RU2275191C2 - Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина - Google Patents
Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2275191C2 RU2275191C2 RU2001134614/15A RU2001134614A RU2275191C2 RU 2275191 C2 RU2275191 C2 RU 2275191C2 RU 2001134614/15 A RU2001134614/15 A RU 2001134614/15A RU 2001134614 A RU2001134614 A RU 2001134614A RU 2275191 C2 RU2275191 C2 RU 2275191C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iips
- release
- fluvoxamine
- pharmaceutical composition
- controlled release
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims abstract description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 42
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 39
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 39
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 71
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 38
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 32
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 22
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 11
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- -1 oxime esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 6
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 5
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2-ethoxy-2-oxoethyl) 1-o-ethyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCCCC1 DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N Butyl phthalyl butylglycolate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N Phthalsaeure-butylester-octylester Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N Tri-2-ethylhexyl trimellitate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCC(CC)CCCC)C(C(=O)OCC(CC)CCCC)=C1 KRADHMIOFJQKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) nonanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N dioctyl nonanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical group O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N ditridecyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCCCCC YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHEQUEHCEAKS-UHFFFAOYSA-N diundecyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCCC QQVHEQUEHCEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.CCOC(=O)C(C)=C RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложено: состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина (ИИПС) с мембранным покрытием, содержащим аммонийно-метакрилатный сополимер, или составы, содержащие смесь частиц ИИПС, или составы, содержащие смесь частиц ИИПС с формой для немедленного высвобождения ИИПС, и способы лечения депрессии, включающие введение этих составов. В частности, ИИПС представляет собой флюоксетин, флювоксамин, пароксетин, сертралин, или их соли. Предложенные составы обеспечивают меньший индекс флуктуации, что отражает более низкие значения максимальных концентраций вещества в плазме крови после многократного введения, безопасность и хорошую переносимость. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 27 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с контролируемым высвобождением и, в частности, к формам с контролируемым высвобождением флювоксамина и других избирательных (селективных) ингибиторов повторного поглощения серотонина, предназначенным для орального введения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Избирательные ингибиторы повторного поглощения серотонина (ИИПС) (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRf), типичными представителями которых являются флюоксетин, флювоксамин, пароксетин и сертралин) используются, наряду с другими применениями, как антидепрессанты. В нижеследующем описании при упоминании ИИПС ссылки будут в собирательном значении относиться к флювоксамину, если не будет указано иное.
Малеат флювоксамина - это избирательный ингибитор повторного поглощения серотонина (5НТ), принадлежащий к химическому классу 2-аминоэтил-оксим-эфиров аралкилкетонов. Химически он обозначается как малеат 5-метокси-4'-(трифторметил)валерофенон-(Е)-O-(2-аминоэтил)оксима (1:1) и имеет эмпирическую формулу С15Н21O2N2F3·С4Н4O4. Флювоксамин и другие оксимовые эфиры раскрыты в описании патента США №4085225 (US Philips Corp.). Описаны фармацевтические составы для таблеток, суппозиториев и инъекций.
Было установлено, что флювоксамин эффективно ослабляет симптомы депрессии и помогает при навязчивых компульсивных расстройствах. Его удобно вводить в форме таблеток (25 мг, 50 мг и 100 мг) в виде малеата флювоксамина, имеющегося в продаже под товарным знаком Luvox (фирма Solvay Pharmaceuticals Inc.). Традиционное лечение флювоксамином обычно начинают с однократного введения 50 мг на ночь. Дозировку можно постепенно увеличивать ступеньками по 50 мг каждые 4-7 дней, при условии ее переносимости, до достижения максимального терапевтического эффекта, однако она не должна превышать 300 мг в день. Желательно общую дневную дозу, если она превышает 100 мг, вводить двумя раздельными порциями. Если эти порции не равны, большую дозу обычно дают на ночь.
Флювоксамин активно метаболизируется печенью и удаляется с мочой почками. Luvox® подвержен эффекту обширного первого проникновения, что обычно дает величину абсолютной биодоступности около 53%. Обычно после введения одиночных оральных доз Luvox® пик его уровня наблюдается через 3-8 ч. Указывается, что время половинного выведения флювоксамина из плазмы у здоровых молодых добровольцев в стационарной фазе после многократного орального введения доз 100 мг в день равно 15,6 ч.
Как указано выше, дозировку употребляемых обычно таблеток флювоксамина титруют до установления переносимой дозы, обладающей максимальным терапевтическим эффектом, с разделением на две порции доз, превышающих 100 мг. Процедура ступенчатого титрования и побочные эффекты, сопутствующие обычному введению один раз в день доз, превышающих 100 мг, могут ухудшать соблюдение пациентами режима лечения и отдалять достижение терапевтического эффекта.
Ближайшим аналогом заявленного изобретения является состав, описанный в публикации международной заявки WO 99/01121 А1, опубликованной 14.01.1999. Однако указанный известный состав не способен обеспечить специфические параметры высвобождения, позволяющие обеспечить оптимальный режим приема препарата.
Поэтому цель настоящего изобретения - предложить состав с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина (5НТ). Другая цель настоящего изобретения - предложить состав с контролируемым высвобождением ИИПС, пригодный для введения не чаще, чем в среднем с 12-часовым интервалом. Еще одна цель нестоящего изобретения - предложить состав с контролируемым высвобождением ИИПС, пригодный для введения один или два раза в день. Далее целью настоящего изобретения является создание способа лечения депрессии и/или навязчивого компульсивного расстройства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает состоящий из множества частиц фармацевтический состав с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина (ИИПС) для орального применения, который содержит частицы указанного ИИПС или его фармацевтически приемлемой соли, покрытые контролирующим скорость высвобождения полимером, обеспечивающим контролируемое высвобождение указанного ИИПС в течение не менее 12 часов после орального введения. Частицы предпочтительно представляют собой гранулы или шарики.
Предпочтительно далее, чтобы указанные гранулы содержали ядро из указанного ИИПС или его фармацевтически приемлемой соли, покрытое указанным контролирующим скорость высвобождения полимером с образованием контролирующей скорость высвобождения мембраны, окружающей указанное ядро.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, контролирующая скорость высвобождения мембрана составлена из преобладающей доли фармацевтически приемлемого пленкообразующего, нерастворимого в воде полимера и (но не обязательно) меньшей доли фармацевтически приемлемого пленкообразующего, растворимого в воде полимера, причем отношение нерастворимого в воде полимера к растворимому в воде полимеру, если указанный растворимый в воде полимер наличествует, должно быть таким, чтобы обеспечить скорость высвобождения ИИПС, позволяющую поддерживать контролируемое высвобождение ИИПС в течение не менее чем 12 часов после орального введения.
Однако мембрана может состоять из фармацевтически приемлемого пленкообразующего, нерастворимого в воде полимера. В качестве альтернативы, мембрана может представлять собой смесь контролирующих скорость высвобождения полимеров, состоящую из преобладающей доли фармацевтически приемлемого пленкообразующего, нерастворимого в воде полимера и меньшей доли фармацевтически приемлемого пленкообразующего, растворимого в воде полимера.
