KR101104901B1

KR101104901B1 - 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해제조된 서모 로드

Info

Publication number: KR101104901B1
Application number: KR1020080047988A
Authority: KR
Inventors: 김영곤; 박재근; 이상권; 백운섭
Original assignee: 김영곤; 고려상사주식회사
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2012-01-12
Also published as: US8906391B2; JP5140741B2; US20110034871A1; KR20090121865A; CN101969935A; CN101969935B; EP2276476A1; EP2276476A4; JP2011510736A; WO2009142366A1

Abstract

본 발명은 약물을 온도에 따라 능동적으로 방출시키는 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 그 서모 로드에 관한 것으로서, 유도 자기장 내에서 와전류 손실과 히스테리시스 손실에 의하여 열을 발생시키는 약물 방출형 서모 로드의 제조방법에 있어서, 서모 로드를 일정 형상으로 가공하는 제1단계와; 약물과 상기 약물의 지지체 역할을 하는 고분자물질을 혼합하여 약물혼합시편을 제조하는 제2단계와; 상기 약물혼합시편을 이용하여 상기 서모 로드 표면에 약물혼합층을 형성시키는 제3단계;를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해 제조된 능동 약물 방출형 서모 로드를 그 기술적 요지로 한다. 이에 의해 36.5℃ 이상의 국소온열요법(local hyperthermia)을 실시할 수 있음과 동시에 온도에 따라 능동적으로 약물 방출 조절(Active drug release delivery)이 가능하여 효과적으로 약물치료를 실시할 수가 있으며, 또한, 생체 조직의 병변 부위에 약물 방출 서모 로드를 시술하여 치료하면 휴지기의 종양 세포들이 온열 요법에 의해 치료가 가능할 뿐만 아니라 능동적인 약물 방출로서 환부에 약물을 전달하는 효율이 제고되어 일반적인 방법으로 약물을 투여할 경우에 파생되는 혈중약물농도 증가에 의한 독성 유발을 최소화할 수 있는 이점이 있다.

약물 방출 항암 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드

Description

능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해 제조된 서모 로드{manufacturing method of thermo-rod for active drug release the thermo-rod}

본 발명은 약물을 온도에 따라 능동적으로 방출시키는 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 그 서모 로드에 관한 것으로서, 특히, 서모 로드의 표층에 약물혼합층 또는 약물혼합층 및 코팅층을 형성시켜, 일정 온도에서 약물을 능동적으로 일정 농도로 방출시키는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해 제조된 서모 로드에 관한 것이다.

종양치료의 항암화학요법에는 일반적으로 파크리탁셀(Paclitaxel)이 사용된다. 파크리탁셀을 사용한 항암치료는 보통 매 3주마다 135~175mg/m² 용량을 3시간 이상에 걸쳐 정맥 주사하여 체내 전신 투여된다. 치료 횟수는 대략 4~6회 이상(6개월 이상 치료) 반복하여 투여된다. 체내에 투여된 파크리탁셀은 복합적인 생리학적 과정을 통하여 환부에 도달하여 약효를 나타내게 된다.

항암치료 과정에서 혈중의 파크리탁셀 농도가 꾸준히 증가되어 약효를 발휘하기 시작하고, 농도가 더 증가하여 독성을 나타내는 수준에 도달하게 되면 골수 생성을 억제하게 되어 백혈구 수를 감소시키며 탈모, 말초신경장애, 근육통 등의 부작용을 유발하게 된다.

또한 상기 파크리탁셀을 포함한 대부분의 항암제는 증식하지 않는 휴지기의 세포에는 효과가 없고, 증식하는 세포에 대해서 사멸효과를 나타내기 때문에 전립선암과 같은 세포 분열 속도가 매우 느린 종양에는 항암화학용법의 효과가 적음이 보고된 바 있다. 즉, 전립선암과 같은 세포 분열 속도가 느린 종양의 치료에 있어서 가장 큰 문제점은 세포 분열에 따른 새로운 세포가 사멸됨이 아니라 오래된 종양 세포들이 죽지 않는다는 것이다.

현재 전립선암 치료를 위해서 다양한 최소 침습적 절제시술(Minimally invasive ablation technologies)이 연구되고 있다. 예를 들면, 방사능 동위원소를 사용한 매식형 임플란트(radioactive seed implanation)로 생체조직 내부에서 근접 치료하는 방법, 고선량률 근접 치료법(High dose rate brachy-therapy), 냉동요법(Cryoablation) 등이 있다.

