FI63335B - Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne Download PDFInfo
- Publication number
- FI63335B FI63335B FI790350A FI790350A FI63335B FI 63335 B FI63335 B FI 63335B FI 790350 A FI790350 A FI 790350A FI 790350 A FI790350 A FI 790350A FI 63335 B FI63335 B FI 63335B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tablets
- eudragit
- molecular weight
- active ingredient
- release
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 15
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 241001440269 Cutina Species 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 8
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- AKYHKWQPZHDOBW-VJAUXQICSA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-VJAUXQICSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960002693 quinidine bisulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;sulfuric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N 0.000 description 1
- 102100025153 Adenylate kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 101001077066 Homo sapiens Adenylate kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001863 disopyramide phosphate Drugs 0.000 description 1
- CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N disopyramide phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940066306 phenylpropanolamine hydrochloride 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940015378 potassium chloride 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940001542 verapamil hydrochloride 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
S5r*] ΓβΙ nn KuuLUTusjULKAisu ,,zu
Mfl lJ ( ) UTLÄGGNI NGSSKMPT 005 05 fSpS (45) ^ ^ (51) Kv.lk.3/lntci.3 A K 9/22 SUOMI—FINLAND (21) PauntclhakwiuM--PaMnaraMutlng 79Ο35Ο (22) H«k«nl*pllvl — Aiwekninpdac 02.02.79 ' (23) AlkupUvi — GlMghuudag 02.02.79 (41) Tullut JulklMkal — Wlvh 03 08 80 numto. 1» fkirtwrlhelHtu.
Patent- och ragistantyrslMn AntMun uttagd och uti.tkrift«n puMcarad 28.02.83 (32)(33)(31) Pyritty «tuelkuu*—Baglrtf prior** (71) Orion-yhtymä Oy, PL 19, 00101 Helsinki 10, Suomi-Finland(FI) (72) Gunnar Aslak Sothmann, Kirkkonummi, Esko Veikko Marttila, Helsinki,
Suomi-Finland(FI) (7h) Ruska & Co (5^) Menetelmä valmistaa tehoainetta hidastetusti vapauttavia tabletteja - Förfarande för framställning av tabletter med fördröjd löslighet av e ffektämne Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten tablettien valmistamiseksi, joista tehoaine saadaan vapautumaan säädetyllä nopeudella, ja joka vapautumisnopeus voidaan erästä toiseen asettaa samalle tasolle.
Menetelmälle on tunnusomaista se, että tehoaine rakeistetaan orgaaniseen liuottimeen liuotetun tai veteen dispergoidun polvmetakrylaatti-muovin kanssa, joka muovi on neutraaliin tai hieman happamaan veteen liukenematonta akryylihapon, metakryylihapon tai niiden esterien kopolymerisaattia, jonka molekyylipaino on noin 100 000... 1 000 000 ja jota käytetään 5---25 % tablettien bruttopainosta, ja että ennen tablettien puristamista sekoitetaan raemassaan jauhemaista, suuri-molekyylisen rasvahapon esteristä hydraamalla saatavaa tuotetta 1...20 % tablettien painosta.
Lääkeainetta suun kautta annettaessa sillä saattaa olla haittavaikutuksia, joita on syytä välttää. Näiden sivuvaikutusten ilmaantumista voidaan usein vähentää teknologisin keinoin saattamalla valmiste sellaiseen muotoon, josta tehoaine vapautuu normaalia hitaammin. Tehoaine saattaa ärsyttää ruoansulatuskanavaa paikallisesti, kun sitä 9 63335 joutuu suurina konsentraatioina suolenseinämien kanssa Kosketuksiin.
Kun tällaisessa tapauksessa saatetaan tehoaineen varautuminen valmisteesta sopivaksi, niin että sen imeytyminen ja valmisteesta vapautuminen ovat oikeassa suhteessa, voidaan ärsytysvaikutus usein välttää.
Edelleen on tapauksia, joissa tehoaineen vaikutus on niin lyhytaikainen, että annosteluväli oikean tehoainepitoisuuden ylläpitämiseksi muodostuu potilaan kannalta häiritsevän lyhyeksi, mikä puolestaan on omiaan aiheuttamaan annostelun epätasaisuutta ja lääkkeen ottamisen unohtamista. Tällaistakin tilannetta voidaan helpottaa valmistemuodolla, jossa on suurempi tehoainemäärä, mutta vapautuminen hidastettu.
Suun kautta annettavien, hitaasti tehoainetta vapauttavien lääkkeiden valmistamiseksi teknologisin keinoin on olemassa monia keinoja.
