CN102238946B - 用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物 - Google Patents

用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于控制释放的药物组合物，其包含多个用于控制释放的颗粒。所述多个用于控制释放的颗粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制释放的聚合物包衣层。基于所述用于控制释放的聚合物包衣层的平均厚度，所述多个用于控制释放的颗粒被分成两组或更多组。所述颗粒组在所述聚合物包衣层中的聚合物的组成方面相同，但是在所述包衣层的平均厚度方面不同。本发明的用于控制释放的药物组合物可以按照需要控制包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的释放模式，并且可以用作多种形式的口服制剂，如口腔崩解片剂等。

Description

用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物。
背景技术
控释制剂(release controlled formulation)是指用于在一段长的时间(例如6-24小时)内，以控制的方式(例如以持续的方式或以脉冲的方式)释放生物学活性成分(例如药物)的药物递送体系。所述控释制剂是有利的，其可以不那么频繁的服用，并保持药物在血流中更稳定的水平。此外，其可以通过在特定时间的脉冲型释放表现出期望的血液水平模式。这样，控释制剂可以按照需要优化药物的血液水平，使其功效最大化，并降低由药物的瞬时释放(instant release)引起的副作用。此外，其可以通过控制给药间隔来改善患者的便利性。
已开发并投入使用了多种用于控制释放的药物递送系统，包括Alza’s口腔渗透释放系统(OROS)。然而，基于单一系统的制剂通常由于特定因素或组分的出现或缺乏而导致整个系统的破坏，其可能通过药物的瞬时释放而引起严重的副作用。
哌醋甲酯是作用于交感神经，主要是中枢神经系统的精神兴奋药。其通常用于治疗最常在六岁或六岁以上的儿童和青少年中诊断的注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。通常一天服用两次(在上午和午饭前)。但是由于此类患者经常忘记在午饭时间服用该药物或者不希望被知道患有该病症，因此优选可以一天服用一次的持续释放(sustained-release)制剂。
一些现有的持续释放技术采用多颗粒改进释放(modified release)系统，包括哌醋甲酯的速释(immediate-release)颗粒和改进释放颗粒的组合。所形成的速释颗粒在药物层外不具有聚合物包衣，以便于药物的快速释放。然而，由于不存在聚合物包衣，药物的苦味无法得到掩蔽，因此它们不适用于在口中崩解的制剂，例如口腔崩解片剂、咀嚼片剂等。
因此，需要用于控制释放的组合物，其能够稳定地控制哌醋甲酯的释放模式(release pattern)，并且在暴露于口腔环境时能够在预定的时间内掩蔽哌醋甲酯的苦味。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供用于控制释放的组合物，其能够控制哌醋甲酯的释放模式。
本发明还旨在提供用于哌醋甲酯的控制释放的口服制剂。
本发明还旨在提供用于哌醋甲酯的控制释放的口腔崩解制剂。
技术方案
在一个一般方面，本发明提供用于控制释放的药物组合物，其包含多个用于控制释放的颗粒，所述多个用于释放的颗粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上用于控制释放的聚合物包衣层，其中所述多个用于控制释放的颗粒在所述聚合物包衣层中的聚合物的组成方面相同，但是基于所述用于控制释放的聚合物包衣层的平均厚度而被分成两组或更多组。
有益效果
本发明的用于控制释放的药物组合物能够按照需要控制包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的释放模式，并且在暴露于口腔环境时能够在预定的时间内掩蔽哌醋甲酯的苦味。此外，所述组合物适用于多种类型的口服制剂，尤其是口腔崩解片剂。
发明方式
根据本发明的一实施方案，用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物包含多个用于控制释放的颗粒，所述多个颗粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制释放的聚合物包衣层，其中所述多个用于控制释放的颗粒在所述聚合物包衣层中的聚合物的组成方面相同，但是基于所述用于控制释放的聚合物包衣层的平均厚度而被分成两组或更多组。
在另一实施方案中，所述用于控制释放的聚合物包衣层可以视需要包括单层或两层或更多层。通过以单层或两层或更多层的形式形成所述包衣层，可以更加多变地控制药物释放模式。当所述聚合物包衣层包括两层或更多层时，每一层在所述聚合物的组成方面可以相同或不同。例如，所述用于控制释放的聚合物包衣层可以由2-5层形成，并且每一层在所述聚合物的组成方面可以相同或不同。
本发明的用于控制释放的药物组合物能够按照需要控制包含于所述核心材料中的药物组分的释放模式，并且在例如暴露于口腔环境时能够在预定的时间(特别是1分钟或更长，特别是3分钟或更长)内掩蔽哌醋甲酯的苦味。
所述哌醋甲酯可以是游离碱形式的哌醋甲酯、哌醋甲酯的药学可接受的盐、哌醋甲酯的异构体或其混合物。在一实施方案中，所述哌醋甲酯可以是哌醋甲酯盐酸盐。
如本文所用的“颗粒组”全部指具有相同的平均厚度的包衣层的颗粒的组合、混合物或组。每一组的颗粒可以自身组合或者随机地与其它颗粒组的颗粒混合。
如本文所用的“控制释放”指按照需要控制所包含的生物活性成分的释放模式的状态，并且包括控释、持续释放、延长释放、脉冲释放或其组合。
