KR101264961B1 - 메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질; 및 상기 코어 물질 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 방출 제어용 입자를 포함하되, 상기 복수개의 방출 제어용 입자는 상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께를 기준으로 두 가지 이상의 군으로 나누어지며, 각각의 입자군들은 고분자 코팅층의 고분자 조성이 동일하지만, 코팅된 평균 두께가 상이한 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물이 개시된다. 상기 방출 제어용 약제학적 조성물은, 코어 물질에 함유된 메칠페니데이트의 방출 패턴을 원하는 대로 제어할 수 있으며, 속붕해성 정제 등 다양한 형태의 경구용 제제로 활용이 가능하다.
약물전달, 방출제어, 경구용 제제, 고분자 코팅, 메칠페니데이트

Description

메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물{RELEASE CONTROLLED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF METHYLPHENIDATE}
본 발명은 메칠페니데이트의 방출이 제어된 약제학적 조성물에 대한 것이다.
방출 제어용 제제는 약물과 같은 생물학적 활성 성분의 방출이 오랜 시간 동안, 예를 들어 6시간 내지 24시간 동안 지속형 혹은 펄스형 등의 제어된 방식으로 일어나도록 하는 약물 전달 시스템이다. 따라서, 약물의 복용 횟수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 체내에서 일정한 혈중 농도를 유지하도록 유도할 수 있다. 또한, 특정 시간 간격으로 펄스형으로 방출되도록 하여 원하는 혈중 농도 패턴을 나타내도록 하는 효과가 있다. 이와 같이, 약물의 혈중 농도 패턴을 원하는 방향으로 유도함으로써, 약효를 극대화시키고, 약물의 일시적인 과다 투여로 인한 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 약물의 투여 간격을 조절함으로써 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다.
이러한 방출 제어용 제제를 이용한 약물 전달 시스템은, ALZA사의 OROS ?(Osmotic Release Oral System) 기술을 비롯하여 다양한 기술들이 개발되어 활용되어 왔다. 그러나, 하나의 시스템으로 이루어진 제형의 경우에는, 특정 요인의 발생 또는 일부 성분의 결핍 등으로 인하여 시스템이 전체적으로 파괴되고, 약물 방출이 일시에 일어나 심각한 부작용을 야기시킬 우려가 있다.
또한, 메칠페니데이트는 교감 신경 흥분 작용제로서 주로 중추신경계통에 작용한다. 주요 적응증은 주의력 결핍 및 과잉행동장애 (ADHD; Attention deficit hyperactivity disorder) 이며, 주요 환자는 6세 이상의 아동 및 청소년이다. 일반적으로는 하루 2번(아침, 점심 식전)에 걸쳐서 복용해야 하지만, 특별히 점심시간에 복용을 잊어버리거나 약물 복용 사실이 알려지는 것이 꺼려져 복용을 거르는 경우가 많아서 1일 1회 복용으로 효과가 지속되는 서방성 제제가 선호되고 있다.
예를 들어, 서방성 제제와 관련된 일부 선행기술들은, 메칠페니데이트의 즉시 방출 입자와 변형 방출 입자의 두 입자군을 혼합한 변형 방출 다입자 제제에 대하여 언급하고 있다. 이때 즉시 방출 입자는 약물층 위에 별도의 고분자 코팅이 이루어 지지 않아 빠른 약물의 방출이 일어나도록 하게 된다. 그러나, 별도의 고분자 코팅이 이루어지지 않은 입자로 인해, 약물의 미각차폐가 이루어지지 않아 속붕해성 정제나 저작정 등 구강 내에서 붕해되는 제제에는 사용할 수 없다는 한계가 있다.
따라서, 메칠페니데이트의 방출 패턴을 안정적으로 제어하면서도, 구강 내에 노출되어도 일정 시간 동안 메칠페니데이트의 쓴 맛을 차폐할 수 있는 방출 제어용 조성물에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 메칠페니데이트의 방출 패턴을 제어할 수 있는 방출 제어용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 메칠페니데이트의 방출이 제어된 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 메칠페니데이트의 방출이 제어된 속붕해성 경구 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약제학적 조성물은, 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질; 및 상기 코어 물질 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수 개의 방출 제어용 입자를 포함하며, 상기 복수 개의 방출 제어용 입자는 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 2 가지 이상의 입자군으로 나누어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약제학적 조성물은, 코어 물질에 함유된 메칠페니데이트의 방출 패턴을 원하는 대로 제어할 수 있으며, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 메칠페니데이트의 쓴 맛을 차폐할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 다 양한 형태의 경구용 제제로 활용이 가능하며, 특히 속붕해성 정제로 활용할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물은,
메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질; 및
상기 코어 물질 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는 복수개의 방출 제어용 입자를 포함하며,
상기 복수 개의 방출 제어용 입자는 방출 제어용 고분자 코팅층의 고분자 조성은 동일하나 평균 두께가 상이한 2가지 이상의 입자군으로 나누어지는 것을 특징으로 한다.
또 다른 일실시예에서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 단층이거나 필요에 따라서는 둘 이상의 다층으로 형성될 수 있다. 이는 코팅층을 단층 또는 다층으로 형성함으로써, 약물 방출 패턴을 더욱 다양하게 조절할 수 있다는 장점이 있다. 각 입자에서 다층으로 코팅하는 경우에서, 고분자는 각 층에서 조성을 달리하거나 동일하게 할 수 있다. 예를 들어, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은, 2 내지 5개의 층으로 형성될 수 있으며, 각각의 층은 조성이 동일하거나 또는 부분적으로 상이하거나 모두 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 방출 제어용 약제학적 조성물은, 코어 물질에 함유된 약리 성분의 방출을 원하는 패턴대로 제어할 수 있으며, 예를 들어, 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안, 구체적으로는 1분 이상, 더욱 구체적으로는 3분 이상 메칠페니데이트의 쓴 맛을 차폐할 수 있다.
상기 메칠페니데이트는, 별도의 염이 없는 베이스 메칠페니데이트, 메칠페니데이트의 약학적으로 허용 가능한 염, 메칠페니데이트의 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 일실시예에서, 상기 메칠페니데이트는 염산 메칠페니데이트일 수 있다.
본 발명에서 언급하는 “입자군”이란, 코팅층의 평균 두께가 동일 범위 내에 있는 입자들의 집합, 혼합물 또는 개체군 등을 총칭하는 개념이며, 본 발명의 입자는 물리적으로 한 군 내의 입자들끼리 모여있는 경우만을 의미하는 것은 아니고, 다른 입자군의 구성 입자들과 무작위적으로 섞여 있는 상태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에서 언급하는 “방출 제어용”이란, 함유된 생물학적 활성물질의 방출이 원하는 패턴대로 제어되는 것을 말하며, 제어 방출, 서방성, 지연 방출, 펄스형 방출 또는 이들을 혼합한 방출 등을 포함한다.
