CN101987091B - 盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，其中胶囊壳可以采用普通明胶胶囊或其他材料，缓释微丸为内部丸芯骨架缓释和缓释衣膜双重缓释结构，可以得到更好的释放特性，并且安全性更好；其中，缓释衣膜采用聚丙烯酸树脂作为膜材，优选采用聚丙烯酸树脂NE30D的水分散体包衣；丸芯优选采用聚丙烯酸树脂NE30D同时担当骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂。上述缓释微丸的丸芯的制备，采用挤出滚圆法，优选改进后的挤出滚圆法，即采用具有循环冷却装置的挤出机，将挤出物温度控制在15～45℃，同时保持挤出物的水份含量合适；包衣后的缓释微丸热处理时采用梯度升温热处理。

Description

盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊

技术领域

本发明提供了一种新的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

盐酸文拉法辛，化学名为(R/S)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己烷盐酸盐，分子式为C₁₇H₂₇NO₂HCl，分子量为313.87，结构式见式1，外观为白色或类白色粉末，在水中的溶解度约为1.5g/ml，辛醇/水分配系数为0.43。临床上用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症。常见的不良反应为：胃肠道不适(恶心、口干、厌食、便秘和呕吐)、中枢神经系统异常(眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张)、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常(阳痿、射精异常、性欲降低)。偶见不良反应为：无力、气胀、震颤、激动、腹泻、鼻炎。

式1盐酸文拉法辛结构式

盐酸文拉法辛是一种神经药理学上治疗抑郁症的重要药物，目前已上市的盐酸文拉法辛片剂的成人用药量是75-350mg/天，一天分2到3次分别服用。研究表明，在服用治疗量的盐酸文拉法辛普通片剂后，药物迅速溶解，导致给药后不久活性成分的血药浓度迅速升高，几个小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降，给药后约12h，血药浓度已逐渐下降到不足以起始治疗作用的水平，因此需要再次给药。当每天多次用药时，最常见的副作用是恶心，实验证明，用盐酸文拉法辛进行治疗的病人，约45％出现恶心，约17％的病人还发生呕吐(来源：Pharmacist’s Desk Reference，62th，2008)。因此近年来将盐酸文拉法辛制备成一日一次的缓释微丸，可以极大的方便患者用药，显著降低不良反应的发生率。目前国内外已上市的盐酸文拉法辛制剂见表1。

表1国内外已上市的盐酸文拉法辛制剂

序号	商品名	生产企业
			1	EFFEXOR tablet	Wyeth Pharmaceuticals Inc.
2	EFFEXOR XR capsule，extended release	Wyeth Pharmaceuticals Inc.
			3	Venlafaxine Tablet，Extended release oforal use	Osmotica PharmaceuticalCorp.

4

盐酸文拉法辛胶囊及缓释片

成都大西南制药

其中，国外上市的惠氏公司的EFFEXOR XR capsule(中文商品名怡诺思)，是盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，属于24h长效缓释制剂。国内上市的文拉法辛缓释片由成都大西南制药生产，其质量标准(中国国家食品药品监督管理局标准YBH04802007)提供的释放度限度见表2，表2中的释放限度说明，国产缓释片释放控制在12h即释放完全，因而不是24h长效缓释制剂，不能满足1日给药1次的需求。其质量标准中描述的缓释片为“白色或类白色片剂，表面有一小孔，除去包衣后显白色或类白色”。从描述中可以判断，国产缓释片使用了渗透泵控释技术，但由于其文拉法辛水溶性很好，即使采用渗透泵控释技术，仍然不能达到24h缓释效果。

表2国产盐酸文拉法辛缓释片释放限度

时间(h)	释放限度
		2	＜25％
4	25％～50％
		6	40％～65％
8	55％～80％
		12	＞75％

缓释药物制剂的首选剂型是片剂，通常由亲水凝胶骨架技术制成亲水凝胶骨架片。生产这种缓释片剂时，常将活性成分与纤维素酯如甲基纤维素，乙基纤维素或羟丙甲纤维素，混合在一起，还可以加入赋形剂，并将所得混合物压制成片。当片剂口服给药时，片剂中的纤维素酯会与消化系统中的水分发生水合作用而膨胀.从而使活性成分有限地暴露于水分中。当纤维素酯逐渐被水分溶解后，水更深入地渗入凝胶基质中，活性成分慢慢溶解并扩散进凝胶中，使其能够被机体吸收。

亲水凝胶骨架片的缺点：

亲水凝胶骨架片的药物释放速率受到很多因素影响，如骨架材料的理化性质，用量，片剂大小，工艺过程等。

1.骨架材料用量须在一定含量以上才能达到控制药物释放的目的，当骨架材料含量较低时或药物量较大时，片剂表面形成的凝胶层为非连续性，同时水溶性药物的释放在骨架的内部留下“空洞”反而导致片剂局部膨胀，甚至起到崩解剂的作用，使药物迅速释放，达不到药物释放的目的，释药体系不稳定，容易产生突释问题。

2.片芯的形状对药物释放影响较大，对于处方组成及片重固定的片剂而言，片芯的表面积小则药物释放慢；药物剂量一定且聚合物比例不变，片重增加，则药物的释放下降。

3.压力不易控制，当片剂压力较小时，骨架的孔隙率增大，这使得骨架的吸水速率和溶蚀速率都增大，释药速率会加快；而压力过大时，骨架孔隙率过分压缩，骨架片密度增大，片剂表面吸水速率减慢，导致药物释放速率减慢。