Voidaan valmistaa rakeita, jotka päällystetään tehoaineen vapautumista hidastavalla kalvolla. Tällaisista rakeista voidaan puristaa tabletit, tai rakeet voidaan pakata annokseksi gelatiinikapseleihin. Tähän ryhmään kuuluvaksi voidaan lukea myös tapa, jossa koko tabletti päällystetään em. kalvolla.
Toinen pääperiaate on se, että valmistetaan ns. matriisitabletti, jossa tehoaine ja apuaineet on yhdessä vapautumista hidastavan/hidas-tavien aineiden kanssa puristettu yhtenäiseksi verkko- tai huokosra-kenteeksi, rungoksi, josta tehoaine vapautuu hitaasti. Tällainen ’’verkkorakenne” voidaan muodostaa myös puristuksen jälkeen esim. lämpökäsittelyllä, kun käytetään aineita, jotka sulavat tai pehmenevät käytetyssä lämpötilassa.
Julkaisussa FI 482^5 on esitetty rasvarunkotablettien valmistusmenetelmä, jossa vaikuttava aine, joka voi olla nopeasti hajoavina rakeina, sekoitetaan jauhemaisen rasvan tai vahan kanssa, näin saatu seos tabletoidaan, suositeltavammin vielä päällystetään ja lopuksi kuumennetaan rasvan sulamispisteeseen, jolloin muodostuu yhtenäinen rasva-runko. Nämä tabletit luovuttavat lääkeaineen pinnaltaan hitaasti kulumalla.
Julkaisussa FI 51900 on esitetty menetelmä, jossa vaikuttava aine sekoitetaan suhteellisen pienen määrän kanssa liukenemattomien kesto-muovien tai vahojen, erityisesti polyeteenin, polyvinyylikloridin tai parafiinivahan kanssa, ja seos tabletoidaan tavanomaiseen tapaan. Tar- 63335 vittaesca tabletit lämpökäsitellään hidastetun li ukoi suuden aikaansaamiseksi. Näin saadaan runkotabletteja, jotka hajoavat täydellisesti ruoansulatuskanavassa.
Julkaisussa US 3459850 on kuvattu tabletteja, joissa hidas liukeneminen on saatu aikaan käyttämällä sekä sulavaa rasvaa, kuten hydrattua risiiniöljyä että sulamatonta vahaa, kuten valko- tai karnaubavahaa, ja lisäksi mahalaukun olosuhteissa ainakin jonkinverran liukenevaa polymeeriä, kuten tietynlaista akryylihapon ja polyalkenyylipol.y-eetterin kopolymerisaattia, joka mahalaukussa turvotessaan hidastaa tehoaineen liukenemista.
Julkaisussa FR 2296415 on esitetty laktoosipohjainen formulaatio, jossa liukenemisen hidastamiseksi on lisäksi 2,5 % etyyliakrylaatin ja metyylimetakrylaatin kopolymerisaattia sekä 4 % palmitiini- ja steariinihapon glyseroliestereiden seosta. Tämäkin tabletti hajoaa vähitellen laktoosin liuetessa ruoansulatuskanavassa.
Vaikka lääkevalmisteet, joista tehoaine vapautuu hidastetusti, ovatkin osoittautuneet käytännössä erittäin merkityksellisiksi, liittyy niiden käyttöön kuitenkin yleensä se varjopuoli, että tehoaineen va-pautumisnopeus vaihtelee saattaen eri valmistuserissä olla huomatta-. . vasti erilainen. Tästä on seurauksena pahojakin haittavaikutuksia.
Kun hitaalla vapautumisella pyritään estämään esimerkiksi korkeiden paikallisten konsentraatioiden aiheuttamia suolenseinämään kohdistuvia ärsytysvaikutuksia, voivat vapautumisnopeuden vaihtelut aiheuttaa kahdenlaisia haittoja. Jos vapautumisnopeus on ajateltua nopeampi, ei ärsytysoireita saada riittävästi eliminoiduksi. Jos taas vapautumisnopeus on ajateltua hitaampi, ei elimistössä saavuteta riittävän suuria tehoainepitoisuuksia, jotta hoitovaste olisi se, mihin pyritään.
Kun hidastetulla vapautumisella pyritään esimerkiksi annosteluvälin pidentämiseen tai elimistössä esiintyvien hetkellisten, liian korkeiden tehoainepitoisuuksien eliminoimiseen, aiheutuu näissä tapauksissa myös riskejä, jos tehoaineen vapautumisessa esiintyy vaihteluita. Ajateltua hitaampi vapautuminen aiheuttaa jopa haitallisten sivuvaikutusten ilmaantumisen. Riski saattaa olla suurikin, jos vapautu- tj 63335 misnopeus muodostuu Kuitenkin kovin suureksi , sillä usein tämäntyyppisissä valmisteissa tehoainemäärä on suurempi kuin tavallisissa tableteissa.