Полимеры, которые могут быть использованы для формирования контролирующей скорость высвобождения мембраны, более детально описаны далее.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, контролирующая скорость высвобождения мембрана содержит аммонийно-метакрилатный сополимер, как описано ниже.
Ядро может содержать органическую кислоту, причем компонент ИИПС и органическая кислота присутствуют в соотношении от 50:1 до 1:50.
Органическая кислота, если таковая используется, предпочтительно выбрана из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты. Компонент ИИПС и органическая кислота, если последняя присутствует, предпочтительно содержатся в соотношении от 20:1 до 1:1 и - более предпочтительно - в соотношении от 10:1 до 2:1.
Активный ингредиент в фармацевтическом составе по настоящему изобретению может по необходимости представлять собой любой избирательный ингибитор повторного поглощения серотонина. В частности, подходящие активные ингредиенты для использования в настоящем изобретении включают такие ингредиенты, выбранные из циталопрама, кломипрамина, флюоксетина, флювоксамина, пароксетина, сертралина, тразодона и зимелдина, которые все в различной степени ингибируют повторное поглощение серотонина.
Активный ингредиент может присутствовать в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли - такой, как хлористоводородная форма или малеатная форма.
Кроме того, пригодный для применения активный ингредиент может присутствовать либо в форме одного достаточно оптически чистого энантиомера, либо как смесь энантиомеров - рацемическая или иная.
Предпочтительным ИИПС является флювоксамин или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, скорость высвобождения ИИПС из частиц, измеренная in vitro в 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 с помощью лопастного аппарата USP типа II для измерения растворения согласно Фармакопее США (US Pharmacopoeia XXII), в основном соответствует следующим параметрам перехода в раствор:
(а) За 0,5 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не более 15% всего ИИПС;
(b) За 1 час измерений в указанном аппарате высвобождается не более 25% всего ИИПС;
(c) За 2 часа измерений в указанном аппарате высвобождается от 20% до 75% всего ИИПС;
(а) За 4 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 75% всего ИИПС;
(е) За 6 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 85% всего ИИПС.
Согласно другому варианту осуществления, скорость высвобождения ИИПС из частиц, измеренная in vitro в 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 с помощью лопастного аппарата USP тип II для измерения растворения согласно US Pharmacopoeia XXII, в основном соответствует следующим параметрам перехода в раствор:
(a) За 4 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не более 20% всего ИИПС;
(b) За 6 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не более 45% всего ИИПС;
(c) За 8 часов измерений в указанном аппарате высвобождается от 45% до 80% всего ИИПС;
(а) За 10 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 70% всего ИИПС;
(е) За 12 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 80% всего ИИПС.
Ядро содержит (но не обязательно) смазывающее вещество, такое как, например, стеарат натрия, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк.
Ядро предпочтительно содержит ИИПС или его фармацевтически приемлемую соль и соединенную с ним органическую кислоту (если она присутствует), заключенные в полимерный материал или связывающее вещество, которое далее называется здесь полимерным материалом, если не указано иное. Компонент ИИПС и полимерный материал присутствуют предпочтительно в соотношении от 1:1 до 100:1, более предпочтительно - от 5:1 до 30:1. Полимерный материал может быть быстро растворимым в воде или, в качестве альтернативы, может быть свободно проницаемым для ИППС и воды. Однако полимерный материал может быть также нерастворимым в воде или, в качестве альтернативы, может быть малопроницаемым для ИППС и воды. Могут быть также использованы смеси любых из названных выше полимеров при условии, что использованный полимер (полимеры) эффективно обеспечивает (обеспечивают) покрытие всего ИИПС в ядре. Соотношение водорастворимого/легко проницаемого и водонерастворимого/слабо проницаемого полимеров может быть установлено путем определенной комбинации выбранных полимеров.
Желательно, чтобы ядро содержало:
(a) порошкообразную смесь, содержащую ИИПС или его фармацевтически приемлемую соль, органическую кислоту, выбранную из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты; и
(b) фармацевтически приемлемый полимерный материал, причем указанный полимерный материал наличествует в количестве, эффективно обеспечивающем покрытие всей порошкообразной смеси в ядре.
Ядро может содержать чередующиеся слои указанной порошкообразной смеси и указанного полимерного материала.
Термин «водорастворимый полимер» в том смысле, как он использован здесь, включает полимеры, хорошо проницаемые для воды - такие, как Eudragit RL. Подобным же образом термин «водонерастворимый полимер» в том смысле, как он использован здесь, включает полимеры, малопроницаемые для воды - такие, как Eudragit RS.
В качестве водорастворимого полимера пригодны поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленгликоль, или же их смеси.
В качестве водонерастворимого полимера пригодны этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (низкого, среднего или высокого молекулярного веса), ацетат-пропионат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, триацетат целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктадецилакрилат, полиэтилен, полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полиэтиленоксид, полиэтилентерфталат, поливинилизобутиловый эфир, поливинилацетат, поливинилхлорид или полиуретан, или же их смесь.
Подходящим полимером, который легко проницаем для флювоксамина и воды, является полимер, имеющийся в продаже под товарным знаком Eudragit® RL. Подходящим полимером, который слабо проницаем для флювоксамина и воды, является полимер, имеющийся в продаже под товарным знаком Eudragit® RS, или полимер, проницаемость которого зависит от рН, - такие, как имеющиеся в продаже под товарными знаками Eudragit® L, Eudragit® S, или Eudragit® E. Полимеры семейства Eudragit® - это полимерные лаковые вещества на основе акрилата и/или метакрилатов.
Полимерные материалы, имеющиеся в продаже под товарными знаками Eudragit® RL и Eudragit® RS, - это акриловые смолы, представляющие собой сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммонийных групп (как указано в брошюре "Eudragit®" фирмы Rohm Pharma GmbH (1985). Аммонийные группы присутствуют в виде солей и повышают проницаемость лаковых пленок. Eudragit® RL и RS - это соответственно легко проницаемый (RL) и малопроницаемый (RS), независимо от рН, материал. Eudragit® L - это анионный полимер, синтезированный из метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты. Он нерастворим в кислотах и чистой воде. Он становится растворимым в нейтральной и слабощелочной среде. Проницаемость Eudragit® L зависит от рН. Выше рН 5,0 полимер приобретает повышающуюся проницаемость. (Eudragit® L описан в брошюре "Eudragit®" фирмы Rohm Pharma GmbH (1986)).
Полимеры Eudragit S и Eudragit L могут быть объединены в любом соотношении в одной покрывающей пленке. Используя комбинации полимеров, можно теоретически получить покрывающие пленки, которые растворимы при значениях рН между значениями рН, при которых растворимы Eudragit L и Eudragit S.
Полимерный материал ядра может состоять только из Eudragit RS, как указано здесь далее в примерах.