일실시예에서, 상기 각 방출 제어용 입자군의 각 입자는, 코어 물질 및 코어 물질 상에 형성된 고분자 코팅층으로 구성된다. 상기 코어 물질은 메칠페니데이트를 함유하고, 상기 각 입자군 간의 고분자 코팅층은 고분자의 조성, 즉 고분자의 종류와 조성비는 동일하나, 코팅층의 평균 두께가 상이하다. 따라서, 고분자 코팅층의 종류, 조성 및 코팅 두께에 따라서 코어 물질에 함유된 메칠페니데이트의 방출 패턴이 달라지므로 이러한 입자군들의 조합으로 원하는 방출 패턴을 얻을 수 있 다.
일실시예에서, 상기 방출 제어용 입자는, 고분자 코팅층 내부의 하부 코팅(sub coating) 및 고분자 코팅층 외부의 상부 코팅(over coating)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 코팅이 부가될 수 있다. 상기 하부 코팅 또는 상부 코팅은, 약물의 방출 제어에는 거의 영향을 미치지 않게 할 수 있거나 또는 미미한 영향을 미치게 하면서, 약물이나 약물 함유 입자 또는 최종 제제의 안정성, 보호, 색상화 또는 미각차폐 등의 다양한 부가적인 목적을 가미 혹은 향상시키는 역할을 한다.
메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질
일실시예에서, 상기 코어 물질은 메칠페니데이트 또는 불활성 물질에 메칠페니데이트가 혼입된 형태일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 코어 물질은 메칠페니데이트 자체이거나, 생물학적으로 불활성 물질의 표면에 메칠페니데이트가 코팅된 형태일 수 있으며, 또는 다공성의 불활성 물질에 메칠페니데이트가 함입된 형태일 수 있으며, 불활성 물질과 함께 과립화 또는 입자화된 형태 일 수 있다.
일실시예에서, 상기 코어 물질은, 코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 유동층 과립기, 과립기 또는 혼합기 등의 기기를 이용하여 제조될 수 있다. 코어 물질의 형태와 크기, 크기의 편차 정도는 특별히 한정되는 것은 아니다. 다만, 일실시예에서, 상기 코어 물질은 균일한 코팅을 위해서 구형 또는 구형에 가까운 형태일 수 있다.
일실시예에서, 상기 코어 물질의 직경은 10 내지 3000㎛ 범위이고, 구체적으로는 50 내지 1500㎛, 보다 구체적으로는 80 내지 1000㎛의 범위이다. 또 다른 일실시예에서, 속붕해성 정제 또는 저작정의 제조를 위해서는, 구강 내의 이물감을 최소화하기 위해 80 내지 500㎛의 입자를 사용할 수 있으며, 특별히 상기 범위에 의해 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 코어 물질의 직경은 입도분석기나 현미경 또는 이미지 분석기를 이용하여 얻어지며, 이때 상기 코어 물질의 직경 편차는 입자의 평균 직경을 관찰할 때 얻어지는 표준편차로부터 알 수 있다. 직경 편차는 평균 입자 직경에서 벗어난 정도를 나타내는 수치이다. 직경 편차가 작을수록 균일한 코팅 두께를 얻을 수 있으며, 코팅 두께가 균일하면, 약물의 유효성분이 균일하게 방출되어, 재현성 있는 결과를 얻는데 도움이 된다. 일실시예에서, 상기 코어 물질의 크기 편차는 1 내지 200㎛일 수 있으며, 구체적으로는 1 내지 100㎛, 보다 구체적으로는 1 내지 50㎛이다.
또한, 메칠페니데이트 약물 단독으로 상기의 코어물질의 조건을 만족할 경우에는 기타의 생물학적으로 활성이 없는 물질을 사용하지 않을 수 있다. 그러나, 약물 자체가 미분이거나 형태가 너무 다양한 경우 또는 약물 분말의 크기 편차가 심한 경우에는, 방출 제어용 입자를 제조하기 위한 코어 물질로 사용되기 적합하지 않을 수 있다. 이러한 경우에는, 예를 들어, GPCG-1의 로터 시스템(rotor system)을 사용하는 방법, 습식 또는 건식 압출(extrusion)하거나 구형화(spheronization)하는 방법, 또는 그래뉼화(granulation)하는 방법 등을 이용하여, 약물 단독으로 혹은 약물에 불활성 물질을 부가하여 구형에 가깝도록 혹은 코팅하기에 적절한 크기로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일실시예에서, 상기 코어 물질은 메칠페니데이트를 구형 또는 구형에 가까운 다공성 물질에 함입시키는 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이온 교환 수지(ion-exchange resin), 실리카(예를 들어, 로디아 실리카 코리아사의 Zeosil?, Tixosil? 또는 다른 다공성 부형제 등에 약물 성분을 함입시키는 방법이 사용될 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 코어 물질은 메칠페니데이트를 구형 또는 구형에 가까운 불활성 시드에 코팅함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 구형의 일정 크기로 성형시킨 불활성 당(non-pareil sugar)과 같은 입상 백당(sugar sphere) 또는 셀피어(celphereTM, Asahi Kasei)와 같은 구형의 미결정 셀룰로즈 (Microcrystalline Cellulose) 등을 시드(seed)로 이용하여 메칠페니데이트를 코팅할 수 있다. 상기 방법으로 코어 물질을 제조하는 경우에는, 메칠페니데이트를 물, 유기용매 또는 둘 이상의 용매 혼합액에 녹여서 분사하여 코팅할 수 있다.
상기 구형 시드의 직경은 10 내지 3000㎛ 범위이고, 구체적으로는 50 내지 1500㎛, 보다 구체적으로는 80 내지 1000㎛의 범위이다. 또 다른 일실시예에서, 속붕해성 정제 또는 저작정의 제조를 위해서는, 구강 내의 이물감을 최소화하기 위해 80 내지 500㎛의 입자를 사용할 수 있으며, 특별히 상기 범위에 의해 제한되는 것은 아니다.
메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질 내의 약물의 함량은 코어 물질 중량 기준으로 20~100중량%일 수 있다. 구체적으로, 시드에 메칠페니데이트를 코팅하여 코어를 제조하는 경우에는 약물의 함량이 코어 물질 중량 기준으로 20~80%이나, 특별히 상기 범위에 의해 제한되는 것은 아니다.
또한, 위에서 언급된 방법들을 통해 코어 물질을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 사용할 수 있다. 상기 생물학적 불활성 성분으로는, 당류, 당알코올류, 고분자 물질, 착색제, 착향제, 감미제, 계면 활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 또는 가소제 등이 사용될 수 있다. 상기 생물학적 불활성 물질의 구체적 종류와 사용법 그리고 이러한 물질들을 본 발명의 코어 물질에 함입시키는 방법은, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 수준에 비추어 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형 가능하다. 가령, 상기 생물할적 불활성 성분은 메칠페니데이트로 코어물질을 제조할 때 약물에 혼합하여 적용될 수 있다.