4.胃肠道转运时间不恒定，个体差异大。作为单一释药体系的制剂，其在体内的转运时间受胃肠道蠕动的影响较大，释放速率受胃肠道消化液影响易较大。

另外，盐酸文拉法辛水溶性很好，在水中的溶解度为1.5g/ml。众所周知，水溶性好的药物应用亲水凝胶骨架技术制备24h长效缓释制剂一直是制剂技术的难点，可行性差。综上所述，盐酸文拉法辛不适合制成亲水凝胶骨架片。

缓释片另外一种常用制备方法是采用渗透泵技术制成渗透泵缓释片，例如前述成都大西南制药生产的盐酸文拉法辛缓释片，但是由于盐酸文拉法辛水溶性很好，仍然不能达到24h缓释效果。

当片剂的生产不可行时，常规方法是制备药物的胶囊剂型，它具有延长或持续释放的特点。

对于胶囊剂型，尤其是缓释微丸胶囊，通常一个剂量由几十个到几百个微丸组成，与单剂量(如片剂)相比具有以下特点：

1.局部刺激小：微丸比片剂在体内的分布的面积大，对同等释药量而言，微丸服用后以单位微丸形式广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积增大，剂量倾出分散化，可避免药物局部浓度过大。

2.生物利用度高，个体差异小：一般的微丸直径在0.4到2mm之间，微丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，吸收均匀。

3.释药恒定：微丸具有较好的抗压效果，在胃肠道蠕动挤压中不易破碎，比片剂恒定。另外骨架微丸的释药行为是一个剂量的各个微丸释药的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不会对制剂的整体释药行为产生影响，所以释药规律容易重现。

4.易制成长时间释放缓释制剂：几种不同释药速率的微丸按需要的比例混合制成胶囊，可调节成理想的释药速率，既可使药物浓度迅速达到治疗效果，又能维持长时间释放。

因此，盐酸文拉法辛适于制成24h持续释放的缓释微丸胶囊制剂，给药一次即可持续24h保持治疗性血药浓度，临床上可降低不良反应。

传统制备微丸的方法为丸芯上药法，药物集中包裹在空白丸芯表面，贴近控释衣膜。

丸芯上药法的缺点：

1、生产效率差。由于药物是以溶液或混悬液的形式喷于微丸表面，其喷液速率显著影响上药速率，由于微丸粒度小，相互易粘联，喷液速率往往较小，生产效率低。

2、成品收率低。较好的丸芯上药工艺的成品收率在90～95％，由于包衣过程中溶剂的挥发，包衣液中的药物会提前干燥且无法回收，并不能完全粘合在微丸，在工业生产中这样的收率造成的损失不容忽视。

3、释药性能不理想。由于药物没有扩散纵深，药物富集在微丸表面，此种方法得到的缓释微丸释药曲线非常不理想(往往在释药初期释放较快，而后期释放速率较慢)。

此外，盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂的规格大(75mg/粒)，如采用微丸上药法，上药时间长，耗时、耗能且效率差。

综述所述，传统的微丸上药法不适合制备盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂。

近年来，国际上出现了一种采用挤出-滚圆法制备微丸的方法，具体方法为是：将药物与一种或多种填充剂、粘合剂混合成均匀的混合物，然后用水或溶剂，如乙醇，使其湿润形成可挤压的胶质物之后使用挤出机挤出，挤出物的直径很小，一般为0.4-2.0mm的药物与基质的圆柱形，再切成合适的长度并用滚圆机将圆柱制成球粒。经过我们的研究发现，挤出-滚圆法用于制备盐酸文拉法辛缓释微丸具有如下优点：

1.生产效率高。制备方法中只涉及制备挤出物、挤出、滚圆、干燥几步，生产效率非常高，以实验型的挤出滚圆机为例(挤出机：E50，滚圆机：S250，生产厂商均为重庆英格造粒包衣有限公司)，其生产能力可达到10Kg/h，效率高于同级别流化床丸芯上药法10倍以上。

2.成品收率高(98％以上)。

3.微丸的密度大，利于缓释释放。通过挤出滚圆的微丸内部结构较为致密，有利于控制药物释放。

4.药物均一分布于整个丸芯，药物释放由表及里，具备药物释放纵深，更有利于控制药物释放速率。

5.盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂的规格大、水溶性好，采用上述方法制得的缓释微丸胶囊制剂，药物释放速率更平稳。

综述所述，挤出滚圆制备微丸的方法对盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂非常适合。

制备水溶性好的药物的长效(24h)缓释制剂，一直是缓释制剂研究的难点。因主药盐酸文拉法辛水溶性好，研制长效缓释制剂难度非常大。而缓释微丸(多微粒给药体系)与缓释片(单一释药单元制剂)相比释药表面积显著增大(10倍以上)，释药速率加快，更增加了控制药物释放的难度。如采用通透性小的乙基纤维素作为成膜材料，在增重较小的情况下(6～10％左右)即可有效控制药物释放，而其它缓释材料则很难做到。美国惠氏公司的市售品盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊(商品名：EFFEXOR XR capsule，中文商品名：怡诺思)，即使用了乙基纤维素作为缓释包衣材料，具体制备工艺根据其申请的中国专利(CN1090018C)，实施例1描述如下：

44.8份盐酸文拉法辛，74.6份微晶纤维素和0.6份羟丙甲纤维素2208，HSP，的混合物用41.0份水调匀，所得胶质团通过挤压，团成球状并干燥，得到含药微丸的未包衣的球粒。

在二氯甲烷和无水甲醇1∶1(V/V)混合物中搅拌38.25份乙基纤维素(NF，HG2834)和6.75份羟丙甲纤维素(2910，USP)，直到形成包衣材料的溶液。