ИИПС, органическая кислота (если таковая присутствует) и полимерный материал предпочтительно наращивают на центральной инертной сердцевине. Эта сердцевина может состоять из зерен мелкого драже сахара/крахмала, имеющих средний диаметр в интервале от 0,4 до 0,85 мм, обычно от 0,71 до 0,85 мм для состава без органической кислоты и обычно от 0,6 до 0,71 мм для состава с органической кислотой. Реальный размер используемого зерна может меняться в зависимости от требуемого для определенного состава количества вводимых лекарства/органической кислоты. Ядро можно создавать в обычной емкости для покрытия. В качестве альтернативы, ИИПС, органическую кислоту и полимерный материал можно наращивать на центральной инертной сердцевине, как определено выше, в автоматической системе для покрытия - например, в грануляторе CF. Ядро может также содержать, в дополнение к указанным выше компонентам, добавочные компоненты - такие, как диспергирующий агент, облегчающее проскальзывание вещество и/или поверхностно-активное вещество.
Полимерное покрытие, используемое для создания контролирующей скорость высвобождения мембраны, может также включать один или несколько вспомогательных агентов, выбранных из наполнителя, пластификатора и подавителя ценообразования.
Типичные представители наполнителей включают тальк, пыль двуокиси кремния, глицерил-моностеарат, стеарат магния, стеарат кальция, каолин, коллоидную двуокись кремния, гипс, двуокись кремния микронного размера и трисиликат магния.
Предпочтительным наполнителем является тальк.
Количество использованного наполнителя колеблется от приблизительно 2% до приблизительно 500% по весу, отнесенному к общему сухому весу полимера, предпочтительно от 100% до 450%, более предпочтительно от 410% до 440%.
Полимерное покрытие может также включать материал, способствующий обработке (процессингу) полимеров. Такие материалы обычно называются «пластификаторами» и включают, например, адипаты, азелаты, бензоаты, цитраты, изоэбукаты, фталаты, себацинаты, стеараты и гликоли.
Типичные представители пластификаторов включают ацетилированные моноглицериды; бутилфталил-бутилгликолят; дибутилтартрат; диэтилфталат; диметилфталат; этилфталил-этилгликолят; глицерин; этиленгликоль, пропиленгликоль; триацетинцитрат; триацетин; трипропиноин; диацетин; дибутилфталат; ацетил-моноглицерид; полиэтиленгликоли; касторовое масло, триэтилцитрат; многоатомные спирты, сложные эфиры уксусной кислоты, триацетат глицерина, ацетилтриэтил цитрат дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизооктил-тримеллитат, диэтилгексилфталат, ди-н-октилфталат, ди-изо-октилфталат, ди-изо-децилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-н-тридецилфталат, три-2-этилгексил-тримеллитат, ди-2-этилгексиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, ди-2-этилгексилазелат, дибутилсебацинат, глицерил-монокаприлат и глицерил-монокапрат.
Предпочтительным пластификатором является дибутилсебацинат.
Количество необходимого для использования пластификатора составляет предпочтительно от 10% до 50%, наиболее предпочтительно около 20%, по отношению к весу сухого полимера.
Примером подавителя пенообразования является симетикон (Simethicone). Количество необходимого для использования подавителя пенообразования в покрытии предпочтительно составляет от 0% до 0,5% от конечного состава.
Количество полимера, необходимого для формирования частиц, определяется на основании желательных параметров доставки лекарства, в том числе количества предназначенного к доставке лекарства, необходимой скорости его высвобождения и размера частиц. Покрытие мембранными полимерами составляет от 10% до 100% прироста веса ядер, предпочтительно 25-70% прироста веса за счет полимера. Контролирующая скорость высвобождения мембрана частиц, включая все твердые компоненты, - такие, как сополимер, наполнитель, пластификатор и возможные (не обязательные) добавки и вспомогательные вещества для процессинга, дает прирост веса ядер от приблизительно 11% до 450%, предпочтительно прирост веса от 30% до 160%. Полимерный слой может быть нанесен любым известным способом, в том числе распылительным нанесением. Распыление может быть осуществлено с помощью аппарата для покрытия с использованием движущегося слоя (fluidized bed coater) (предпочтительно Wurster coating), или же в системе лоточного покрытия.
Покрытые ядра после нанесения полимерного слоя (слоев) подвергают высушиванию или созреванию. «Созревание» означает, что частицы выдерживают при контролируемой температуре в течение времени, достаточного для обеспечения стабильных скоростей высвобождения. Созревание можно проводить, например, в термостате или в устройстве для сушки в движущемся слое. Созревание можно осуществлять при любой температуре выше комнатной температуры.
На полимерное покрытие может быть нанесен изолирующий или ограждающий слой.
Изолирующий или ограждающий слой может быть нанесен на полимерное покрытие для предотвращения агломерации частиц.
Ядро удобно покрывать (упаковывать) контролирующей скорость высвобождения полимерной мембраной, содержащей по меньшей мере один полимерный материал, как описано выше. Ядро может быть покрыто любым количеством покрывающих слоев, необходимым для обеспечения необходимой скорости высвобождения.
Контролирующая скорость высвобождения мембрана может содержать один полимер или же смесь двух или более полимеров.
Водонерастворимый полимер мембраны - это один из указанных выше полимеров для ядра, он включает полимеры, малопроницаемые или непроницаемые для воды, как описано здесь выше.
Подобным же образом водорастворимый полимер мембраны - это один из указанных выше полимеров для ядра, он включает полимеры, легко проницаемые для воды, как описано здесь выше.
Аммонийно-метакрилатные сополимеры, в том числе полимеры, поставляемые фирмой Rohm & Haas под товарными знаками Eudragit RS и Eudragit RL, которые упоминались выше, особенно пригодны для использования в контролирующей скорость высвобождения мембране в составах по настоящему изобретению. Эти полимеры нерастворимы в чистой воде, разбавленных кислотах, буферных растворах или пищеварительных жидкостях во всем интервале физиологических значений рН. Пленки набухают в воде (и в пищеварительных жидкостях вне зависимости от значений рН). В набухшем состоянии они становятся проницаемыми для воды и растворенных активных веществ. Проницаемость пленок зависит от соотношения этилакрилатных (ЭА), мемтилметакрилатных (ММА) и триметиламмонийэтилметакрилат-хлоридных (ТАМ-С1) групп в полимере. Полимеры, имеющие соотношение ЭА:ММА:ТАМ-С1, равные 1:2:0,2 (Eudragit RL), более проницаемы, чем полимеры с соотношением 1:2:0,1 (Eudragit RS). Пленки с Eudragit RL описаны как «нерастворимые пленки с высокой проницаемостью», а пленки с Eudragit RS описаны как «нерастворимые пленки с низкой проницаемостью».