상기 생물학적 불활성 성분들 중에서, 고분자 물질은 메칠페니데이트의 방출에 보조적인 영향을 줄 수 있거나, 경우에 따라서는 메칠페니데이트의 방출에 영향을 거의 주지 않거나 미미한 영향을 미칠 수 있다.
상기 메칠페니데이트의 방출에 보조적인 영향을 주는 경우란, 방출 제어용 고분자 코팅층이 주된 방출제어를 하게 되지만, 상기 코어 물질에 함유된 다양한 고분자 물질이 약물의 방출에 보조적인 영향을 미치는 경우를 의미한다. 이러한 경우에는 메칠페니데이트와 함께 상기 고분자 물질을 함유하는 코어 물질에 대하여 인 비트로(in vitro) 용출 실험을 수행하게 되면, 메칠페니데이트만을 함유하는 코어인 경우와 비교하여 다른 용출 패턴을 나타내게 된다. 상기 고분자 물질의 첨가는, 메칠페니데이트만을 함유하는 코어만으로 방출제어용 입자를 제조할 경우 의도하는 방출 제어 효과를 제공하기에는 부족함이 있는 경우, 혹은 방출 제어용 고분자 코팅층의 평균 두께를 줄이면서 동일한 효과를 얻기 원하는 경우 등 방출 제어용 입자의 방출 효과를 보완하기 위한 것이다. 구체적으로, 수불용성 고분자, 장용성 고분자 등이 여기에 포함된다.
또한, 상기 메칠페니데이트의 방출에 영향을 거의 미치지 않거나 미미한 영향을 미치는 경우란, 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질에 고분자 물질이 포함되지만 약물의 방출에 거의 영향을 미치지 않는 경우를 말한다. 가령, 해당 메칠페니데이트를 함유하는 코어에 대하여 인 비트로(in vitro) 용출실험을 수행하였을 때, 상기 고분자 물질을 포함하지 않은 경우와 비교하여 상기 고분자 물질의 포함으로 시간별로 약물의 방출정도가 ±10% 내 범위에서 변화하는 것을 의미한다. 이러한 경우에는 해당 메칠페니데이트를 함유하는 코어에 대하여 상기 고분자 물질을 포함하지 않은 경우와 비교하여 동일 내지 유사한 용출 패턴을 나타낸다고 볼 수 있다. 구체적으로 히드록시프로필메칠셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 등과 같은 수용성 고분자 등을 예로 들 수 있다.
일실시예에서, 상기 코어 물질에 포함되는 고분자 물질은, 아미노 메타크릴 레이트 공중합체, 폴리 아크릴레이트 디스퍼젼 30 퍼센트, 메타크릴산 공중합체, 카르복시메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메칠메타아크릴레이트, 폴리에칠메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 폴리이소데실메칠아크릴레이트, 폴리 라우릴 메타아크릴레이트, 폴리 페닐 메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리 이소프로필 아크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴 레이트, 폴리에칠렌 테레프탈레이트, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메칠 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가, 카라게난, 잔탄, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌 글리콜, 쉘락, 폴리프로필렌 글리콜, 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화트리메칠 암모늄에칠 공중합체, 메타크릴산 메칠·아크릴산에칠 공중합체, 및 메타크릴산메칠·메타크릴산부칠·메타크릴산 디메칠아미노에칠 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다.　
방출 제어용 고분자 코팅층
본 발명에 따른 일실시예에서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 코어 물질 상에 코팅되어 약물의 방출을 제어하는 역할을 한다. 방출 제어용 고분자 코팅층 은 일반 코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기 또는 유동층 과립기 등의 기기에 상기의 코어 물질을 넣고 코팅함으로써 형성할 수 있다. 상기 고분자 코팅층은 하나 또는 그 이상의 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 입자군의 '평균 두께'란 각 입자군 중에서 무작위로 선택된 10개의 입자의 방출 제어용 고분자 코팅층의 두께를 평균한 것을 의미한다. 상기 평균 두께는, 본 발명 입자의 파단면을 주사전자현미경 (SEM, Scanning electron microscope)으로 관찰하여 측정된다. 얻어진 방출 제어 입자는 용출 시험 등으로 약물의 방출 거동을 확인할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층을 구성하는 고분자 물질은, 수불용성, 수용성, 장용성 및 위용성 고분자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다. 구체적으로는, 상기 고분자 물질은, 수불용성 고분자 물질에서 선택되는 1종 이상이거나, 또는 수불용성 고분자에서 선택되는 1종의 고분자 물질과 수불용성, 수용성, 장용성 및 위용성 고분자로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 고분자 물질의 조합일 수 있다. 본 발명의 일실시예는, 서방성 약물을 전달하기 위한 목적으로 1종 이상의 수불용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다. 위와 같은 고분자 물질의 조합 형태들은, 약물의 방출 패턴 또는 제제 형태에 따라 특정 성질의 고분자를 적절하게 조합하기 위함이다.
일실시예에서, 상기 수불용성 고분자 물질은, 수불용성 셀롤로오스에테르 및 수불용성 아크릴산계 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 에칠셀룰로오스; 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화 트리메칠 암모늄에칠 공중합체, 메타크릴산 메칠·아크릴산에칠 공중합체(예컨대, 상품명: 유드라짓? NE30D, 유드라짓? NE40D, 유드라짓? NM30D), 또는 폴리비닐아세테이트(예컨데, 상품명: 콜리코트? SR30D) 등이 있다. 상기 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화트리메칠 암모늄에칠 공중합체는 암모니오 메타아크릴레이트 유닛(ammonio methacrylate units) 함량이 8.85~11.96% (예컨대, 상품명: 유드라짓? RL) 또는 4.48~6.77%(예컨대, 상품명: 유드라짓? RS)일 수 있다.
일실시예에서, 상기 수용성 고분자 물질은, 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체 및 알킬렌옥시드 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜; 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등이 있다.
일실시예에서, 상기 장용성 고분자 물질은, 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메칠 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메칠 에칠셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스에세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메칠셀룰로오스 프탈레이트, 카로복시메칠 에칠셀룰로오스 또는 에칠히드록시에칠 셀룰로오스 프탈 레이트; 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠·아크릴산 공중합체, 아크릴산메칠·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부칠·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산메칠 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에칠 공중합체 또는 아크릴산메칠·메타크릴산·아크릴산옥칠 공중합체; 아세트산비닐·말레산무수물 공중합체, 에칠렌·말레산 무수물 공중합체, 비닐부칠에테르·말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메칠·말레산 무수물 공중합체 또는 아크릴산부칠·스티렌·말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부칠레이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트 등이 있다. 　
일실시예에서, 상기 위용성 고분자물질은, 위용성 폴리비닐 유도체 및 위용성 아크릴산계 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐아세탈 디에칠아미노 아세테이트; 메타크릴산메칠·메타크릴산부칠·메타크릴산 디메칠아미노에칠 공중합체(예컨대, 상품명: 유드라짓 E) 등이 있다.