방사성 동위원소 임플란트는 조직 내에 Iodine-125, Palladium-103으로 제작된 임플란트를 삽입하여 종양을 치료하는데 사용되지만 암을 제거하는데 필요한 적정한 선량을 알 수 없다는 단점이 있다. 고선량의 근접 치료에는 Iridium-192 임플란트를 사용하며, 한시적으로 도뇨관에 방사성 임플란트를 제거하는 기술적 어려움이 남아 있다.

냉동요법은 6~8피트 길이의 튜브를 직장을 거쳐 전립선 위치에 삽입하고 이 튜브를 통해 액체 질소를 순환시켜 냉동시키는 치료법으로 과정이 간단하고 합병증 이 적지만, 치료 후 방광이 폐쇄되는 부작용이 발생되어 도뇨관 삽입이 장기적으로 필요로 할 경우가 있다. 미국에서 전립선암 환자 중 냉동요법으로 치료를 받은 비율은 약 30%에 이르며 이중 요실금증상이 유발되는 경우가 27%에 이른다. 이러한 부작용을 최소화하기 위해서는 냉동치료시 요도 주변의 조직을 적절하게 가열하여 조직의 파괴를 보호해야하는 번거로운 단점이 있다.

본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 서모 로드의 표층에 약물혼합층을 형성하여, 일정 온도에서 약물이 능동적으로 일정 농도로 방출되는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 그 서모 로드의 제공을 그 과제로 한다.

또한, 약물의 방출량을 조절하기 위해 상기 약물혼합층 표층에 코팅층이 더 형성된 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 그 서모 로드의 제공을 또 다른 과제로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 유도 자기장 내에서 와전류 손실과 히스테리시스 손실에 의하여 열을 발생시키는 약물 방출형 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드의 제조방법에 있어서, 상기 서모 로드를 일정 형상으로 가공하는 제1단계와; 약물과 상기 약물의 지지체 역할을 하는 고분자물질을 혼합하여 약물혼합시편을 제조하는 제2단계와; 상기 약물혼합시편을 이용하여 상기 서모 로드 표면에 약물혼합층을 형성시키는 제3단계;를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해 제조된 능동 약물 방출형 서모 로드를 그 기술적 요지로 한다.

상기 서모 로드는, 철, 스테인레스 스틸, 듀플렉스 스테인레스 스틸, 니켈-구리 합금, 철-니켈 합금, 팔라듐-코발트 합금, 철-크롬 합금, 철-코발트 합금으로 구성되는 그룹 중 어느 하나로 구성되는 것이 바람직하며, 또한 상기 서모 로드는 선상, 판상, 코일상 및 튜브상 중에 어느 하나의 형상으로 가공되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 고분자물질은, 폴리에틸렌코비닐아세테이트인 것이 바람직하다.

또한, 상기 약물혼합층 표층에, 침적 코팅을 위한 고분자물질로 이루어진 코팅층을 더 형성시키는 것이 바람직하며, 상기 코팅층은, 테트라하이드로퓨란에 폴리에틸렌코비닐아세테이트 또는 폴리이소부틸메타아크릴레이트를 용해하거나 이들의 혼합물을 용해한 침적코팅용액으로부터 형성되는 것이 바람직하다.

여기에서, 상기 능동 약물 방출형 서모 로드는, 온도에 따라 약물 방출 속도가 제어되는 것이 바람직하다.

상기 과제 해결 수단에 의해 본 발명은, 36.5℃ 이상의 국소온열요법(local hyperthermia)을 실시할 수 있음과 동시에 온도에 따라 능동적으로 약물 방출 조절(Active drug release delivery)이 가능하여 효과적으로 질환부위의 약물치료와 함암약물치료를 실시할 수가 있는 효과가 있다.

또한, 생체 조직의 병변 부위에 약물 방출 서모 로드를 시술하여 치료하면 휴지기의 종양 세포들이 온열 요법에 의해 치료가 가능할 뿐만 아니라 능동적인 약물 방출로서 환부에 약물을 전달하는 효율이 제고되어 일반적인 방법으로 약물을 투여할 경우에 파생되는 혈중약물농도 증가에 의한 독성 유발을 최소화할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명에 따른 능동 약물 방출형 서모 로드에 대한 단면도로써, 도 1(a)는 서모 로드의 측면에만 약물혼합층(20) 및 코팅층(30)을 형성시킨 것이고, 도 1(b)는 서모 로드의 모든 면에 약물혼합층(20) 및 코팅층(30)을 형성시킨 것이다.