Формы фармацевтических составов для орального введения с контролируемым высвобождением ИИПС по настоящему изобретению могут быть либо в виде состоящих из множества частиц составов, либо в форме таблеток. Термин «состоящий из множества частиц», как он использован здесь, включает дискретные частицы, гранулы, мини-таблетки и их смеси или комбинации. Состоящая из множества частиц форма для оральной дозировки по настоящему изобретению может содержать смесь двух или более популяций частиц, гранул или мини-таблеток, имеющих различные характеристики высвобождения in vitro и/или in vivo. Например, состоящая из множества частиц форма для оральной дозировки может содержать смесь компонента для постоянного высвобождения и компонента для контролируемого высвобождения, помещенную в подходящую капсулу, например в твердую или мягкую желатиновую капсулу. Если состоящий из множества частиц фармацевтический состав помещен в капсулу, его можно вводить путем проглатывания капсулы или открывания указанной капсулы и высыпания компонентов в пищу. В качестве альтернативы, состоящий из множества частиц фармацевтический состав может быть помещен в пакетик (саше).
Частицы вместе с одним или более из вспомогательных материалов-наполнителей можно спрессовать в таблетированную форму - такую, как многослойная таблетка. Обычно многослойная таблетка может состоять из двух слоев, которые могут содержать одинаковое или различное количество одного и того же активного ингредиента, имеющего одинаковые или различные параметры высвобождения, или она может содержать в каждом слое различные активные ингредиенты. Такая многослойная таблетка может быть факультативно покрыта контролирующим высвобождение полимером так, чтобы привнести дополнительные свойства контролируемого высвобождения.
Как указано выше, фармацевтические составы с контролируемым высвобождением ИИПС и формы для оральной дозировки по настоящему изобретению могут содержать вспомогательные наполнители, такие, как, например, разбавители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, дезинтегрирующие агенты (разрыхлители), пластификаторы, препятствующие слипанию агенты, замутняющие агенты, пигменты, ароматизаторы и т.п. Специалистам в данной области понятно, что точный выбор наполнителей и их относительные количества до некоторой степени зависят от окончательной формы оральной дозировки, в которую включен фармацевтический состав с контролируемым высвобождением ИИПС.
Подходящие разбавители включают, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых из этих перечисленных веществ. Примеры разбавителей включают микрокристаллические целлюлозы, такие, как поставляемые под товарным знаком Avicel, в том числе, например, Avicel pH101, Avicel pH102, Avicel pH112, Avicel pH200, Avicel рН301 и Avicel pH302; лактозы, такие, как моногидрат лактозы, безводная лактоза и Pharmatose DCL21 (Pharmatose - товарный знак), в том числе безводная, моногидратная и высушенная распылительной сушкой формы; двухосновный фосфат кальция, такой, как Emcompress (Emcompress - товарный знак); маннитол; крахмал; сорбит; сахароза и глюкоза.
Подходящими смазывающими веществами, в том числе агентами, действующими на текучесть предназначенного для прессования порошка, являются, например, коллоидная двуокись кремния, такая, как Aerosil (Aerosil -товарный знак); тальк; стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и стеарил-фумарат натрия.
Подходящие разрыхлители включают, например, слабо сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, натриевая соль кросс-кармеллозы, кросс-повидон, натрий-гликолят крахмала и их комбинации и смеси.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, предлагается фармацевтический состав с контролируемым высвобождением ИИПС для орального применения, представляющий собой смесь частиц, как они определены выше.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, предлагается фармацевтический состав с контролируемым высвобождением ИИПС для орального применения, представляющий собой смесь частиц, как они определены выше, в смеси с формой ИИПС или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для немедленного высвобождения, чтобы обеспечить быстрое достижение эффективного в терапевтическом смысле содержания его в крови.
Предпочтительно форма ИИПС, предназначенная для его немедленного высвобождения, представляет собой гранулы, как определено выше, без указанной контролирующей скорость высвобождения мембраны.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, скорость высвобождения ИИПС из фармацевтического состава, измеренная in vitro в 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 с помощью лопастного аппарата USP типа II для измерения растворения согласно Фармакопее США (US Pharmacopoeia XXII), в основном соответствует следующим параметрам перехода в раствор:
(a) За 1 час измерений в указанном аппарате высвобождается не более 20% всего ИИПС;
(b) За 2 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не более 60% всего ИИПС;
(c) За 4 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 20% всего ИИПС;
(d) За 6 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 35% всего ИИПС;
(e) За 8 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 50% всего ИИПС;
(f) За 10 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 70% всего ИИПС;
(g) За 12 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 75% всего ИИПС.
Согласно другому варианту осуществления, скорость высвобождения ИИПС из фармацевтического состава, измеренная in vitro в 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 с помощью лопастного аппарата USP тип II для измерения растворения согласно US Pharmacopoeia XXII, в основном соответствует следующим параметрам перехода в раствор:
(a) За 1 час измерений в указанном аппарате высвобождается не более 20% всего ИИПС;
(b) За 2 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не более 45% всего ИИПС;
(c) За 4 часа измерений в указанном аппарате высвобождается от 20% до 70% всего ИИПС;
(d) За 6 часов измерений в указанном аппарате высвобождается от 35% до 85% всего ИИПС;
(e) За 8 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 50% всего ИИПС;
(f) За 10 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 70% всего ИИПС;
(g) За 12 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 75% всего ИИПС.
Согласно еще одному варианту осуществления, скорость высвобождения ИИПС из фармацевтического состава, измеренная in vitro в 0,05 М фосфатном буфере при рН 6,8 с помощью лопастного аппарата USP тип II для измерения растворения согласно US Pharmacopoeia XXII, в основном соответствует следующим параметрам перехода в раствор:
(a) За 2 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не более 50% всего ИИПС;
(b) За 6 часов измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 35% всего ИИПС;
(c) За 22 часа измерений в указанном аппарате высвобождается не менее 80% всего ИИПС.
Фармацевтический состав для введения один раз в день может содержать смесь состава с контролируемым высвобождением, как он определен выше, с предназначенной для немедленного высвобождения формой указанного ИИПС, составляющей до 75% по весу, предпочтительно от приблизительно 10% до 50% по весу.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предлагается способ лечения депрессии, навязчивого компульсивного расстройства или иного болезненного состояния, подверженного воздействию ИИПС, состоящий во введении пациенту, находящемуся в одном из таких состояний, терапевтически эффективного количества состоящего из множества частиц фармацевтического состава с контролируемым высвобождением ИИПС.
Во избежание повторов, изобретение будет далее детально описано со ссылкой на флювоксамин как на характерный пример.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1 представляет собой график зависимости процента высвобожденного лекарства от времени (ч) для капсул с контролируемым высвобождением по примеру 2.
Фиг.2 представляет собой график зависимости от времени (ч) концентрации флювоксамина в плазме (нг/мл) после однократного введения, как описано в примере 3, для различных фармацевтических составов, приготовленных согласно настоящему изобретению, в сравнении с кривой его содержания в плазме для таблеток, поставляемых под товарным знаком Luvox.
Фиг.3 представляет собой график зависимости концентрации флювоксамина в плазме (нг/мл) от времени (ч) при условиях ускоренного и дозированного высвобождения, как описано в примере 4.
Фиг.4 представляет собой график зависимости концентрации флювоксамина в плазме (нг/мл) от времени (ч) при стационарных условиях для продукта С, приготовленного в примере 1, в сравнении с кривой его содержания в плазме для таблеток, поставляемых под товарным знаком Luvox, как описано в примере 5.
Фиг.5 представляет собой график зависимости концентрации флювоксамина в плазме (нг/мл) от времени (ч) при стационарных условиях для продукта D, приготовленного в примере 1, в сравнении с кривой его содержания в плазме для таблеток, поставляемых под товарным знаком Luvox, как описано в примере 6.
Изобретение будет далее проиллюстрировано нижеследующими примерами.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Получение четырех состоящих из множества частиц фармацевтических составов с контролируемым высвобождением флювоксамина
Приготовление наполненных лекарством шариков
Были произведены две партии наполненных лекарством шариков, соответственно 1 и 2, и детали рецептур приведены в таблице 1. Партия 2 была выбрана для приготовления шариков с контролируемым высвобождением (KB). Эту партию предпочли партии 1, так как она давала более быстрое высвобождение лекарства и поэтому была сочтена более подходящей для немедленно высвобождающейся (НВ) порции.
| Таблица 1 Детали рецептур для шариков, наполненных флювоксамином |
||
| Номер партии | 1 | 2 |
| Состав | Вес (кг) | Вес (кг) |
| Малеат флювоксамина | 12,450 | 12,450 |
| Тальк | 3,550 | 3,550 |
| (% от активного компонента) | 28,5% | 28,5% |
| Всего | 16,000 | 16,000 |
| Зерна мелкого драже (0,71-0,85 мм) | 5,000 | 5,000 |
| EudragitRS(12,5%) (полимерный твердый компонент) | 1,618 | 1,413 |
Наполненные лекарством шарики готовили смешиванием малеата флювоксамина и талька в течение 5 мин до образования гомогенного порошка в смесителе (гомогенизаторе) Е 5904. Гомогенный порошок и сахарные зерна с напыленным Eudragit RS поочередно наносили на зерна мелкого драже. Шарики сушили в термостате при 55°С в течение 20 ч для удаления растворителя. Затем шарики просеивали для удаления агломератов.
Затем определяли емкость и растворимость полученных таким образом наполненных лекарством шариков. Определение растворимости проводили в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Все измерения повторяли 6 раз.
В таблице 2 приведены результаты определения емкости. Согласно измеренной емкости при использовании зерен мелкого драже размером 0,71-0,85 мм было достигнуто наполнение лекарством 0,53%.
| Таблица 2 Результаты определения емкости для наполненных лекарством шариков со 100 мг флювоксамина |
|
| Номер партии | Реальная емкость (мг/г) |
| 1 | 537,6 |
| 2 | 530,1 |
Результаты измерений перехода в раствор суммированы в таблице 3. Результаты удовлетворяют техническим требованиям Фармакопеи США для продуктов с немедленным высвобождением, согласно которым за 45 мин должно высвобождаться не менее 75% (например, в партии 1 за 45 мин высвобождалось 97,2%; в партии 2 за 45 мин - 99,1%). Поскольку партия 2 демонстрировала лучшие параметры растворения, эта партия была выбрана для покрытия, чтобы получить шарики с контролируемым высвобождением.
| Таблица 3 Результаты определения перехода в раствор для наполненных лекарством шариков со 100 мг флювоксамина |
||
| Номер партии | 1 | 2 |
| Время (мин) | Процент высвобождения | |
| 15 | 87,0 | 88,7 |
| 30 | 93,9 | 96,1 |
| 45 | 97,2 | 99,1 |
| 60 | 97,1 | 99,7 |
| 120 | 99,2 | 101,6 |
Приготовление шариков с контролируемым высвобождением
Шарики с контролируемым высвобождением получали, покрывая полимером наполненные лекарством шарики. Раствор для полимерного покрытия и тальк наносили поочередно с контролируемой скоростью. Введение талька на этой стадии предотвращает агломерацию шариков в ходе процесса покрытия.
В ходе этой процедуры отбирали пробы шариков при уровнях полимерного покрытия 4%, 6%, 8%, 10%, 12% и 15%.
Детали рецептуры для полученной партии указаны в таблице 4. Детали рецептуры полимерного покрытия для 100 мг содержащих флювоксамин шариков с контролируемым высвобождением (KB) суммированы в таблице 5. Стадии приготовления шариков с контролируемым высвобождением были следующими: наполненные лекарством шарики покрывали в аппарате CF750 Coater раствором для полимерного покрытия состава: Eudragit RS с изопропиловым спиртом (ИПС) и дибутилсебацинатом (ДБС) в качестве пластификатора в присутствии талька для предотвращения агломерации. Шарики сушили в термостате при 55°С в течение 20 ч для удаления остатков растворителя. Затем шарики просеивали для удаления агломератов.
| Таблица 4 Детали рецептуры для шариков KB со 100 мг флювоксамина |
|
| Состав | Вес (кг) |
| Шарики с немедленным высвобождением флювоксамина | 15,000 |
| Тальк | 9,0669 |
| (% полимерной твердой составляющей) | (504,5) |
| Eudragit RS + ДБС в покрывающем растворе | 29,1625 |
| (6,17% полимерной твердой составляющей) | (1,797) |
| Таблица 5 Детали рецептуры для полимера, использованного в приготовлении шариков KB со 100 мг флювоксамина |
|
| Раствор для покрытия | Eudragit RS + пластификатор |
| Состав | Вес (кг) |
| Eudragit RS(12,5) | 18,000 |
| Изопропиловый спирт | 18,000 |
| ДБС | 0,450 |
| Всего | 36,450 |
Измерения емкости и перехода в раствор проводили на полученных шариках KB (т.е. 4%, 6%, 8%, 10%, 12% и 15%). Тестирование перехода в раствор осуществляли в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Тестирование проводили на протяжении 22 ч.
Данные по емкости для шариков KB со 100 мг флювоксамина суммированы в таблице 6. Из этой таблицы видно, что с повышением процента полимерного покрытия снижается емкость (шарики с 4% покрытия имеют емкость 464,8 мг/г в сравнении с 295,9 мг/г для шариков с 15% покрытием). Полученный результат был ожидаемым, поскольку значения емкости рассчитаны как отношение реальной емкости к конечному весу шарика (мг/г).
| Таблица 6 Результаты измерений емкости для шариков KB со 100 мг флювоксамина |
|||||
| Полимерное покрытие (%) | |||||
| Весовые %% | 4,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Емкость (мг/г) | 464,8 | 386 | 353 | 329,6 | 295,9 |
Результаты измерений перехода в раствор суммированы в таблице 7.
| Таблица 7 Результаты измерений перехода в раствор для шариков KB со 100 мг флювоксамина |
||||||
| Покрытие (%) | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Время (ч) | Высвобождение (%) | |||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15,6 | 2,8 | 3,2 | 1,7 | 1,8 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,3 | 48,7 | 6,6 | 2,1 | 1,8 | 1,7 |
| 6,0 | 96,5 | 83,2 | 26,2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59,8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96,5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Приготовление капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина
Белые/матово-белые желатиновые капсулы размера 2 подвергали сдвоенному заполнению с помощью капсулятора Bosch (E5572). Для всех четырех продуктов был выбран размер порций 600 г. Параметры работы капсулятора были установлены такими, чтобы обеспечить необходимое процентное содержание в каждом из двух типов шариков с контролируемым высвобождением. В таблицах 8А и 8В приведены детали рецептур для капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина. Продукты обозначены как А, В, С и D.
