KR100774613B1 - 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체 - Google Patents

수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체

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Abstract

본 발명은 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 결정성 핵물질; 상기 결정성 핵물질 외면에 형성되며, 약리학적 활성성분 및 수불용성 고분자를 포함하는 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층;으로 구성된 서방형 약물 전달체에 관한 것이다. 또한 약리학적 활성성분의 서방출을 제공하기 위해 서방형 막 형성 물질과 가소제를 함께 사용함으로써 수용액 또는 사람의 체액에서 유효약물을 24시간동안 전달하는 서방형 약물 전달체에 관한 것이다.
서방형, 약물 전달체, 0차 방출 속도, 과립, 수불용성 고분자

Description

수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체{Sustained release drug delivery system composed of water insoluble polymer}
도 1 - 실시예 1에서 제조된 서방형 약물 전달체와 비교예 1의 시판되고 있는 EFEXOR *XR의 시간에 따른 벤라팍신 용출량을 나타내는 그래프
도 2 - 실시예 2에서 제조된 서방형 약물 전달체와 비교예 1의 시판되고 있는 EFEXOR *XR의 시간에 따른 벤라팍신 용출량을 나타내는 그래프
본 발명은 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 결정성 핵물질; 상기 결정성 핵물질 외면에 형성되며, 약리학적 활성성분 및 수불용성 고분자를 포함하는 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층;으로 구성된 서방형 약물 전달체에 관한 것이다. 또한 약리학적 활성성분의 서방출을 제공하기 위해 서방형 막 형성 물질과 가소제를 함께 사용함으로써 수용액 또는 사람의 체액에서 유효약물을 24시간동안 전달하는 서방형 약물 전달체에 관한 것이다.
체내에 너무 서서히 흡수되어서 약물의 생체 이용률이 낮거나 약물이 빠르게 흡수되어 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우에는 약물 전달 속도를 제어해야한다. 이를 위하여 기계적 장치 또는 삼투압을 이용한 펌프, 막을 사용해 확산을 제어하는 장치, 생체 내에서 분해되거나 분해되지 않는 고분자 물질을 이용한 장치 및 이들을 다양하게 조합하여 사용하고 있다.
대한민국 특허 공개 제 2001-23358호에는 다층의 서로 다른 층으로 구성된 3층의 서방형 약물 전달 장치가 기술되어 있다. 이는 약물이 여러층으로 구성된 층을 통과 또는 확산하는 속도를 조절하는 방법으로 다수개의 공정단계로 인해 제조하는데 있어 장시간이 걸리는 단점이 있다.
대한민국 특허 공개 제 2000-69800호에는 에멀젼 방법에 의한 다공성 매트릭스형 서방형 제제의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 다공성의 매트릭스형 약물 전달 제제를 제조하는 방법으로 약물이 포함된 수용액을 고분자화합물과 계면활성제를 유기용매에 용해시킨 후 분산, 교반시켜 에멀젼을 제조한 후 원하는 매트릭스 형태로 제조하고, 즉시 동결건조하여 상온에서 일정시간 즉 매트릭스 표면이 경화되기 시작할 때까지 건조시킨 후 다시 진공 건조하여 다공성 매트릭스를 제조하는 것으로, 에멀젼을 이용한 방법은 막의 균일성에 문제가 있을 수 있으며, 또한 제조된 고분자 멤브레인이 불안정하거나 세공의 크기가 커지는 문제가 있다.
미국 공개 특허 제 2001-0048943호에는 벤라팍신, 마니톨 및 포비돈을 호모게나이저로 섞어 알코올에 충분히 적신 후 건조하여 과립을 제조한 후 제조된 코어 의 벤라팍신 펠렛의 외부에 코팅을 하여 약물방출을 조절하는 삼투압 장치에 대한 방법을 제시하고 있으나, 과립을 제조하는데 있어 장시간 소요되는 단점이 있다.