Edellä mainittujen epäkohtien korjaamiseksi on tehoaineen vapautumis-nopeutta pyritty säätämään sopivaksi esimerkiksi määrittämällä table-toinnin alkaessa sopivaksi katsottu puristusvoima. Tämä on kuitenkin huono tapa, sillä tabletoinnin aikana puristusvoima saattaa vaihdella monista syistä ja seurauksena on eränsisäisiä vaihteluita va-pautumisnopeuden suhteen, eikä näitä ole helppo kontrolloida. Toinen tapa on se, että erät kontrolloidaan jälkeenpäin huolellisesti ja kelvottomat erät hylätään. Tämä taas on kustannuksia vaativa toimenpide.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä perustuu hidastetusti tehoainetta vapauttavien tablettien valmistamiseen muuten sinänsä tunnetulla tavalla, johon kuitenkin ennen puristusvaihetta yhdistetään tämän keksinnön mukaan seuraavassa selostuksessa lähemmin kuvattavien lisäaineiden käyttö vapautumisnopeuden säätämiseksi halutunlaiseksi.
Tehoaineen hidastettu vapautuminen aikaansaadaan ns. matriisimenetelmällä, jossa hidastavan matriisin muodostajana käytetään ennestään tunnettuja ja tähän tarkoitukseen käytettyjä polymetakrylaattimuoveja.
Lääkeaine eli tehoaine apuaineineen rakeistetaan pH-alueella 7,0 tai vähemmän veteen liukenemattoman polymetakrylaatin vesidispersiolla tai liuoksella, jossa polymeeri on liuotettu orgaanisiin liuottimiin kuten halogenoidut hiilivedyt, parhaiten metyleenikloridi, asetoni, alkoholit tai näiden seokset. Tutkimusten mukaan on edullista käyttää voimakkaasti vedessä dissosioituvien tehoaineiden kyseessä ollen polymetakrylaatin liuosta orgaanisessa liuottimessa, koska tällöin vesidispersio pyrkii hajoamaan eikä liukenemisen estovaikutusta saada aikaan kohtuullisen pienillä polymeerimäärillä.
Menetelmässä käyttökelpoisista polymetakrylaattimuoveista mainittakoon kvaternäärisiä ammoniumryhmiä sisältävät akryyli- ja metakryyli-happoesterien kopolymerisaatit (esim. "Eudragit RS" ja "Eudragit RL"), metakryylihapon ja metakryylihapon metyyliesterin kopolymerisaatit (esim. "Eudragit S" ja "Eudragit L") sekä neutraalin luonteen omaavat akryyli- ja metakryylihappojen metyyli- ja etyyliesterien kopolymerisaatit (esim. "Eudragit E 30 D").
63335
Varsinainen rakeistus voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä ja laitteilla, joita käytetään tabiettimassan valmistuksessa. Aineet voidaan tällöin kostuttaa polymeerin liuoksena tai dispersiolla, seuloa sopivankokoiseen raemuotoon ja kuivata, tai ne voidaan rakeistaa suihkuttamalla liuoksella tai dispersiolla ns. leijukerros-laitteessa.
Kun tällaisista rakeista puristetaan tabletit keksinnön mukaisella menetelmällä, on huomattu, että tehoaineen vapautumisnoneus niistä on lähes riippumaton puristusvoimasta, joka muilla menetelmillä valmistetuissa matriisityyppisissä tableteissa yleensä vaikuttaa huomattavasti vapautumisnopeuteen. Tämä ominaisuus on tärkeä sen vuoksi, etteivät tabletoinnin aikana tuotannossa tapahtuvat puristusvoiman muutokset pääse aiheuttamaan epähomogeenisuutta tableteissa.