向每份未包衣的球粒的流化床中加入0.667份包衣溶液得到缓释的包衣球粒，包衣程度为3％。把该包衣球粒过筛得到颗粒直径在0.85到1.76mm内的包衣球粒，再将这些经过筛选的包衣球粒装入常规的硬明胶胶囊中。

该专利说明书中的实施例2、3、4与实施例1操作相同，仅将每份未包衣包覆的球粒分别改用1.11、1.33、1.55份包衣溶液、最终得到的包衣程度分别为5％、6％、7％。

上述制备方法存在以下问题：

1.处方中用了乙基纤维素，并用二氯甲烷和无水甲醇作为乙基纤维素的溶媒。其中，甲醇为一级易燃液体。按照在工厂使用危险程度分类，甲醇、二氯甲烷为二类(来源：溶剂手册，第三版，化学工业出版社)，爆炸极限数据见表3，极易发生爆炸。因此在生产安全方面存在重大隐患，生产操作中必须禁止明火，并且所有设备、厂房均需具备防爆功能，定期进行通风管路检查及清理，防止静电产生。但工厂实践表明，即使采用上述方法，仍不能完全消除安全隐患。

表3甲醇和二氯甲烷的爆炸极限

爆炸极限(V％)	甲醇	二氯甲烷
			上限	6.0	6.2
下限	36.50	15.5

2.根据中国国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则》，二氯甲烷和甲醇均属二类溶剂，依照该文件所述，第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。该指导原则考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对制备工艺过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量的研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。在生产操作中操作人员需严格防护，生产车间必须通风良好，确保操作人员安全，并需对操作人员进行定期身体检查，判断是否产生长期累积毒性。二氯甲烷和甲醇的PDE(允许日暴露量)值及浓度限度见表4。二氯甲烷具有刺激黏膜，皮肤及其他全身中毒作用，对肝脏有毒害作用；甲醇具有麻醉和刺激作用，有中毒病状表现，在头痛、眩晕、恶心、呕吐和黏膜刺激，严重者导致失明。因而在制药工艺中使用二氯甲烷及甲醇，不仅容易残留在药物中对患者造成危害，而且对生产过程中的操作工人的健康也造成危害，所以生产过程中应该避免使用。

表4甲醇和二氯甲烷的PDE值及浓度限度

溶剂名称	PDE值a	浓度限度(％)b
			甲醇	30	0.3
二氯甲烷	6	0.06

注：^aPDE，允许日暴露量(permitted daily exposure，PDE)是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

^b在PDE表示方法的基础上，引入了浓度限度(％)表示方法，其计算公式为浓度限度(％)＝PDE(mg/天)/(1000×剂量(g/天))×100％，其中剂量初步定为10g/天。

3.二氯甲烷和无水甲醇对环境污染严重。二氯甲烷和无水甲醇沸点均较低，难回收，易挥发进入大气环境，且均属温室气体，对环境地污染及危害严重。

由于上述原因，美国惠氏公司的处方和生产工艺显然是有缺陷的。

发明内容

本发明提供一种以盐酸文拉法辛作为活性药物成分的缓释微丸胶囊制剂，每日给药一次即能在24h内保持治疗性血药浓度。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂，包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，其中胶囊壳可以采用普通明胶胶囊，缓释微丸组成如下：

1、骨架缓释丸芯，含有如下质量百分含量的组分：

主药             1％～40％，优选为20％～40％

填充剂           20％～80％，优选为30％～70％

粘合剂           1％～50％，优选为5％～30％

骨架缓释材料     1％～50％，优选为5％～30％

其他辅料         余量

2、缓释衣膜，含有如下质量百分含量的组分：

聚丙烯酸树脂水分散体      40％～90％，优选为70％～90％

致孔剂                    0％～20％，优选为0％～10％

抗粘剂                    10％～50％，优选为10％～20％

其中聚丙烯酸树脂水分散体以固体含量计算质量百分含量。

本发明中所述的盐酸文拉法辛骨架缓释丸芯中的填充剂包括乳糖、淀粉、糊精、聚乙二醇类、蔗糖、纤维素类一种或几种；所述的骨架缓释材料包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类，羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂类等药物缓释材料中的一种或几种；所述粘合剂包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂类、天然植物胶、动物胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素及其钠盐、甲基纤维素、羟丙纤维素的水或醇以及水/醇的混合溶液等，其他辅料包括润湿剂以及其他药学上可接受的辅料。上述粘合剂可用一种或几种混合使用，优选使用聚丙烯酸树脂，进一步优选丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，二者结构式如下。最优选丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物水分散体作为粘合剂/润湿剂，例如商品名为Eudragit NE30D、NE40D、NM30D。

丙烯酸乙酯(EA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的化学结构式

本发明中所使用的聚丙稀酸树脂水分散体主要是由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以最常见的Evonik公司的Eudragit系列产品为例，为按3∶7组成的聚合物，其水分散体有不同的几种型号，见表5。由于比例一致，其通透性基本一致，Eudragit NE30D与EudragitNE40D的主要区别在于水分散体中的固含量不同，分别为30％和40％，Eudragit NM30D与EudragitNE30D的区别在于NM30D分子量较小，但聚合物的整体性质差别很小。

表5聚丙烯酸的组成

(来源：Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms，Third Edition)