본 발명의 일실시예에서, 방출 제어용 고분자 코팅층에 사용되는 고분자는 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화트리메칠 암모늄에칠 공중합체(암모니오 메타아크릴레이트 유닛(ammonio methacrylate units) 함량이 8.85~11.96% 또는 4.48~6.77%), 메타크릴산 메칠·아크릴산에칠 공중합체, 에칠셀룰로오스 (예컨대, 상품명: 유드라짓? NE30D, 유드라짓? NE40D, 유드라짓? NM30D) 또는 폴리비 닐아세테이트(예컨데, 상품명: 콜리코트? SR30D) 등이며, 더 구체적으로는 아크릴산에칠·메타크릴산메칠·메타크릴산 염화트리메칠 암모늄에칠 공중합체(ammonio methacrylate units 함량이 4.48~6.77%)이다.
상기 방출 제어용 고분자 코팅층의 형성시 코팅의 효율성, 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 물질을 첨가할 수 있다. 가능한 첨가 물질로는 당류, 당알코올류, 착색제, 착향제, 감미제, 계면 활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스, 소포제 또는 가소제 등이 사용될 수 있다. 상기 첨가 물질의 종류와 사용법 그리고 이러한 물질들을 코어 물질에 코팅하는 방법은, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 수준에 비추어 용이하게 수행될 수 있으며, 또한 다양한 범주에서 변형 가능하다.
일실시예에서, 상기 코어물질과 방출 제어용 고분자 코팅층에 포함되는 가소제로는 아세틸 트리에칠 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에칠 시트레이트, 아세틸 트리에칠 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에칠렌 글리콜, 디에칠 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에칠 세바케이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 세토스테아릴 알코올 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 디부틸 프탈레이트, 디에칠 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에칠 세바케이트 등이다. 상기 가소제는 사용되는 고분자의 건조 중량 대비 0~60중량%로 포함될 수 있다.
일실시예에서 상기 코어물질과 방출 제어용 고분자 코팅층에 포함되는 활택제로는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크 또는 마그네슘 실리케이트 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 활택제의 함량은, 사용되는 고분자의 건조 중량 대비 0.001 내지 300중량%일 수 있다. 활택제의 함량이 0.001중량% 미만인 경우에는 글리던트(glidant) 혹은 안티-태킹(anti-tacking) 효과가 충분치 못하고, 300중량% 초과시에는 활택제 첨가로 인한 효율성이 저하될 수 있다.
상기 방출 제어용 입자의 평균 직경은 30 내지 3500㎛ 범위이고, 구체적으로는 50 내지 2000㎛, 보다 구체적으로는 100 내지 1500㎛의 범위이다. 또 다른 일실시예에서, 속붕해성 정제 또는 저작정의 제조를 위해서는, 구강 내의 이물감을 최소화하기 위해 100 내지 800㎛일 수 있으나, 특별히 상기 범위에 의해 제한되는 것은 아니다.
일실시예에서, 상기 방출 제어용 입자는, 방출 제어용 고분자 코팅층 내부의 하부 코팅(sub coating) 및 고분자 코팅층 외부의 상부 코팅(over coating)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 코팅이 부가될 수 있다. 상기 하부 또는 상부 코팅은, 약물의 방출 제어에는 거의 영향을 미치지 않거나 또는 미미한 영향만을 미치면서, 약물이나 약물 함유 입자 또는 최종 제제의 안정성, 보호, 색상화 또는 미각차폐 등의 다양한 부가적인 목적을 가미 혹은 향상시키는 역할을 한다. 상기 하부 및 상부 코팅에는 당류, 당알코올류, 고분자 물질, 착색제, 착향제, 감미제, 계면 활성제, 활택제, 안정화제, 발포제, 파라핀, 왁스, 가소제 또는 산화방 지제 등이 사용될 수 있다.
방출 제어용 입자군
상기 방출 제어용 입자에 있어, 상기 고분자 코팅층에 포함된 고분자의 종류와 조성비는 동일하나, 코팅되는 물질의 양을 달리하면 코팅층의 평균 두께가 다른 입자군을 얻을 수 있다. 고분자 코팅층의 두께가 달라지면 약물의 방출 거동이 달라지므로, 코팅층 두께가 상이한 복수개의 입자군의 조합을 통해 약물 방출을 조절할 수 있다. 즉, 평균 두께가 상이한 복수 입자군을 제조한 후 상기 입자군들의 다양한 조합을 만들어 약물의 방출을 시뮬레이션하면, 원하는 약물의 방출 거동이 확보된 특정 입자군들의 특정 조합을 찾을 수 있다. 상기 특정 입자군들은 두 가지, 혹은 세 가지 혹은 네 가지 이상의 입자군들 일 수 있다.
본 발명에서 방출 제어용 입자군의 수는 2개 이상일 수 있으며, 구체적으로, 상기 입자군의 수가 2개 또는 3개일 수 있다.
일실시예에서, 상기 방출 제어용 입자군이 2개인 경우, 제1입자군 코팅층의 평균 코팅 두께는 1 내지 120㎛, 제2입자군 코팅층의 평균 두께는 10 내지 250㎛일 수 있다. 　또한, 상기 각 입자군의 평균 코팅 두께는 순차적으로 커진다.　구체적으로, 제1입자군의 코팅층 평균 두께는 2 내지 80㎛이며, 제2입자군의 코팅층 평균 두께는 10 내지 120㎛일 수 있다. 　더 구체적으로, 제1입자군의 코팅층 평균 두께는 2 내지 60㎛이며, 제2입자군의 코팅층 평균 두께는 20 내지 100㎛일 수 있다. 제1입자군과 제2입자군의 평균 코팅 두께 차이는 5 내지 240㎛, 구체적으로는 10 내지 100㎛ 일 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 방출 제어용 입자군이 3개일 수 있으며, 제1입자군의 코팅층 평균 두께는 1 내지 120㎛이며, 제2입자군의 코팅층 평균 두께는 5 내지 200㎛이며, 제3입자군의 코팅층 평균 두께는 10 내지 250㎛일 수 있다. 또한, 상기 각 입자군의 평균 코팅 두께는 순차적으로 커진다.　 더욱 구체적으로는, 상기 방출 제어용 입자군이 3개인 경우, 제1입자군의 코팅층 평균 두께는 2 내지 90㎛이며, 제2입자군의 코팅층 평균 두께는 5 내지 120㎛이며, 제3입자군의 코팅층 평균 두께는 10 내지 150㎛일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 방출 제어용 입자군이 3개인 경우, 제1입자군의 코팅층 평균 두께는 2 내지 30㎛이며, 제2입자군의 코팅층 평균 두께는 30 내지 60㎛이며, 제3입자군의 코팅층 평균 두께는 45 내지 90㎛일 수 있다.