Tehoaineen vapautumisnopeuden säätämiseksi halutunlaiseksi edellä esitetyllä tavalla valmistetuista rakeista puristetuissa tableteissa käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä erityisiä säätöaineita. Etsittäessä tähän tarkoitukseen parhaiten soveltuvia aineita todettiin, että niiden käyttökelpoisuuden edellytyksenä oli, paitsi niiden määrän ja tehoaineen vapautumisnopeuden välinen korrelaatio, lisäksi se, että vaikutuksen piti ilmetä jo pienissä määrin käytettynä, jotta vältyttäisiin suurempien säätöainemäärien aiheuttamilta painon ja koon poikkeamilta eri tablettierissä. Käytetyt määrät ovat mieluimmin alle 15 % tabletin bruttopainosta. Sopiviksi aineiksi osoittautuivat eräät jauhemaiseen tilaan saatettavat, tyydytetyt suu-rimolekyylisten rasvahappojen esterit kuten hydratut rasvat. Tyydyttyneinä suurimolekyylisinä rasvahappoina tulevat kyseeseen kaavaltaan Cll-23H23-A7COOH “happojen glyseridit sekä samojen happojen ja suuri-molekyylisten alkoholien ^po-30^21-61^^ -esterit. Sopivista kaupallisista tuotteista mainittakoon Cutina ® HR, joka on hydrattua risiiniöljyä sekä Sterotex ® ,joka on hydrattua puuvillansiemenöljyä. Aikaisemmin näitä aineita on suositeltu käytettäväksi erityisesti ra-keistusvaiheessa, eikä vasta sekoitettuna valmiiseen raemassaan kuten keksinnön mukaisessa menetelmässä.
6 63335 ^ < Säätöaineet lisätään ennen tablettien puristamista jauhcmaisess'a muodossa valmiiksi kuivattujen rakeiden joukkoon pelkästään sekoittaen. Lipidiluontoisena ne säätelevät rakeiden välisissä tiloissa veden tunkeutumista matriisin verkkorakenteeseen ja vaikuttavat siten tehoaineen liukenemisnopeuieen. Vaikutus on sopivina konsentraatioina käytettynä lineaarisesti verrannollinen aineiden määrään.
Formulaatioon tulee siis sisällyttää kussakin tapauksessa sopiva määrä jauhemaisessa muodossa olevaa säätöainetta, jonka pienillä kon-sentraation muutoksilla ennen tabletointia voidaan laskennallisesti säätää tehoaineen lopullinen ja tarkka vapautumisnopeus tableteista.
Lisäetuna keksinnön mukaisen säätöaineen käytöstä on vielä se, että rakeiden valuminen koneissa paranee, ja mahdolliset puristuspaine-ja jakeluhaitat eliminoituvat tätäkin kautta. Tärkeätä on edelleen, että aikaisemmin mainittu tehoaineen vapautumisnopeuden riippumattomuus puristuspaineen muutoksista säilyy säätöaineiden käytöstä huolimatta.
Liitteenä olevissa piirustuksissa kuvassa 1 esitetään esimerkin 1 mukaisen kinidiinibisulfaattitabletin tehoaineen liukenemis-nopeuden ja säätöaineen määrän välinen riippuvuus ja kuviossa 2 10 % säätöainetta sisältävän tabletin liukenemisnopeuden riippuvuus tabletoinnin puristuspaineesta. Kuvioissa 3 ja 4 esitetään vastaavat arvot esimerkin 2 mukaiselle metformiinihydrokloriditabletille.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä rajoittamatta kuitenkaan sen piiriä:
Esimerkki 1 Kinidiinitabletit
Kinidiinibisulfaatti (vedetön) vast.kinidiinisulfaattia 200 mg
Polyetyleeniglykoli, keskim. mol.p. 6000 20 "
Talkki 3 "
Eudragit E 30 D (vesidispersio) 150 "
Outina HR q.s.
(kuva 1) 7 63335 v "Eudragit E 30 D" (vain;. Röhm Pharma; on neutraalista akryyli- ja me-takryylihappojen metyyli- ja etyyliesterien kopolyrr.orisaattia (koskiin. molekyylipaino n. 800000) 30 % vesidispersiona.
"Outina ®HR" (valm. Henkel & Cie) on hydrattua risiiniöljyä.
Kinidiinibisulfaatti, polyetyleeniglykoli ja talkki sekoitettiin keskenään. Seos rakeistettiin Eudragit E 30 D:n avulla ja rakeet kuivattiin.
Kuivaan raemassaan sekoitettiin jauhemaisessa muodossa oleva Outina HR. Seos tabletoitiin 11...12 kp (Pfizer-laite) lujuuteen sinänsä tunnetulla tavalla.
Tableteista määrättiin tehoaineen liukeneminen (vapautuminen) veteen 1 tunnin aikana säätöaineen (Outina HR) määrän funktiona (kuva 1).
Toisessa kokeessa tablettien puristus suoritettiin 10 % säätöainetta sisältävästä seoksesta,mutta eri puristuspaineita käyttäen, jonka jälkeen määrättiin tehoaineen liukeneminen veteen 1 tunnin aikana puristuspaineen funktiona (kuva 2).
Dissoluutiolaitteena käytettiin farmakopea Nordicassa ja USP-.ssa kuvattua laitetta ja liuottamisnesteenä käytettiin vettä.