미국 특허 공개 제 2003-0215507호에는 벤라팍신의 과립을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 약물과 하나 이상의 결합제(히드록시프로필메틸셀룰로오즈,HPMC)를 섞어 물이나 용매를 사용하여 촉촉하게 한 후 플라스틱 메시를 사용하여 밀어내는 방식으로 제조되며 제조된 과립을 건조시켜 서방형 기제(에틸셀룰로오즈, EC)로 코팅을 실시한다. 그러나 과립화시에 희망하는 입자 크기를 조절하는 것이 불가능 하여 수득된 과립은 넓은 입자 분포를 가지고 있을 뿐만 아니라 상기 입자 분포의 불균일로 인하여 용출율의 불균일이 발생할 수 있으며, 상기 용출율을 균일하게 하기 위해 일정크기의 과립만을 선택하여 이용하게 되면 원료의 이용률 저하를 발생시키는 문제점이 있다.
상기 원료의 이용률 저하라는 단점에도 불구하고 플라스틱 메시를 사용한 것은 벤라팍신의 경우 점도가 높아 유동층 코팅기를 사용하여 코팅을 실시하면 과립끼리 붙거나 용매의 휘발이 늦어서 건조가 잘 되지 않아 입자가 뭉치는 현상이 발생하기 때문이다.
한편, 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸] 사이클로헥산올, 즉 벤라팍신은 2세대 항우울제로 불리워지는 페네틸아민 이환계 항우울제로서, 우울증치료 및 강박증후군치료에 사용되는 약물이며, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 흡수를 선택적으로 저해하여 효능을 감소시키며, 일반적으로 사용되는 다른 항 우울제에서 나타나는 항콜린, 진정효과 및 심혈관 효과를 보이지 않으며, 모노아민 산화효소를 저해하지 않는다. 또한 우울증치료제로 FDA의 승인을 받았으며, 그 외 만성피로증후군, 정서이상, 강박증후군 치료에 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에서는 약물의 점도를 낮추면서 서방성을 높이기 위해 하나 이상의 수불용성 고분자를 함께 사용함으로써 균일한 입자를 가지면서 약물의 서방성을 높이는 서방형 약물 전달체를 제공한다.
본 발명은 결정성 핵물질; 상기 결정성 핵물질 외면에 형성되며 약리학적 활성성분과 수불용성 고분자를 함유하는 활성성분 층; 및 상기 활성성분 층 외면에 형성되고 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층;으로 이루어진 서방형 약물 전달체를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 약리학적 활성성분의 방출이 서서히 지속되어 0차 약물 방출(zero-order)속도를 나타내는 이중 코팅층으로 이루어진 서방형 약물 전달체를 제공하는데 또다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 결정성 핵물질(A); 상기 결정성 핵물질 외면에 형성되며, 약리학적 활성성분 및 수불용성 고분자를 포함하는 활성성 분 층(B); 및 상기 활성성분 층(B) 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층(C);으로 구성된 서방형 약물 전달체를 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 서방형 약물 전달체(controlled drug delivery system)에 관한 것으로서, 상기 약물 전달체는 약제학적 활성물질을 영차(zero order) 속도로 조절하여 전달할 수 있으며, 상기 제조된 약리학적 활성성분 함유 과립의 활성성분 층을 구성하는 수불용성 고분자의 종류와 두께 및 서방성 층을 구성하는 서방형 막 형성물질의 종류와 두께에 따라 약제학적 활성성분의 방출속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 생산성 향상 및 제조 공정을 간소화 할 수 있다.
본 발명에서 약물 전달체는 약제학적 활성성분을 필요로 하는 대상에게 전달해 주는 제형을 의미한다.
본 발명에서 언급되는 “수불용성 고분자(water insoluble polymer)”는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성에서도 불용성을 나타내는 고분자(pH-independent polymer)를 의미한다.
본 발명의 서방형 약물 전달체는 결정성 핵물질(A); 상기 결정성 핵물질 외면에 형성되며, 약리학적 활성성분 및 수불용성 고분자를 포함하는 활성성분 층(B); 및 상기 활성성분 층(B) 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층(C);으로 이루어진다.