또한, 상기 각 입자군의 평균 코팅 두께는 순차적으로 커지며, 제1입자군과 제2입자군의 코팅층의 평균 두께 차이는 5 내지 190㎛, 구체적으로 10 내지 70㎛, 제2입자군과 제3입자군과의 코팅층의 평균 두께 차이는 5 내지 240㎛, 구체적으로 10 내지 80㎛일 수 있다.
상기 방출 제어용 고분자 코팅층에 포함된 고분자의 종류와 조성비가 각 입자군 별로 동일할 경우, 코팅 용액이 동일하므로 한꺼번에 제조할 수 있는 등 코팅 용액의 제조가 용이하고, 생산하는 중에 코팅 시간에 따라 생산되는 물질 일부분을 채취할 수 있어 한번의 생산으로 다양한 종류의 입자군들의 확보가 용이하다. 또 다른 경우에는 보다 얇은 두께의 코팅층을 갖는 입자군을 생산한 후 일부를 덜어내 어 보다 두꺼운 두께의 코팅층을 갖는 입자군의 제조를 위한 시드(seed)로 활용하면 두번째 입자군의 코팅 시간이 줄어들어 생산 시간을 단축할 수도 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 임의로 둘 이상의 다층으로 형성될 수 있다. 이는 코팅층을 다층으로 형성함으로써, 약물 방출 패턴을 더욱 다양하게 조절할 수 있다는 장점이 있다. 각 입자에서 다층으로 코팅하는 경우에서, 고분자는 각 층에서 고분자 조성을 달리하거나 동일하게 할 수 있다. 예를 들어, 상기 방출 제어용 고분자 코팅층은, 2 내지 5개의 층으로 형성될 수 있으며, 각각의 층은 고분자의 조성이 부분적으로 상이하거나 모두 상이할 수 있다. 고분자 코팅층을 다층으로 하는 경우, 각 층의 평균 두께가 각 입자군에서 달라질 수도 있으며, 또는 다층 중의 일부층의 두께만 각 입자군에서 달라질 수도 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 입자군 조합 제조시, 최종 선정되는 입자군들 간에 평균 직경의 차이가 많이 날 경우에 발생할 수 있는 입자군들의 혼합 불균일성을 방지하기 위해서, 직경이 다른 코어를 사용하여 방출 제어용 입자군을 제조할 수 있다. 예를 들어 제1입자군이 제2, 3 입자군에 비해서 평균 직경이 크게 작을 경우에는, 제1입자군의 제조를 위해 보다 큰 직경의 시드를 사용하여 약물 코어를 생성시키고, 그 위에 고분자 코팅층을 형성시키면, 상대적인 평균 직경의 차이가 적어져서 입자군들의 혼합 불균일성을 해결하는 가능한 방법이 될 수 있다.
일실시예에서, 방출 제어용 입자군이 3개인 경우의 각 입자군의 약물 용출 패턴은 대한약전 제8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 500ml의 물에 대하여 분당 50회전으로 시험할 때 아래와 같다:
제1입자군은 1시간 이내에 함유된 약물의 70중량% 이상이 용출되고,
제2입자군은 1시간 이내에 함유된 약물의 30중량% 이하로 용출되고, 6 시간 이내 70중량% 이상 용출되며,
제3입자군은 2시간 이내에 함유된 약물의 30중량% 이하, 8시간 이내에 70중량% 이상이 용출된다.
본 발명에서는 고분자 코팅층의 두께에 더하여 각 입자군의 중량비에 의해 최종 입자 조합의 용출 패턴이 달라질 수 있다. 본 발명의 3 개의 입자군 조합에 있어, 제1입자군:제2입자군:제3입자군의 중량비는 1:0.1~10:0.1~10, 구체적으로는 1:0.2~8:0.2~8, 보다 구체적으로는 1:0.5~6:1~8 일 수 있다. 또한, 원하는 용출 패턴을 얻기 위하여 다양한 코팅층 평균 두께의 변경이 가능하므로, 이에 따라 중량비 역시 다양하게 변화할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 입자군의 조합의 용출 패턴은 대한약전 제8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 500ml의 물에 대하여 분당 50회전으로 시험할 때 다음과 같다.
(a) 총 약물의 5 내지 50%가 1시간 이내 방출되고,
(b) 총 약물의 10 내지 65%가 2시간 이내 방출되고,
(c) 총 약물의 20 내지 80%가 4시간 이내 방출되고,
(d) 총 약물의 30 내지 95%가 6시간 이내 방출되고,
(e) 총 약물의 50% 이상이 8시간 이내 방출된다.
구체적으로는, 본 발명에 따른 각 입자군의 조합의 용출 패턴은 대한약전 제 8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 500ml의 물에 대하여 분당 50 회전으로 시험할 때 다음과 같다.
(a) 총 약물의 10 내지 40%가 1시간 이내 방출되고,
(b) 총 약물의 15 내지 50%가 2시간 이내 방출되고,
(c) 총 약물의 30 내지 75%가 4시간 이내 방출되고,
(d) 총 약물의 50 내지 90%가 6시간 이내 방출되고,
(e) 총 약물의 70% 이상이 8시간 이내 방출된다.
상기의 경우 복용 후 1시간 동안 약물이 다소 방출되어 초기에 약효 발현이 일어날 뿐 아니라 약물이 8시간 동안 서서히 방출되어 오전에 1회 복용으로 약 12시간 약효가 지속될 수 있다. 이는 일반적으로 오전 8시경에 약물을 복용할 경우에 저녁 8시까지 효과가 지속되어 1일 1회 복용으로 깨어 있는 시간 동안 약효가 지속될 수 있다.
제제화
본 발명은 또한 상기 방출 제어용 약제학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다. 상기 경구용 제제는 특별한 제한 없이 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 일실시예에서, 상기 경구용 제제는, 캅셀제, 캡슐제, 일반 정제, 이중정제, 저작정제, 속붕해성 정제, 저작정, 건조 시럽형 제제, 시럽제, 젤리형 제제 또는 과립제 등일 수 있다. 상기 경구용 제제를 제조하는 과정에서, 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향 또는 감미제, 계면활성제, 안정화제, 발포제, 산화방 지제 등의 첨가제가 사용될 수 있다.
