KR20060025648A - 개별 단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된의약 조성물 - Google Patents

개별 단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개별단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된 의약조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 불활성 담체에 생리활성 물질을 분무코팅시킨 다음, 서방성화제를 추가적으로 분무코팅하여 미세캡슐 또는 미세구체인 서방성 과립을 제조하는 방법 및 그로부터 제조된 서방성 의약조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 미세캡슐 또는 미세구체인 과립을 제조하게 되면, 보다 단순한 공정을 통해 생리활성물질이 균질하게 분포된 과립을 보다 높은 수율로 얻을 수 있어 매우 경제적인 효과가 있다.

Description

개별 단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된 의약 조성물{A preparing process of the controlled-release individual unit granule and the pharmaceutical formulation therefrom}
도 1은 실시예 7에서 제조된 캡슐과 종래 시판중인 하루날 캡슐의 혈중농도변화를 나타낸 곡선이다.
본 발명은 개별단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된 의약조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 불활성 담체에 생리활성 물질을 분무코팅시킨 다음, 서방성화제를 추가적으로 분무코팅하여 미세캡슐 또는 미세구체인 서방성 과립을 제조하는 방법 및 그로부터 제조된 서방성 의약조성물에 관한 것이다.
서방성 제제를 생체내에 투여할 때, 약제중의 인자 또는 생체내의 인자에 의해서 개체내 또는 개체간 변이가 종종 일어난다. 생체내 인자중의 하나는 위장 통과시간의 변화이고, 이러한 인자제거용의 최적제제로서 복수단위 제제가 공지되 어 있다[참조: H. Bechgaad and G.H.Nielsen, Drug Devel, Ind Pharm., 4, 53(1978)]. 이는 정제, 경질 캡슐제 등의 고체 용량형태로서, 위장관에서 붕해되어 다수의 단위(예: 미세캅셀, 미세구체)를 형성한다. 다수의 단위는 위장관내에 광범위하게 분산되고 이들 단위로부터 활성물질이 서서히 방출된다. 현재, 활성물질을 함유하는 서방성 복수단위 제제의 개별단위(예: 미세캅셀, 미세구체 등)를 수득하기 위한 각종 재료와 제조방법이 공지되어 있다. 이러한 상기 물질의 예로는 왁스, 지질, 수불용성 고분자물질, 이온교환수지 등이 공지되어 있다. 또한, 이들 개별단위의 제조방법에서는 활성물질 및 다른 물질을 함유하는 과립을 제조하여 장용피(enteric coating)에 적용하는 복잡하고 긴 단계가 종종 요구된다. 이러한 제조방법에서는 제품의 제조비용 및 제품의 용해특성의 재생성이라는 견지에서 종종 문제가 있다.
또한, 유럽 특허공보 제80341A에는 "경구용의 서방성 복수단위 제제"라는 발명이 기술되어 있다. 그러나, 상기의 발명에서 "코어(core)"는 다음과 같이 상당히 복잡한 과정을 거쳐서 제조될 뿐만 아니라, 구형화(spheronization) 과정을 거치면서 생산수율이 떨어지는 문제점을 가지고 있다. 즉, 첫째, 주약, 단위형성물질, 결합제, 붕해제 등의 물질을 혼합한다. 둘째, 혼합물에 물 등의 용매를 가하여 압출성형(extrusion)한 후 성형물이 건조되기 전에 구형화(spheronization) 과정을 거쳐서 건조하여 만든다. 또한, 이렇게 생성된 코어는 서방성 제제를 수득하는데 장용피가 적용되어 위에서 붕해되지 않고, 결국 붕해제를 추가적으로 첨가해야만 소장에서 코어 자체의 제피가 붕괴되어 붕해되는 문제점이 있어왔다.