도시된 바와 같이 본 발명에 따른 능동 약물 방출형 서모 로드는, 특히 유도 자기장 내에서 와전류 손실과 히스테리시스 손실에 의하여 열을 발생시키는 약물 방출형 서모 로드에 관한 것으로, 서모 로드의 표면에 약물혼합층(20)만이 형성되거나, 약물의 방출량 조절을 위해 약물혼합층(20)과 코팅층(30)이 함께 형성될 수 있다.

상기 서모 로드는 유도자기장 내에서 발열되면서 발열량의 조절이 되는 금속 또는 비금속 물질 등을 사용할 수 있으며, 철, 스테인레스 스틸, 듀플렉스 스테인레스 스틸, 니켈-구리 합금, 철-니켈 합금, 팔라듐-코발트 합금, 철-크롬 합금, 철-코발트 합금으로 구성되는 그룹 중 어느 하나를 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 듀플렉스 스테인레스 스틸(Duplex stainless steel, DSS))은 자성체인 α상과 비자성체인 γ상이 혼합된 조직을 갖는 스테인레스강으로써, 철, 크롬, 니켈이 주성분을 이룬다,

상기 서모 로드는 선상, 판상, 코일상, 튜브상 등 치료 목적과 용도, 병변 부위에 따라 다양한 형상으로 가공시킬 수 있으며, 본 발명의 바람직한 실시예로는 듀플렉스 스테인레스 스틸을 사용하여 원기둥 형태로 가공한 것으로써, 일정 지름 및 길이로 가공을 한다. 직경이 대략 1.0mm, 길이가 10.0mm인 와이어를 사용한다.

상기 듀플렉스 스테인레스 스틸로 제작된 서모 로드가 발열되는 원리는 유도 자기장이 발생되고 있는 코일 내부에 놓여진 금속 서모 로드의 표면에서 와전류(eddy current)가 생성되고 이 와전류의 줄(Joule)열에 의하여 열이 발생되게 된다. 서모 로드의 표면에 발생하는 와전류의 크기는 서모 로드의 자기적 특성에 따라서 달라지며, 인가된 유도자기장의 세기에 따라서 달라진다..

와전류가 가장 많이 생성되는 표면에서 열발생이 가장 많으며 내부로 들어갈수록 역기전력이 발생되어 지수적으로 감소하게 된다. 물리적인 온도변화에 따라서 자성변태가 나타나는 큐리온도 부근에서는 줄열 발생이 급격하게 변화되어 서모 로드는 일정한 온도를 유지할 수가 있다.

뿐만 아니라 듀플렉스 스테인레스 스틸은 자성을 나타내는 결정 조직과 비자성을 나타내는 결정 조직이 공존하기 때문에 결정 조직의 자성비율을 조절하면 발열량을 조절할 수가 있으며, 이러한 특성을 이용하면 일정한 온도를 유지할 수 있는 서모 로드를 제작할 수 있다.

서모 로드의 발열온도는 소재의 화학적 조성, 열처리 조건, 외부 형상, 유도자기장 세기와 주파수, 자기장과 서모 로드의 교차각 등에 의해 변화시킬 수 있으며, 이처럼 일정한 온도를 유지할 수 있는 서모 로드의 표면에 약물을 코팅하여 생체 조직에 삽입하게 되면 서모 로드의 온도 변화에 따라서 약물의 방출 속도가 달라지는 능동 약물 방출(active drug release)을 구현할 수 있게 되는 것이다.

그리고, 상기 일정 지름 및 길이로 듀플렉스 스테인레스 스틸이 가공되면, 상기 듀플렉스 스테인레스 스틸 표면에 약물혼합층을 형성시킬 약물혼합시편을 제 조한다.

상기 약물혼합시편은 약물과 상기 약물의 지지체 역할을 하는 고분자물질을 혼합하여 제작하며, 치료 대상 병변에 따라 투여하고자 하는 약물을 사용하면 된다. 여기에서는 항암요법을 위한 서모 로드로써 항암제를 약물로 사용하는 경우에는 Taxane계의 Paclitaxel이나 Docetaxel의 파우더 형태로 사용하며, 본 발명의 실시예에서는 상기 항암제와 소수성이 비슷한 Erythromycin과 Acetaminophen을 사용한다. 표 1은 이들 약물의 특성을 나타내었다.