| Таблица 8А Детали рецептуры для капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина |
||||||
| № продукта | А | в | ||||
| Состав | % | мг/капсулу | Размер партии (кг) | % | мг/капсулу | Размер партии (кг) |
| Флювокс. шарики KB с 4% покрытием | 100 | 215,15 | 0,600 | 60 | 129,0 | 0,360 |
| Флювокс. шарики KB с 6% покрытием | - | - | - | 40 | 96,2 | 0,240 |
| Флювокс. шарики KB с 8% покрытием | - | - | - | - | - | - |
| Всего | 100 | 215,15 | 0,600 | 100 | 225,2 | 0,600 |
| Таблица 8В Детали рецептуры для капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина |
||||||
| № продукта | С | D | ||||
| Состав | % | мг/капсулу | Размер партии (кг) | % | мг/капсулу | Размер партии (кг) |
| Флювокс. шарики KB с 4% покрытием | 62 | 133,40 | 0,372 | 40 | 86,06 | 0,240 |
| Флювокс. шарики KB с 6% покрытием | - | - | - | - | - | - |
| Флювокс. шарики KB с 8% покрытием | 38 | 98,45 | 0,228 | 60 | 155,44 | 0,360 |
| Всего | 100 | 231,85 | 0,600 | 100 | 241,5 | 0,600 |
Чтобы получить требуемую скорость перехода в раствор для трех из продуктов, с помощью сдвоенного заполнения были «смешаны» два разных слоя полимерных покрытий.
Для полученных капсул KB были проведены измерения емкости и скорости перехода в раствор. Тестирование перехода в раствор осуществляли в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Тестирование проводили на протяжении 22 ч.
В таблице 9 суммированы результаты измерений емкости для капсул со 100 мг активного вещества. Видно, что приготовление капсул было успешным, так как все партии капсул имели емкость более 97 мг/г.
| Таблица 9 Результаты измерений емкости для капсул KB со 100 мг флювоксамина |
|
| Продукт | Реальная емкость (мг/г) |
| А | 97,6 |
| В | 99,0 |
| С | 98,4 |
| D | 99,6 |
В таблице 10 показаны результаты измерений скорости перехода вещества в раствор для капсул со 100 мг лекарства. Результаты подтверждают, что сдвоенное заполнение является удобным способом «смешивания» шариков с различными уровнями полимерного покрытия. Использованные комбинации были успешны также в том смысле, что их поведение соответствовало теоретическим предсказаниям.
| Таблица 10 Результаты измерений перехода в раствор для капсул KB со 100 мг флювоксамина |
||||
| Продукт: | А | В | С | D |
| Время (ч) | Высвобождение (%) | |||
| 0,5 | 5,1 | 2,85 | 2,75 | 3,15 |
| 1,0 | 15,8 | 8,8 | 7,85 | 5,35 |
| 2,0 | 63,4 | 41,35 | 35,7 | 25,7 |
| 4,0 | 91,6 | 79,55 | 69,95 | 51,55 |
| 6,0 | 97,3 | 93,1 | 84,55 | 71,0 |
| 8,0 | 98,9 | 95,8 | 91,5 | 82,75 |
| 10,0 | 100,5 | 99,65 | 96,1 | 90,85 |
| 22,0 | 98,6 | 98,9 | 100,85 | 102,85 |
Пример 2
Получение капсул с дополнительным контролем высвобождения
Приготовление шариков, наполненных лекарством
Наполненные лекарством шарики получали, как описано в примере 1, за исключением того, что шарики сушили в термостате при 55°С в течение 18 ч. Просеивание вели на ситах с размером отверстий 0,98 мм и 1,5 мм. Детали рецептур приведены в таблице 11.
| Таблица 11 Детали рецептуры для наполненных флювоксамином шариков |
||
| Номер партии | 3 | 4 |
| Состав | Вес (кг) | Вес (кг) |
| Малеат флювоксамина | 12,450 | 12,450 |
| Тальк (% от активного компонента) | 3,550 28,5% | 3,550 28,5% |
| Всего | 16,000 | 16,000 |
| Зерна мелкого драже | 5,000 | 5,000 |
| (0,71-0,85 мм) | (0,71-0,85 мм) | |
| Eudragit RS (12,5% твердых полимерных веществ) | 1,316 | 1,316 |
Для полученных наполненных лекарством шариков были оценены емкость и степень перехода вещества в раствор.
Тестирование перехода в раствор осуществляли в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Все измерения с УФ-детектированием были повторены шестикратно.
В таблице 12 детализированы результаты измерений емкости. Результаты измерений емкости показывают, что при использовании зерен мелкого драже была достигнута степень наполненности лекарством 54%. Включены результаты измерений емкости и перехода в раствор для предыдущих партий НВ и KB из примера 1 (соответственно партия 1 и партия 2), поскольку шарики из этих партий были использованы для приготовления капсул.
| Таблица 12 Результаты измерений емкости для шариков, наполненных малеатом флювоксамина |
|
| № партии | Реальная емкость (мг/кг) |
| 3 | 537,1 |
| 4 | 530,1 |
В таблице 13 и фиг.1 суммированы результаты измерений перехода в раствор. Результаты удовлетворяют техническим требованиям Фармакопеи США для продуктов с немедленным высвобождением (НВ), согласно которым за 45 мин должно высвобождаться не менее 75% продукта (например, в партии 3 за 45 мин высвобождалось 95,4%; в партии 4 за 45 мин - 99,1%).
| Таблица 13 Результаты измерений перехода лекарства в раствор для шариков. наполненных малеатом флювоксамина |
||
| № партии: | 3 | 4 |
| Время (мин.) | Высвобождение (%) | |
| 15 | 84,6 | 88,7 |
| 18 | не определяли | не определяли |
| 30 | 93,8 | 96,1 |
| 45 | 95,4 | 99,1 |
| 48 | не определяли | не определяли |
| 60 | 96,5 | 99,7 |
| 120 | 97,8 | 101,6 |
Приготовление шариков с контролируемым высвобождением
Шарики с контролируемым высвобождением получали путем покрытия полимером наполненных лекарством шариков. Раствор для полимерного покрытия и тальк наносили одновременно с контролируемой скоростью. Введение талька на этой стадии предотвращает агломерацию шариков в ходе процесса покрытия.
Партию НВ покрывали раствором для покрытия, содержащим Eudragit RS и дибутилсебацинат (раствор для покрытия содержал 7,4% твердых веществ: полимер + пластификатор).