또한, 대한민국 특허공고번호 제1993-0007245호에는 "서방성제제의 제조방법"이라는 발명의 기술이 되어있다. 그러나, 이 또한 "개별단위형 미세캡슐 또는 미세구체"를 제조한 후 일정한 형태의 용출경향과 균질한 성상을 위해서는 특정 크기의 메쉬(mesh)를 갖는 체를 이용해 추가적으로 일정크기(즉, 과립크기가 0.1 내지 1.5mm 주로 0.2 내지 1.0mm인 구체)로의 사별과정을 거쳐야 되는 문제점이 있어왔다. 이러한 사별과정에서 일정한 크기 이하 또는 이상의 과립 손실이 많이 생겨 생산수율이 떨어지고, 이를 높이기 위해 손실된 과립을 다시 재처리해야하는 단점을 가지고 있어 이에 대한 개선의 필요성이 지대한 실정이었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 불활성 담체에 생리활성물질, 또는 생리활성물질과 서방성화제의 혼합물을 분무코팅한 후, 그 위에 재차 서방성화제를 분무코팅하여 구체의 과립을 형성시킨 다음, 통상의 방법에 따라 캡슐 또는 정제를 제조함으로서 보다 단순한 공정을 통해 생리활성물질이 균질하게 분포된 과립을 보다 높은 수율로 얻을 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 목적은 (a) 불활성 담체에 생리활성 물질의 분무코팅공정; 및, (b) 서방성화제 분무코팅공정을 포함하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된 의약조성물을 제공하는 데에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 입자형 불활성 담체로 이루어진 코어에 생리활성 물질 또는 생리활성 물질과 서방성화제의 혼합물을 분무코팅하고, 그 위에다 다시 서방성화제를 분무코팅 하는 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법 및 그로부터 제조된 의약조성물인 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 본 발명은 입자형 불활성 담체에 생리활성물질을 분무코팅하되 통상적인 결합제 용액에 생리활성물질을 미리 용해시킨 후, 이 용액을 분무하여 불활성 담체에 부착코팅시킨다. 이때, 결합제로는 히드록시 프로필셀룰로스, 히드록시 에칠셀룰로스, 포비돈, 저치환 히드록시 프로필셀룰로스, 에칠셀룰로스 등을 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 일반적으로 사용되고 있는 결합제라면 이에 한정하지 않고 모두 사용할 수 있고, 추가적으로 생리활성물질과 함께 붕해제, 활택제, 착색제, 계면활성제, 미각교정제, 용해 보조제 등의 첨가제를 사용할 수도 있다.
또한, 상기 결합제 용액 대신, 유지, 왁스 등의 가열에 의해 용융하는 물질(가열 용융물질)을 생리활성물질과 함께 가열하여 첨가하고 용융시킨 뒤, 불활성 담체상에 분무코팅시킬 수도 있다. 상기 불활성 담체로는 결정성 유당, 결정성 셀룰로오스, 결정성 염화나트륨 등의 당류 또는 무기염의 결정, 구형 조립물(예컨대, 결정성 셀룰로오스의 구형 조립물(상품명 : 아비셀SP. 아사히카세이 제조), 결정성 셀룰로오스와 유당의 구형 조립물(상품명 : 논파레일(Nonpareil) NP-5, 동 NP-7, 플로인트산업 제조), 정제백당의 구형 조립물(상품명 : 논파레일 103, 플로인트산업제조), 유당과 α화 전분의 구형 조립물, 정제백당과 옥수수 전분의 구형 조립물(상품명 : 슈가 스페어스(sugar spheres), 아이피에스 제조) 등을 들 수 있다.
본 발명의 특징 중 하나는 종래와는 달리 상기 불활성 담체의 입자 크기를 목적에 따라 사전에 일정 크기로 조절함으로서 목적하는 과립 생성물의 크기를 조절할 수 있고, 따라서 종래 압출성형이나 구형화 과정 및 사별과정 등의 복잡한 공정을 생략할 수 있다는 점이다.
발명에 사용되는 생리활성물질로는 탐스로신, 글리메피리드, 토르세미드, 디아제팜, 인다파미드, 독사조신, 프라조신, 페로디핀, 이스라디핀, 실라자프릴, 로시글리타존, 보글리보스, 글리벤클라미드 등에 적용할 수 있으며, 경구투여를 목적으로 하는 것은 특별히 한정되지는 않으나, 이들 중 특히 탐스로신이 가장 바람직하다. 상기 생리활성물질은 서방성화제와 미리 혼합시킨 혼합물을 불활성 담체에 분무코팅 할 수도 있다.
여기서, 서방성화제로는 수용성 고분자 물질, 수불용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질 또는 위용성 고분자 물질 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 그들 중 수용성 고분자물질로는 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 중에서 선택된 수용성 셀룰로오스에테르; 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알콜 중에서 선택된 수용성 폴리비닐 유도체; 그리고, 폴리에칠렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜 중에서 선택된 알킬렌옥시드 중합체로 이루어진 그룹에서 1종 이상을 선택 사용한다.