由于Eudragit NE30D的市场销量最大，供应充足，价格合理，因此本发明所用聚丙稀酸树脂水分散体优选Eudragit NE30D。

作为最优选的方案，本发明所述的丸芯采用聚丙稀酸树脂水分散体同时担当骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂，所用聚丙稀酸树脂水分散体可选Eudragit NE30D、Eudragit NE40D和Eudragit NM30D中的一种或几种或其他性质类似产品，优选Eudragit NE30D。此时，E聚丙稀酸树脂水分散体(例如udragit NE30D)在制备丸芯的过程中既起到的润湿剂的作用，同时又起到粘合剂的作用，可以在挤出的过程中增加软材的变形性，提高挤出效率，而且在丸芯干燥后，其中的聚丙烯酸树脂形成的缓释骨架不仅可以延缓药物的释放，还可以增加丸芯的机械强度，有效的降低了丸芯的脆碎度，在缓释包衣过程中丸芯不易发生变形、破碎、缺损，更易得到连续的缓释剂衣膜。

当上述的骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂使用Eudragit NE30D时，其丸芯优选的比例为：

主药              1％～40％，优选为20％～40％

填充剂            20％～80％，优选为30％～70％

Eudragit NE30D    5％～30％

由于Eudragit NE30D为固含量30％的水分散体，因此在计算组成时以固体含量计算质量百分含量。

所述缓释衣膜，膜材为聚丙烯酸树脂，优选聚丙烯酸树脂水分散体，可选范围包括EudragitNE30D、Eudragit NE40D和Eudragit NM30D中的一种或几种或其他性质类似产品，优选Eudragit NE30D；所述的致孔剂材料包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等可溶性物质中的一种或几种。所述的抗粘剂材料包括硬脂酸镁、滑石粉，PEG、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、单硬脂酸甘油酯等药物润滑剂中的一种或几种。聚丙烯酸树脂在计算缓释衣膜组成时以固体含量计算质量百分含量。

本发明所述的盐酸文拉法辛缓释微丸，其结构见附图1.

本发明所述的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，可以采用一般挤出滚圆法的工艺制备缓释微丸，优选地，采用下述改良后的方法：

(1)将盐酸文拉法辛与微晶纤维素等辅料混合均匀，使用Eudragit NE30D作为润湿剂/粘合剂制备软材；

(2)将软材置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干，即得骨架缓释丸芯；

(3)将骨架缓释丸芯置于流化床中，采用底喷方式用Eudragit NE30D和聚乙二醇包衣，热处理，即盐酸文拉法辛缓释微丸。

(4)将盐酸文拉法辛缓释微丸装入胶囊壳中，即得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

在上述工艺操作的第(2)步中，我们发现，由于Eudragit NE30D具有成膜温度低的特点，因此当使用传统的挤出滚圆设备和工艺时，通常由于挤出时产生的热量使挤出物的温度高于成膜温度而使整个挤出物具有韧性，导致在滚圆的过程中不易被剪切滚圆。作为改进，本发明中优选采用具有循环冷却装置的挤出机，有效地避免了挤出过程中地发热升温现象，可以将挤出物温度控制在15～45℃，同时保持挤出物的水份含量合适(一般为5％～50％，优选10％～40％)，从而得到的挤出物的韧性较小，在挤出滚圆过程中易剪切滚圆，得到表面光滑的微丸，使下一步包衣操作得到的缓释包衣膜有良好的连续性，有利于控制药物释放。

此外，在上述工艺操作的第(3)步中，由于Eudragit NE30D为水分散体，是一种胶乳体系，在包衣液喷到微丸表面后，随着水份的蒸发，聚合物胶粒开始聚集，融合，由于EudragitNE30D包衣温度较低(20～25℃)，在包衣过程中形成衣膜并不能真正融合达到均一，因此需要在包衣结束后进行热处理。通常情况下，热处理条件的选择是整个缓释微丸制备过程中最重要的步骤之一。本发明人详细研究了Eudragit NE30D包衣后的缓释微丸进行热处理的温度、时间，优选出比Evonik公司(Eudragit NE30D制造商)建议值更优秀的热处理参数，对文拉法辛缓释微丸有着特定的适用性和优越性(详见实施例5)。作为优选的结果，本发明所便用的热处理参数可以为：加热温度：45-47.5℃，加热时间：24h～72h；优选使用梯度热处理，具体参数如下：

第一阶段：

加热温度：45℃，加热时间：12h～36h；

第二阶段：

加热温度：47.5℃，加热时间：12h～36h。

梯度热处理的最优选的热处理参数为：第一阶段：45℃，24h，第二阶段：47.5℃，24h。

通过差示扫描量热法(DSC)，测定热处理前后缓释微丸的缓释衣膜的熔点变化，可以看出优选后的缓释衣膜的熔点更高，熔距更窄，从机理上解释了热处理条件选择的依据。

上述工艺采用改良后的挤出滚圆技术制备含药缓释骨架微丸，使用水分散体包衣技术包裹缓释衣膜，得到缓释微丸，然后装入普通硬明胶胶囊中，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。由于综合采用了内部丸芯和缓释衣膜双重缓释控制方法，使药物的释药稳定性明显优于普通的缓释包衣微丸。

综上所述，本发明提供了一种新的盐酸文拉法辛缓释胶囊，包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，其中胶囊壳可以采用普通明胶胶囊或其他材料，缓释微丸为内部丸芯骨架缓释和缓释衣膜双重缓释结构；其中，缓释衣膜采用聚丙烯酸树脂作为膜材，优选采用Eudragit NE30D包衣得到缓释衣膜；丸芯优选采用Eudragit NE30D同时担当骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂。上述缓释微丸的丸芯的制备，采用挤出滚圆法，优选改进后的挤出滚圆法，即采用具有循环冷却装置的挤出机，将挤出物温度控制在15～45℃，同时保持挤出物的水份含量合适，一般为5％～50％，优选10％～40％；包衣后的缓释微丸热处理时采用上述优选后的热处理参数。