일실시예에서, 상기 방출 제어용 약제학적 조성물은, 활택제 및 부형제 등 기타 다른 첨가제 등과 혼합한 후, 경질 캡슐에 충진하여 경질 캡술제로 제제화될 수 있다. 상기 방출 제어용 약제학적 조성물을 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향 및 감미제 등과 함께 타정하여 일반정제로 제제화될 수 있다. 상기 방출 제어용 약제학적 조성물을 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향 또는 감미제 등과 함께 저작정제로 제제화될 수 있다. 또한 상기 방출 제어용 약제학적 조성물을 시럽 내에 균일하게 분산시키고, 보관 과정에서 메칠페니데이트가 시럽 내로 방출되는 것을 막아줌으로써, 시럽제로 응용할 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 방출 제어용 약제학적 조성물은 환자에게 복용이 편리한 속붕해성 제제로 제제화될 수 있다. 이 경우에는 서방형 속붕해성 정제가 되어 하루 1회 복용으로 효과가 지속될 뿐 아니라, 복용시 물 없이 먹을 수 있으므로 복용의 편리성이 극대화된 경우라고 볼 수 있다. 예를 들어, 공지의 WOWTAB?, Zydis?, OraSolv?, DuraSolv?, QuickSolv?, FlashTab?, AdvaTab?, Lyoc?, FlashDose?, Frosta? 등의 속붕해성 정제 기술을 이용하여 속붕해성 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명에서는 캡슐제 또는 정제가 바람직하다. 특히 속붕해정이 바람직하며, 이 경우 정제형태로의 제제화 과정에 있어, 상기 방출 제어용 약제학적 조성물의 고분자 코팅층이 손상되지 않도록 적절한 범위의 타정압을 사용하는 것이 바람 직하다. 혹은 완충 작용을 할 수 있는 물질을 포함시켜 코팅층의 손상을 막을 수도 있다. 속붕해정의 경우 정제가 한동안 구강에 머무르므로 메칠페니데이트의 쓴맛을 차폐하는 것이 바람직하며 감미제나 향 등의 사용으로는 쓴맛의 차폐가 충분하지 않을 수 있다. 따라서, 약물을 포함하는 코어 물질을 코팅하는 본 발명의 입자는 이런 목적을 달성하는데 적당하다.
또한 상기 다양한 정제형태로의 제제화 과정에 있어, 상기 방출 제어용 약제학적 조성물을 과립화 과정 없이 다른 부형제와 혼합하여 직접 타정하는 직타방식을 사용하는 것이 가능하며, 과립을 먼저 만든 후, 후혼합 공정에서 활택제 등의 기타 부형제와 상기 조성물을 혼합하여 타정하는 과립법을 활용할 수도 있다. 또한, 과립 제조 공정에서부터, 상기 방출 제어용 조성물을 부형제 등과 함께 혼합하여 과립화한 후, 후혼합 공정을 거친 다음 타정하여 다양한 종류의 정제로 제제화 할 수도 있다.
본 발명의 제제는 한 제제당 2 내지 60mg의 메칠페니데이트를 포함하게 하여 일일 1회 내지 3회 복용이 가능하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예들을 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예들은 본 발명의 효과를 예시적으로 확인하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
하기 실시예 등에서 수행한 제제화 특성분석 방법은 다음과 같다.
용출시험:
입자, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제의 활성성분의 용출 시험은 대한약전 제8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 수행하였다. 용출액으로는, pH 1.2 완충 용액, pH 4.0 완충 용액, pH 6.8 완충 용액 또는 3차 증류수를 사용하였다.
용출 후 분석은 HPLC를 이용하여 수행하였다. 메칠페니데이트의 분석을 위해서, 무수초산나트륨 1.64g을 1L의 물에 녹인 용액(초산을 이용하여 pH 4.0으로 조절)과 아세토니트릴과 메탄올을 부피비로 1:1:2로 섞어 이동상으로 사용하였다. 또한, USP의 L10 (시아노화한실리카겔을 충진한 컬럼, 250 x 4.6 mm) 컬럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.5ml/min, 시료량 50㎕, 검출 파장 210nm에서 8 분간 측정하였다. 이때 약 4.4분의 머무름시간(retention time)에서 약물 피크가 관찰되었다.
함량시험:
입자, 정제, 캡슐제, 저작정제 및 속붕해성 정제 등에 포함된 활성성분에 대한 함량시험은 상기 용출시험에 사용된 이동상에 활성성분이 포함된 입자, 정제, 캡슐제, 저장정제 및 속붕해성 정제 등을 넣고 진탕 혼화 한 다음 원심분리하여 상등액을 얻고, 이 액을 여과 및 희석하여 검액을 만들고 HPLC를 이용하여 분석하였다. 메칠페니데이트의 함량 분석을 위해서, 상기 용출시험의 이동상 용액을 이동상으로 사용하였고, USP의 L10 (시아노화한실리카겔을 충진한 컬럼, 250 x 4.6mm) 컬럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.5ml/min, 시료량 20㎕, 검출 파장 210nm에 서 8분간 측정하였다. 이때 약 4.4분의 머무름시간(retention time)에서 약물 피크가 관찰되었다.
경도측정:
정제, 저작정제 및 속붕해성 제제 등의 정제인 경우에 제제의 경도는, 경도계 8M(Hardness tester, 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.
붕해시험:
속붕해성 정제인 경우에는 구강내에서 속붕해성 정제의 붕해시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 하였다. 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시, 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.
<실시예 1> 메칠페니데이트 함유 코어 물질(코어 1)의 제조
염산 메칠페니데이트 850g, 탈크 24g 및 HPMC 48.5g을 물 4800 g에 녹여 코팅액을 제조하였다. 미결정 셀룰로오스인 CP102(106~212 ㎛, Celphere? Asahi Kasei, 일본) 425g을 GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이(Bottom spray) 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 29~35℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 50℃건조시켜 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질 1330g을 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 65.4%이었다. 얻어진 코어 물질은 대부분이 300㎛의 체를 통과하였고, SEM 이미지(image)로 확인한 대부분의 입자의 직경은 180~300㎛의 범위 내에 있었다.
동일한 과정을 반복하여 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질 1339g을 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 65.9%이었다. 얻어진 코어 물질은 대부분이 300㎛의 체를 통과하였고, SEM 이미지(image)로 확인한 대부분의 입자의 직경은 180~300㎛의 범위 내에 있었다.
<실시예 2> 메칠페니데이트 함유 코어 물질(코어 2)의 제조
염산 메칠페니데이트 850g, 탈크 24g 및 HPMC 48.5g을 물 4800g에 녹여 코팅액을 제조하였다. 미결정 셀룰로오스인 CP203(150~300㎛, Celphere? Asahi Kasei, 일본) 425g을 GPCG-1(Glatt, 독일) 유동층 코팅기 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 29~35℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 50℃에서 건조시켜 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질 1335g을 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 65.0%이었다. 얻어진 코어 물질은 대부분이 425㎛ 의 체를 통과하였고, SEM 이미지(image)로 확인한 대부분의 입자의 직경은 200~400㎛의 범위 내에 있었다.
<실시예 3> 메칠페니데이트 함유 코어 물질(코어 3)의 제조
GPCG-1 유동층 공정기에, 로터(Rotor) 옵션을 장착하고, 염산 메칠페니데이트 392g과 Avicel? PH101 208g을 넣었다. 그런 다음, 1400rpm의 속도로 회전시키면서, 500g의 물을 스프레이함으로써 구형 입자로 제조하였다. 150 내지 300um의 구형입자가 생성되었을 때, 스프레이를 종료하고, 온도를 50℃로 올려 10분간 건조하였다. 회전을 멈춘 후, 산출물을 꺼내어 컨벡션 오븐(convection oven)에서 8시간 건조시킨 다음, 체과하여 150~300㎛의 입자 438g을 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 64.9%이었다.
