NO794290L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter med retardert frigjoerelse av den aktive bestanddel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av slike tabletter i hvilke den aktive bestanddel kan frigjøres fra tabletten med en regulert hastighet og i hvilke frigjøringshastigheten kan innstilles på samme nivå fra sats til sats.

Når et farmasøytisk materiale administreres oralt, kan det ha skadelige virkninger som bør unngåes. Forekomsten av disse bivirkninger kan ofte reduseres ved teknologiske midler ved å bringe frigjøringen til en slik form fra hvilken den aktive bestanddel frigjøres langsommeré enn normalt. Den aktive bestanddel kan irritere fordøyelses-kanalen lokalt når høye konsentrasjoner av den aktive bestanddel kommer i kontakt med tarmveggene. I slike tilfelle når frigjøringen av den aktive bestanddel fra preparatet foregår passende slik at dets absorpsjon og dets frigjøring fra preparatet står i riktig forhold, kan den irriterende virkning ofte unngåes.

Dessuten er der tilfelle i hvilke virkningen av den aktive bestanddel er av slik kort varighet at administrasjons-intervallet i lys av opprettholdelse av den riktige konsen-trasjon av aktiv bestanddel blir ubekvemt kort, fra pasientens synspunkt, hvilket igjen er tilbøyelig til å bevirke ujevnhet i administrasjonen og glemsomhet med hensyn til å ta medi-sinen. En slik situasjon kan også lettes ved hjelp av en preparatform som har en høyere mengde av aktiv bestanddel, men forsinket frigjøring.

Der er mange metoder for å fremstille oralt adminis-trerte medisiner som frigjør den aktive bestanddel langsomt, ved teknologiske midler.

Det er mulig å fremstille korn som er belagt med en film som sinker frigjøringen av den aktive bestanddel. Av slike korn er det mulig å presse tabletter, eller kornene kan pakkes som doser i gelatinkapsler. Metoden kan også be-traktes som inkludert i denne gruppe i hvilken hele tabletten belegges med den ovennevnte film.

Et annet hovedprinsipp er at en såkalt matrikstablett fremstilles i hvilken den aktive bestanddel og hjelpe-stoffene, sammen med midler som sinker frigjøringen, presses til et jevnt nettverk- eller porestruktur-ramme, fra hvilken den aktive bestanddel langsomt frigjøres. En slik "nettverk-struktur" kan også dannes efter komprimering, f.eks.

ved hjelp av varmebehandling, når der anvendes materialer som smelter eller blir myke ved den anvendte temperatur.

Selv om farmasøytiske preparater med retardert fri-gjøring av den aktive bestanddel har vist seg meget viktige i praksis, har imidlertid deres anvendelse som regel den ulempe at frigjøringshastigheten av det aktive middel varierer og kan endog være bemerkelsesverdig forskjellig i forskjellige fremstillingssatser. Dette fører endog til alvorlige uheldige virkninger. Eftersom forsøk gjøres, ved hjelp av langsom frigjøring, på å hindre irriterende virkninger bevirket på tarmveggen, f.eks. ved høye lokale konsentrasjoner, kan variasjoner i frigjøringshastigheten bevirke to typer av ulemper. Hvis frigjøringshastigheten er høyere enn tilsiktet, kan ikke irritasjonsvirkningene elimineres tilstrekkelig. På den annen side hvis frigjørings-hastigheten er lavere enn tilsiktet, vil tilstrekkelig høye konsentrasjoner av det aktive middel ikke nå inn i organismen til at responsen på behandlingen blir som tilsiktet.

Når hensikten med retardert frigjøring er, f.eks. lengre administrasjonsintervaller eller eliminering av øye-blikkelig altfor høye konsentrasjoner av aktivt middel i organismen, vil der i disse tilfelle oppstå risikoer hvis der er variasjoner i frigjøringen av det aktive middel. En lang-sommere frigjøring enn tilsiktet kan endog bevirke forekomsten av uheldige bivirkninger. Risikoen kan imidlertid være endog høyere hvis frigjøringshastigheten blir meget høy, for i preparater av denne type er mengden av aktivt middel ofte større enn i vanlige tabletter.

For å endre ovenstående ulemper har forsøk vært gjort på å avpasse frigjøringshastigheten av det aktive middel til det passende nivå, f.eks. ved å bestemme kompresjonskraften som ansees for å være passende ved begynnelsen av tablettdannelsen. Dette er imidlertid en meget dårlig måte, for under tablettfremstillingen kan kompresjonskraften variere av mange grunner, og føre til variasjoner av frigjør-ingshastigheten innen en sats, og disse er ikke lett kontroll- erbare. En annen måte er å kontrollere satsene omhyggelig efterpå og kassere de ikke godtagbare satser. Dette er igjen en operasjon som innebærer omkostninger.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse bygger på fremstillingen av tablettene med retardert frigjøring av det aktive middel i andre henseender på en i og for seg kjent måte, hvilken måte imidlertid er, før kompresjonstrinnet kombinert med anvendelsen, i henhold til foreliggende oppfinnelse, av tilsetninger som vil bli beskrevet nærmere i det følgende, for å innstille frigjøringshastigheten på det ønskede nivå.