在一实施方案中，用于控制释放的每一颗粒组的颗粒包含核心材料和形成于所述核心材料上的聚合物包衣层。所述核心材料包含哌醋甲酯。每一颗粒组的聚合物包衣层在所述聚合物的组成方面相同，但是在其平均厚度方面不同。相应地，由于包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的释放模式取决于所述聚合物包衣层的种类、组成和包衣厚度而不同，因此将颗粒组进行组合可以实现期望的释放模式。
在一实施方案中，所述用于控制释放的颗粒还可以包含一种或多种选自在所述聚合物包衣层内的底包衣(sub-coating)和在所述聚合物包衣层外的外包衣(over-coating)的包衣。所述底包衣或外包衣的作用是在几乎不影响或不影响所述药物的控制释放的情况下提供或改进各种附加目的，例如稳定或保护所述制剂、着色、掩蔽苦味等。
包含哌醋甲酯的核心材料
在一实施方案中，所述核心材料可以是哌醋甲酯或者与惰性材料混合的哌醋甲酯。更具体地，所述核心材料可以是哌醋甲酯本身、其表面用生物惰性材料包衣的哌醋甲酯、掺入多孔惰性材料中的哌醋甲酯或者用惰性材料制粒或颗粒化的哌醋甲酯。
在一实施方案中，可以使用包衣机、流动包衣机、流化床加工器(fluidized bed processor)、流动制粒机、制粒机、混合器等来制备所述核心材料。对所述核心材料的形状、大小和尺寸偏差没有特别限制。然而，在一实施方案中，所述核心材料可以具有球形或近球形的形状以供均匀包衣。
在一实施方案中，所述核心材料的直径可以为10-3000μm，特别是50-1500μm，更特别是80-1000μm。在另一实施方案中，当制备口腔崩解片剂或咀嚼片剂时，为了将在口腔中的异物感降至最小，可以使用直径为80-500μm的颗粒，但不特别限于此。
可以使用粒度分析仪、显微镜或图像分析仪来测定所述核心材料的直径。可以通过粒径的标准偏差来表示所述核心材料的直径偏差。所述直径偏差表示偏离平均粒径的程度。所述直径偏差越小，则可以得到越均匀的包衣厚度。由于所述药物的活性成分得以均匀释放，因此具有越均匀的包衣厚度，则越容易得到可重现的结果。在一实施方案中，所述核心材料的尺寸偏差可以是1-200μm，特别是1-100μm，更特别是1-50μm。
当哌醋甲酯本身满足核心材料的上述要求时，则可以不使用生物惰性材料。然而，当该药物是细粉形式、具有多种形状或具有大的药物粉末尺寸偏差时，其可能不适合作为制备所述用于控制释放的颗粒的核心材料。在这种情况下，例如可以使用GPCG-1转子系统、通过湿法挤出或干法挤出或滚圆、通过制粒等，将该药物制备成球形或近球形或者足以供单独或与惰性材料联合包衣的大小。
在本发明的一实施方案中，可以通过将哌醋甲酯掺入到球形或近球形多孔材料中来制备所述核心材料。例如，可以将哌醋甲酯掺入到离子交换树脂、二氧化硅(如Rhodia Silica Korea’s Zeosil或Tixosil)或其它多孔赋形剂中。
在另一实施方案中，可以通过在球形或近球形的惰性种子上包覆哌醋甲酯来制备所述核心材料。例如，可以在糖球上包覆哌醋甲酯，所述糖球例如nonpareil sugar(其为加工成常规大小的球的惰性糖)、球形微晶纤维素(例如CelphereTM(Asahi Kasei))等。当以这种方式制备所述核心材料时，可以将哌醋甲酯溶于水、有机溶剂或其溶剂混合物中，然后通过喷雾包衣。
所述球形种子的直径可以为10-3000μm，特别是50-1500μm，更特别是80-1000μm。在另一实施方案中，当制备口腔崩解片剂或咀嚼片剂时，为了将在口腔中的异物感降至最小，可以使用直径为80-500μm的颗粒，但不特别限于此。
可以以基于所述核心材料重量的20-100wt％的量将哌醋甲酯包含于所述核心材料中。特别地，在通过在种子上包覆哌醋甲酯来制备所述核心材料的情况下，该药物的量可以是基于所述核心材料重量的20-80wt％，但不特别限于此。
当制备所述核心材料时，可以使用多种生物惰性成分用于多种附加目的，例如包衣效率、药物稳定性、外观、颜色、保护、维持、结合、性能改进、制备方法改进、附加控制释放等。所述生物惰性成分可以包括糖、糖醇、聚合物材料、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡、增塑剂等。本领域技术人员可以容易地实现生物惰性材料的选择和使用以及将其掺入到所述核心材料中，并且可以对其进行多样地变化。例如，当制备所述核心材料时，可以将所述生物惰性材料与哌醋甲酯混合。
在所述生物惰性成分中，所述聚合物材料可以对哌醋甲酯的释放具有附加作用。在不同情形下，其可以对哌醋甲酯的释放几乎没有作用或具有微不足道的作用。
对哌醋甲酯的释放的附加作用意指：尽管所述用于控制释放的聚合物包衣层主要控制释放，但包含于所述核心材料中的聚合物材料也附加地影响该药物的释放。在这种情况下，当使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料进行体外释放测试时，获得与仅包含哌醋甲酯的核心材料不同的释放模式。在用仅包含哌醋甲酯的核心材料难以获得有效的控制释放的情况下，或者期望在减少所述用于控制释放的聚合物包衣层的平均厚度的同时实现相当的作用的情况下，加入这样的聚合物材料以补充控制释放。特别地，所述聚合物材料可以是水不溶性聚合物、肠溶聚合物等。
同样地，所述对哌醋甲酯的释放几乎没有作用或具有微不足道的作用意指包含于所述含有哌醋甲酯的核心材料中的聚合物材料对该药物的释放几乎没有作用。在这种情况下，当使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料进行体外释放测试时，与仅包含哌醋甲酯的核心材料相比，释放模式在时间上的改变在±10％以内。也就是说，与仅包含哌醋甲酯的核心材料相比，包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料表现出相同或相似的释放模式。特别地，所述聚合物材料可以是水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