또한, 수불용성 고분자 물질로는 에칠셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스에테르, 또는 아크릴산에칠 · 메타크릴산메칠 · 메타크릴산 염화트리메칠 암모늄에칠 공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라지트(Eudragit)RS, 렘 파마사 제조), 메타크릴산메칠 · 아크릴산에칠 공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라지트 NE30D, 렘 파마사 제조) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 1종 이상을 선택 사용한다.
그리고, 장용성 고분자물질로는 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메칠 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메칠 에칠셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메칠셀룰로오스 프탈레이트, 카로복시메칠 에칠셀룰로오스 또는 에칠히드록시에칠 셀룰로오스 프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 셀룰로오스 유도체; 스티렌 · 아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠 · 아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠 · 메타크릴산 공중합체, 아크릴산부칠 · 스티렌 · 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 · 아크릴산메칠 공중합체, 메타크릴산 · 아크릴산에칠 공중합체 또는 아크릴산메칠 · 메타크릴산 · 아크릴산옥칠 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 아크릴산계 공중합체; 아세트산비닐 · 말레산무수물 공중합체, 에칠렌 · 말레산 무수물 공중합체, 비닐부칠에테르 · 말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴 · 아크릴산메칠 · 말레산 무수물 공중합체 또는 아크릴산부칠 · 스티렌 · 말레산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 말레산계 공중합체; 그리고, 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부칠레이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 그룹 중에서 1종 이상 선택사용한다. 이러한 장용성 고분자를 사용할 경우, 특히 PEG 6000, 트윈(Tween) 80(상품명), 트리아세틴, 트리에칠싸이트레이트 등을 가소제로서 첨가할 수 있다.
또한, 위용성 고분자물질로는 폴리비닐아세탈 디에칠아미노 아세테이트 등의 위용성 폴리비닐 유도체, 또는 메타크릴산메칠 · 메타크릴산부칠 · 메타크릴산 디메칠아미노에칠 공중합체(예컨대, 상품명 : 유드라지트 E, 렘 파마사 제조) 등의 위용성 아크릴산계 공중합체 중 1종 이상 선택사용한다.
그런 다음, 본 발명은 상기 공정에서 생리활성물질을 부착코팅시킨 불활성 담체에 다시금 서방성화제를 단독 또는 혼합하여 분무코팅하는 공정을 포함한다. 이러한 분무코팅은 불활성 담체에 부착된 생리활성물질의 서방화를 목적으로 수행하는 것으로, 유동층 코팅장치 또는 이와 유사한 장치를 사용하여 수행하며, 서방성화제로는 상기 공정에서 사용한 범주에서 선택사용한다. 이때, 상기 서방성화제는 목적에 따라 착색제, 가소제, 활택제 등의 부형제를 첨가하여 분무코팅 할 수도 있다.
본 발명은 상기와 같은 방법으로 제조된 개별단위형 서방성 과립을 포함하는 의약조성물을 포함한다. 이와 같이 상기 공정을 통해 제조된 개별단위형 과립은 미세캡슐 또는 미세구체의 형태로 제조되며, 이렇게 본 발명에 따라 형성된 개별단위는 기계적강도가 커 정제를 형성시키는 경우에도 붕해됨이 없이 이들의 형태를 거의 유지하며, 생체내 투여시 개별단위별로 분리되어 위장관에 광범위하게 분산되어 활성물질을 서서히 방출시킴으로서 지속적인 서방성을 획득할 수 있다. 그리고, 이러한 미세캡슐 또는 미세구체는 통상의 첨가제를 첨가하여 통상의 제형방법에 따라 정제, 캡슐, 과립제 등의 복수단위 제제를 형성시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 다만 본 발명의 권리 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니며, 다만 하나의 예시로 제시된 것이다.