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa tabletoitiin seuraavat seokset:
Disopyramidifosfaatti 257,6 mg
Eudragit E 30 D 110 mg
Outina HR 10...40 mg (3,5-..12,1 %)
Litiumsulfaatti 384 mg
Eudragit E 30 D 150 mg
Outina HR 0...20 mg (0...4,5 %)
Verapamiilihydrokloridi 100 mg
Eudragit E 30 D 80 mg
Outina HR 2,5...10 mg^ (2,0...7,5 %)
Fenyylipropanoliamiini- hydrokloridi 50 mg
Kalsiumfosfaatti 120 mg
Eudragit E 30 D 80 mg
Outina HR 40 mg (17,1 3 63335
Todettiin, ette- discoluutio oii käytännöllisesti katsoen suoraan verrannollinen säätäjänä käytetyn Cutina HR:n määrään ja riippumaton pu-ristuspaineesta.
Esimerkki 2
Metformiinitabletit
Metformiinihydrokloridi 500 mc
Cutina HR 5o mg
Eudragit RS 70 mg
Metyleenikloridi 105 mg
Cutina HR q.s. (kuva 3) "Eudragit RS" (valm. Röhm Pharma) on kvaternäärisiä ammoniuniryhmiä sisältävää akryyli- ja metakryylihappoesterien kopolymerisaattia (keskim. molekyylipaino n. 150 000, ammoni uniryhmien suhde metakryyli-happoesteriryhmiin n. 1:40).
Metformiinihydrokloridi ja Cutina HR,jota tässä käytettiin osaksi jo ra-keistuksessa massan koneisiin takertumisen estämiseksi, sekoitettiin keskenään.
Seos kostutettiin Eudragit RS -metyleenikloridiliuoksella ja kuivattiin.
Kuiva massa seulottiin, ja näin saatuihin rakeisiin sekoitettiin vapautumisen säätäjänä käytetty Cutina HR.
Tableteista määritettiin tehoaineen liukeneminen veteen 1 tunnin aikana säätöaineen (Cutina HR) määrän funktiona (kuva 3).
Toisessa kokeessa tablettien puristus suoritettiin samasta seoksesta eri puristuspaineita käyttäen, jonka jälkeen määritettiin tehoaineen liukeneminen kuten edellä 1 tunnin aikana (kuva 4).
Analogisella tavalla polymetakrylaatin metyleenikloridiliuosta käyttäen valmistettiin seuraavan koostumuksen mukaiset tabletit:
Kaliumkloridi 500 mg
Eudragit RS 70 mg
Cutina HR 45 mg (7,3 %)
Claims (7)
- 63335 KalijiHu I .:-1::. 7Γ·<: π.~ Eudragit 100 mr Cutina Hl. 30 mg ( :,4 Γ; Ferrosulfaatti 272 mr Eudragit RC 20 mg' Eudragit S 12,3 60 mg Cutina HR 15 mg (4,] ? · "Eudragit S" (valm. Röhin Pharma) on metakryylihapon ja metakryyliha-pon metyyliesterin kopolymerisaattia (keskim. molekyylipaino n. 135 000, karboksyyliryhmien suhde esteriryhmiin n. 1:2). Ja kuten edellä, todettiin myös tällöin, että dissoluutio oli käytännöllisesti katsoen suoraan verrannollinen säätäjänä käytetyn Cutina HR:n määrään ja riippumaton puristuspaineesta.
- 1. Hidastetusti, ennalta säädetyllä nopeudella tehoainetta vapauttavien, matriisityyppisten tablettien valmistusmenetelmä, tunnet-t u siitä, että tehoaine rakeistetaan orgaaniseen liuottimeen liuotetun tai veteen dispergoidun polymetakrylaattimuovin kanssa, joka muovi on neutraaliin tai hieman happamaan veteen liukenematonta ak-ryylihapon, metakryylihapon tai niiden esterien kopolymerisaattia, jonka molekyylipaino on noin 100 000 ... 1 000 000 ja jota käytetään 5...25 % tablettien bruttopainosta, ja että ennen tablettien puristamista sekoitetaan raemassaan jauhemaista, suurimolekyylisen rasvahapon esteristä hydraamalla saatavaa tuotetta 1...20 % tablettien painosta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että rakeistamiseen käytetään orgaaniseen liuottimeen liuotettua, kvaternäärisiä ammoniumryhmiä sisältävää akryyli- ja metakryylihappo-esterien kopolymerisaattia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on n. 150 000 ja jossa ammoniuniryhmien lukumäärän suhde esteriryhmiin on n. 1:40. , 1° 63335
- 3· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeistamiseen käytetään veteen dispergoitua, neutraalin luonteen omaavaa akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja etyylieste·-rien kopolymerisaattia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on n. 800 000. Jonkin patenttivaatimuksen 1...3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen vapautumisnopeuden säätöaineena käytetään hydrattua risiiniöljyä.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1...4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muovin pitoisuus on 10...20 %.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1...5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että säätöaineen pitoisuus on 2...10 %.