在一实施方案中，包含于所述核心材料中的聚合物材料可以是选自氨基甲基丙烯酸酯(amino methacrylate)共聚物、聚丙烯酸酯分散体30％、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸纤维素丙酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、三乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸基甲酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸十六酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、羟乙基纤维素、聚葡萄糖、聚丙烯酸、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、琼脂、角叉菜胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、虫胶、聚丙二醇、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯(ethyl acrylate-methyl methacrylate-chlorotrimethylammoniumethyl methacrylate)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的一种或多种。
用于控制释放的聚合物包衣层
在本发明的一实施方案中，所述用于控制释放的聚合物包衣层包覆在所述核心材料上，并起到控制药物释放的作用。可以通过使用一般包衣机、流动包衣机、流化床加工器、流动制粒机等来包覆所述核心材料，形成所述用于控制释放的聚合物包衣层。所述聚合物包衣层可以包含一种或多种聚合物。
如本文所用，所述颗粒组的“平均厚度”指随机地选自每一颗粒组的用于控制释放的聚合物包衣层的10个颗粒的平均厚度。通过使用扫描电子显微镜(SEM)观察所述颗粒的断裂面来测量平均厚度。例如可以通过释放测试来测试所制备的用于控制释放的颗粒的释放模式。
在本发明的一实施方案中，所述用于控制释放的聚合物包衣层的聚合物材料可以是选自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、肠溶聚合物和胃溶聚合物中的一种或多种。特别地，所述聚合物材料可以是一种或多种水不溶性聚合物材料，或者一种或多种水不溶性聚合物与一种或多种选自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、肠溶聚合物和胃溶聚合物的聚合物材料的组合。在本发明的一实施方案中，可以包含一种或多种水不溶性聚合物以递送持续释放药物。取决于期望的药物或剂型的释放模式，使用所述聚合物材料的组合以充分地结合具有特定性质的聚合物。
在一实施方案中，所述水不溶性聚合物材料可以是选自水不溶性纤维素醚和水不溶性丙烯酸系共聚物中的一种或多种。例如，包括乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(如EudragitNE30D、EudragitNE40D或EudragitNM30D)、聚乙酸乙烯酯(如KollicoatSR30D)等。所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯共聚物可以以8.85-11.96％(如EudragitRL)或4.48-6.77％(如EudragitRS)的量包含季氨基甲基丙烯酸酯(ammonio methacrylate)单元。
在一实施方案中，所述水溶性聚合物材料可以是选自水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯基衍生物和烯烃氧化物聚合物(alkylene oxide polymer)中的一种或多种。例如，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇等。
在一实施方案中，所述肠溶聚合物可以是选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸系共聚物、肠溶马来酸丙烯酸系共聚物(maleic acrylic acid-basedcopolymer)和肠溶聚乙烯基衍生物中的一种或多种。例如，包括乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁醚-马来酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetal phthalate)、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯缩醛邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate acetal phthalate)等。
在一实施方案中，所述胃溶聚合物可以是选自胃溶聚乙烯基衍生物和胃溶丙烯酸系共聚物中的一种或多种。例如，包括聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylamino acetate)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(如Eudragit E)等。