상기 결정성 핵물질(A)로는 과립상의 물질로서, 설탕, 설탕을 이용하여 제조된 과립, 논파레일, 슈가스피어 등으로 제조된 펠렛(pellet)이 사용할 수 있으며, 결정성 핵물질로서 사용되는 펠렛의 크기에 따라서 전체 과립의 크기를 결정할 수 있다. 사용될 수 있는 결정성 핵물질 펠렛의 직경은 300-900㎛이고, 더욱 바람직하게는 600-710㎛이다. 상기 결정성 핵물질의 직경이 300㎛보다 작으면 코팅 시 부형제 사용량이 많아지고, 또한 코팅물질이 결정성 핵물질에 많이 고착되지 않는 등의 코팅상 수율에 문제가 있고, 900㎛를 초과하게 되면 제조된 결과물인 과립의 크기가 커져서 젤라틴 경질캡슐로의 충진이 어렵고, 충진되는 양이 불충분할 수 있으며, 이로 인하여 생산에 문제가 발생할 수 있다. 즉 결정성 물질의 크기가 작으면 개별 과립의 약리학적 활성 성분의 유효 함량이 매우 적어서 많은 양의 과립이 투여되어야 하는 문제가 있으므로 경질캡슐과 함께 경구 투여되는 과립의 크기는 상기 범위가 적당하다.
본 발명의 서방형 약물 전달체에서 활성성분 층(B)은 상기 결정성 핵물질(A)의 표면에 구형으로 형성되며, 약리학적 활성성분을 포함한다.
상기 약리학적 활성 성분은 약물 및 이의 등가물로 지칭되는 화합물을 의미하며, 이에는 체내에서 약물이 통과하면서 생성되는 생리적 또는 약리적 활성성분이 함께 포함된다. 상기 약제학적 활성성분은 하나 이상 포함될 수 있으며, 전하를 띠지 않는 분자, 복합체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한 체내 pH 또는 효소 등에 의해서 용이하게 가수분해될 수 있는 상기 활성성분의 단순한 유도체(예컨대, 에테르, 에스테르, 아미드 등)등을 포함한다.
본 발명에서 사용가능한 약리학적 활성 성분으로는 항우울제를 포함하여 고혈압치료제, 항생제, 진정제, 비스테로이성 소염제, 고지혈증치료제, 거담제, 스테로이드제, 항히스타민제, 진통제, 항관절염제, 해열제, 면역억제제, 단백질, 펩티드, 항암제, 항종양제, 신경안정제, 호르몬, 수면제, 마취제, 항당뇨병제, 항파킨슨제, 항편두통제 및 기타 약물이 사용될 수 있다. 또한 수용성 약물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 서방형 약물 전달체에 함유되는 바람직한 약리학적 활성성분으로 벤라팍신, 프라조신(prazosin), 독사조신 하이드로클로라이드(doxazosin HCl), 메틸페니데이트(methylphenidate), 베라파밀(verapamil), 옥시부티닌(oxybutynin chloride), 이즈라디핀(isradipine), 글리피자이드(glipizide), 수도에페드린(pseudoephedrine HCl), 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate), 부프로피온(bupropion) 및 파록세틴(paroxetine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 사용한다. 상기 약리학적 활성성분의 염산염 및 그의 유도체가 함유될 수도 있다.
본 발명에 따른 서방성 약물 전달체의 약리학적 활성성분 층(B)에는 활성성분을 포함하고, 필요에 따라서 약리학적으로 허용 가능한 담체를 사용할 수 있으며, 상기 담체로는 부형제, 활택제, 색소 및 감미료 등이 있다. 상기 부형제에는 유당 또는 옥수수 전분 등이 있으며, 상기 활택제로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 담체는 필요에 따라 0 내지 80 중량%로 사용할 수 있다.
상기 약리학적 활성성분은 활성성분 층 조성물 전체 중량의 15 내지 40중량%로 존재한다. 상기 약리학적 활성성분의 사용량이 15 중량% 미만이면 활성성분의 농도가 적어 투여되는 과립의 양이 많아 캡슐에 충진 양이 많아지고, 40 중량% 초과하면 활성성분의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려운 문제점이 있다.
또한 상기 활성성분 층(B)에는 약리학적 활성성분 외에 수불용성 고분자가 더 함유되어 있으며, 상기 수불용성 고분자는 약리학적 활성성분 및 담체를 결정성 핵물질에 결합할 수 있도록 하는 결합제 역할을 한다.
상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스(EC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 폴리메틸메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 수불용성 고분자의 사용량은 활성성분 층 조성물 전체 고형분 중량의 1 내지 40 중량%이며, 사용량이 40 중량% 초과하면 코팅액의 점도가 증가하여 코팅액의 이송이 어려우며 또한 건조가 잘 이루어지지 않기 때문에 과립끼리 붙는 현상이 발생하게 된다.