- 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1...6 mukainen menetelmä, tunnettu .siitä, että säätöaineen pitoisuus on 3...5 %. 11 63335
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI790350A FI63335B (fi) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
| NO794290A NO149490B (no) | 1979-02-02 | 1979-12-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter med regulert frigjoerelse av den aktive bestanddel |
| DE8080300008T DE3071625D1 (en) | 1979-02-02 | 1980-01-02 | Process for the preparation of tablets |
| AT80300008T ATE20182T1 (de) | 1979-02-02 | 1980-01-02 | Verfahren zur herstellung von tabletten. |
| EP80300008A EP0014514B1 (en) | 1979-02-02 | 1980-01-02 | Process for the preparation of tablets |
| US06/111,962 US4351825A (en) | 1979-02-02 | 1980-01-14 | Process for the preparation of tablets with retarded liberation of the active agent is predetermined |
| MX10140380U MX6499E (es) | 1979-02-02 | 1980-01-14 | Procedimiento para la elaboracion de tabletas tipo matriz,con liberacion retardada del principio activo |
| DK28480A DK28480A (da) | 1979-02-02 | 1980-01-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af tabletter med forsinket frigivelse af det aktive middel i hvilke tabletter frigivelseshastigheden for det aktive middel er fastlagt i forvejen |
| PT70719A PT70719A (en) | 1979-02-02 | 1980-01-23 | Process for the preparation of tablets with retarded liberation of the active agent in which tablets the rate of liberation of the active agent is predetermined |
| JP641580A JPS55129222A (en) | 1979-02-02 | 1980-01-24 | Manufacture of tablet |
| CA000344502A CA1144071A (en) | 1979-02-02 | 1980-01-28 | Process for the preparation of tablets with retarded liberation of the active agent, in which tablets the rate of liberation of the active agent is predetermined |
| ZA00800553A ZA80553B (en) | 1979-02-02 | 1980-01-30 | Process for the preparation of tablets with retarded liberation of the active agent,in which tablets the rate of liberation of the active agent is predetermined |
| GR61091A GR65623B (en) | 1979-02-02 | 1980-01-31 | Method for the preparation of tablets with delayed release of drastic constituent,inwhich tablets the rhytus of the release of drastic constituent is predetermined |
| IE202/80A IE51741B1 (en) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Process for the preparation of tablets |
| ES488168A ES8102702A1 (es) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Proceso para la preparacion de tabletas farmaceuticas o medicinales de administracion oral, con liberacion retardada delagente activo, en tabletas en las que la cantidad de libera-cion del agente activo es predeterminada. |
| AR279792A AR222207A1 (es) | 1979-02-02 | 1980-12-30 | Proceso para la preparacion de tabletas tipo matriz con liberacion retardada del agente activo |
| FI890270A FI890270A7 (fi) | 1979-02-02 | 1989-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av tabletter, som retarderat frigoer effektivaemne. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI790350 | 1979-02-02 | ||
| FI790350A FI63335B (fi) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790350A7 FI790350A7 (fi) | 1980-08-03 |
| FI63335B true FI63335B (fi) | 1983-02-28 |
Family
ID=8512353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790350A FI63335B (fi) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351825A (fi) |
| EP (1) | EP0014514B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55129222A (fi) |
| AR (1) | AR222207A1 (fi) |
| AT (1) | ATE20182T1 (fi) |
| CA (1) | CA1144071A (fi) |
| DE (1) | DE3071625D1 (fi) |
| DK (1) | DK28480A (fi) |
| ES (1) | ES8102702A1 (fi) |
| FI (1) | FI63335B (fi) |
| GR (1) | GR65623B (fi) |
| IE (1) | IE51741B1 (fi) |
| NO (1) | NO149490B (fi) |
| PT (1) | PT70719A (fi) |
| ZA (1) | ZA80553B (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| HU190619B (en) * | 1983-11-11 | 1986-09-29 | Bezzegh,Denes,Hu | Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients |
| FR2556965B1 (fr) * | 1983-12-21 | 1986-08-22 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme galenique du ketoprofene a liberation controlee |
| US4844984A (en) * | 1984-03-19 | 1989-07-04 | Alza Corporation | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system |
| US4624945A (en) * | 1984-03-19 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system |
| US5000957A (en) * | 1984-03-19 | 1991-03-19 | Alza Corporation | Dispenser comprising hydrophilic osmopolymer |
| US4684524A (en) * | 1984-03-19 | 1987-08-04 | Alza Corporation | Rate controlled dispenser for administering beneficial agent |