我们惊喜的发现，使用改良后的挤出滚圆法制备骨架型缓释微丸，结合缓释包衣可以有效地控释盐酸文拉法辛的释放速率，得到24h持续释放的长效缓释微丸，装入普通硬明胶胶囊中，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，其缓释效果与惠氏公司市售品怡诺思等效，同时能够克服上述美国惠氏公司的处方和生产工艺的缺陷。

具体的说，本发明有以下优点

1.处方组成更安全：与惠氏公司市售品怡诺思相比体外释放具有高度的相似性，并在体内与其生物等效。由于处方中不使用乙基纤维素作为缓释衣膜材料，工艺中不使用甲醇和二氯甲烷等有机溶剂，生产的安全性高，节能环保，生产效率高。

2.缓释结构组成更先进：采用骨架缓释丸芯结合缓释衣膜的方式控制水溶性好的药物释放速率。Eudragit NE30D作为一种润湿剂加入到药物及填充剂的混合物中制备挤出物，由于其自身具有的缓释性能使其制备的微丸本身由于聚合物的干燥成膜形成缓释骨架。由于骨架缓释丸芯中药物和缓释材料均匀分布，在释放过程中通过溶解扩散穿过骨架缓释层和缓释衣膜，释放速率梯度好，拥有双重控制释放的文拉法辛缓释微丸释放特性更加稳定。由于骨架缓释丸芯本身具有缓释性质，在包裹缓释衣膜时的包衣增重大大减少，可以有效节约包衣材料和能源，提高生产效率。

3.制备工艺更优良：采用经过改良的挤出滚圆法，本发明创造性地将缓释衣膜材料Eudragit NE30D应用于挤出滚圆法骨架缓释微丸中，巧妙的利用了Eudragit NE30D作为润湿剂/粘合剂和阻滞剂(骨架缓释材料)的双重作用，实现了制备工艺中促进物料形变的润湿与润滑作用和形成微丸后阻滞作用的合并与统一。

4.工艺条件更优化：挤出过程中采用循环冷却装置有效地避免地挤出过程中地发热升温现象，并可保持挤出物的水份含量，得到的挤出物的韧性较小，在挤出滚圆过程中易剪切滚圆，得到表面光滑的微丸，使缓释包衣膜有良好的连续性，有利于控制药物释放。并且，本发明中详细研究了Eudragit NE30D包衣后的缓释微丸热处理温度、时间，优选出对文拉法辛缓释微丸有着特定的适用性和优越性的热处理参数，得到的缓释衣膜的熔点更高，熔距更窄。

此外，本发明所使用Eudragit NE30D，与现有技术其他材料相比，具有如下优点：

1.安全性好。

Eudragit NE30D不会爆燃，可减少防爆装置的硬件投入成本，提高操作安全；不使用有机溶剂，无毒害或易燃危险不必回收溶剂，成本较低，减少有机溶剂对环境带来的污染。

Eudragit NE30D具有连续的碳氢链结构，在胃内很稳定，不受消化酶破坏，在体液中溶胀，但不被吸收、不参与人体生理代谢，在胃肠道内是安全的，口服后以不变的分子形成很快排出，对人体无害。

2.因固含量较高，包衣时间短。

传统的有机溶剂包衣液中的固含量一般在10％以内，这使包衣时间较长，并消耗大量的有机溶剂，产生一系列上述问题。而采用水分散体包衣时，包衣液固含量一般在15～20％，由于含固量大，使包衣时间显著缩短，不仅提高生产效率，而且更加节能环保。

3.缓释性能优异

使用Eudragit NE30D制备骨架丸芯，再包裹Eudragit NE30D缓释衣膜，得到了缓释性能优异的缓释微丸，由于其双重控制释放的机制，在体内释放更加稳定。

附图说明：

附图1文拉法辛缓释微丸结构示意图

附图2实施例1释放曲线

附图3实施例2释放曲线

附图4实施例3释放曲线

附图5实施例4释放曲线

附图6实施例5释放曲线

附图7实施例540℃30小时热处理后的DSC图谱

附图8实施例550℃8小时热处理后的DSC图谱

附图9实施例5样品60℃5小时热处理后的DSC图谱

附图10实施例5梯度热处理前后DSC曲线

附图11实施例6释放曲线

附图12实施例7释放曲线

附图13实施例8释放曲线

具体实施方式

下面的实施例详细说明了本发明所述盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂的具体实施方式。

实施例1

微丸处方：

原辅料名称                  处方量

盐酸文拉法辛                84.9g

微晶纤维素                  50g

淀粉                        40g

硬脂酸                      80g

3％羟丙甲纤维素-E5水溶液    100ml

微丸制法：

1.将盐酸文拉法辛、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸、混匀；

2.用3％羟丙甲纤维素-E5水溶液制软材；

3.置挤出机中挤出(筛网直径：0.8mm；挤出速率：30rpm)

4.挤出的物料置滚圆机中滚圆(转速：800-1000rpm；时间：3分钟)

5.置流化床中烘干(物料温度：25-30℃)；

6.过16目筛筛去过大微丸；过30目筛筛去过小微丸；

包衣液处方：

原辅料名称                处方量

Eudragit NE30D           40g(以固含量计，下同)

聚乙二醇-4000            1.5g

滑石粉                   5g

水                       54g

包衣液制法：聚乙二醇-4000加入水中溶解完全，滑石粉加入上述溶液中；与聚丙烯酸树脂NE30D混合，磁力搅拌，即得。

包衣操作工艺：采用流化床底喷包衣，制备缓释微丸

喷速：300～400ml/min

雾化压力：1.0bar

进风量：1m³/min

床温：18～25℃

进风温度：25～35℃

包衣增重：28.0％、40.5％

热处理：将包衣后的微丸热处(40℃，36h，Envonik提供的标准热处理方法)。填装胶囊：热处理后的微丸装入普通0号硬明胶胶囊中，每个胶囊含药量以文拉法辛计为75mg，装填量根据丸芯处方和包衣增重计算，分别为330mg、363mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。释放度测定：按惠氏产品怡诺思(EFFEXOR XR capsule)的质量标准(中国进口药品标准X20000237)所述方法检测释放度程度，并同惠氏产品怡诺思(规格：75mg，批号0809032)比较，具体操作如下：