在本发明的一实施方案中，所述用于控制释放的聚合物包衣层的聚合物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯共聚物(以8.85-11.96％或4.48-6.77％的量包含季氨基甲基丙烯酸酯单元)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、乙基纤维素(如EudragitNE30D、EudragitNE40D或EudragitNM30D)、聚乙酸乙烯酯(如KollicoatSR30D)等，更具体地，所述聚合物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯共聚物(以4.48-6.77％的量包含季氨基甲基丙烯酸酯单元)。
当形成所述用于控制释放的聚合物包衣层时，可以加入多种材料用于多种附加目的，例如包衣效率，药物稳定性、外观、颜色、保护、维持、结合、性能改进、制备方法改进、附加控制释放等等。所述添加剂材料可以包括糖、糖醇、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、石蜡、蜡、消泡剂、增塑剂等。本领域技术人员可以容易地实现所述添加剂材料的选择和使用以及其在所述核心材料上的包覆，并且可以对其进行多样地变化。
在一实施方案中，包含于所述核心材料和所述用于控制释放的聚合物包衣层中的增塑剂可以是乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鲸蜡醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物等，但不限于此。特别地，可以使用邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯等。所述增塑剂的含量可以为基于所述聚合物干重的0-60wt％。
在一实施方案中，包含于所述核心材料和所述用于控制释放的聚合物包衣层中的润滑剂可以是硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石、硅酸镁等，但不限于此。所述润滑剂的含量可以为基于所述聚合物干重的0.001-300wt％。当所述润滑剂的含量低于0.001wt％时，助流或抗粘效果可能不足。同样，当其超过300wt％时，加入所述润滑剂可能导致效率降低。
所述用于控制释放的颗粒的平均直径为30-3500μm，特别是50-2000μm，更特别是100-1500μm。在另一实施方案中，当制备口腔崩解片剂或咀嚼片剂时，为了将在口腔中的异物感降至最小，可以使用直径为100-800μm的颗粒，但不特别限于此。
在一实施方案中，所述用于控制释放的颗粒还可以包含一种或多种选自在所述聚合物包衣层内的底包衣和在所述聚合物包衣层外的外包衣的包衣。所述底包衣或外包衣的作用是在几乎不影响或不影响所述药物的控制释放的情况下提供或改进各种附加目的，例如稳定或保护药物、包含药物的颗粒或最终制剂，着色，掩蔽苦味等。所述底包衣或外包衣可以包含糖、糖醇、聚合物材料、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、发泡剂、石蜡、蜡、增塑剂、抗氧化剂等。
用于控制释放的颗粒组
可以通过改变所述包衣材料的量来获得包含于所述聚合物包衣层中的聚合物相同而所述包衣层的平均厚度不同的颗粒组。由于所述聚合物包衣层的厚度改变导致药物的释放模式改变，因此可以用具有不同包衣层厚度的颗粒组的组合来控制药物的释放模式。也就是说，在制备了具有不同平均厚度的颗粒组并模拟了颗粒组的各种组合的药物释放后，可以获得提供期望的药物释放模式的特定的颗粒组的组合。所述特定的颗粒组可以是两组、三组、四组或更多的颗粒组。
在本发明的一实施方案中，所述用于控制释放的颗粒组的数量可以是二或更多，特别是二或三。
在一实施方案中，当所述用于控制释放的颗粒组的数量为二时，第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为1-120μm，并且第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为10-250μm。可以逐渐增加每一颗粒组的平均包衣层厚度。特别地，所述第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为2-80μm，并且所述第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为10-120μm。更特别地，所述第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为2-60μm，并且所述第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为20-100μm。所述第一颗粒组与所述第二颗粒组的平均包衣层厚度的差值可以是5-240μm，特别是10-100μm。
在另一实施方案中，当所述用于控制释放的颗粒组的数量是三时，第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为1-120μm，第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为5-200μm，并且第三颗粒组的平均包衣层厚度可以为10-250μm。可以逐渐增加每一颗粒组的平均包衣层厚度。更特别地，当所述用于控制释放的颗粒组的数量是三时，所述第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为2-90μm，所述第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为5-120μm，并且所述第三颗粒组的平均包衣层厚度可以为10-150μm。更特别地，当所述用于控制释放的颗粒组的数量是三时，所述第一颗粒组的平均包衣层厚度可以为2-30μm，所述第二颗粒组的平均包衣层厚度可以为30-60μm，并且所述第三颗粒组的平均包衣层厚度可以为45-90μm。
所述第一颗粒组与所述第二颗粒组的平均包衣层厚度的差值可以是5-190μm，特别是10-70μm，并且所述第二颗粒组与所述第三颗粒组的平均包衣层厚度的差值可以是5-240μm，特别是10-80μm。