실시예 1 :
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가 스페어스(Sugar spheres: 상품명) 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올 혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 히드록시프로필 셀룰로오스를 물·에탄올 혼합용액(셀룰로오스아세테이트 : 7.0중량%, 물 : 26.0중량%, 에탄올 : 67.0%중량)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스프탈레이트를 에탄올(히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 : 20.0중량%, 에탄올 : 80.0중량%)에 녹여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1345.1g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
히드록시프로필 셀룰로오스 70
히드록시프로필 메칠셀룰로오스 프탈레이트 200
탈크 55
실시예 2:
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올 혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 에칠셀룰로오스를 물·에탄올 혼합용액(에칠셀룰로오스 : 7.0중량%, 물 : 26.0중량%, 에탄올 : 67%중량)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트를 메칠렌클로라이드·에탄올(셀룰로오스아세테이트 프탈레이트 : 10.0중량%, 메칠렌클로라이드 : 75.0%, 에탄올 : 15.0중량%)에 녹여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1345.8g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
에칠셀룰로오스 70
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 200
탈크 55
실시예 3:
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올 혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 메타아크릴산·아크릴산에칠 공중합체를 물(메타아크릴산 · 아크릴산 에칠코폴리머 : 20.0중량%, 물 : 80.0중량%)에 현탁 분무코팅하였다. 그리고, 메타크릴산 · 아크릴산에칠 공중합체를 물(메타크릴산 · 아크릴산에칠 공중합체 : 20.0중량%, 물 : 80.0중량%)에 분산하여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1344.9g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
메타크릴산메칠 · 아크릴산에칠 공중합체 70
메타크릴산 · 아크릴산에칠 공중합체 200
탈크 55
실시예 4:
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화트리메칠암모늄에칠 공중합체를 에탄올(아크릴산에칠 · 메타크릴산메칠 · 메타크릴산 염화크리메칠 암모늄에칠 공중합체 : 7.0중량%, 에탄올 : 93.0%중량)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 메타크릴산·아크릴산메칠 공중합체를 에탄올(메타크릴산 · 아크릴산메칠 공중합체 : 20.0중량%, 에탄올 : 80.0중량%)에 분산하여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1345.2g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
아크릴산에칠 · 메타크릴산메칠 · 메타크릴산 염화크리메칠 암모늄에칠 공중합체 70
메타크릴산 · 아크릴산메칠 공중합체 200
탈크 55
실시예 5 :
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가 스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐 스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 에탄올(히드록시프로필메칠셀룰로오스 : 7.0중량%, 에탄올 : 93.0중량%)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 폴리비닐아세테이트프탈레이트를 에탄올(폴리비닐아세테이트프탈레이트 : 20.0중량%, 에탄올 : 80.0중량%)에 녹여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1344.3g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
히드록시프로필 메칠셀룰로오스 70
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 200
탈크 55
실시예 6 :
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 폴리비닐알콜을 물(폴리비닐알콜 : 7.0중량%, 물 : 93.0중량%)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체를 에탄올(아세트산비닐·말레산무수물 공중합체 : 20.0중량%, 에탄올 : 80.0중량%)에 녹여 분무코팅하였고, 이때 코팅 시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1345.0g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
폴리비닐알콜 70
아세트산비닐 · 말레산무수물 공중합체 200
탈크 55
실시예 7 :
유동층 코팅장치(Glatt사 제조, GPCG-1)를 사용하여, 유동하에 슈가스페어스 1000g에, 포비돈과 염산탐스로신을 물·에탄올혼합용액(포비돈 : 3.8중량%, 염산탐스로신 : 0.3중량%, 물 : 38.4중량%, 에탄올 : 57.5중량%)에 녹여 분무코팅한 후, 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 프탈레이트를 물 · 에탄올 혼합용액(에칠셀룰로오스 : 6.0중량%, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 프탈레이트 : 1.0중량%, 물 : 26.0중량%, 에탄올 : 67%중량)에 녹여 분무코팅하였다. 그리고, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 프탈레이트를 에탄올(히드록시프로필 메칠셀룰로오스 프탈레이트 : 20.0중량%, 에탄올 : 80.0중량%)에 녹여 분무코팅하였고, 이때 코팅시 통상의 방법으로 활택제 55g, 착색제 또는 가소제 등 미량의 부형제를 첨가하였다. 그 결과, 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 구체의 과립 1345.6g을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 과립 20g에 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물 을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 캡슐을 제조하였다.
조 성 중 량(g)
슈가스페어스 1000
염산탐스로신 1.5
포비돈 20
에칠셀룰로오스-히드록시프로필메칠 셀룰로오스 프탈레이트 혼합액 60/10
히드록시프로필메칠 셀룰로오스 프탈레이트 200
탈크 55
실시예 8 :
실시예 5에서 수득한 과립 20g에 45g의 유당, 30g의 미결정셀룰로오스, 5g의 크로스포비돈 및 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 수득된 혼합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 정제를 제조하였다.