В ходе процесса отбирали пробы шариков при уровнях полимерного покрытия 4%, 6%, 8%, 12% и 15%. В таблице 14 приведены детали рецептуры для полученной партии. В таблице 15 суммированы детали рецептуры полимерного покрытия для шариков KB со 100 мг флювоксамина. Шарики с контролируемым высвобождением получали в соответствии с процедурой, описанной выше в примере 1, но без этапа просеивания.
| Таблица 14 Детали рецептуры для наполненных малеатом флювоксамина шариков KB |
||
| № партии: | 5 | 6 |
| Вводимые шарики, наполненные лекарством | 4 | 3 |
| Состав | Вес (кг) | Вес (кг) |
| Шарики НВ с флювоксамином | 15,000 | 15,000 |
| Тальк | 9,0669 | 7,909 |
| (% полимерных твердых веществ) | (504,0) | (386) |
| Раствор для покрытия Eudragit RS + ДБС | 29,1265 | 27,693 |
| (PD15349) | (PD15482) | |
| (6,17% полимерных твердых веществ) | (1,797) | (2,049) |
| Таблица 15 Детали рецептуры полимера, использованного в приготовлении наполненных малеатом флювоксамина шариков KB |
|
| Раствор для покрытия | Eudragit RS + пластификатор |
| Состав | Вес (кг) |
| Eudragit RS(12,5) | 18,000 |
| ИПС | 18,000 |
| ДБС | 0,450 |
| Всего | 36,450 |
Измерения емкости и перехода в раствор проводили на полученных шариках с контролируемым высвобождением (т.е. 4%, 6%, 8%, 10%, 12% и 15%). Тестирование перехода в раствор осуществляли в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Тестирование проводили на протяжении 22 ч.
Результаты измерения емкости для шариков KB со 100 мг флювоксамина суммированы в таблицах 16 и 17.
| Таблица 16 Результаты измерений емкости для шариков KB с малеатом флювоксамина |
|||||
| № партии | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Покрытие полимером | 4,0% | 6,0% | 8,0% | 12,0% | 15,0% |
| Емкость (мг/кг) | 441,9 | 406,9 | 375,9 | 326,5 | 290,5 |
| Таблица 17 Результаты измерений емкости для шариков KB с малеатом флювоксамина, полученных в примере 1 |
||||||
| Покрытие полимером | 4,0% | 6,0% | 8,0% | 10% | 12,0% | 15,0% |
| Емкость (мг/кг) | 464,8 | 415,8 | 386 | 353 | 329,6 | 295,9 |
При сравнении измеренных величин со значениями емкости для партии из примера 1 обнаруживается различие, особенно на уровне 4% (например, в примере 1:4%=464,8 мг/г).
Результаты измерений перехода в раствор суммированы в таблицах 18 и 19. Как и ожидалось, с увеличением степени покрытия полимером возрастает период задержки и происходит гораздо более медленный переход вещества в раствор.
| Таблица 18 Результаты измерений перехода вещества в раствор для шариков KB с малеатом флювоксамина (покрытие Eudraait RS + ДБС) |
|||||
| № партии | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Покрытие (%) | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 12,0 | 15,0 |
| Время (ч) | Количество высвобожденного лекарства (%) | ||||
| 0,5 | 3,5 | 2,4 | 1,6 | 1,8 | 2,0 |
| 1,0 | 14,1 | 2,9 | 1,6 | 1,4 | 1,5 |
| 2,0 | 67,9 | 6,1 | 1,8 | 2,1 | 2,2 |
| 4,0 | 92,5 | 65,4 | 10,2 | 2,0 | 1,5 |
| 6,0 | 96,8 | 88,9 | 54,2 | 3,3 | 1,7 |
| 8,0 | 102,4 | 99,7 | 80,2 | 6,8 | 1,0 |
| 10,0 | 104,3 | 103,8 | 91,4 | 23,2 | 1,9 |
| 22,0 | 98,2 | 97,2 | 99,3 | 96,0 | 79,0 |
| Таблица 19 Результаты измерений перехода вещества в раствор для шариков KB с малеатом флювоксамина из примера 1 |
||||||
| Покрытие (%) | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Время (ч) | Количество высвобожденного лекарства (%) | |||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15,6 | 2,8 | 3,2 | 1,7 | 1,8 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,2 | 48,7 | 6,6 | 2,1 | 1,8 | 1,7 |
| 6,0 | 96,5 | 83,2 | 26,2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59,8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96,5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Ожидалось, что партии со степенью полимерного покрытия 8% будут давать сходные результаты измерений перехода в раствор, поскольку предполагалось, что партия 5 подобна партии из примера 1. Различия можно объяснить небольшой разницей в процессе. Продукт из примера 5 давал более приемлемый режим перехода в раствор.
Приготовление капсул KB со 100 мг малеата Флювоксамина
Белые/матово-белые желатиновые капсулы размера 2 подвергали сдвоенному заполнению с помощью капсулятора Bosch (E5572). Для продукта С был выбран размер партии 0,4789 кг, а для продукта D - 0,4919 кг. Параметры работы капсулятора были установлены такими, чтобы обеспечить необходимое процентное содержание в каждом из двух типов шариков с контролируемым высвобождением. В таблице 20 приведены детали рецептур для капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина.
| Таблица 20 Детали рецептуры для капсул KB со 100 мг малеата флювоксамина |
||||||
| № партии | 10 | 11 | ||||
| Состав | % | м г/капсулу | Размер партии (кг) | % | мг/капсулу | Размер партии (кг) |
| Флювокс. шарики KB с 4% покрытием | 60 | 135,8 | 0,2716 | 40 | 90,5 | 0,1810 |
| Флювокс. шарики KB с 8% покрытием | 40 | 103,6 | 0,2073 | 60 | 155,4 | 0,3109 |
| Всего | 100 | 239,4 | 0,4789 | 100 | 245,9 | 0,4919 |
Для исследования влияния питания и стационарного режима в примере 4 и в примерах 5 и 6 соответственно необходимо было иметь капсулы KB со 100 мг лекарства с графиком высвобождения, подобным графику для капсул продукта С и продукта D, которые были использованы для биологических испытаний в примере 3. Для этого было принято решение использовать шарики с покрытием 8% из примера 1 и шарики с покрытием 4% партии 5 из данного примера.
Чтобы соблюсти некоторое постоянство, было решено придерживаться для продукта D соотношения в комбинации 40% шариков с 4% покрытием и 60% шариков с 8% покрытием, а для продукта С соотношение в комбинации было изменено до округленных величин 60% шариков с 4% покрытием и 40% шариков с 8% покрытием.
Измерения емкости и перехода в раствор проводили на полученных капсулах КВ. Тестирование перехода в раствор осуществляли в аппарате USP Apparatus 2 с использованием 900 мл фосфатного буфера рН 6,8 и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Тестирование проводили на протяжении 22 ч.
В таблице 21 суммированы результаты измерения емкости для капсул со 100 мг флювоксамина.
| Таблица 21 Результаты измерений емкости для капсул KB со 100 мг флювоксамина |
|
| № партии | Реальная емкость (мг/г) |
| 10 | 97,3 |
| 11 | 96,2 |
Результаты измерений перехода вещества в раствор очень близки к результатам для капсул продукта С и продукта D, полученных в примере 1.
Новые партии капсул давали несколько большую скорость перехода в раствор, как видно из таблицы 22 и фиг.1.