<실시예 4> 방출 제어용 입자 A의 제조
65g의 유드라짓? RS 100(Degussa)을 468g의 에탄올과 155g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 19.6g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 코어 물질(코어 1) 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 572g의 방출 제어용 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 54.5%이었다.
상기 방출 제어용 고분자는 메칠페니데이트 함유 코어 물질 대비 약 13%의 비율로 코팅되었으며, SEM 이미지(image)로 파단면을 관찰하였을 때, 고분자 코팅층의 두께는 9.6±5.0㎛이었다.
<실시예 5> 방출 제어용 입자 B의 제조
유드라짓? RS 100(Degussa) 40g을 288g의 에탄올과 95g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 12g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 2에서 제조된 코어 물질(코어 2) 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 543g의 방출 제어용 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 58.4%이었다.
상기 방출 제어용 고분자는 코어 물질 대비 약 8%의 비율로 코팅되었으며, SEM 이미지(image)로 파단면을 관찰했을 때, 고분자 코팅층의 두께는 8.4±5.2㎛이었다.
<실시예 6> 방출 제어용 입자 C의 제조
유드라짓? RS 100(Degussa) 575g을 4140g의 에탄올과 1376g의 물의 혼합 용 매에 녹인 후 탈크(Talc) 173g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 코어 물질(코어 1) 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 1210g의 방출 제어용 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 26.2%이었다.
상기 방출 제어용 고분자는 메칠페니데이트 함유 코어 물질 대비 약 115%의 비율로 고분자가 코팅되었으며, SEM 이미지(image)로 파단면을 관찰했을 때, 고분자 코팅층의 두께는 55.8±6.8㎛ 이었다.
<실시예 7> 방출 제어용 입자 D의 제조
유드라짓? RS 100 (Degussa) 1250g을 9000g의 에탄올과 2990g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 377g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 메칠페니데이트 함유 코어 물질 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 2080g의 방출 제어용 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 15.0%이었다.
방출 제어용 입자의 방출 제어용 고분자는 메칠페니데이트 함유 코어 물질 대비 약 250%의 비율로 고분자가 코팅되었으며, SEM 이미지(image)로 파단면을 관찰했을 때, 고분자 코팅층의 두께는 79.7±7.4㎛ 이었다.
<실시예 8> 방출 제어용 입자 E의 제조
유드라짓? RS 100 (Degussa) 1500g을 10800g의 에탄올과 3600g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 450g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 메칠페니데이트 함유 코어 물질 500g을 취하여 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 2370g의 방출 제어용 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 13.5%이었다.
방출 제어용 입자의 방출 제어용 고분자는 메칠페니데이트 함유 코어 물질 대비 약 300%의 비율로 고분자가 코팅되었으며, SEM 이미지(image)로 파단면을 관찰했을 때, 고분자 코팅층의 두께는 82.3±8.6㎛ 이었다.
상기 실시예 4 내지 8에서 제조한 방출 제어용 입자의 성분 함량을 하기 표 1에 나타내었다.
입자 A 입자 B 입자 C 입자 D 입자 E
시드(Seed) 코어1
500 g		 코어 2
500 g		 코어1
500 g		 코어1
500 g		 코어1
500 g
유드라짓? RS 100 65 g 40 g 575 g 1250 g 1500 g
에탄올 468 g 288 g 4140 g 9000 g 10800 g
물 155 g 95 g 1376 g 2990 g 3600 g
탈크 19.6 g 12 g 173 g 377 g 450 g
두께 9.6±5.0 8.4±5.2 55.8 ± 6.8 79.7±7.4 82.3±8.6
<실시예 9> 방출 제어용 입자의 물에 대한 용출 패턴 측정 실험
앞서 언급된 용출시험에 따라, 상기 실시예 4 내지 8 에서 제조된 입자의 물에 대한 용출 패턴을 측정하였다. 상기 입자 A를 49.5mg씩 정밀하게 달아 6개의 시료로 만들고, 6구 용출시험기에 각각 물 500ml를 넣고 패들법 분당 50회전으로 12시간 동안 용출시험을 실시하였고, HPLC 분석 결과를 평균하여 용출곡선을 얻었다. 상기 입자 B, C, D, E를 각각 46.2mg, 103mg, 180mg 및 200mg씩 정밀하게 달아 동일한 시험을 진행하였고, 결과를 표 2에 나타내었다.
약물 용출 정도(%)
입자 A 입자 B 입자 C 입자 D 입자 E
1시간 96.6 97.3 4.4 0 0
2시간 100.3 99.4 17.1 0.7 0.9
4시간 99.9 99.1 61.0 3.8 1.9
6시간 99.7 100 99.8 20.4 14.6
8시간 99.4 99.2 99.4 87.5 72.1
<실시예 10> 입자 조합 1
상기 실시예 4 내지 8에서 제조된 입자군 A, C 및 D를 10.9mg, 39.2mg, 72mg씩 6번 취한 뒤, 6구 용출시험기에 각각 물 500ml를 넣고 패들법 50rpm으로 12시간 동안 용출시험을 실시한 후 HPLC로 분석하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 이때 입자군 A 대신 입자군 B를 10.2mg 사용하여도 동일한 결과를 얻을 수 있었다.
<실시예 11> 입자 조합 2
상기 실시예 4 내지 8에서 제조된 입자군 A, C 및 E를 17.3mg, 36.1mg, 60mg씩 6 번 취한 뒤, 6 구 용출시험기에 각각 물 500ml를 넣고 패들법으로 50rpm에서 12 시간 동안 용출시험을 실시한 후 HPLC로 분석하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 이때 입자군 A 대신 입자군 B를 16.1mg 사용하여도 동일한 결과를 얻을 수 있었다.
용출시간 약물 용출 정도 (%)
입자 조합 1 입자 조합 2
1시간 22.9 35.6
2시간 28.8 41.4
4시간 46.7 56.9
6시간 68.0 74.2
8시간 94.4 90.8
입자 조합 1의 경우에 복용 후 1시간 동안 20% 가량의 약물이 방출되어 초기에 약효 발현이 일어날 뿐 아니라 약물이 8시간 동안 서서히 방출되어 오전에 1회 복용으로 약 12시간 약효가 지속될 수 있다. 이는 일반적으로 8시경에 약물을 복용할 경우에 저녁 8시까지 효과가 지속되어 1일 1회 복용으로 깨어 있는 시간 동안 약효가 지속될 수 있다.
입자 조합 2의 경우에 복용 후 1시간 동안 35% 가량의 약물이 방출되어 초기에 약효 발현이 빠르게 일어날 뿐 아니라 8시간 이상에 걸쳐서 약물이 서서히 방출되어 오전에 1회 복용으로 약 12시간 약효가 지속될 수 있다.