실험예 1 : 용출시험
(1) 시험방법
대한 약전(제8개정) 일반 시험법의 용출시험법 중의 제2법(패들법)으로 본 시험을 수행하였다. 단, 회전수는 100rpm으로 하고 시험액은 붕해시험법 제1액 500mL에 용시제조한 폴리소르베이트80용액(3→200)1mL를 정확히 가한 것에서 2시간 동안 시험한 후, pH7.2의 인산염 완충액 500mL에서 3시간동안 시험하여 액체크로마토크래프법을 이용하여 분석하였다.
(2) 액체크로마토그래프법
각 실시예에서 제조된 제제를 시료로서 사용하였다. 0.2mg의 염산탐스로신에 상응 하는 시료의 사용량을 전술한 용해시험에 도입하고, 용해된 액체를 여과하고 활성물질을 다음의 작용조건에 따라서 측정하였다:
- 작동조건 -
검출기 : 자외선 분광광도체(225nm의 검출파장)
컬럼 : 4.6mm×15.0cm, 5μm C18 또는 이와 유사한 컬럼
컬럼온도 : 40℃ 부근의 일정온도
이동상 : 과염소산 및 아세토니트릴의 혼합물 (7:3)
유속 : 0.8 내지 1.5mL/min
- 시험결과 -
[표 1] 실시예 1 ~ 7과 하루날캡슐 용출시험결과
시간 (h) 용출량(표시량에 대한 %)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
1 20.1 18.4 17.4 21.2 14.8 15.2 13.8 12.4 14.7
2 30.2 36.2 34.7 38.2 30.7 27.6 25.1 24.1 29.9
3 66.9 62.6 59.8 69.9 62.9 58.2 59.9 49.3 55.4
4 73.7 69.2 74.2 76.8 75.8 76.7 77.8 68.2 73.6
5 81.2 78.6 82.1 89.8 85.6 84.9 86.3 81.2 83.1
실험예 2 : 안정성시험
(1) 시험물질
상기 실시예 1 ~ 7까지의 캡슐을 기밀용기(HDPE병)에 넣어 기존 제품과 비교하였다.
(2) 시험 항목
1) 가속시험 (6개월)
가. 용출시험
상기 실험예 1에 따라서 실험하였다.
나. 함량균일성시험
대한약전 8개정 중 일반시험법에 따라 실험하였다.
다. 함량시험
각 실시예에서 제조된 제제를 시료로서 사용하였으며, 상기 실험예 1의 액체크로마토그래프법을 사용하여 분석하였다.
(3) 시험 결과
가. 용출시험
[표 2] 실시예 1 ~ 7과 하루날 캡슐의 안정성 시험 결과(용출시험, 6개월)
시간(h) 용출량(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
2 26.3 32.5 34.7 30.4 29.8 26.3 24.1 20.5 28.5
3 48.5 60.1 59.0 69.2 62.2 57.2 59.2 50.2 53.4
5 80.9 77.5 80.1 88.4 84.7 83.7 85.1 79.8 83.1
나. 함량균일성시험
[표 3] 실온에서 실시예 1 ~ 7과 하루날캡슐 안정성시험 결과(함량균일성시험)
시간 기준 : 판정값 15.0%이하, 단위 : %
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
초기 4.7 5.3 4.9 5.0 5.1 4.7 5.3 5.8 5.8
2개월 5.5 5.4 5.8 5.7 5.9 5.4 5.9 6.1 6.3
4개월 6.8 6.9 7.0 6.8 5.8 5.9 6.8 6.4 7.9
6개월 7.2 7.5 8.1 6.8 6.2 6.7 7.0 7.2 7.5
[표 4] 가속조건에서 실시예 1 ~ 7과 하루날캡슐 안정성시험결과(함량균일성시험)
시간 기준 : 판정값 15.0%이하, 단위 : %
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
초기 4.7 5.3 4.9 5.0 5.1 4.7 5.3 5.5 5.8
2개월 5.8 5.6 6.1 6.9 6.7 6.1 6.8 6.2 6.8