< 표 1 >

Drug	Chemical formula	Tm (℃)	Molecular weight (g/mol)	Hydrophobicity (Log P)
Acetaminophen	C₈H₉NO₂	167~172	151.16	0.917
Erythromycin	C₃₇H₆₇NO₁₃	191	733.93	3.06
Paclitaxel	C₄₇H₅₁NO₁₄	213~216	853.9	5.029
Docetaxel	C₄₃H₅₃NO₁₄	232	807.87	4.258

그리고, 상기 약물혼합시편을 제조하기 위한 고분자물질은, 특정 온도(유리화온도)에서 약물을 지지하는 능력이 감소되어 약물로부터 유리화되는 물질을 사용하며, 경제적이고 약물에 대해 안정적인 비드(beads) 형태의 폴리에틸렌코비닐아세테이트(Poly ethylene-co-vinyl acetate, 이하 PEVA라 한다)를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 PEVA는 분쇄기를 이용하여 분말 형태로 제조하며, Acetaminophen은 상온에서 분쇄기를 이용하여 분말을 제조하였다. 그 다음 ASTM Sieve No. 60에 걸러진 125~250㎛ 크기의 약물 분말과 PEVA 분말을 확보하고, 믹서와 Vibrator로 혼합하여 약물혼합시편을 준비하였다.

상기 약물혼합시편을 이용하여 상기 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드 표면에 약물혼합층을 형성시킨다. 상기 약물혼합층은 실린더 형태의 몰드(I.D.;ø1.5mm, O.D.; ø30mm)에 약물혼합시편 분말을 적당량 삽입한 후 몰드를 약 90℃의 온도에서 1.5kg의 압축하중을 가하며 약 15분간 유지하였다. 가온 가압이 끝난 후 시편을 상온으로 냉각시키는 방법으로 듀플렉스 스테인레스 스틸(ø1.0mm, 길이 43.0mm) 소재 표면에 약물 혼합층(두께 0.27mm)을 형성시켜 약물혼합층이 형성된 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드(Drug Mixture thermo-rod, 이하 DMT라 한다)를 완성하였다.

도 2, 도 3은 각각 상기 약물혼합층이 형성된 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드의 표면 및 단면 SEM 사진이다. 도시된 바와 같이 대체로 50㎛ 이내의 약물 입자를 볼 수 있었다.

한편, 상기 약물혼합층이 형성된 듀플렉스 스테인레스 스틸의 표면에 고분자물질로 이루어진 코팅층을 더 형성시킬 수도 있다. 상기 코팅층은 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드에 형성된 약물혼합층의 약물의 방출 속도 특히 초기 방출(burst release)을 억제하기 위한 것으로, 두께 등을 조절하여 방출 속도를 제어할 수 있도록 한 것이다.

상기 코팅층을 위한 고분자물질은 특정 온도(유리화온도)에서 유리화되는 물질을 사용하며, 온도 및 방출 약물에 대해 안정적인 비드(beads) 형태의 폴리에틸렌코비닐아세테이트(Poly ethylene-co-vinyl acetate, 이하 PEVA라 한다)와 결정(crystalline) 형태의 폴리이소부틸메타크릴레이트(Poly iso-butyl methacrylate, 이하 PBMA라 한다)를 Aldrich로부터 구입하여 사용하였고, 고분자를 녹일 유기 용매로는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, 이하 THF라 한다)을 사용하여 침적 코팅용 고분자 용액을 제조하였다. 표 2는 약물 코팅을 위한 고분자물질의 특성을 나타낸 것이다.

< PEVA의 화학구조 >

< PBMA의 화학구조 >

< 표 2 >

Biostable Polymer	Type	T_g	T_m	Density (g/)
PEVA	bead	46	74	0.948
PBMA	crystalline	55	86	1.09

상기 침적 코팅용 고분자 용액은 100㎖ 용량의 비이커에 THF 20㎖를 붓고 항온조(water-bath, Jeio tech co.)를 이용하여 50℃로 온도를 유지시킨다. 그리고 PEVA/THF(PEVA 및 THF의 부피비는 3:97), PEVA/PBMA/THF(PEVA, PBMA, THF의 부피비는 2.1:0.9:97), PEVA/PBMA/THF(PEVA, PBMA, THF의 부피비는 0.9:2.1:97)의 비율 로 고분자물질을 유기 용매에 완전히 녹여 3종류의 침적 코팅용 고분자 용액을 제조하였다. 상기 약물혼합층이 형성된 듀플렉스 스테인레스 스틸을 상기 3종류의 용액에 각각 5초간 침적시킨 후 6시간 이상 상온 건조하여 침적 코팅층을 형성시켰다.

이를 통해 PEVA/THF(PEVA 및 THF의 부피비는 3:97) 용액으로 침적 코팅된 서모 로드(이하 PDMT라 한다), PEVA/PBMA/THF(PEVA, PBMA, THF의 부피비는 2.1:0.9:97) 용액으로 침적 코팅된 서모 로드(이하 HPDMT라 한다), PEVA/PBMA/THF(PEVA, PBMA, THF의 부피비는 0.9:2.1:97) 용액으로 침적 코팅된 서모 로드(이하 LPDMT라 한다)를 제작하였다.