상기 폴리메틸메타크릴레이트공중합체는 시판되고 있는 유드라짓(Eudragit) RS100, RS PO, RS 30D, RL100, RL PO, RL 30D, NE30D, NE40D로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있고, 상기 비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체는 시판되고 있는 콜리돈(Kollidon) SR, 콜리코트(Kollicoat) SR 이 사용될 수 있다.
또한 상기 활성성분 층(B)은 추가로 수용성 고분자를 더 포함하여 코팅을 원활히 해주며, 코팅시 수율을 증가시킬 수 있으며, 상기 사용되는 수용성 고분자로 히드록시프로필베틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌솔비탄에스터, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 및 폴록사머(Pluronic F68, F127)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 약리학적 활성성분을 포함한 활성성분 층(B) 표면에 형성되며 서방형 막 형성 물질을 포함하여 약물이 서서히 방출할 수 있도록 하는 서방성 층(C)은 활성성분 층(B) 표면에 서방형 막을 형성 할 수 있는 물질과 필요에 따라 가소제, 붕해제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.
상기 서방형 막 형성 물질로는 서방형 제제 제조시에 사용할 수 있는 물질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트공중합체 및 폴리 비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용한다. 상기 폴리메틸메타크릴레이트공중합체로는 시판되고 있는 유드라짓(Eudragit) RS100, RL100, NE30D 및 NE40D 를 사용할 수 있다. 또한 상기 폴리 비닐 아세테이 트로는 시판되고 있는 콜리코트(Kollicoat) SR30D 및 콜리돈(Kollidon) SR 을 사용할 수 있다. 상기 서방형 막 형성 물질은 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 25 중량%로 사용하는 것이 바람직하다. 상기의 범위를 벗어나면 서방형 약물 전달이 어렵게 되는 문제가 있다. 바람직하게는 유드라짓 RS의 양이 증가할수록 약물이 용출이 지연되었으며 또한 유드라짓 NE30D와 콜리코트 SR30D의 경우에도 서방형 막 형성 물질이 증가할수록 약물의 용출이 서방화되는 효과를 나타내었다. 유드라짓 RS, 유드라짓 NE30D와 콜리코트 SR30D의 경우 서방형 약물 전달체 전체 중량의 15 내지 20중량%인 경우에 가장 서방화가 뚜렷해지며, 유드라짓 RL의 경우는 용출액에서 1시간동안 90%이상의 방출을 나타낸다.
상기 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 평균 분자량이 200 내지 8,500인 폴리 에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다. 상기 가소제의 사용량은 상기 서방성 층 조성물 전체 중량의 1 내지 10중량%가 바람직하며, 사용량이 상기 범위를 벗어나면 서방형 막의 형성이 어렵다.
상기 붕해제는 약물의 분산을 위해 사용되며, 약제학적으로 허용되는 통상의 것을 사용할 수 있으며, 예컨대 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 또는 폴리프라스톤 등을 사용할 수 있다.
상기 활택제는 과립끼리 붙는 것을 방지하고 표면을 매끄럽게 하고 광택을 주기 위해 사용되며, 통상적으로 사용되는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 50 중량%가 바람직하며 사용량이 상기 범위를 벗어나면 코팅상 수율이 떨어져 캡슐안의 충진 양이 많아지는 문제가 있다.
상기 활성성분 층 및 서방성 층 조성물은 코팅공정을 실시할 수 있도록 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드 및 물 등을 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 서방형 약물 전달체는 과립 또는 펠렛의 형태로 제조되며, 수용액 또는 사람의 체액(위액, 장액 등)에 가소제와 붕해제들이 막으로부터 용해되어 빠져나오면서 약물이 서방형으로 방출되는 것이다.
이하, 본 발명의 서방형 약물 전달체를 제조하는 방법을 설명한다.
결정성 핵물질을 코팅기에 넣고 약리학적 활성물질을 넣은 활성성분 층 조성물로 1차 코팅하여 상기 결정성 핵물질 표면에 활성성분 층을 형성시킨다. 상기 코팅 공정에 따라 결정성 핵물질은 구형을 나타낸다. 상기와 같이 결정성 물질의 표면에 1차 코팅된 활성성분 층에 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층 조성물로 2차 코팅하여 활성성분 층 표면에 서방성 층을 형성한다.