在包含于每一颗粒组中的聚合物的组成在聚合物类型及其组成比例方面相同的情况下，可以一次大规模制备包衣溶液，因为所述包衣溶液是相同的。此外，由于可以在进行制备时获得期望的颗粒组，因此可以通过单批次的制备获得多种颗粒组。在另一种情况下，在制备了具有较小包衣层厚度的颗粒组后，一些颗粒可以用作用于制备具有较大包衣层厚度的颗粒组的种子。由于缩短了包覆第二颗粒组所需的时间，因此这种方式可以缩短制备时间。
在另一实施方案中，所述用于控制释放的聚合物包衣层可以包括两层或更多层。当所述包衣层包括两层或更多层时，可以更多样地控制所述药物释放模式。当所述颗粒被包覆入两层或更多层时，每一层的聚合物组成可以相同或不同。例如，所述用于控制释放的聚合物包衣层可以包括2-5层，并且每一层的聚合物组成可以部分或完全不同。在所述聚合物包衣层包括两层或更多层的情况下，每一颗粒组的所有层或一些层的平均厚度可以不同。
在另一实施方案中，可以使用具有不同直径的芯来制备用于控制释放的颗粒组，以防止在将所选的颗粒组进行组合时，由于其平均直径的大的差异而可能发生颗粒组的不均匀混合。例如，如果与第二和第三颗粒组相比，第一颗粒组的平均直径较小，则可以使用直径较大的种子作为药物核来制备所述第一颗粒组，然后在其上形成所述聚合物包衣层。由于减少了平均直径的相对差异，这种方式可以避免颗粒组的不均匀混合。
在一实施方案中，当所述用于控制释放的颗粒组的数量是三时，根据韩国药典第八版(KP VIII)的“36.释放测试方法”的方法2(桨法)在500mL水中在50rpm下测试的每一颗粒组的药物释放模式表现为：
包含于所述第一颗粒组中的药物在1小时内的释放为70wt％或更多，
包含于所述第二颗粒组中的药物在1小时内的释放为30wt％或更少，并且在6小时内的释放为70wt％或更多，并且
包含于所述第三颗粒组中的药物在2小时内的释放为30wt％或更少，并且在8小时内的释放为70wt％或更多。
除了所述聚合物包衣层的厚度之外，所述颗粒组的重量比也可能导致不同的释放模式。在本发明的一实施方案中，当所述用于控制释放的颗粒组的数量为三时，所述第一颗粒组∶所述第二颗粒组∶所述第三颗粒组的重量比可以是1∶0.1-10∶0.1-10，特别是1∶0.2-8∶0.2-8，更特别是1∶0.5-6∶1-8。既然可以改变所述平均包衣层厚度以获得期望的释放模式，那么也可以相应地改变所述重量比。
根据KP VIII的“36.释放测试方法”的方法2(桨法)在500mL水中在50rpm下测试的含有颗粒组的组合的药物组合物的释放模式可以表现为：
(a)在1小时内释放全部药物的5-50％，
(b)在2小时内释放全部药物的10-65％，
(c)在4小时内释放全部药物的20-80％，
(d)在6小时内释放全部药物的30-95％，并且
(e)在8小时内释放全部药物的50％或更多。
特别地，根据KP VIII的“36.释放测试方法”的方法2(桨法)在500mL水中在50rpm下测试的含有颗粒组的组合的药物组合物的释放模式可以表现为：
(a)在1小时内释放全部药物的10-40％，
(b)在2小时内释放全部药物的15-50％，
(c)在4小时内释放全部药物的30-75％，
(d)在6小时内释放全部药物的50-90％，并且
(e)在8小时内释放全部药物的70％或更多。
在这种情况下，由于一些药物在给药1小时内释放，因此可以在早期达到药效。此外，由于所述药物缓慢释放8小时，因此仅在上午给药一次，所述药效就可以持续约12小时。这意味着，如果患者在约上午8点服药，则所述药效持续至下午8点。因此，只需要一天给药一次，所述药效在患者醒着时持续。
制剂
本发明进一步提供包含用于控制释放的药物组合物的口服制剂。可以将所述口服制剂制备成多种类型而没有特别限制。在一实施方案中，所述口服制剂可以是胶囊剂、一般片剂、双层片剂、咀嚼片剂、口腔崩解片剂、干糖浆剂、糖浆剂、胶冻剂、颗粒剂等。当制备所述口服制剂时，可以加入作为添加剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、稳定剂、发泡剂、抗氧化剂等。
在一实施方案中，可以通过与诸如润滑剂、赋形剂等添加剂混合，然后装入硬胶囊中来将所述用于控制释放的药物组合物制备成硬胶囊剂。或者，可以通过与赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、甜味剂等共同压制来将所述用于控制释放的药物组合物制备成一般片剂。可以将所述用于控制释放的药物组合物与赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、甜味剂等一同制备成咀嚼片剂。此外，还可以将所述用于控制释放的药物组合物均匀分散于糖浆中，并且所述用于控制释放的药物组合物中的哌醋甲酯可能在储存过程中不在糖浆中释放，其适合用作糖浆剂。
必要时，可以将所述用于控制释放的药物组合物制备成便于患者服用的口腔崩解片剂。在这种情况下，由于一天给药一次就可以保持药效并且不需要饮水服用，该持续释放口腔崩解片剂的患者便利性得到最大化。例如，可以使用已知的口腔崩解片剂技术(如WOWTAB、Zydis、OraSolv、DuraSolv、QuickSolv、FlashTab、AdvaTab、Lyoc、FlashDose、Frosta等)来制备所述口腔崩解片剂。
特别地，所述用于控制释放的药物组合物可以是胶囊剂或片剂。特别地，其可以是口腔崩解片剂。当制备片剂时，需要适当地调整压缩压力以避免对所述用于控制释放的药物组合物的聚合物包衣层造成损伤。或者，可以包含可用作缓冲剂的物质以避免对所述包衣层造成损伤。在口腔崩解片剂的情况下，由于所述片剂在口腔中停留一段时间，因此需要掩蔽哌醋甲酯的苦味。仅使用甜味剂或芳香剂可能不足以掩蔽该苦味。在这种情况下，包覆于所述核心材料上的颗粒可能适当地用于此目的。
可以通过直接压制(即未经制粒而直接压制所述用于控制释放的药物组合物与赋形剂)，或者通过制粒(即制备颗粒，然后将所述药物组合物与诸如润滑剂的赋形剂混合，然后进行压制)来制备多种类型的片剂。或者，可以在与赋形剂混合后将所述用于控制释放的组合物制粒，然后按照混合后方法压制成片剂。
本发明的制剂可以包含每单位剂量2-60mg的哌醋甲酯，并且可以一天服用一至三次。
现在描述实施例及实验。以下实施例及实验仅为了说明性目的，而并非意图限制本发明的范围。
实施例
以下分析了在下列实施例中制备的制剂的性质。
释放测试
根据韩国药典第八版(KP VIII)的“36.释放测试方法”的方法2(桨法)进行颗粒剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和口腔崩解片剂的活性成分的释放测试。使用pH 1.2缓冲液、pH 4.0缓冲液、pH 6.8缓冲液或三蒸水(tripledistilled water)作为释放溶液。
使用高效液相色谱(HPLC)用于分析。为了分析哌醋甲酯，使用溶于1L水中的1.64g无水乙酸钠(用乙酸平衡至pH 4.0)、乙腈和甲醇的1∶1∶2(v/v/v)混合物作为流动相。使用USP L10柱(填充有氰基硅胶(cyano-silica gel)，250×4.6mm)，并在210nm的检测波长，1.5mL/min的流速和50μL的样品体积下测量8分钟。在约4.4分钟的保留时间观察到药物峰。
含量分析
以下分析了颗粒剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂和口腔崩解片剂中所包含的活性成分的含量。将包含所述活性成分的颗粒剂、片剂、胶囊剂、咀嚼片剂或口腔崩解片剂加入到用于释放测试的流动相中。通过摇动混合，然后离心该混合物。过滤上清液并稀释以得到测试溶液，通过HPLC分析所述测试溶液。为了分析哌醋甲酯含量，使用在释放测试中所用的流动相作为流动相。使用USP L10柱(填充有氰基硅胶，250×4.6mm)，并在210nm的检测波长，1.5mL/min的流速和20μL的样品体积下测量8分钟。在约4.4分钟的保留时间观察到药物峰。
硬度测量
使用8M硬度测试器(8 M，Dr.Schleuniger，Switzerland)测量片剂、咀嚼片剂和口腔崩解片剂的硬度。对至少6个样品进行测量并取平均值。
崩解测试
对志愿者进行口腔崩解片剂的口腔崩解测试。随机选择志愿者并要求其漱口。将所述片剂置于志愿者的舌上，然后使用秒表测量崩解时间。允许志愿者在不咀嚼的情况下用他/她的舌头将所述口腔崩解片移动至腭或者使其滚动。记录所述片剂崩解使其可以随唾液吞咽的时间。
<实施例1>包含哌醋甲酯的核心材料(芯1)的制备
将哌醋甲酯盐酸盐(850g)、滑石(24g)和羟丙基甲基纤维素(HPMC，48.5g)溶于水(4800g)中以制备包衣溶液。将微晶纤维素CP102(106-212μm，CelphereAsahi Kasei，Japan，425g)装入GPCG-1(Glatt，Germany)流动包衣机(flow coater)中。在通过底喷雾(bottom spraying)将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在29-35℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在50℃下干燥后获得包含哌醋甲酯的核心材料(1330g)。通过HPLC测量的药物含量为约65.4％。所得的核心材料绝大部分通过300μm筛。当通过扫描电子显微镜(SEM)分析时，大多数颗粒的直径为180-300μm。
重复相同的操作而获得包含哌醋甲酯的核心材料(1339g)。通过HPLC测量的药物含量为约65.9％。所得的核心材料绝大部分通过300μm筛。当通过SEM分析时，大多数颗粒的直径为180-300μm。
<实施例2>包含哌醋甲酯的核心材料(芯2)的制备
将哌醋甲酯盐酸盐(850g)、滑石(24g)和HPMC(48.5g)溶于水(4800g)中以制备包衣溶液。将微晶纤维素CP203(150-300μm，CelphereAsahiKasei，Japan，425g)装入GPCG-1流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在29-35℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在50℃下干燥后获得包含哌醋甲酯的核心材料(1335g)。通过HPLC测量的药物含量为约65.0％。所得的核心材料绝大部分通过425μm筛。当通过SEM分析时，大多数颗粒的直径为200-400μm。
<实施例3>包含哌醋甲酯的核心材料(芯3)的制备
将哌醋甲酯盐酸盐(392g)和AvicelPH101(208g)装入配备有转子GPCG-1流化床加工器中。然后，通过在1400rpm下运行该转子的同时喷水(500g)来制备球形颗粒。当制备了大小为150-300μm的球形颗粒时，停止喷雾，并在50℃下将所述颗粒干燥10分钟。停止旋转，然后在对流加热炉中将产物干燥8小时，然后过筛。获得大小为150-300μm的颗粒(438g)。通过HPLC测量的药物含量为约64.9％。
<实施例4>用于控制释放的颗粒A的制备
将EudragitRS 100(Degussa，65g)溶于乙醇(468g)和水(155g)的混合溶剂中，并加入滑石(19.6g)以制备包衣溶液。将实施例1中制备的核心材料(芯1，500g)装入流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在26-32℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在干燥后获得用于控制释放的颗粒(572g)。通过HPLC测量的药物含量为约54.5％。
以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的约13％的量涂覆用于控制释放的聚合物。通过SEM观察断裂面时，所述聚合物包衣层的厚度为9.6±5.0μm。
<实施例5>用于控制释放的颗粒B的制备