Den retarderte frigjøring av det aktive middel frem-bringes ved hjelp av en såkalt matriksmetode i hvilken tidligere kjente polymethacrylatplaster, som også tidligere har vært anvendt til dette formål, anvendes som dannere av den retarderende matriks.

Drogen, dvs. det aktive middel, med dens hjelpemidler, granuleres ved hjelp av en vanndispersjon eller en oppløsning av et polymethacrylat som er uoppløselig i vann ved pH 7,0 eller lavere, i hvilken oppløsning polymeren er oppløst i organiske oppløsningsmidler som halogenerte hydrocarboner, fortrinnsvis methylenklorid, aceton, alkoholer eller blandinger av disse. ■ I henhold til utførte undersøkelser er det,

i tilfelle .av aktive midler som er høyt dissosierbare i vann, fordelaktig å anvende en oppløsning av polymethacrylat i et organisk oppløsningsmiddel, fordi da er vanndispersjonen tilbøyelig til å nedbrytes og en virkning av inhibering av oppløsningsnedbrytning ikke bevirkes med rimelige lave mengder av polymer.

Passende er polymethacrylatplasten et copolymerisat av acryl- og methacrylsyreestere inneholdende kvartære ammoniumgrupper, eller et copolymerisat av methacrylsyre og methylester av methacrylsyre med anionisk karakter. Det er også mulig å anvende en vanndispersjon av et copolymerisat av methyl- og ethylestere av acrylsyre og methacrylsyre med nøy-tral karakter.

Polymethacrylatplaster som er anvendbare i prosessen, er tilgjengelige, f.eks. under følgende handelsnavn:

Eudragit<®>RS

Eudragit RL

Eudragit ® E 30 D (30% vanndispersjon)

Eudragit . S

Eudragit L

Selve granuleringen kan utføres ved hjelp av kjente metoder og utstyr som anvendes ved fremstilling av tablett-blandingen. Materialene kan så fuktes med en oppløsning eller dispersjon av polymeren, siktet til en kornform av passende størrelse, og tørret, eller de kan granuleres ved spraying i en oppløsning eller dispersjon i et såkalt "hover-layer"-apparat eller i et sveveskiktsapparat.

Når tabletter presses av slike korn, har det vist seg at frigjøringen av det aktive middel fra dem er nesten uavhengig av kompresjonskraften, hvilken kraft, som regel, i

tabletter av matrikstypen fremstilt ved hjelp av andre frem-gangsmåter, har en betraktelig virkning på frigjøringshastig-heten. Denne egenskap er viktig fordi forandringer i kom-pres j onstrykket som inntrer under tablettdannelsen i prod-uksjonen, kan ikke bevirke uhomogenitet i tablettene.

For å regulere frigjøringshastigheten av det aktive middel til det ønskede nivå ved foreliggende fremgangsmåte anvendes spesielle reguleringsmidler i tablettene som presses av kornene fremstilt som beskrevet ovenfor. Da der ble søkt efter materialer som var best egnet til dette formål, fant man at en forutsetning for deres anvendbarhet var, for-uten sammenhengen med deres mengde og frigjøringshastig-heten av det aktive middel, at virkningen allerede måtte fremkomme ved anvendelse av små mengder for at det skulle være mulig å unngå variasjoner i vekt og størrelse ved større mengder av reguleringsmidler i forskjellige tablettsatser.

De anvendte mengder kan være maksimalt 30%, fortrinnsvis under 15%, av totalvekten av tabletten. Som passende forbind-elser fant man visse estere av høymolekylære fettsyrer som kan bringes i pulverform og som enten forekommer i naturen eller kan fåes fra materialer som forekommer i naturen ved hjelp av hydrogenering, som voksarter og hydrogenerte fett. Som mettede høymolekylære fettsyrer kan ansees glycerider av syrer med formelen C,, .,H„ ._COOH såvel som Clr. -,^H„n C-,0H-11-23 23-47 10-30 21-61 estere av de samme syrer og av høymolekylære alkoholer.

Det er også mulig å anvende derivater av umettede fettsyrer eller deres hydrogenerte derivater som inneholder det samme antall carbonatomer. Blant egnede kommersielle produkter må nevnes Cutina HR, som er hydrogenert ricinusolje, og Sterotex®, som er hydrogenert bomullsfrøolje.

Reguleringsmidlene tilsettes før presning av tablettene i pulverform til ferdigtørrede korn ved røring. Da de har lipidnatur, vil de i rommet mellom kornene regulere inntreng-ningen av vann i matriksens nettverkstruktur og derved på-virke oppløsningshastigheten av det aktive middel. Anvendt i passende konsentrasjoner er virkningen i lineært forhold til mengden av materialene.