상기 코팅기로는 일반적으로 유동층 코팅기를 사용하며, 경우에 따라 여러 가지 코팅기를 사용할 수 있으나 각각의 코팅 층을 제조하기 위한 유동층 코팅기의 조건은 특별히 제한하지 않는다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1) 활성성분 층 코팅
설탕(펠렛 크기 600-710㎛) 4.71중량%을 유동층 코팅기에 넣고 활성성분 층 조성물로 코팅하였다. 상기 활성성분 층 조성물로 옥수수전분 4.71중량% , 염산 벤라팍신 4.0중량%, 유드라짓 RS 1.41중량%, 트리에틸시트레이트 0.14중량%, 탈크 1.7중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.94중량%, 디클로로 메탄 47.08중량%, 에탄올 35.31중량%를 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 5.8bar, 스프레이 에어 1.2bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 30 ℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플랫 30%의 조건에서 실시하였다.
2) 서방성 층 코팅
상기 코팅된 펠렛(850-1000㎛) 47.62중량%을 서방성 층 조성물로 코팅하였다. 상기 서방성 층 조성물로 유드라짓 NE30D 9.52중량%, 정제수 33.34중량%, 탈크 9.52중량%를 혼합하여 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 5.8bar, 스프레이 에어 0.6bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 29 ℃, 플로우 6, 아울렛 에어 플랫 30%의 조건에서 실시하였다.
[실시예 2]
1) 활성성분 층 코팅
설탕(펠렛 크기 600-710㎛) 4.13중량%을 유동층 코팅기에 넣고 활성성분 층 조성물로 코팅을 하였다. 상기 활성성분 층 조성물로 염산벤라팍신 4.95중량%, 유드라짓 RS 1.32중량%, 셀룰로오스 아세테이트 3.30중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 1.03중량%, 디부틸 세바케이트 0.46중량%, 탈크 1.11중량%, 마그네슘 스테아레이트 1.11중량%, 아세톤 20.65중량%, 에탄올 30.97중량%, 디메틸 클로라이드 30.97중량%을 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 5.8bar, 스프레이 에어 1.2bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 30 ℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플랫 30%의 조건에서 실시하였다.
2) 서방성 층 코팅
상기 코팅된 펠렛(850-1000㎛) 13.12중량%을 서방성 층 조성물로 코팅하였다. 상기 서방성 층 조성물로 유드라짓 RS100 2.62중량%, 디부틸 세바케이트 0.26중량%, 탈크 1.05중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.26중량%, 아세톤 39.37중량%, 에탄올 39.37중량%, 정제수 3.95중량%를 넣어 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하여 코팅하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 5.8bar, 스프레이 에어 0.6bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 30 ℃, 플로우 6, 아울렛 에어 플랫 30%의 조건에서 실시하였다.
[비교예 1]
비교예로서 시판되는 우울증 치료제인 염산 벤라팍신을 함유하는 EFEXOR *XR (와이어스사)을 사용하였다. 상기 EFEXOR *XR는 염산 벤라팍신과 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 티타늄 옥사이드 및 산화철을 혼합하여 제조된 캡슐제로, 1 캡슐당 벤라팍신이 75mg을 포함한다.
EFEXOR *XR의 경우 용출시 USP 제 1 법(Basket, 100rpm)을 사용하여 정제수 900ml로 용출을 실시하였다. 용출율은 2시간동안 30%, 4시간 30-55%, 8시간 55-80%, 12시간 65-90%를 보이며 24시간동안은 80%이상의 용출율을 지닌다.
[실험예 1]
상기 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 염산 벤라팍신 함유 과립과 비교예 1의 EFEXOR *XR의 벤라팍신의 용출량을 HPLC를 이용하여 다음의 분석 조건으로 측정하여 하기 표 1에 용출율을 나타내었으며, 도 1 내지 도 3에 시간에 따른 용출율 그래프 를 나타내었다.