4개월 7.0 6.7 6.5 7.8 7.5 7.5 7.5 7.2 7.6
6개월 7.2 7.5 8.0 8.6 8.2 8.1 8.5 8.3 8.5
다. 함량시험
[표 5] 실온에서의 안정성시험 결과 (함량시험)
시간 함량 (표시량에 대한%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
초기 100.3 100.8 100.5 100.6 99.8 100.1 99.7 100.4 102.5
2개월 99.6 100.0 99.6 99.8 99.1 99.3 99.8 99.7 100.9
4개월 99.1 98.9 99.2 99.1 99.2 99.4 99.4 99.4 99.8
6개월 99.2 99.1 99.0 99.0 99.2 99.1 99.0 99.2 98.9
[표 6] 가속조건에서 안정성시험 결과 (함량시험)
시간 함량 (표시량에 대한%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 하루날 캡슐
초기 100.3 100.8 100.5 100.6 99.8 100.1 99.7 100.2 102.5
2개월 99.5 99.4 99.4 99.4 99.2 99.6 99.2 99.6 98.5
4개월 99.2 98.5 99.0 99.1 98.9 99.2 99.0 99.1 97.9
6개월 98.9 98.2 98.6 98.5 98.7 98.9 98.5 98.9 96.5
실온과 가속조건(40℃, 75% RH)에서 안정성 시험 결과 실시예 1 내지 7의 캡슐 및 실시예 8의 정제는 하루날 캡슐과 비교하여볼 때, 용출시험, 함량균일성시험, 함량시험에서 모두 큰 변화를 발견할 수 없어 안정성을 입증할 수 있었다.
실험예 3 : 경구 투여에 따른 흡수시험
(1) 시험방법
실시예 7에서 수득한 캡슐을 본 발명의 시료로서 사용하고 현재 시판되고 있는 동일 성분을 갖는 경질캡슐(하루날 캡슐)을 비교예의 시료로서 사용하였다. 0.2mg의 염산탐스로신에 상응하는 각 시료의 사용량을 5명의 성인 남자에게 각기 교차법에 따라 경구투여한 후, 혈액 시료를 일정한 시간 간격으로 추출하여 혈장 중의 활성물질의 농도를 다음에 나타낸 방법으로 측정하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
혈장 중의 염산탐스로신의 측정방법 : 내부 표준물질의 0.05M 염산용액 0.1mL(0.1μg의 아모슬랄올 염산염을 함유)을 1.5mL의 혈장에 첨가한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 1mL을 가하고 활성 물질을 에칠아세테이트 5mL로 추출하였다. 에칠아세테이트 추출물을 0.4M 염산 2.5mL로 더 추출하였다. 0.4M 염산 추출물에 탄산수소나트륨의 포화수용액 2mL을 가하고 활성물질을 에칠아세테이트 5mL로 추출하였다. 그런 다음, 용매를 유기층으로부터 증류시키고, 이로써 형성된 잔사를 다음의 작동조건의 유동상인 혼합 액체 0.1mL에 용해시키고, 모든 용액을 사용하여 다음의 작동 조건하에 액체 크로마토그래피법으로 생리활성물질을 측정하였다:
- 작동조건 -
검출기 : 형광광도체(여기 파장 275nm, 형광 파장 325nm)
컬럼 : 4.6mm×15.0cm, 5μm C18 또는 이와 유사한 컬럼
컬럼온도 : 26℃ 부근의 일정온도
이동상 : 0.2M 이인산칼륨 및 0.2M 인산 및 아세토니트릴의 혼합물 (7:7:5)
유속 : 0.8 내지 1.5mL/min
실험예 4 : 과립의 입자분포도 시험
불활성 담체인 코팅전 슈가스페어스는 20호체는 통과하고 25체에 남는 것을 사용하였으며, 입자분포도는 각 실시예의 최종 수득 캡슐제 및 정제형태의 전단계인 과립물을 각 호체에 통과시켜서 남은 양을 표시하였다. 그 결과는 표 7에 나타내었다. 이때, 체의 번호는 한국공업규격의 호칭을 따랐다.