测定方法：释放介质：0.9L水；转速：100rpm；检测波长：274nm

怡诺思质量标准中的释放限度结果见表6，本实施例的释放度结果见表7，释放曲线见附图2：

表6怡诺思质量标准中的释放限度

取样时间(h)	释放限度(％)
		2	＜30％
4	30～55％
		8	55～80％
12	65～90％
		24	＞80％

表7实施例1释放度

实施例1的释放速度不同增加释放均偏快，说明采用羟丙甲基纤维素作为粘合剂来制备丸芯，不能起到延缓药物释放的作用。

^*f₂相似因子介绍：

通过对比两处方之间的释放曲线，可以准确的反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。用f₂相似因子法计算简单，判定结果可靠，作为评价体外释放曲线相似性的方法，已被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。

$f_2=50\log \{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{Rt}-\mathrm{Tt})}^2]}^{-0.5}\×100\}$

式中R_t与T_t分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。f₂的值的范围在0～100，而且f₂越大，两条曲线的相似性越高。

如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。在任一取样点释放度的平均差异不超过10％，是可以接受的。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f₂值不小于50，则认为两者相似。数值越接近100，相似性度越高，对于缓释制剂来讲，当f₂＝80，可以认为两样品完全一致。

实施例1的释放结果与惠氏产品比较，f₂相似因子小于50，说明二者不相似。

实施例2

微丸处方：

原辅料名称	处方量
		盐酸文拉法辛	84.9g
微晶纤维素	135g
		Eudragit NE30D	101ml

微丸制法：

1、盐酸文拉法辛、微晶纤维素、混匀；

2、用聚丙烯酸树脂NE30D制软材；

3、置挤出机中挤出(筛网直径：0.8mm；挤出速率：30rpm)

4、挤出的物料置滚圆机中滚圆(转速：800-1000rpm；时间：3分)

5、置流化床中烘干(物料温度：25-30℃)

6、过16目筛筛去大微丸；过30目筛筛去小微丸。

包衣液处方：

原辅料名称        处方量

Eudragit NE30D    40g

聚乙二醇-4000     1.5g

滑石粉            6g

水                53g

包衣液制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：29.1％、40.3％、53.2％

热处理：同实施例1

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重29.1％、40.3％、53.2％，分别为323mg、351mg、383mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

释放度测定：方法同实施例1，结果见表8，释放曲线见附图3：

表8实施例2释放度

与实施例1相比，采用Eudragit NE30D作为粘合剂制备的丸芯，在缓释包衣增重小于实施例1的情况下，释放效果仍好于实施例1，说明Eudragit NE30D作为粘合剂制备丸芯，具有明显的骨架缓释效果。增重在53.2％的微丸释放与惠氏产品相比较为接近(F2＞50)。

实施例3：

微丸处方：

原辅料名称        处方量

盐酸文拉法辛      84.9g

微晶纤维素        125g

Eudragit NE30D    95ml

微丸制法：同实施例2

包衣液处方：

原辅料名称         处方量

Eudragit NE30D     40g

聚乙二醇-4000    1.3g

滑石粉           6g

水               53g

包衣液制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：43.5％(342mg)50.5％(360mg)

热处理：同实施例1

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重43.5％、50.5％，分别为342mg、360mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

释放度测定：方法同实施例1，释放度结果见表9，释放曲线见附图4：

表9实施例3释放度

包衣增重50.5％微丸释放度与惠氏产品接近，由f₂值可以认为两样品无显著差异。

实施例4：

微丸处方：

原辅料名称                 处方量

盐酸文拉法辛               84.9g

微晶纤维素                 125g

1％羟丙甲纤维素-K4M水溶液  90ml

微丸制法：同实施例1

包衣液处方：

原辅料名称              处方量

Eudragit NE30D          40g

聚乙二醇-4000    1.0g

滑石粉           6g

水               54g

包衣制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：36.9％、45.6％

热处理：同实施例1

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重36.9％、45.6％，分别为292mg、310mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

释放度测定：方法同实施例1，结果见表10，释放曲线见附图5

表10实施例4释放度

由释放数据可以说明：使用1％羟丙甲纤维素-K4M水溶液作为黏合剂制备丸芯，即使使用了通透性较低的缓释衣膜仍然不能有效的控制药物释放。f₂相似因子表明不相似。

实施例5：

1、样品制备

微丸处方：

原辅料名称          处方量

盐酸文拉法辛        84.9g

微晶纤维素          125g

Eudragit NE30D      95ml

微丸制法：同实施例2

包衣液处方：

原辅料名称           处方量

Eudragit NE30D       40g

聚乙二醇-4000        1.0g

滑石粉               6g

水                   53g

微丸制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：36.5％

2、热处理条件筛选

将按照前述方法制备的丸芯进行热处理，Evonik公司提供的对于Eudragit NE30D的热处理条件为40℃，30h。本发明中针对热处理条件进行的更为详细的研究后发现，未热处理的微丸，如附图8所示，其表面膜的熔点约为54.65℃，随着热处理时间的延长，熔点逐渐升高。本发明对按照前述方法制备的丸芯，分别按照40℃、45℃、47.5℃、50℃、60℃及不同时间的热处理条件进行热处理，然后按实施例1方法填充胶囊，填充量按照包衣增重36.5％计算为327mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

释放度测定：方法同实施例1，结果见表11、12、13、14、15、16，DSC图谱见附图7、8、9、10。

表11 40℃下不同时间下释放度比较

表12 45℃下不同时间下释放度比较

表13 47.5℃下不同时间下释放度比较

表14 50℃下不同时间下释放度比较

表15 60℃下不同时间下释放度比较

表16梯度热处理下不同时间下释放度比较

上述实验数据表明，采用40℃热处理是不够充分的，由DSC图谱(见附图7)也证明了这一点。50℃(见附图8)热处理时在热处理5h～6h之间发生突变(如表14所示，以5h和6h释放数据做f₂相似因子计算得f₂＝49.49，说明两条件热处理后释放速度明显不同，由于其处理时间仅相差1h，使热处理时间难于控制)；60℃条件下微丸的释放度明显下降，DSC结果(见附图9)表明60℃热处理后微丸表面膜熔点约59℃，因此可以推断，在超过膜熔点的60℃条件下，微丸被过分热处理，导致形成紧致的衣膜，使释放度大大降低；由DSC图谱及单温度热处理后的药物的释放数据可以判断，热处理温度以45℃～47.5℃为佳。因此，本发明所使用的热处理参数可以为：加热温度：45-47.5℃，加热时间：24h～72h。进一步的研究后我们发现，其中以45℃作为热处理的起始温度比较适宜，可以在24h内使微丸表面的控释衣膜较好的愈合，释放曲线与40℃热处理的释放曲线相比更合理，但24h后热处理对膜的愈合已无明显作用，具体表现在DSC图谱(见附图10)中，微丸经45℃热处理后熔点上升，释放数据在热处理24～72h内无明显变化。而由47.5℃DSC图谱可见，47.5℃可以进一步提高膜的熔点，缩短膜的熔距，更有助于提高膜的稳定性，降低膜的释放速度，释放效果也表明47.5℃热处理的样品释放速率明显慢于45℃相同时间的释放速率。但我们发现，单纯使用47.5℃热处理也有一个小小的不足，就是会造成2h释放偏低(＜10％)。因此为进一步提高效果，我们研究了在45℃热处理24h后，继续用47.5℃进行不同时间的热处理(12h，24h，36h，48h，72h)，考察其热处理效果。由DSC图谱可以看出，47.5℃热处理可以进一步提高膜的熔点，促进膜的愈合；从热处理时来看，24h以后释放数据变化不明显，说明24h热处理已经接近饱和。综合各种因素我们优选了梯度热处理条件，即45℃热处理24h，47.5℃热处理24h作为样品的热处理条件，其表现温和而有效，明显区别于Evonik公司提供的热处理条件。 $f_2=50\log \{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(\mathrm{Rt}-\mathrm{Tt})}^2]}^{-0.5}\×100\}$ 与惠氏产品用f₂相似因子对比：

表17实施例5释放度及差值

取样时间(h)	2	4	8	12	24
						惠氏产品释放度	14.2	42.6	71.8	83.2	97.2
自制品释放度	13.3	47	71.2	81.4	96.7
						差值	0.9	(4.4)	0.6	1.8	0.5

经计算f₂＝80.91＞50，当相似因子＞50表明两样品释放行为基本一致，数值越接近100，相似性度越高，对于缓释制剂来讲，当f₂＝80，可以认为两样品完全一致。

4、单次给药药代动力学研究

20名男性健康受试者，年龄(24.85±1.40)岁，体重(65.43±6.81)kg，经体检合格。随机分为两组，A组为(实施例5自制药物)，R组为参比制剂(怡诺思)，规格均为75mg。服药前禁食12h，次日清晨空腹分别各组分别单次口服药物，200ml温开水吞服，于给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、30、36h各取上肢静脉血约3ml，置肝素润洗的EP管中，-20℃保存，待检。初次给药后7天，A、R两组较差给药。服药及采血方法同初次给药。测血药浓度。采用3P97程序计算相应药代动力学参数。并以受试者为自身对照，计算是否生物等效。结果见表18

表18单次给药药代动力学研究结果

参数	自制品	怡诺思
			Cmax/ng·ml-1	164±13.2	159±17.6
Tmax/h	5.9±1.7	5.7±1.9

AUC0→∝/ng·h·ml-1	4458±1621	4392±1543
			T1/2/h	5.7±1.0	5.5±0.8
Vd/L·kg-1	8.0±3.7	8.2±4.1

统计学处理表明，自制品与参比制剂怡诺思的主要药动学参数之间无明显差异，为生物等效制剂。

5、使用梯度热处理方法(45℃24h+47.5℃24h)对实施例1～4制备的微丸进行热处理，然后装入胶囊，填充量与实施例1～4一致。释放度测试条件同实施例1～4，结果如下表20、21、22、23：

表20实施例1释放度(45℃24h+47.5℃24h)

经过梯度热处理，实施例1中各增重样品释放速率较40℃热处理后的释放明显降低，但与惠氏产品相比，仍然较快。

表21实施例2释放度(45℃24h+47.5℃24h)

经过梯度热处理，实施例2中各增重样品释放速率较40℃热处理后的释放明显降低，其中增重40.3％和53.2％的样品释放速率与惠氏产品接近(f₂＞50)。

表22实施例3释放度(45℃24h+47.5℃24h)

经过梯度热处理，实施例3中各增重样品释放速率较40℃热处理后的释放明显降低，其中两个增重的样品释放速率均与惠氏产品接近。

表23实施例4释放度(45℃24h+47.5℃24h)

经过梯度热处理，实施例4中各增重样品释放速率较40℃热处理后的释放明显降低，但与惠氏产品相比，仍然较快。

实施例6：

作为对比例，采用丸芯上药法制备含药丸芯，包裹缓释衣膜制备缓释微丸。

空白丸芯制备：

组成                       处方量(g)

微晶纤维素                 50

淀粉                       30

1％羟丙甲基纤维素水溶液    30ml

工艺：将处方量的微晶纤维素与淀粉混合均匀加入适量1％羟丙甲基纤维素水溶液混合均匀制得软材，放入挤出机中制备挤出物(筛板孔径0.8mm)，将挤出物放入滚圆机中滚圆(800rpm，2min)，至流化床内40℃烘干。

含药层组成

原辅料名称            处方量

盐酸文拉法辛          84.9g

羟丙甲基纤维素        20g

滑石粉                20g

水                    300ml

制法：

1.将处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素溶于处方量的去离子水中，溶解，加入处方量的滑石粉搅拌均匀，即得含药层包衣液。

2.将制备好的空白丸芯加入到流化床中，采用流化床底喷技术进行丸芯上药，即得含药丸芯。

包衣参数：

喷速：300～400ml/min

雾化压力：1.0bar

进风量：1m³/min

床温：35℃

进风温度：45℃

包衣液处方：

原辅料名称         处方量

Eudragit NE30D     40g

聚乙二醇-4000      1.0g

滑石粉             6g

水                 53g

包衣液制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：37％

热处理参数：45℃24h+47.5℃24h

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重37％计为350mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

3、释放度测定：方法同实施例1，结果见表19，释放曲线见附图11.

表19实施例6释放度

实施例6采用了丸芯上药法制备含药丸芯，缓释衣膜与实施例5完全一致。通过对比释放度结果，可以发现，实施例6(丸芯上药)的释放结果明显偏快，可见由于文拉法辛水中溶解性较好，单纯的缓释衣膜无法有效控制药物释放速率，采用缓释丸芯加缓释衣膜的结构可以很好地控制释放的平稳性。

实施例7：

1、样品制备

微丸处方：

原辅料名称           处方量

盐酸文拉法辛         84.9g

微晶纤维素           125g

聚丙烯酸树脂NE30D    94ml

微丸制法：同实施例2

包衣液处方：

原辅料名称           处方量

聚丙烯酸树脂NE30D    40g

聚乙二醇-4000     0.5g

滑石粉            6g

水                53g

包衣液制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：30.2％

热处理参数：45℃24h+47.5℃24h

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重30.2％计为310mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

2、释放度测定：方法同实施例1，结果见表24，释放曲线见附图12

表24实施例7释放度

由释放度测定结果可知，减少缓释衣膜中PEG的用量，可以在较小增重条件下取得与

实施例5同样的缓释效果。

实施例8：

1、样品制备

微丸处方：

原辅料名称          处方量

盐酸文拉法辛        84.9g

微晶纤维素          125g

Eudragit NE30D      96ml

制法：同实施例2

包衣液处方：

原辅料名称            处方量

聚丙烯酸树脂NE30D     40g

单硬脂酸甘油酯        4.5g

水                    56g

制法：同实施例1

包衣工艺：同实施例1

包衣增重：31.2％

热处理参数：45℃24h+47.5℃24h

填装胶囊：方法同实施例1，填充量按照包衣增重31.2％计为314mg，得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊。

2、释放度测定：方法同实施例1，结果见表25，释放曲线见附图13

表25实施例8释放度

说明：实施例8中未使用有致孔作用的PEG，抗粘剂改用单硬脂酸甘油酯，可以在较小增重条件下取得与实施例5及惠氏产品同样的缓释效果。

Claims (2)

1.一种盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂的制备方法，其特征是：所述盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂包括胶囊壳和壳内的缓释微丸，缓释微丸组成如下：

(1)骨架缓释丸芯，按质量百分含量计，其组成为：

主药                       20％～40％

填充剂                     30％～70％

Eudragit NE30D             5％～30％

其中Eudragit NE30D以固体含量计算，Eudragit NE30D同时担当骨架缓释材料/粘合剂/和润湿剂，

(2)缓释衣膜，按质量百分含量计，其组成为：

聚丙烯酸树脂水分散体       70％～90％

致孔剂                     0％～10％

抗粘剂                     10％～20％

其中所述聚丙烯酸树脂水分散体为Eudragit NE30D；聚丙烯酸树脂水分散体以固体含量计算；

所述填充剂为微晶纤维素，致孔剂为聚乙二醇；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将盐酸文拉法辛与微晶纤维素等辅料混合均匀，使用聚丙烯酸树脂NE30D作为润湿剂/和粘合剂制备软材；

(2)将软材把物料置挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干，即得骨架缓释丸芯；

(3)将骨架缓释丸芯置于流化床中，采用底喷方式用聚丙烯酸树脂NE30D和聚乙二醇、抗粘剂包衣，热处理，即盐酸文拉法辛缓释微丸；

(4)将盐酸文拉法辛缓释微丸装入胶囊壳中，即得盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊；

其中，第(2)步采用具有循环冷却装置的挤出机，将挤出物温度控制在15～45℃；

第(3)步热处理为梯度热处理，第一段参数为：加热温度：45℃，加热时间：12h～36h，第二段参数为：加热温度：47.5℃，加热时间：12h～36h。

2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊制剂的制备方法，其特征是第(3)步热处理为梯度热处理，第一段参数为：加热温度：45℃，加热时间：24h，第二段参数为：加热温度：47.5℃，加热时间：24h。