<실시예 12> 방출 제어 입자 F, G, H의 제조 및 입자 조합
가소제인 디부틸 세바케이트를 포함하는 방출 제어 입자 F, G, H는 하기 표 4에 제시된 성분 함량을 이용하여 제조되었으며, 가소제의 부가 외에는 상기 실시예 4 내지 8에서 언급한 방식과 동일하게 제조되었다. SEM으로 측정한 방출 제어 고분자 코팅층의 두께와 HPLC로 측정한 약물 함량도 표 4에 제시하였다.
입자 F 입자 G 입자 H
시드(Seed) 코어1
500 g		 코어 1
500 g		 코어1
500 g
유드라짓? RS 100 60.5 g 402.9 g 741.7 g
디부틸 세바케이트 (DBS) 3.025 g 19.83 g 37.1 g
에탄올 435 g 2900 g 5340 g
물 145 g 967 g 1780 g
탈크 18.2 g 121.1 g 222.2 g
두께 4.8±1.1 43.6±3.1 66.7 ± 5.5
약물 함량 54.2 % 30.2 % 21.0 %
제조된 입자군 F, G 및 H를 각각 11.5mg, 24.1mg, 64.3mg씩 6 번 취한 뒤, 6구 용출시험기에 각각 물 500ml를 넣고 패들법으로 50rpm에서 12 시간 동안 용출시험을 실시한 후 HPLC로 분석하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
용출 시간 약물 용출 정도 (%)
1시간 23.4
2시간 26.5
4시간 50.5
6시간 77.3
8시간 91.6
복용 후 1시간 동안 23.4% 가량의 약물이 방출되어 초기에 약효 발현이 일어날 뿐 아니라 약물이 8시간 동안 서서히 방출되어 오전에 1회 복용으로 약 12시간 약효가 지속될 수 있다. 이는 일반적으로 8시경에 약물을 복용할 경우에 저녁 8시까지 효과가 지속되어 1일 1회 복용으로 깨어 있는 시간 동안 약효가 지속될 수 있다.
<실시예 13> 속붕해성 정제
Mannogem EZ (Spray dried mannitol, SPI) 190g과 Advantose FS 95 (Spray dried fructose, SPI) 10g을 혼합하고, 슈크로스(Sucrose) 50% 용액 (에탄올:물 = 4:6) 40g으로 과립화하였다. 과립화된 입자들을 600㎛ 체를 통과시켜 제립하고 50℃ 오븐에서 건조시켰다. 제조된 과립을 118g을 취한 후, 상기 실시예 4 내지 8에서 제조된 세 가지 입자 A, C 및 D를 각각 3.1g, 11.3g, 20.6g을 취하여 총 35g의 입자를 함께 혼합하고, 붕해제(Explotab) 4.8g, 활택제 2.4g를 추가로 혼합한 후 무게 561mg의 속붕해성 정제로 타정하였다.
앞서 언급된 경도측정 방법 및 붕해시험 방법에 따라 측정한 결과, 속붕해성 정제의 경도는 4.9Kp이며, 구강내 붕해시간은 28초 이었다.
이때 입자군 A 대신 입자군 B를 2.9g 사용하여서 제조하였을 경우에도 유사한 결과를 얻을 수 있었고, 속붕해성 정제의 경도는 4.6Kp이며, 구강내 붕해시간은 30초이었다. 다만, 입자의 혼화도가 좋아지므로 후혼합 시간이 단축될 수 있었다.

Claims (18)

  1. 메칠페니데이트를 함유하는 코어 물질; 및 상기 코어 물질 상에 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층을 포함하는, 복수 개의 방출 제어용 입자를 포함하고,
    상기 복수 개의 방출 제어용 입자는 고분자 조성이 동일하나 평균 두께가 상이한 고분자 코팅층을 가지는 3 가지 이상의 입자군을 포함하고,
    상기 방출 제어용 고분자는 수불용성 고분자, 또는 이와 수용성, 장용성 및 위용성 고분자로부터 선택되는 1종 이상의 고분자 물질의 조합이며,
    상기 입자군은 2 내지 90㎛의 코팅층 평균 두께를 갖는 제1입자군, 5 내지 120㎛의 코팅층 평균 두께를 갖는 제2입자군 및 10 내지 150㎛의 코팅층 평균 두께를 갖는 제3입자군을 포함하며,
    제1입자군, 제2입자군 및 제3입자군의 평균 코팅 두께가 순차적으로 커지는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방출 제어용 고분자 코팅층은 단층 또는 둘 이상의 다층으로 형성된 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 다층으로 형성된 방출 제어용 고분자 코팅층은, 각 층별로 고분자 조성이 동일하거나 상이한 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 방출 제어용 입자는, 고분자 코팅층 내부의 하부 코팅(sub coating) 및 고분자 코팅층 외부의 상부 코팅(over coating)으로 구성된 군으로부터 선택되는 코팅이 추가로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 제어용 입자의 평균 직경은 50 내지 2000㎛인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    제1입자군의 코팅층 평균 두께는 2 내지 30㎛이고,
    제3입자군의 코팅층 평균 두께는 30 내지 60㎛이고,
    제2입자군의 코팅층 평균 두께는 45 내지 90㎛인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    제1입자군:제2입자군:제3입자군의 중량비는, 1:0.1~10:0.1~10인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물의 용출 패턴은, 대한약전 제8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 500ml의 물에 대하여 분당 50회전으로 시험할 때,
    (a) 총 약물의 5 내지 50 중량%가 1시간 이내 방출되고,
    (b) 총 약물의 10 내지 65 중량%가 2시간 이내 방출되고,
    (c) 총 약물의 20 내지 80 중량%가 4시간 이내 방출되고,
    (d) 총 약물의 30 내지 95 중량%가 6시간 이내 방출되고,
    (e) 총 약물의 50 중량% 이상이 8시간 이내 방출되는 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물의 용출 패턴은, 대한약전 제8개정 (KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 500ml의 물에 대하여 분당 50회전으로 시험할 때,
    (a) 총 약물의 10 내지 40 중량%가 1시간 이내 방출되고,
    (b) 총 약물의 15 내지 50 중량%가 2시간 이내 방출되고,
    (c) 총 약물의 30 내지 75중량%가 4시간 이내 방출되고,
    (d) 총 약물의 50 내지 90 중량%가 6시간 이내 방출되고,
    (e) 총 약물의 70% 중량%이상이 8시간 이내 방출되는 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 물질 및 고분자 코팅층이 추가로 당류, 당알코올류, 고분자 물질, 착색제, 착향제, 감미제, 계면 활성제, 활택제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 파라핀, 왁스 및 가소제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 가소제가 아세틸 트리에칠 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에칠 시트레이트, 아세틸 트리에칠 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에칠렌 글리콜, 디에칠 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에칠 세바케이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은, 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 속붕해성 정제, 저작정, 캡슐제, 일반 정제, 과립제 또는 시럽제인 것을 특징으로 하는 방출 제어용 약제학적 조성물.
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