이동상 : 아세토니트릴 / 0.02M 인산염완충액(pH 3.8) = 3 / 7 부피비
컬럼 : SC-04 (125 * 4.0mm), PRONTOSIL EUROBOND C18 5.0㎛
유속 : 1.0 mL/분
검출기 : 229nm
용출조건 : 37.5 ℃, 정제수 900ml
[표 1]
Figure 112006037350075-pat00001
상기 표 1로부터, 실시예 1 및 2의 서방형 약물 전달체는 24시간 동안 서서히 약물이 일정한 속도로 방출되어 서방형 제제로 매우 적합한 제제임을 알 수 있었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 서방형 약물 전달체는 활성성분 층에 약리학적 활성성분 및 수불용성 고분자를 동시에 사용함으로써, 두 단계 공정으로 과립을 간단하게 제조할 수 있으며, 대량생산이 가능하다. 또한 약리학적 활성성분이 함유된 활성성분 층을 구성하는 수불용성 고분자의 종류와 두께 및 서방성 층을 구성하는 서방형 막 형성물질의 종류와 막의 두께에 따라 약리학적 활성성분의 방출 속도를 효과적으로 조절할 수 있다.

Claims (17)

  1. 약리학적 활성성분을 함유한 약물 전달체에 있어서,
    결정성 핵물질(A);
    상기 결정성 핵물질(A) 외면에 형성되며, 에틸셀룰로오스(EC), 셀룰로오스아세테이트(CA), 폴리메틸메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 활성성분 층 조성물 전체 중량의 1 내지 45 중량%로 함유된 수불용성 고분자와 벤라팍신, 프라조신(prazosin), 독사조신 하이드로클로라이드(doxazosin HCl), 메틸페니데이트(methylphenidate), 베라파밀(verapamil), 옥시부티닌(oxybutynin chloride), 이즈라디핀(isradipine), 글리피자이드(glipizide), 수도에페드린(pseudoephedrine HCl), 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate), 부프로피온(bupropion) 및 파록세틴(paroxetine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 약리학적 활성성분을 포함하는 활성성분 층(B); 및
    상기 활성성분 층(B) 외면에 형성되고, 서방성 막 형성물질을 포함하는 서방성 층(C); 으로 이루어진 서방형 약물 전달체.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 결정성 핵물질(A)은 과립상의 물질로 설탕 또는 설탕을 이용하여 제조된 과립에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 결정성 핵물질(A)은 입자크기가 300 내지 900㎛ 의 펠렛인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분은 활성성분 층 조성물 전체 중량의 15 내지 40 중량%로 함유된 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 활성성분 층(B)은 수용성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌솔비탄에스터, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 및 폴록사머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 서방성 막 형성물질은 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 서방성 막 형성물질은 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 25 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 활성성분 층(B) 및 서방성 층(C)은 부형제, 붕해제, 활택제 및 가소제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 부형제는 유당 또는 옥수수 전분이며; 상기 활택제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴 리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 평균 분자량이 200 내지 8,500인 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 인 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 가소제는 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 10 중량%로 더 사용되는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 활택제는 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 20 중량%로 더 사용되는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
  17. 제 1항에 있어서,
    상기 활성성분 층(B) 및 서방성 층(C)은 유동층 코팅기를 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 서방형 약물 전달체.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170025782A (ko) 2015-08-31 2017-03-08 주식회사 티케이케미칼 나노다공성을 갖는 서방성 미분말과 그 제조방법
KR20220109588A (ko) 2021-01-29 2022-08-05 백광현 친수성 또는 친유성 액상물질을 함유할 수 있는 서방성 고분자 스폰지 미분말 제조방법 및 응용방법

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101104901B1 (ko) * 2008-05-23 2012-01-12 김영곤 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해제조된 서모 로드
CN101987091B (zh) * 2009-08-07 2015-04-15 北京天衡药物研究院 盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊
CN105213350B (zh) * 2015-11-11 2018-11-30 上海爱的发制药有限公司 盐酸奥昔布宁缓释胶囊及其制备方法
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980085592A (ko) * 1997-05-29 1998-12-05 유충식 이중제어방출막 구조의 경구 서방성 제제 및 그 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
US6572890B2 (en) * 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6946146B2 (en) * 2001-04-18 2005-09-20 Nostrum Pharmaceuticals Inc. Coating for a sustained release pharmaceutical composition
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980085592A (ko) * 1997-05-29 1998-12-05 유충식 이중제어방출막 구조의 경구 서방성 제제 및 그 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170025782A (ko) 2015-08-31 2017-03-08 주식회사 티케이케미칼 나노다공성을 갖는 서방성 미분말과 그 제조방법
KR20220109588A (ko) 2021-01-29 2022-08-05 백광현 친수성 또는 친유성 액상물질을 함유할 수 있는 서방성 고분자 스폰지 미분말 제조방법 및 응용방법

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