| US4729793A (en) * | 1985-08-09 | 1988-03-08 | Alza Corporation | Composition for manufacturing wall of dispensing device |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
| FR2573307B1 (fr) * | 1984-11-22 | 1988-06-10 | Virbac Ctre Rech Biolog | Implants anabolisants a liberation prolongee |
| DE3524003A1 (de) * | 1985-07-04 | 1987-01-08 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung |
| GB2186485B (en) * | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
| IT1204294B (it) * | 1986-03-11 | 1989-03-01 | Gentili Ist Spa | Metodo di fabbricazione di granulari atti a produzione di compresse rivestite,per uso orale,a rilascio controllato |
| US5624683A (en) * | 1986-08-06 | 1997-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Sustained-release multi-granule tablet |
| WO1989009066A1 (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| US6056992A (en) * | 1988-06-02 | 2000-05-02 | Campbell Soup Company | Encapsulated additives |
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| PH26730A (en) * | 1988-12-30 | 1992-09-28 | Ciba Geigy Ag | Coated adhesive tablets |
| US4970081A (en) * | 1989-01-03 | 1990-11-13 | Sterling Drug Inc. | Controlled-release, low-dose aspirin formulation and method of treating vascular occlusive disease therewith |
| IL96311A (en) † | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
| GB9015822D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Beecham Group Plc | Compositions |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| US5431630A (en) * | 1993-09-07 | 1995-07-11 | Surgic-Acid, Inc. | Needle guard and nonreusable syringe |
| US6103262A (en) * | 1994-01-27 | 2000-08-15 | G. D. Searle & Company | Modified-release metronidazole compositions and methods for making and using same |
| US5484608A (en) * | 1994-03-28 | 1996-01-16 | Pharmavene, Inc. | Sustained-release drug delivery system |
| CA2154640A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-01-28 | Fakhruddin Ahmed | Coated pesticidal agents, processes for their preparation and compositions containing them |
| GB9522403D0 (en) * | 1995-11-01 | 1996-01-03 | Hoechst Roussel Ltd | Intravaginal drug delivery device |
| US6776996B2 (en) | 1997-07-09 | 2004-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Pesticidal matrices |
| ID20839A (id) * | 1997-07-09 | 1999-03-11 | American Cyanamid Co | Bahan acuan pestisida berlapis lebih baik, pengolahan pada pembuatannya serta komposisi-komposisi yang terkandung di dalamnya |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| KR100620935B1 (ko) | 1998-03-19 | 2006-09-13 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 용해도가 높은 약물에 대한 2상 서방성 전달 시스템과 방법 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| AU779277B2 (en) * | 1999-06-04 | 2005-01-13 | Alza Corporation | Implantable gel compositions and method of manufacture |
| EP1949890A3 (en) | 1999-06-04 | 2011-05-18 | ALZA Corporation | Implantable gel compositions and method of manufacture |
| US6676966B1 (en) | 2000-05-09 | 2004-01-13 | Intellipharmaceutics Corp. | Extended release metformin hydrochloride formulations |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US20050175687A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-11 | Mcallister Stephen M. | Pharmaceutical formulations |
| US7883721B2 (en) | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
| WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| US7214387B2 (en) * | 2002-08-02 | 2007-05-08 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| US20040086566A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-06 | Alpharma, Inc. | Waxy matrix dosage forms |
| US7135436B2 (en) * | 2003-05-05 | 2006-11-14 | J.F. Daley International, Ltd. | Solid algicide, preparation and usage in recirculating water |
| PE20060003A1 (es) | 2004-03-12 | 2006-03-01 | Smithkline Beecham Plc | Formulacion farmaceutica polimerica para moldear por inyeccion |
| WO2018107080A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | R.P. Scherer Technologies, Llc | A method to relieve stress in capsule shells to reduce propensity to break |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
| US3062720A (en) * | 1959-05-20 | 1962-11-06 | Philips Roxane | Sustained release pharmaceutical tablet |
| US3148124A (en) * | 1962-06-12 | 1964-09-08 | William E Gaunt | Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets |
| CH415963A (de) * | 1964-09-04 | 1966-06-30 | Wander Ag Dr A | Masse zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung |
| US3577512A (en) * | 1968-10-11 | 1971-05-04 | Nat Patent Dev Corp | Sustained release tablets |
| SE353229B (fi) * | 1970-06-04 | 1973-01-29 | Haessle Ab | |
| GB1500300A (en) * | 1975-01-06 | 1978-02-08 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders |
| JPS6191314A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-09 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | 取鍋精錬炉による溶鋼の精錬方法 |
-
1979
- 1979-02-02 FI FI790350A patent/FI63335B/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-12-27 NO NO794290A patent/NO149490B/no unknown
-
1980
- 1980-01-02 EP EP80300008A patent/EP0014514B1/en not_active Expired
- 1980-01-02 DE DE8080300008T patent/DE3071625D1/de not_active Expired
- 1980-01-02 AT AT80300008T patent/ATE20182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 US US06/111,962 patent/US4351825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-23 DK DK28480A patent/DK28480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-23 PT PT70719A patent/PT70719A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-24 JP JP641580A patent/JPS55129222A/ja active Pending
- 1980-01-28 CA CA000344502A patent/CA1144071A/en not_active Expired
- 1980-01-30 ZA ZA00800553A patent/ZA80553B/xx unknown
- 1980-01-31 GR GR61091A patent/GR65623B/el unknown
- 1980-02-01 ES ES488168A patent/ES8102702A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 IE IE202/80A patent/IE51741B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-30 AR AR279792A patent/AR222207A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0014514B1 (en) | 1986-06-04 |
| PT70719A (en) | 1980-02-01 |
| ES488168A0 (es) | 1981-02-16 |
| EP0014514A2 (en) | 1980-08-20 |
| DK28480A (da) | 1980-08-03 |
| EP0014514A3 (en) | 1981-06-10 |
| AR222207A1 (es) | 1981-04-30 |
| ZA80553B (en) | 1981-02-25 |
| ATE20182T1 (de) | 1986-06-15 |
| US4351825A (en) | 1982-09-28 |
| GR65623B (en) | 1980-10-15 |
| CA1144071A (en) | 1983-04-05 |
| IE800202L (en) | 1980-08-02 |
| ES8102702A1 (es) | 1981-02-16 |
| IE51741B1 (en) | 1987-03-18 |
| JPS55129222A (en) | 1980-10-06 |
| NO794290L (no) | 1980-08-05 |
| FI790350A7 (fi) | 1980-08-03 |
| DE3071625D1 (en) | 1986-07-10 |
| NO149490B (no) | 1984-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63335B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne | |
| US4970075A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| FI87045C (fi) | Farmaceutiska baerare, vilka frigoer aktivaemnet reglerbart | |
| DE69432618T2 (de) | Arzneimittel mit gesteuertem Beginn und gesteuerter Rate der Freisetzung | |
| DE69535426T2 (de) | Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen | |
| KR100203339B1 (ko) | 의약용 방출조절 매트릭스 | |
| CA1303504C (en) | Pharmaceutical formulation containing acrivastine | |
| DE642785T1 (de) | Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe. | |
| CA2637444C (en) | Coated pharmaceutical composition of tolterodine or a salt thereof having rapid dissolution at acidic conditions and slow dissolution at higher ph values | |
| JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
| EP1293208A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| PL172236B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego oksykodon PL PL PL PL | |
| WO2006108519A1 (de) | Kombination zur therapie bei benigner prostatahyperplasie | |
| Louis et al. | Drotaverine hydrochloride gastroretentive floating mini-tablets: Formulation, in-vitro and in-vivo evaluation | |
| CA2416771C (en) | 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid for treatment of cox-2 dependent disorders | |
| US3459850A (en) | Sustained-release tablets,a process and a composition for their preparation | |
| RU2004127237A (ru) | Твердая препаративная форма с замедленным/контролируемым высвобождением как новая система доставки лекарственного средства со сниженным риском демпинга дозы | |
| EP2863891A1 (de) | Arzneiform zur verlängerten freisetzung von wirkstoffen | |
| DE4310963C2 (de) | Retardmikrotablette von beta-Phenylpropiophenonderivaten | |
| JPH0460090B2 (fi) | ||
| AU2019254487B2 (en) | Sustained release pyridostigmine compositions | |
| Tarkase et al. | FORMULATION ASPECTS BY APPROACHING DIFFERENT POLYMERS OVER MATRIX TABLETS | |
| Patel et al. | Studies in Formulation Development of Low Dose Content Drug Using Fluid Bed Granulation Technique | |
| DE19619313A1 (de) | Zubereitung mit retardierter Wirkstofffreisetzung | |
| MXPA06007316A (en) | Controlled-release pharmaceutical formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC | Application refused |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |