JP2007520421A - 経口投与用放出制御型薬物送達システム - Google Patents
経口投与用放出制御型薬物送達システム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007520421A JP2007520421A JP2006515340A JP2006515340A JP2007520421A JP 2007520421 A JP2007520421 A JP 2007520421A JP 2006515340 A JP2006515340 A JP 2006515340A JP 2006515340 A JP2006515340 A JP 2006515340A JP 2007520421 A JP2007520421 A JP 2007520421A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oral administration
- controlled release
- cellulose acetate
- delivery system
- drug delivery
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 54
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 41
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 23
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 15
- -1 acetate compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 claims description 4
- WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCS(O)(=O)=O WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGSCDKZMVFVIJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dimethylamino acetate Chemical compound CC(O)=O.CN(C)OC(C)=O LGSCDKZMVFVIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIOPVJIGEATDBS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dodecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O IIOPVJIGEATDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(N)=O GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBICCXFXCXELAR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(O)=O CBICCXFXCXELAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CS(O)(=O)=O ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.COC(N)=O MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWNWYCOLFIFTLK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 OWNWYCOLFIFTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 8
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、経口投与用放出制御型薬物送達システム及び前記システムに利用される放出制御型多孔性膜形成組成物に関するものであって、薬理学的活性成分を含むコア；及び前記コアの外面にコーティングされ、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、ポリアミド、ポリウレタン、及びスルホン化ポリスチレンからなる群より選択される一つ以上のフィルム形成物質を含む放出制御型多孔性膜；で構成される本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムを利用すれば、薬物の放出速度を調節することができるので、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができ、多孔性膜の厚さ、膜構成物質の組成、可塑剤の量、賦形剤の量によって薬物の放出時間を調節することができ、既存の錠剤や顆粒剤に少量の多孔性膜をコーティングして放出制御型製剤を製造できるので、製造が簡単であり、製品の原価を減少させることができるだけでなく、膜の安定性が優れていて長期保管や温度、湿度に影響を受けない経口投与用放出制御型製剤を製造することができ、大量生産が可能である。
Description
本発明は、経口投与用放出制御型薬物送達システム及び前記システムに利用される放出制御型多孔性膜形成組成物に係り、外部要因の影響を受けずに薬物の放出速度を調節できて、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができる経口投与用放出制御型薬物送達システムに関するものである。
体内への吸収速度があまりにも遅くて薬物の生体利用率が低かったり、吸収速度があまりにも速くて過度に速く体外に放出される場合には、薬物送達速度を制御しなければならない。このために、機械的システム又は浸透圧を利用したポンプ、膜を使用し拡散を制御するシステム、生体内で分解されたり又は分解されない高分子物質を利用したシステム、及びこれらを多様に組み合わせて使用している。
浸透膜を使用して拡散を制御する浸透圧制御システムのうちの一つである放出制御システムとして、下記特許文献１にインドメタシンがコーティングされたペレットを含む放出制御型調剤が開示されている。前記ペレットは、インドメタシンを支持するノン−パレイユ（non-pareil）ビード及び結合剤で構成され、次いでヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び可塑剤の混合物である水不溶性膜でコーティングされる。これはヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの比率、つまり、水不溶性膜の構成成分に水溶性高分子物質を追加することによって薬物放出を抑制する方式である。
下記特許文献２には、低水溶性を有する速放出性（rapid-release）形態のジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン（nifedipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニモジピン（nimodipine）、及びニソルジピン（nisoldipine））を含むコア及び徐放出性形態のジヒドロピリジンを含む固体薬剤が開示されている。この薬剤は、水性環境に置かれると、直ちに膨脹層が膨脹して薬物を放出するので、初期に相対的に必要量以上の薬物を放出し、放出後期には薬物放出量が減少するため、持続的なゼロ次放出速度を得難い。
下記特許文献３には、半透過性膜を利用する半透過性投与型システムが開示されているが、前記半透過性膜はこの膜を貫通する一つ以上の“出口経路”を含み、浸透剤、中性及びイオン性ヒドロゲル、並びに薬物を含有するコアを囲む。前記システムの膜は、水に透過的な性質を有しているので水が半透過性膜を通じてコアに移動し、システム内に入った水はヒドロゲルを溶解し、浸透剤のイオン化に起因した圧力をシステム内部に高める。窮極的に、薬物、ヒドロゲル、及びその他コアの賦形剤を含有しながら溶けている形態のイオン性ヒドロゲルが、“出口経路”を通じてコアからシステム外部に圧出される形態を取ることにより薬物を送達するシステムである。
下記特許文献４は、薬理的活性成分が含まれた層と薬物放出を制御する層とを含み、さらに詳しくは、薬理的活性成分が含まれた中間層の上と下に各々薬物の放出を助ける層が位置してサンドウィッチ形の三層で構成された圧縮コアと、半透過性膜外部とを含む経口型薬物送達システムを開示している。しかし、前記システムは、薬物層を速放出性層と徐放出性層とに区分して製造しなければならず、内部コアとそれを囲んだ薬物層とを区分して製造しなければならない。
下記特許文献５及び特許文献６は、水溶性薬理的活性成分及び水溶性高分子送達体などを混合して圧縮製造されたコアの内部を、ドーナッツ模様に貫通してシリンダー型の孔を形成した後、シリンダー型の孔部位を除いて不活性外皮でコーティングしたシステムを開示している。このシステムは、コーティングされていないシリンダー型の孔が水性環境に露出される場合、シリンダー型の孔を介して水溶性薬物が一定に放出されるようにした。前記システムはゼロ次線形の薬物放出には効果的であるが、水溶性薬物にのみ使用可能であるという問題点がある。
下記特許文献７には、最外層に使用されるゼラチン硬質カプセルと、これをコーティングする放出制御型高分子物質を含む放出制御型放出カプセルとが開示されている。しかし、前記カプセルを放出制御型高分子物質でコーティングすると、カプセルのキャップ部分又は屈曲した部分にコーティングが不完全になるために薬物が過剰放出されるという問題があり、これによってコーティング所要時間が多くなる問題点がある。
下記特許文献８には、時間−特異性を有する薬物送達システムが開示されている。この薬物送達システムは、薬理学的活性物質を含むコアと、このコアを囲む膨潤性高分子コーティング層とを含む。前記薬物送達システムは、膨潤性コーティング層の表面が腐食されながら薬物が放出される。しかし、膨潤性高分子の腐蝕程度が溶出液条件（ｐＨ）によって大きな差を見せるため、所望の時間内に薬物放出がうまく行われないという問題点がある。
下記特許文献９は、ジルチアゼムを含有して１日１回服用可能な膜コーティングされたペレットが、溶出速度調節のために多重膜とこの膜に薬物が含まれている形態と類似な構造の膜（類似マトリックス膜）とを組み合わせた複合多重膜構造を有するペレット調剤及びその製造方法が開示されている。この文献は、コア又は顆粒上にジルチアゼム含有層と、溶出調節のための水溶性又は水不溶性のポリマーとジルチアゼムとの混合によってなる類似マトリックス膜とからなる。また、膜が５−３０％で存在することを特徴とする。しかし、このような膜は、５％以下であると放出制御型薬物の送達が不可能であり、３０％以上であると薬物が放出されない問題がある。
また、下記特許文献１０には、エマルジョン方法による多孔性マトリックス放出制御型製剤の製造方法が開示されている。つまり、高分子化合物と界面活性剤が溶解された有機溶媒に、薬物が含まれた水溶液を分散、攪拌してエマルジョンを製造した後、所望のマトリックス形態に製造し、直ちに凍結乾燥して常温で一定時間乾燥したり凍結乾燥機を利用する多孔性マトリックス製造方法が紹介されているが、エマルジョンを利用した方法は膜の均一性に問題があり得るだけでなく、製造された高分子膜が不安定であるか又は細孔の大きさが大きくなる問題がある。
米国特許第４,７５２,４７０号
米国特許第４,８９２,７４１号
米国特許第４,９７１,７９０号
米国特許第６,０４６,１７７号
米国特許第６,１１０,５００号
米国特許第６,１２６,９５６号
米国特許第６,０３０,６４１号
米国特許第６,１９０,６９２号
大韓民国公開特許公報第１９９７−０３２８６９号
大韓民国公開特許公報第２０００−６９８００号
したがって、前述の問題点を解決するために本発明は、薬物放出を効率的かつ持続的に調節することのできる経口投与用放出制御型薬物送達システム、及びこれに利用される放出制御型多孔性膜形成組成物を提供することにその目的がある。
前記目的を達成するために、本発明は、薬理学的活性成分を含むコア；及び前記コアの外面にコーティングされ、セルロース系化合物、ポリメタクリレート及びその誘導体、ポリアミド、ポリウレタン、及びスルホン化ポリスチレンからなる群より選択された一つ以上のフィルム形成物質を含む放出制御型多孔性膜；で構成される経口投与用放出制御型薬物送達システムを提供する。
本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムを利用すれば、薬物の放出速度を調節することができるので、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができ、多孔性膜の厚さ、膜構成物質の組成、可塑剤の量、賦形剤の量によって薬物の放出時間を調節することができ、既存の錠剤や顆粒剤に少量の多孔性膜をコーティングして放出制御型製剤を製造できるので、製造が簡単であり製品の原価を減少させることができるだけでなく、膜の安定性が優れていて長期保管や温度、湿度に影響を受けない経口投与用放出制御型製剤を製造することができ、大量生産が可能である。
本発明の一例を示す図１に示されているように、本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システム１において、前記コアは、結晶性コア物質（ａ）；前記結晶性コア物質の外面にコーティングされ、薬理学的に使用可能な水分吸収促進物質を含む水分吸収促進層（ｂ）；前記水分吸収促進層の外面にコーティングされ、薬理学的活性成分を含む有効成分層（ｃ）；で構成できる。
前記結晶性コア物質は結晶性物質を使用し、このような結晶性物質としては、砂糖、砂糖を利用して製造されたノン−パレイユなどが挙げられる。結晶性コアとして用いられる物質の大きさによってペレットの大きさを決定することができる。好ましい結晶性コア物質の直径は５０乃至８２５μｍである。結晶性コア物質の直径が５０μｍより小さいと、コーティング時にコア物質が凝集したり均一なコーティングが難しいという問題があり、８２５μｍより大きいと、最終の結果物が所望の大きさより大きくなる問題と持続的な流動化の問題とが発生する。
前記薬理学的に使用可能な水分吸収促進物質は水溶液の吸収速度を促進させる物質であって、このような役割を果たす物質としては当該分野に知られた物質は全て使用可能であるが、その代表的な例として、塩、糖類、ウレア、又は酒石酸がある。前記塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又は重炭酸カルシウムなどを含むことができ、前記糖類としては、マンニトール（mannitol）、グルコース（glucose）、ラクトース（lactose）、フルクトース（fructose）又はスクロース（sucrose）などを含むことができる。
前記薬理学的に使用可能な水分吸収促進物質の使用量又は使用される水分吸収促進物質の種類と組成によって、薬物の放出を速く又は遅く調節することができる。これは水分の吸収速度が互いに異なることによって可能になる。前記水分吸収促進層は、コーティング機を利用して結晶性コア物質上に形成し、水分吸収促進層が形成された後もペレット形状を保つ。この時、製造されたペレットの直径は７０乃至１５００μｍが好ましい。前記ペレットの大きさが前記範囲を超えると、充填が難しくなり、コーティング時の顆粒の流動性が減少する問題が発生するおそれがあるので好ましくない。
前記薬理学的活性成分としては、メシル酸ドキサゾシン、塩酸アンブロキソール（ambroxol hydrochloride）、塩酸アルブテロール（albuterol hydrochloride）、テオフィリン（theophylline）、アセトアミノフェン（acetoaminophen）、メチルフェニデート（methylphenidate）、ヒドロモルフォン（hydromorphon）、グリピザイド（glipizide）、ニフェジピン（nifedipine）、シムバスタチン（simvastatin）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ロバスタチン（lovastatin）、プラゾシン（prazocin）、イスラジピン（isradipine）、メトプロロール（metoprolol）、オキシブチニン（oxybutynin）、ジルチアゼム（diltiazem）、エナラプリル（enalapril）又はベラパミル（verapamil）などを使用することができる。
前記薬理学的活性成分は、本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムの全重量の０.１乃至９０重量％で存在する。前記薬理学的活性成分の使用量が０.１重量％未満であると、有効物質の濃度が少ないため、投与されるペレットの量が多くならなければならず、９０重量％を超えると、有効物質の濃度が高くて徐放出性を調節し難い問題がある。
前記有効成分層は結合剤をさらに含むことができる。前記結合剤としては、水膨潤性及び/もしくは水溶解性物質であるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含むセルロース誘導体又はポリビニルピロリドンのうちから一つ以上を使用することができる。前記結合剤は、薬理学的活性成分の使用量の５０重量％以下の範囲で使用し、使用量が５０重量％を超えると、コーティング液の粘度が増加してコーティング液の移送が難しく、よく乾燥されないため、顆粒同士で凝固する現象が発生する。
前記有効成分層は、薬理学的に許容可能な水溶性高分子をさらに含むことができる。前記水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの中から一つ以上を使用することができる。前記水溶性高分子は、薬理学的活性成分の使用量の５０重量％以下の範囲で使用する。
前記有効成分層は、薬理学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。前記添加剤としては、必要に応じて賦形剤、タルク（talc）を含む潤滑剤、色素又は甘味料などを使用することができる。また、分散剤、乳化剤又は湿潤剤、及び染料を追加的に含むこともできる。例えば、ラクトース、マグネシウムステアレート、微細結晶セルロース、澱粉、ステアリン酸、リン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、スクロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール又は通常安定剤として利用されたり薬物製剤に使用される他の成分を含むことができる。前記添加剤は、必要に応じて０乃至８０重量％で使用することができる。
前記有効成分層まで形成された生成物はペレットタイプであって、このペレットの直径は９０乃至２０００μｍであるのが好ましい。
前記有効成分層の外面に形成された放出制御型多孔性膜は、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、ポリアミド、ポリウレタン又はスルホン化ポリスチレンより選択された一つ以上のフィルム形成物質を含む。
前記セルロース系化合物としては、非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルローストリアセテート、トリアセテートセルロース、アセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートコハク酸エステル、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、及びメチルセルロースもしくはアセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有するセルロースアセテートからなる群より選択されるものを使用することができる。
前記フィルム形成物質は、前記コア１００重量部に対して０.１乃至５０重量部の量で存在するのが好ましく、０.１乃至３０重量部の量で存在するのがより好ましく、０.１乃至１重量部の量で存在するのが最も好ましい。前記フィルム形成物質が前記コア１００重量部に対して０.１重量部未満であると、フィルムが形成できないために膜が形成されない問題点があり、５０重量部を超えると、薬物が放出されないという問題点がある。
前記フィルム形成物質は、セルロースアセテートとポリメタクリレートを９乃至１：１乃至９の重量比で含む。
前記ポリメタクリレートは、商品名でオイドラギット（Eudragit）Ｅ、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＦＳ、オイドラギットＦＤなどを使用することができる。
前記アセテート系の化合物としては、寒天アセテート（agar acetate）、アミローズトリアセテート、ベータグルカンアセテート（β−glucan acetate）などを使用することができる。
前記フィルム形成物質は、可塑剤及び/もしくは崩壊剤をさらに含むことができる。
前記可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセロール、グリセロール誘導体又は脂肪酸クエン酸エステル誘導体などを使用することができ、前記崩壊剤としては、澱粉グリコライドナトリウム、カルシウム−カルボキシルメチルセルロース又は脂肪酸グリコール誘導体などを使用することができる。
前記可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセロール、グリセロール誘導体又は脂肪酸クエン酸エステル誘導体などを使用することができ、前記崩壊剤としては、澱粉グリコライドナトリウム、カルシウム−カルボキシルメチルセルロース又は脂肪酸グリコール誘導体などを使用することができる。
前記放出制御型多孔性膜を形成したのちのシステムの形状もペレットタイプであり、その直径は１００乃至２２００μｍであるのが好ましい。
本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムでは、水溶液又は人の体液（胃液、腸液など）において可塑剤と崩壊剤が膜から溶出して徐放出性層に孔隙を形成し、これを通じて薬物が拡散、透過して放出される。
本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムにおいて、薬理学的活性成分を含むコアを放出制御型多孔性膜でコーティングする工程は、一般的なコーティング工程を広く使用することができ、コーティング工程を実施できるように溶媒を含む。このような溶媒としては、エタノール、アセトン、水などを一つ以上混合して使用することができる。
また、本発明は、経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造するにおいて、放出制御型多孔性膜を形成するのに利用する組成物を提供する。
前記放出制御型多孔性膜形成組成物は、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、ポリアミド、ポリウレタン又はスルホン化ポリスチレンから選択された一つ以上のフィルム形成物質を含む。
前記セルロース系化合物としては、非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルローストリアセテート、トリアセテートセルロース、アセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートコハク酸エステル、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、及びメチルセルロースもしくはアセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有するセルロースアセテートからなる群より選択されるものを使用することができる。
前記フィルム形成物質は、セルロースアセテートとポリメタクリレートを９乃至１：１乃至９の重量比で含む。
前記ポリメタクリレートとしては、商品名でオイドラギットＥ、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＦＳ、オイドラギットＦＤなどを使用することができる。
前記アセテート系の化合物としては、寒天アセテート、アミローズトリアセテート、ベータグルカンアセテートなどを使用することができる。
本発明の放出制御型多孔性膜形成組成物は、可塑剤及び/もしくは崩壊剤をさらに含むことができる。
前記可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセロール、グリセロール誘導体又は脂肪酸クエン酸エステル誘導体などを使用することができ、放出制御型多孔性膜形成組成物の全体１００重量部に対して１乃至４０重量部の量で含むのが好ましい。
前記崩壊剤としては、澱粉グリコライドナトリウム、カルシウム−カルボキシルメチルセルロース又は脂肪酸グリコール誘導体などを使用することができ、放出制御型多孔性膜形成組成物の全体１００重量部に対して０.１乃至１０重量部の量で含むのが好ましい。
〔実施例〕
以下、本発明を下記の実施例によってより具体的に説明するが、本発明が実施例に限られるわけではない。
以下、本発明を下記の実施例によってより具体的に説明するが、本発明が実施例に限られるわけではない。
１.単層コーティング
＜実施例１＞
セルロースアセテート０.６１重量％、オイドラギットＲＬ０.４１重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１２重量％、アセトン５１.２重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して、放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物でコーティングするが、コーティング条件は、一般的にスプレーエアー圧１.６５ｐｓｉ、放出口エアー温度２８℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１２、放出口エアー比３７％に維持して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例１＞
セルロースアセテート０.６１重量％、オイドラギットＲＬ０.４１重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１２重量％、アセトン５１.２重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して、放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物でコーティングするが、コーティング条件は、一般的にスプレーエアー圧１.６５ｐｓｉ、放出口エアー温度２８℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１２、放出口エアー比３７％に維持して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例２＞
セルロースアセテート３重量％、オイドラギットＲＬ２重量％、ポリエチレングリコール０.４重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４重量％、水０.５１重量％、エタノール４.１重量％、アセトン４８.１重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０９重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
セルロースアセテート３重量％、オイドラギットＲＬ２重量％、ポリエチレングリコール０.４重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４重量％、水０.５１重量％、エタノール４.１重量％、アセトン４８.１重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０９重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例３＞
セルロースアセテート６重量％、オイドラギットＲＬ４重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.２重量％、エタノール３.１２重量％、アセトン４５.２重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
セルロースアセテート６重量％、オイドラギットＲＬ４重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.２重量％、エタノール３.１２重量％、アセトン４５.２重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例４＞
セルロースアセテート０.３重量％、オイドラギットＲＬ０.２重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.２２重量％、アセトン５１.６重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
セルロースアセテート０.３重量％、オイドラギットＲＬ０.２重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.２２重量％、アセトン５１.６重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、難溶性ニフェジピンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例５＞
セルロースアセテート０.３重量％、オイドラギットＲＬ０.２重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.２２重量％、アセトン５１.６重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
セルロースアセテート０.３重量％、オイドラギットＲＬ０.２重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.２２重量％、アセトン５１.６重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、及び澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して放出制御型多孔性膜形成組成物を製造した。
流動層コーティング機を利用し、水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコア４０.６６重量％を前記組成物で、実施例１と同一のコーティング条件にしてコーティングし経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例６＞
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例１と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例１と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例７＞
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例２と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例２と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
＜実施例８＞
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例３と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
薬理学的活性成分として水溶性メシル酸ドキサゾシンが含まれているペレットコアを使用したことを除いては、前記実施例３と同様に実施して経口投与用放出制御型薬物送達システムを製造した。
２.多層コーティング
＜実施例９＞
１）水分吸収促進層の一次コーティング
砂糖３.９６重量％を流動層コーティング機に入れた後、前記流動層コーティング機に水分吸収促進層組成物を投入し、前記砂糖を１次コーティングして砂糖の外面に水分吸収促進層を形成した。前記水分吸収促進物質は、ラクトース１７.９６重量％、結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース３.５６重量％、可塑剤であるポリエチレングリコール０.３２重量％を、蒸溜水２０.８重量％、アセトン２９.７重量％、エタノール２３.７重量％に入れて溶解又は分散させて製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.４５ｐｓｉ、放出口エアー温度２９℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１０、放出口エアー比３５％の条件で実施した。
＜実施例９＞
１）水分吸収促進層の一次コーティング
砂糖３.９６重量％を流動層コーティング機に入れた後、前記流動層コーティング機に水分吸収促進層組成物を投入し、前記砂糖を１次コーティングして砂糖の外面に水分吸収促進層を形成した。前記水分吸収促進物質は、ラクトース１７.９６重量％、結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース３.５６重量％、可塑剤であるポリエチレングリコール０.３２重量％を、蒸溜水２０.８重量％、アセトン２９.７重量％、エタノール２３.７重量％に入れて溶解又は分散させて製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.４５ｐｓｉ、放出口エアー温度２９℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１０、放出口エアー比３５％の条件で実施した。
２）有効成分層の２次コーティング
前記水分吸収促進層が形成されたペレット１０.２重量％を流動層コーティング機に入れ、有効成分層組成物で２次コーティングした。この有効成分層組成物は、ラクトース１３.６７重量％、ニフェジピン３.５８重量％、結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース０.７重量％、フルクトース３.５８重量％、ポリエチレングリコール０.０５重量％、蒸溜水１９.１重量％、アセトン３４.８２重量％、エタノール１４.３重量％を混合して製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.５５ｐｓｉ、放出口エアー温度３５.９℃、吸入口エアー温度５３℃、流速１２、放出口エアー比３７％の条件で実施した。
前記水分吸収促進層が形成されたペレット１０.２重量％を流動層コーティング機に入れ、有効成分層組成物で２次コーティングした。この有効成分層組成物は、ラクトース１３.６７重量％、ニフェジピン３.５８重量％、結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース０.７重量％、フルクトース３.５８重量％、ポリエチレングリコール０.０５重量％、蒸溜水１９.１重量％、アセトン３４.８２重量％、エタノール１４.３重量％を混合して製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.５５ｐｓｉ、放出口エアー温度３５.９℃、吸入口エアー温度５３℃、流速１２、放出口エアー比３７％の条件で実施した。
３）放出制御型多孔性膜の３次コーティング
前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％を放出制御型多孔性膜組成物で３次コーティングした。この徐放出性組成物は、セルロースアセテート０.６１重量％、オイドラギットＲＬ０.４１重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１重量％、アセトン５１.０８重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.６５ｐｓｉ、放出口エアー温度２８℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１２、放出口エアー比３７％の条件で実施した。
前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％を放出制御型多孔性膜組成物で３次コーティングした。この徐放出性組成物は、セルロースアセテート０.６１重量％、オイドラギットＲＬ０.４１重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１重量％、アセトン５１.０８重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０６重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した。前記コーティング工程は、スプレーエアー圧１.６５ｐｓｉ、放出口エアー温度２８℃、吸入口エアー温度３８℃、流速１２、放出口エアー比３７％の条件で実施した。
＜実施例１０＞
前記実施例９と同様に水分吸収促進層及び有効成分層を形成し、放出制御型多孔性膜の３次コーティングにおいて、前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％に、セルロースアセテート０.４９５重量％、オイドラギットＲＬ０.４９５重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１重量％、アセトン５１.０８重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０９重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した放出制御型多孔性組成物を使用したことを除いては、前記実施例９と同様に実施した。
前記実施例９と同様に水分吸収促進層及び有効成分層を形成し、放出制御型多孔性膜の３次コーティングにおいて、前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％に、セルロースアセテート０.４９５重量％、オイドラギットＲＬ０.４９５重量％、ポリエチレングリコール０.４１重量％、グリセロール０.４１重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４１重量％、水０.５１重量％、エタノール５.１重量％、アセトン５１.０８重量％、トリエチルクエン酸エステル０.０９重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した放出制御型多孔性組成物を使用したことを除いては、前記実施例９と同様に実施した。
＜実施例１１＞
前記実施例９と同様に水分吸収促進層及び有効成分層を形成し、３次コーティングにおいては、前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％に、セルロースアセテート０.８７重量％、オイドラギットＲＬ０.８７重量％、ポリエチレングリコール０.４重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４重量％、水０.５１重量％、イソプロピルアルコール１１.６７重量％、アセトン４３.７５重量％、トリエチルクエン酸エステル０.１３重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した放出制御型多孔性組成物を使用したことを除いては、前記実施例９と同様に実施した。
前記実施例９と同様に水分吸収促進層及び有効成分層を形成し、３次コーティングにおいては、前記２次コーティングされたペレット４０.８重量％に、セルロースアセテート０.８７重量％、オイドラギットＲＬ０.８７重量％、ポリエチレングリコール０.４重量％、グリセロール０.４重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０.４重量％、水０.５１重量％、イソプロピルアルコール１１.６７重量％、アセトン４３.７５重量％、トリエチルクエン酸エステル０.１３重量％、澱粉グリコライドナトリウム０.２重量％を混合して製造した放出制御型多孔性組成物を使用したことを除いては、前記実施例９と同様に実施した。
＜実験例１＞
前記実施例１乃至８によって製造された経口投与用放出制御型薬物送達システムの溶出量を測定するために、ＨＰＬＣを利用して次の分析条件で分析した。その結果を図２乃至図３に各々示した。
移動相：水/メタノール/シアン酸メチル＝１/１/１の体積比
カラム：ＯＤＳ−Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、５μｍ
流速：１.０ｍＬ/分
検出器：２３５ｎｍ
溶出条件：１％−ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）溶液、９００ｍＬ
図２乃至図３に示したように、フィルム形成物質の含量によって時間による薬物放出速度を調節することができることが分かる。つまり、フィルム形成物質の量が増加するにつれて時間による薬物の溶出量速度が減少して、線状グラフを示すことが分かる。
前記実施例１乃至８によって製造された経口投与用放出制御型薬物送達システムの溶出量を測定するために、ＨＰＬＣを利用して次の分析条件で分析した。その結果を図２乃至図３に各々示した。
移動相：水/メタノール/シアン酸メチル＝１/１/１の体積比
カラム：ＯＤＳ−Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、５μｍ
流速：１.０ｍＬ/分
検出器：２３５ｎｍ
溶出条件：１％−ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）溶液、９００ｍＬ
図２乃至図３に示したように、フィルム形成物質の含量によって時間による薬物放出速度を調節することができることが分かる。つまり、フィルム形成物質の量が増加するにつれて時間による薬物の溶出量速度が減少して、線状グラフを示すことが分かる。
＜実験例２＞
前記実施例９乃至１１によって製造されたニフェジピン含有多層顆粒のニフェジピンの溶出量を測定するために、実験例１と同一の条件で分析した。また、人の人体に投与する際、人によって胃、腸の活動性が異なるので、各臓器での顆粒優秀性を評価するために、放出機パドルの回転速度を５０ｒｐｍ、１００ｒｐｍ、及び１５０ｒｐｍに変更しながら溶出量を測定した。図４に実施例９の結果を、図５に実施例１０の結果を、図６に実施例１１の結果を示した。図４乃至図６に示したように、回転速度に関係なく、実施例９乃至１１によって製造された顆粒は薬物放出が優れていることが分かる。
前記実施例９乃至１１によって製造されたニフェジピン含有多層顆粒のニフェジピンの溶出量を測定するために、実験例１と同一の条件で分析した。また、人の人体に投与する際、人によって胃、腸の活動性が異なるので、各臓器での顆粒優秀性を評価するために、放出機パドルの回転速度を５０ｒｐｍ、１００ｒｐｍ、及び１５０ｒｐｍに変更しながら溶出量を測定した。図４に実施例９の結果を、図５に実施例１０の結果を、図６に実施例１１の結果を示した。図４乃至図６に示したように、回転速度に関係なく、実施例９乃至１１によって製造された顆粒は薬物放出が優れていることが分かる。
また、図７に、実施例９乃至１１を従来市販されている錠剤（比較例１）と比較して薬物溶出率を測定した結果を示した。その結果、図７に示したように、実施例９の場合は初期２時間の間に薬物放出が優れている反面、比較例１は初期２時間の間は薬物放出がほとんど起こらないことが分かる。また、比較例１は、薬物放出が時間によってほとんど線状で起こるが、初期薬物放出を調節できないのに反し、実施例１０及び１１の場合には薬物放出パターンを調節できることが分かる。
前述のように、本発明の放出制御型多孔性膜形成組成物で製造された経口投与用放出制御型薬物送達システムは、薬物の放出速度を調節することができるので、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができる。また、多孔性膜の厚さ、膜構成物質の組成、可塑剤の量、賦形剤の量によって薬物の放出時間を調節することができるだけでなく、既存の錠剤や顆粒剤に少量の多孔性膜をコーティングすることによる放出制御型製剤の製造が簡単であり、製品の原価を減少させることができ、膜の安定性が優れていて長期保管や温度、湿度に影響を受けない経口投与用放出制御型製剤を製造することができ、大量生産が可能である。
〔産業上利用可能性〕
本発明は、経口投与用放出制御型薬物送達システム及び前記システムに利用される放出制御型多孔性膜形成組成物に関するものであって、薬理学的活性成分を含むコア；及び前記コアの外面にコーティングされ、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、ポリアミド、ポリウレタン、及びスルホン化ポリスチレンからなる群より選択される一つ以上のフィルム形成物質を含む放出制御型多孔性膜；で構成される本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムを利用すれば、薬物の放出速度を調節することができるので、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができ、多孔性膜の厚さ、膜構成物質の組成、可塑剤の量、賦形剤の量によって薬物の放出時間を調節することができ、既存の錠剤や顆粒剤に少量の多孔性膜をコーティングして放出制御型製剤を製造できるので、製造が簡単であり製品の原価を減少させることができるだけでなく、膜の安定性が優れていて長期保管や温度、湿度に影響を受けない経口投与用放出制御型製剤を製造することができ、大量生産が可能である。
本発明は、経口投与用放出制御型薬物送達システム及び前記システムに利用される放出制御型多孔性膜形成組成物に関するものであって、薬理学的活性成分を含むコア；及び前記コアの外面にコーティングされ、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、ポリアミド、ポリウレタン、及びスルホン化ポリスチレンからなる群より選択される一つ以上のフィルム形成物質を含む放出制御型多孔性膜；で構成される本発明の経口投与用放出制御型薬物送達システムを利用すれば、薬物の放出速度を調節することができるので、胃腸管で効率的かつ持続的に薬物を放出することができ、多孔性膜の厚さ、膜構成物質の組成、可塑剤の量、賦形剤の量によって薬物の放出時間を調節することができ、既存の錠剤や顆粒剤に少量の多孔性膜をコーティングして放出制御型製剤を製造できるので、製造が簡単であり製品の原価を減少させることができるだけでなく、膜の安定性が優れていて長期保管や温度、湿度に影響を受けない経口投与用放出制御型製剤を製造することができ、大量生産が可能である。
Claims (23)
- 薬理学的活性成分を含むコア；並びに前記コアの外面にコーティングされ、セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、及び半透過性スルホン化ポリスチレンからなる群より選択される一つ以上のフィルム形成物質を含む放出制御型多孔性膜；で構成される、経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記コアが、結晶性コア物質；前記結晶性コア物質の外面にコーティングされ、薬理学的に使用可能な水分吸収促進物質を含む水分吸収促進層；及び前記水分吸収促進層の外面にコーティングされ、薬理学的活性成分を含む有効成分層；で構成される、請求項１に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記結晶性コア物質が、砂糖又は砂糖を利用して製造されたノン−パレイユであることを特徴とする、請求項２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記水分吸収促進物質が、塩、糖類、ウレア、及び酒石酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、及び重炭酸カルシウムからなる群より選択されることを特徴とする、請求項４に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記糖類が、マンニトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、及びスクロースからなる群より選択されることを特徴とする、請求項４に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記有効成分層が、薬理学的に許容可能な水溶性高分子をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記水溶性高分子が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記薬理学的活性成分が、メシル酸ドキサゾシン、塩酸アンブロキソール、塩酸アルブテロール、テオフィリン、アセトアミノフェン、メチルフェニデート、ヒドロモルフォン、グリピザイド、ニフェジピン、シムバスタチン、ニトレンジピン、ロバスタチン、プラゾシン、イスラジピン、メトプロロール、オキシブチニン、ジルチアゼム、エナラプリル、及びベラパミルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記セルロース系化合物が、非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルローストリアセテート、トリアセテートセルロース、アセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートコハク酸エステル、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、及びメチルセルロースもしくはアセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有するセルロースアセテートからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記フィルム形成物質が、前記コア１００重量部に対して０.１乃至５０重量部の量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記フィルム形成物質がセルロースアセテートとポリメタクリレートを含むことを特徴とする、請求項１又は１１に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記フィルム形成物質が、セルロースアセテートとポリメタクリレートを９乃至１：１乃至９の重量比で含むことを特徴とする、請求項１２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記フィルム形成物質が可塑剤及び/もしくは崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセロール、グリセロール誘導体、及び脂肪酸クエン酸エステル誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- 前記崩壊剤が、澱粉グリコライドナトリウム、カルシウム−カルボキシルメチルセルロース、及び脂肪酸グリコール誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の経口投与用放出制御型薬物送達システム。
- セルロース系化合物、ポリメタクリレート、アセテート系の化合物、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、及び半透過性スルホン化ポリスチレンからなる群より選択される一つ以上のフィルム形成物質を含む、経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記セルロース系化合物が、非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルローストリアセテート、トリアセテートセルロース、アセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートコハク酸エステル、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、及びメチルセルロースもしくはアセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有するセルロースアセテートからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記フィルム形成物質がセルロースアセテートとポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする、請求項１７に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記フィルム形成物質が、セルロースアセテートとポリメチルメタクリレートを９乃至１：１乃至９の重量比で含むことを特徴とする、請求項１９に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記放出制御型多孔性膜形成組成物が可塑剤及び/もしくは崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセロール、グリセロール誘導体、及び脂肪酸クエン酸エステル誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
- 前記崩壊剤が、澱粉グリコライドナトリウム、カルシウム−カルボキシルメチルセルロース、及び脂肪酸グリコール誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の経口投与用薬物送達システム用放出制御型多孔性膜形成組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0042015A KR100527335B1 (ko) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | 서방형 약물 전달 기구 |
| KR1020030057918A KR100601249B1 (ko) | 2003-08-21 | 2003-08-21 | 경구용 약물 전달 기구용 서방형 다공성 막 형성 조성물 |
| PCT/KR2004/001437 WO2004112746A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-06-16 | Controlled release-drug delivery system for oral administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007520421A true JP2007520421A (ja) | 2007-07-26 |
Family
ID=33543631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006515340A Pending JP2007520421A (ja) | 2003-06-26 | 2004-06-16 | 経口投与用放出制御型薬物送達システム |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007520421A (ja) |
| WO (1) | WO2004112746A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012508228A (ja) * | 2008-11-07 | 2012-04-05 | サムヤン コーポレイション | メチルフェニデートの放出制御用薬剤学的組成物 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7097850B2 (en) * | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
| JP5283509B2 (ja) | 2005-12-07 | 2013-09-04 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | 薬物送達複合構造体 |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| US8795730B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-08-05 | David John Vachon | Compositions and methods for promoting the healing of tissue of multicellular organisms |
| EP2057984B1 (de) * | 2007-11-09 | 2010-01-20 | Acino Pharma AG | Retardtabletten mit Hydromorphon |
| CN105997904A (zh) * | 2015-05-15 | 2016-10-12 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物的方法 |
| GB201511284D0 (en) | 2015-06-26 | 2015-08-12 | Univ Witwatersrand Jhb | An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein |
| MX2020006886A (es) | 2017-12-29 | 2020-11-11 | Laxxon Medical Ag | Sistema para suministro de medicamento. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101344B (fi) * | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseut tisesti aktiivista ainetta |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US6022554A (en) * | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
| US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
-
2004
- 2004-06-16 JP JP2006515340A patent/JP2007520421A/ja active Pending
- 2004-06-16 WO PCT/KR2004/001437 patent/WO2004112746A1/en active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012508228A (ja) * | 2008-11-07 | 2012-04-05 | サムヤン コーポレイション | メチルフェニデートの放出制御用薬剤学的組成物 |
| JP2015083599A (ja) * | 2008-11-07 | 2015-04-30 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | メチルフェニデートの放出制御用薬剤学的組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004112746A1 (en) | 2004-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5698220A (en) | Asymmetric membranes in delivery devices | |
| EP0357369B1 (en) | The use of asymetric membranes in delivery devices | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| JP5325421B2 (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
| JPH11511115A (ja) | その場に形成された通路を有する水溶性薬剤のための除放性製剤 | |
| RO114740B1 (ro) | Compozitie cu eliberare controlata, procedeu de obtinere a acesteia si metoda de tratament | |
| JP2012528799A (ja) | 徐放製剤 | |
| US7125563B2 (en) | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same | |
| JPH082783B2 (ja) | 新規な投与形態 | |
| WO2020157730A1 (en) | A controlled release pharmaceutical composition of selexipag or it's active metabolite | |
| JP2007520421A (ja) | 経口投与用放出制御型薬物送達システム | |
| WO2001080824A2 (en) | Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs | |
| KR100527335B1 (ko) | 서방형 약물 전달 기구 | |
| AU2003224358A1 (en) | Monocompartment osmotic controlled drug delivery system | |
| JP2009531383A (ja) | パルス放出のための経口医薬コート組成物 | |
| AU598318B2 (en) | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a moderately water-soluble metoprolol salt having improved core composition and use thereof | |
| JP5941117B2 (ja) | 徐放製剤 | |
| KR100601249B1 (ko) | 경구용 약물 전달 기구용 서방형 다공성 막 형성 조성물 | |
| KR20060071374A (ko) | 서방형 다공성 막을 포함하는 경구용 서방형 약물 전달시스템 | |
| KR20210147955A (ko) | 삼투압에 의해 방출 조절되는 서방성 메트포르민 코팅 정제 및 이의 제조방법 | |
| WO2005049003A1 (en) | Extended release dosage forms of bupropion hydrochloride | |
| Gondaliya et al. | Controlled-Porosity Osmotic Drug Delivery System | |
| LV10382B (en) | New medicinal preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100105 |