[표 7] 과립의 입자분포도 시험 결과
체의 번호 각 체에 남은 과립의 잔류량 (%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
14 (1.400mm) - - - - - - -
18 (1.000mm) 1.28 1.07 0.68 0.78 1.10 0.36 0.25
20 (0.850mm) 98.69 98.81 99.28 99.17 98.87 99.62 99.73
25 (0.710mm) 0.02 0.01 0.03 0.03 0.01 0.01 0.01
30 (0.600mm) 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.01 0.01
입자분포도 시험 결과, 실시예 1 내지 8의 과립물은 일정한 크기의 분포를 가짐으 로서 특별히 사별과정을 거칠 필요가 없으므로 제조공정상의 과립 손실이 거의 없으므로 생산수율을 높일 수 있었다. 또한, 이러한 사실로부터 최종 과립물의 크기를 초기 불활성 담체의 크기로 조절할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 5: 과립의 생산수율
상기 각 실시예 1 ~ 7에서 사용된 각각의 부형제 양의 합으로 생산된 과립의 양을 나누어서 생산수율을 계산하였고, 그 결과는 표 8에 요약하여 나타내었다.
[표 8] 과립의 생산수율 시험 결과
구 분 단위 (g)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
총 투입량 1346.5 1346.5 1346.5 1346.5 1346.5 1346.5 1346.5
최종 과립량 1345.1 1345.8 1344.9 1345.2 1344.3 1345.0 1345.6
생산수율(%) 99.89 99.95 99.88 99.90 99.84 99.89 99.93
본 제조방법은 일반적인 서방성 과립의 제조방법에서 필요한 혼합, 압출성형, 구형화 과정 등이 필요가 없으므로 위와 같은 과정에서의 손실이 없었다.
상기에서 본 바와 같이, 본 발명에 따른 제제의 과립은 종래 복잡했던 압출성형과 구형화 과정의 제조공정을 생략할 수 있고, 서방성을 갖는 균일한 성상의 일정크기 과립을 제조할 수 있게 됨에 따라 사별과정에서 생기는 시간과 과립의 손실도 막아 수율을 한층 높일 수 있어 매우 경제적일 뿐만 아니라, 안정적으로 약물의 방출속도를 제어할 수 있는 효과도 있다.

Claims (9)

  1. 입자형 불활성 담체로 이루어진 코어에 생리활성 물질 또는 생리활성 물질과 서방성화제의 혼합물을 분무코팅하고, 그 위에다 다시 서방성화제를 분무코팅 하는 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 불활성 담체는 결정성 유당, 결정성 셀룰로오스, 결정성 염화나트륨 등의 당류 또는 무기염의 결정이나 구형 조립물, 결정성 셀룰로오스와 유당의 구형 조립물, 정제 백당의 구형 조립물, 유당과 α화 전분의 구형 조립물, 정제백당과 옥수수 전분의 구형 조립물 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 생리활성 물질은 탐스로신, 글리메피리드, 토르세미드, 디아제팜, 인다파미드, 독사조신, 프라조신, 페로디핀, 이스라디핀, 실라자프릴, 로시글리타존, 보글리보스 및 글리벤클라미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 서방성화제는 수용성 고분자 물질, 수불용성 고분자 물질, 장용성 고분자 물질 및 위용성 고분자 물질로 이루어진 그룹 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 수용성 고분자물질은 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 중에서 선택된 수용성 셀룰로오스에테르; 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알콜 중에서 선택된 수용성 폴리비닐 유도체; 그리고, 폴리에칠렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜 중에서 선택된 알킬렌옥시드 중합체로 이루어진 그룹 에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 수불용성 고분자 물질은 에칠셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스에테르 또는 수불용성 아크릴산계 공중합체 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 장용성 고분자물질은 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메칠에 칠셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메칠셀룰로오스프탈레이트, 카로복시메칠에칠셀룰로오스 또는 에칠히드록시에칠셀룰로오스프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 셀룰로오스 유도체; 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠·아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부칠·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산메칠 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에칠 공중합체 또는 아크릴산메칠·메타크릴산·아크릴산옥칠 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 아크릴산계 공중합체; 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체, 에칠렌·말레산 무수물 공중합체, 비닐부칠에테르·말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메칠·말레산 무수물 공중합체 또는 아크릴산부칠·스티렌·말레산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 말레산계 공중합체; 그리고, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부칠레이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상의 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 위용성 고분자물질은 위용성 폴리비닐 유도체 또는 위용성 아크릴산계 공중합체인 것을 특징으로 하는 개별단위형 서방성 과립의 제조 방법.
  9. 제 1 항의 방법으로 제조된 개별단위형 서방성 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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