将EudragitRS 100(Degussa，40g)溶于乙醇(288g)和水(95g)的混合溶剂中，并加入滑石(12g)以制备包衣溶液。将实施例2中制备的核心材料(芯2，500g)装入流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在26-32℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在干燥后获得用于控制释放的颗粒(543g)。通过HPLC测量的药物含量为约58.4％。
以基于所述核心材料的约8％的量涂覆用于控制释放的聚合物。通过SEM观察断裂面时，所述聚合物包衣层的厚度为8.4±5.2μm。
<实施例6>用于控制释放的颗粒C的制备
将EudragitRS 100(Degussa，575g)溶于乙醇(4140g)和水(1376g)的混合溶剂中，并加入滑石(173g)以制备包衣溶液。将实施例1中制备的核心材料(芯1，500g)装入流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在26-32℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在干燥后获得用于控制释放的颗粒(1210g)。通过HPLC测量的药物含量为约26.2％。
以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的约115％的量涂覆用于控制释放的聚合物。通过SEM观察断裂面时，所述聚合物包衣层的厚度为55.8±6.8μm。
<实施例7>用于控制释放的颗粒D的制备
将EudragitRS 100(Degussa，1250g)溶于乙醇(9000g)和水(2990g)的混合溶剂中，并加入滑石(377g)以制备包衣溶液。将实施例1中制备的核心材料(500g)装入流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在26-32℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在干燥后获得用于控制释放的颗粒(2080g)。通过HPLC测量的药物含量为约15.0％。
以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的约250％的量涂覆用于控制释放的聚合物。通过SEM观察断裂面时，所述聚合物包衣层的厚度为79.7±7.4μm。
<实施例8>用于控制释放的颗粒E的制备
将EudragitRS 100(Degussa，1500g)溶于乙醇(10800g)和水(3600g)的混合溶剂中，并加入滑石(450g)以制备包衣溶液。将实施例1中制备的包含哌醋甲酯的核心材料(500g)装入流动包衣机中。在通过底喷雾将所制得的包衣溶液喷雾时进行包衣，同时将产物温度保持在26-32℃直至耗尽所述包衣溶液。然后，在干燥后获得用于控制释放的颗粒(2370g)。通过HPLC测量的药物含量为约13.5％。
以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的约300％的量涂覆用于控制释放的聚合物。通过SEM观察断裂面时，所述聚合物包衣层的厚度为82.3±8.6μm。
表1中概括了实施例4-8中制备的用于控制释放的颗粒。
【表1】
<实施例9>用于控制释放的颗粒在水中的释放测试
根据上述释放测试方法测试在实施例4-8中制备的颗粒在水中的释放模式。精确称量颗粒A以准备6个样品(49.5mg)，并根据桨法在50rpm下在水(500mL)中测试12小时。通过将HPLC分析结果取平均值得到释放曲线。分别以46.2mg、103mg、180mg和200mg的量精确称量颗粒B、C、D和E，并以如上相同的方式进行测试。表2中给出了结果。
【表2】
<实施例10>颗粒组合1
分别以10.9mg、39.2mg和72mg的量将在实施例4-8中制备的颗粒组A、C和D取六次，并根据桨法在50rpm下在水(500mL)中测试12小时。表3中给出HPLC分析结果。使用颗粒组B(10.2mg)代替颗粒组A得到相同的结果。
<实施例11>颗粒组合2
分别以17.3mg、36.1mg和60mg的量将在实施例4-8中制备的颗粒组A、C和E取六次，并根据桨法在50rpm下在水(500mL)中测试12小时。表3中给出HPLC分析结果。使用颗粒组B(16.1mg)代替颗粒组A得到相同的结果。
【表3】
组合1表现出初始药效，在给药后1小时内释放约20％的药物。此外，由于所述药物缓慢释放8小时，其表现出持续的药效，仅在上午给药一次所述药效就持续约12小时。这意味着，如果患者在约上午8点服药，则所述药效持续至下午8点。因此，只需要一天给药一次，所述药效在患者醒着时持续。
组合2表现出初始药效，在给药后1小时内释放约35％的药物。此外，由于所述药物缓慢释放8小时，其表现出持续的药效，仅在上午给药一次所述药效就持续约12小时。
<实施例12>用于控制释放的颗粒F、G和H的制备，颗粒组合
如表4中所述制备包含癸二酸二丁酯作为增塑剂的用于控制释放的颗粒F、G和H。除了加入所述增塑剂之外，操作与在实施例4-8中所述的相同。表4中还给出通过SEM测量的聚合物包衣层的厚度和通过HPLC测量的药物含量。
【表4】
分别以11.5mg、24.1mg和64.3mg的量将制备的颗粒组F、G和H取六次，并根据桨法在50rpm下在水(500mL)中测试12小时。表5中给出HPLC分析结果。
【表5】
  释放时间   药物释放(％)
  1小时   23.4
  2小时   26.5
  4小时   50.5
  6小时   77.3
  8小时   91.6
它们表现出初始药效，在给药后1小时内释放约23.4％的药物。此外，由于所述药物缓慢释放8小时，其表现出持续的药效，仅在上午给药一次所述药效就持续约12小时。这意味着，如果患者在约上午8点服药，则所述药效持续至下午8点。因此，只需要一天给药一次，所述药效在患者醒着时持续。
<实施例13>口腔崩解片剂
将Mannogem EZ(喷雾干燥的甘露醇，SPI，190g)与Advantose FS 95(喷雾干燥的果糖，SPI，10g)混合，并使用50％的蔗糖溶液(乙醇∶水＝4∶6，40g)制粒。使制得的颗粒通过600μm筛，并在50℃下在炉中干燥。将制得的颗粒(118g)与实施例4-8中制得的颗粒A、C和D(分别为3.1g，11.3g和20.6g，共35g)混合。进一步与崩解剂(Explotab，4.8g)和润滑剂(2.4g)混合，然后将该混合物压制成561mg的口腔崩解片剂。
如上所述进行硬度测量和崩解测试。所述口腔崩解片剂的硬度为4.9Kp，并在28秒内在口腔中崩解。
使用颗粒组B(2.9g)替代颗粒组A得到类似的结果。所述口腔崩解片剂的硬度为4.6Kp，并在30秒内在口腔中崩解。但是好的颗粒混合性(particle miscibility)可以减少混合时间。

Claims (15)

1.用于控制释放的药物组合物，其包含多个用于控制释放的颗粒，
所述多个用于控制释放的颗粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制释放的聚合物包衣层，
其中所述多个用于控制释放的颗粒基于所述用于控制释放的聚合物包衣层的平均厚度而被分成三组，
其中用于控制释放的颗粒组包括平均包衣层厚度为2-30μm的第一颗粒组、平均包衣层厚度为30-60μm的第二颗粒组以及平均包衣层厚度为45-90μm的第三颗粒组，
其中每一颗粒组的平均包衣层厚度逐渐增加，
其中所述第一颗粒组与所述第二颗粒组的平均包衣层厚度的差值是10-58μm，并且所述第二颗粒组与所述第三颗粒组的平均包衣层厚度的差值是10-60μm，
其中所述聚合物包衣层的聚合物是水不溶性丙烯酸系共聚物，
其中各组之间的所述聚合物包衣层的组成相同。
2.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述用于控制释放的聚合物包衣层包括单层或两层或更多层。
3.如权利要求2所述的用于控制释放的药物组合物，
其中，在包括两层或更多层的所述用于控制释放的聚合物包衣层中，每一层在所述聚合物方面相同或不同。
4.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述用于控制释放的颗粒还包含选自在所述聚合物包衣层内的底包衣和在所述聚合物包衣层外的外包衣的包衣。
5.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述用于控制释放的颗粒的平均直径为30-3500μm。
6.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述第一颗粒组:所述第二颗粒组:所述第三颗粒组的重量比为1:0.1-10:0.1-10。
7.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中根据韩国药典第八版(KP VIII)的“36.释放测试方法”的方法2，在500mL水中在50rpm下测试的所述药物组合物的释放模式表现为：
在1小时内释放全部所述药物的5-50％，
在2小时内释放全部所述药物的10-65％，
在4小时内释放全部所述药物的20-80％，
在6小时内释放全部所述药物的30-95％，并且
在8小时内释放全部所述药物的50％或更多。
8.如权利要求7所述的用于控制释放的药物组合物，
其中根据KP VIII的“36.释放测试方法”的方法2，在500mL水中在50rpm下测试的所述药物组合物的释放模式表现为：
在1小时内释放全部所述药物的10-40％，
在2小时内释放全部所述药物的15-50％，
在4小时内释放全部所述药物的30-75％，
在6小时内释放全部所述药物的50-90％，并且
在8小时内释放全部所述药物的70％或更多。
9.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述核心材料和所述聚合物包衣层还包含选自糖、糖醇、聚合物材料、着色剂、芳香剂、甜味剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、发泡剂、蜡和增塑剂中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述蜡为石蜡。
11.如权利要求9所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述增塑剂是选自乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鲸蜡醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一种或多种。
12.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述药物组合物是口服制剂。
13.如权利要求12所述的用于控制释放的药物组合物，
其中所述口服制剂是口腔崩解片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、一般片剂、颗粒剂或糖浆剂。
14.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，其中所述聚合物包衣层的聚合物还包括选自水不溶性纤维素醚和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。
15.如权利要求1所述的用于控制释放的药物组合物，其中所述聚合物包衣层的聚合物是水不溶性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基铵乙酯共聚物。
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