Formuleringen må gjøres slik at den innbefatter i hvert spesielt tilfelle en passende mengde av et reguleringsmiddel i pulverform, hvorved det ved hjelp av mindre forandringer i konsentrasjonen av midlet før tablettfremstill-ing, er mulig ved hjelp av beregning, å avpasse den endelige og nøyaktige frigjøringshastighet av det aktive middel fra

tablettene.

En ytterligere fordel ved anvendelse av reguleringsmidlet i henhold til oppfinnelsen er at rislingen av kornene i maskinen forbedres og eventuelle vanskeligheter med kompresjonstrykk og fordeling, også elimineres ad denne vei. Det er videre viktig at uavhengigheten av frigjørings-hastigheten av det aktive middel fra forandringer i kompresjonstrykket, som ovenfor nevnt, opprettholdes til tross for anvendelsen av reguleringsmidlene.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Kinidintabletter

Kinidin-bisulfatet, Macrogol. 6000, og talcumet ble blandet sammen, og blandingen ble granulert ved hjelp av Eudragit ®E 30 D (vanndispersjon), og kornene ble tørret.

Til den tørre kornblanding ble Cutina<®>HR i pulverform blandet. Blandingen ble tablettert til 11 - 12 kg styrke (Pfizer apparat) på i og for seg kjent vis.

Oppløsningen (frigjøringen) fra tablettene av det aktive middel i vann i løpet av 1 time ble bestemt som en funksjon av mengden av reguleringsmidlet (Cutina © HR) (fig. 1 i ved-lagte tegning).

I et annet forsøk ble kompresjonen av tablettene ut-ført med samme blanding, men ved anvendelse av forskjellige kompresjonstrykk, hvorpå oppløsningen av det aktive middel i vann i løpet av 1 time ble bestemt som en funksjon av kompresjonstrykket (fig. 2). Som oppløsningsapparat ble anvendt apparatet beskrevet i Pharmacopoea Nordica og i USP, og som oppløsningsvæske ble anvendt vann.

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble følgende blandinger formet til tabletter:

Det ble funnet at oppløsningen var praktisk talt direkte proporsjonal med mengden av anvendt Cutina ®HR som reguleringsmiddel og uavhengig av kompresjonstrykket.

Eksempel 2

Metformintabletter

Metforminkloridet og Cutina ® HR som ble anvendt her og var allerede delvis i granuleringen for å forhindre klebning av blandingen til maskinene, ble blandet sammen.

Blandingen ble fuktet med Eudragit RS-methylenklorid-oppløsning og tørret.

Den tørre blanding ble siktet, og Cutina HR

anvendt for å regulere frigjøringen ble blandet til de på denne måte erholdte korn.

Oppløsningen av det aktive middel i vann i løpet av

1 time ble bestemt på tablettene som en funksjon av mengden av reguleringsmiddel (Cutina<®>HR) (fig. 3).

I det annet forsøk ble kompresjonen av tablettene ut-ført fra samme blanding med forskjellige kompresjonstrykk, hvorpå oppløsningen av det aktive middel i løpet av 1 time ble bestemt som beskrevet ovenfor (fig. 4).

På analogt vist ble der ved anvendelse av methylen-kloridoppløsning av polymethacrylat, fremstilt tabletter med følgende sammensetninger:

Og som ovenfor, ble der også i dette tilfelle funnet at oppløsningen var praktisk talt direkte proporsjonal med mengden av anvendt Cutina HR som reguleringsmiddel og uavhengig av kompresjonstrykket.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av matrikstype tabletter med retardert frigjø ring av det aktive middel i hvilke frigjøringen av det aktive middel finner sted med en hastighet som er innstilt presist på forhånd, karakterisert ved at der i granulerings-prosessen som selve det retarderende matriksmateriale anvendes polymethacrylatplaster som er uoppløselige i nøytralt eller svakt surt vann, enten oppløst i et organisk oppløénings-middel eller som en vanndispersjon, og at før tablettene presses, en ester av en høymolekylær fettsyre eller et produkt erholdt fra dette ved hjelp av hydrogenering blandes til korn-blandingen for å innstille frigjøringshastigheten av det aktive middel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som det retarderende matriksmateriale anvendes et copolymerisat av acryl- og methacryl-syreestere inneholdende kvartære ammoniumgrupper, eller et copolymerisat av methacrylsyre og methylester av methacrylsyre med anionisk karakter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en vanndispersjon av et copolymerisat av methyl- og ethylestere av acryl- og methacrylsyre med nøytral karakter anvendes som det retarderende matriksmateriale.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 3, karakterisert ved at der som regulerende middel for frigjøringshastigheten av det aktive middel anvendes hydrogenert ricinusolje eller hydrogenert bomulls-frøolj e.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at mengden av reguleringsmiddel er maksimalt 30%, fortrinnsvis under 15%, beregnet på totalvekten av tabletten.