도 4 및 도 5는 PDMT의 표면 및 단면 SEM 사진을 나타낸 것으로서, 표면 위로 20㎛ 이내의 작은 Acetaminophen 입자가 소량 관찰되며, 단면 사진에서 약물혼합층과 코팅층이 뚜렷하게 관찰되었다.

도 6 및 도 7은 HPDMT의 표면 및 단면 SEM 사진을 나타낸 것으로서, PDMT과 마찬가지로 작은 Acetaminophen 입자가 관찰되었으며 단면 사진에서도 Acetaminophen 파우더가 관찰되었다.

도 8 및 도 9는 각각 PDMT와 HPDMT의 약물 방출 전과 후의 무게 차이를 계산한 것으로서, PDMT는 60분경과 평균 약물 방출량이 36.5℃ 조건에서 0.30㎎, 50℃ 조건에서 0.64㎎으로 나타나 50℃에서의 방출량이 36.5℃일 때보다 2배 이상 높게 나타났다. HPDMT의 평균 약물 방출량은 36.5℃에서 0.36㎎, 50℃에서 0.54㎎으로 나타났으며, 두 온도에 의한 방출량 차이는 0.18㎎으로 PDMT의 두 온도 내 약물 방 출량 차이(0.34㎎)의 약 1/2 수준으로 낮게 나타났다. 따라서 2차 침적 코팅조건에 따라서 온도 변화에 따른 약물 방출량이 달라짐을 확인할 수 있었다.

약물방출 시험을 통해 얻어진 확산 계수를 비교한 결과는 침적 코팅층이 형성된 서모 로드는 전체적으로 침적 코팅을 실시하지 않고 단일 약물혼합층만 형성된 경우보다 낮게 나타났다.

상기와 같이 약물혼합층이 형성된 서모 로드는 36.5℃ 이상의 국소온열요법(local hyperthermia)을 실시할 수 있음과 동시에 코팅조건에 따라서 능동적으로 약물 방출 조절(Active drug release delivery)이 가능하여 효과적으로 약물치료를 실시할 수가 있게 된다.

도 1 - 본 발명에 따른 능동 약물 방출형 서모 로드에 대한 단면도.

도 2 및 도 3 - 본 발명에 따라 약물혼합층이 형성된 듀플렉스 스테인레스 스틸 서모 로드의 표면 및 단면 SEM 사진.

도 4 및 도 5 - 본 발명에 따른 PDMT의 표면 및 단면 SEM 사진.

도 6 및 도 7 - 본 발명에 따른 HPDMT의 표면 및 단면 SEM 사진.

도 8 및 도 9 - 본 발명에 따른 PDMT와 HPDMT의 약물 방출 전과 후의 무게 차이를 계산한 데이타를 나타낸 도.

<도면에 사용된 주요 부호에 대한 설명>

10 : 듀플렉스 스테인레스 스틸 20 : 약물혼합층

30 : 코팅층

Claims

유도 자기장 내에서 와전류 손실과 히스테리시스 손실에 의하여 열을 발생시키는 약물 방출형 서모 로드(thermo-rod)의 제조방법에 있어서,

상기 서모 로드를 일정 형상으로 가공하는 제1단계와;

약물과, 상기 약물의 지지체 역할을 하고 열에 의해 유리화되는 고분자물질을 혼합하여 약물혼합시편을 제조하는 제2단계와;

상기 약물혼합시편을 이용하여, 가온 가압하여 상기 서모 로드 표면에 약물혼합층을 형성시키는 제3단계;를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 서모 로드는,

철, 스테인레스 스틸, 듀플렉스 스테인레스 스틸, 니켈-구리 합금, 철-니켈 합금, 팔라듐-코발트 합금, 철-크롬 합금, 철-코발트 합금으로 구성되는 그룹 중 어느 하나로 구성되는 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 서모 로드는,

선상, 판상, 코일상 및 튜브상 중에 어느 하나의 형상으로 가공되는 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 고분자물질은,

폴리에틸렌코비닐아세테이트인 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약물혼합층 표층에,

침적 코팅을 위한 고분자물질로 이루어진 코팅층을 더 형성시키는 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
제 5항에 있어서, 상기 코팅층은,

테트라하이드로퓨란에 폴리에틸렌코비닐아세테이트 또는 폴리이소부틸메타아크릴레이트를 용해하거나 이들의 혼합물을 용해한 침적코팅용액으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법.
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