo forme častíc je zlisovaná do tablety.

12. Aplikačná forma podľa nároku 11, vyznačujúca sa mom.

13. Aplikačná forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa maceuticky prijateľná matrica vo forme častíc je extrudátom z taveniny a obsahuje zmes 5 až 640 mg oxykodónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, akrylovej živice, alifatického alkoholu s 12 až 36 atómami uhlíka a kyseliny steárovej.

14. Aplikačná forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodónu je závislá od pH.

15. Použitie aplikačnej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na prípravu liečiva na liečenie bolesti.

16. Aplikačná forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie na liečenie bolesti.

Koniec dokumentu