На фиг.1 кривая а соответствует партии №10, а кривая b соответствует партии №11.
| Таблица 22 Результаты измерений перехода вещества в раствор для капсул KB со 100 мг флювоксамина |
||
| № партии | 10 | 11 |
| Время (ч) | Количество высвобожденного лекарства (%) | |
| 0,5 | 2,76 | 4,78 |
| 1,0 | 9,04 | 10,26 |
| 2,0 | 45,99 | 35,45 |
| 4,0 | 74,23 | 58,88 |
| 6,0 | 85,62 | 75,42 |
| 8,0 | 92,76 | 86,48 |
| 10,0 | 96,57 | 92,24 |
| 22,0 | 100,36 | 100,80 |
Пример 3
Биологические исследования
Первой целью биологических исследований было сравнение биологической доступности 100 мг капсул с составами A-D (продукты A-D), которые упомянуты в примерах 1 и 2, с таблетками 100 мг Luvox® (Solvay Pharmaceuticals Inc.). Второй целью было получить характеристики изменения концентрации в плазме состава KB в сравнении с таблетками 100 мг Luvox®.
В биологических исследованиях применялись открытая маркировка, однократная дозировка, пятикратное введение, пять периодов, рандомизированное перекрестное планирование и период выведения («отмывки») по меньшей мере в 10 дней между днями введения препаратов.
Некомпартментальная оценка фармакокинетики основывалась на содержании флювоксамина в плазме, измеренном в пробах крови. Пробы крови отбирали перед введением препарата и в следующие моменты времени после введения референсных и испытуемых препаратов: 0 (перед введением), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 и 96 час.
Были зарегистрированы десять (10) человек, которые участвовали в испытаниях вплоть до их завершения. Все 10 человек участвовали в исследованиях фармакокинетики и переносимости.
Диагнозы и основные критерии для включения в испытания:
Были отобраны здоровые мужчины в возрасте от 18 до 40 лет, имевшие фенотип усиленного метаболизма декстрометорфана.
Испытуемые продукты, дозировки и способ введения
Капсулы KB со 100 мг флювоксамина - продукт А (очень быстрый переход в раствор).
Капсулы KB со 100 мг флювоксамина - продукт В (быстрый переход в раствор).
Капсулы KB со 100 мг флювоксамина - продукт С (переход в раствор со средней скоростью).
Капсулы KB со 100 мг флювоксамина - продукт D (медленный переход в раствор).
Участвующие в испытаниях получали единичную оральную дозу - одну капсулу и 240 мл водопроводной воды, после чего в течение 10 ч не было приема пищи.
Референсный продукт, дозировки и способ введения
Таблетки Luvox® 100 мг (продукт Е).
Участвующие в испытаниях получали единичную оральную дозу - одну таблетку и 240 мл водопроводной воды, после чего в течение 10 ч не было приема пищи.
Фармакокинетика
С использованием некомпартментальных методов были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени от момента введения дозы до точки последнего отбора пробы (AUC(0-t)); площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени, экстраполированной к бесконечности (AUC(O-∞)); максимальная измеренная концентрация лекарства в плазме (Сmax) и время, в которое эта концентрация была измерена (tmax); концентрация в точке 24 ч (С24h); относительная биологическая доступность испытуемого вещества (веществ) по сравнению с продуктом сравнения (Frel(%)); время, при котором концентрация лекарства в плазме снижается на 50% (t1/2) и константа конечной скорости удаления (элиминации) первого порядка (Kel).
Статистические методы
Была выполнена описательная статистическая обработка нужных фармакокинетических параметров. Для оценки различий в поведении препаратов была применена программа анализа отклонений (ANOVA).
Результаты исследования Фармакокинетики
Результаты статистического анализа и доверительные интервалы для фармакокинетических параметров суммированы в таблице 23. Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени представлены на фиг.2, где кривая а соответствует продукту С, кривая b - продукту D и кривая с - препарату сравнения Luvox®.
| Таблица 23 Суммарная статистика и доверительные интервалы для непреобразованных фармакокинетических параметров |
|||||
| Параметр | Продукт А Среднее ± станд.откл. | Продукт В Среднее ± станд.откл | Продукт С Среднее ± станд.откл | Продукт D Среднее ± станд.откл | Luvox® Среднее ± станд.откл |
| AUC(0-∞) (нг/мл.ч) | 919,960±747,132 | 1014,213±885,705 | 872,731±688,717 | 725,457±450,549 | 1047,194±959,337 |
| Frel(%) | 95,201±31,844 | 101,486±24,936 | 91,152±25,714 | 83,053±34,432 | - |
| Cmax (нг/мл) | 40,514±16,491 | 40,611±17,973 | 31,361±15,035 | 22,711±9,146 | 44,576±23,132 |
| tmax(ч) | 5,600±0,843 | 6,900±2,025 | 6,900±1,663 | 12,400±5,296* | 4,200±1,614 |
| C24h (нг/мл) | 13,79±9,45 | 15,95±14,03 | 15,57±11,92 | 13,09±7,49 | 13,73±13,03 |
ВЫВОД
Все испытанные фармацевтические составы по настоящему изобретению имеют Сmax, сниженную по сравнению с референсным продуктом (таблетки Luvox®), причем эта величина значительно ниже у продуктов С и D. Для всех составов по настоящему изобретению tmax пролонгировано по сравнению с максимальным временем для таблеток Luvox®. Для продукта D tmax существенно увеличено. Относительная биологическая доступность для всех составов составляет не менее 80% в сравнении с таблетками Luvox®.
Пример 4
Определение влияния питания на относительную биодоступность фармацевтического состава с контролируемым высвобождением флювоксамина
Исследование было проведено с целью оценить влияние питания на относительную биологическую доступность продукта С, приготовленного в примере 2.
Методология
В исследованиях применялись открытая маркировка, однократная дозировка, двукратное введение, два периода, рандомизированное перекрестное планирование с 10-дневным периодом выведения между периодами введения препаратов. Некомпартментальная оценка фармакокинетики основывалась на содержании флювоксамина в плазме. Пробы крови отбирали перед введением препаратов и в следующие моменты времени после введения референсных и испытуемых препаратов: 0 (перед введением), через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 и 96 ч после введения.
Количество людей (запланированное и обследованное)
В исследования были вовлечены 16 человек, 13 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 27,3 лет. Субъект №9 прервал обследование по личным причинам после завершения отбора крови на 72 ч во 2-м периоде. Все 16 человек участвовали в анализе фармакокинетики.
Диагноз и основные критерии для участия в исследованиях
Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет с фенотипом усиленного метаболизма декстрометорфана.
Испытуемый продукт, дозировка и способ введения
Обследуемые получали одиночную оральную дозу продукта С, запивая ее 180 мл водопроводной воды, после чего следовали либо голодание в течение 10 ч ночью, либо обильная жирная пища.
Фармакокинетика
С использованием некомпартментальных методов были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени от момента введения дозы до точки последнего отбора пробы (AUC(0-t)); площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени, экстраполированной к бесконечности (AUC(0-∞)); максимальная измеренная концентрация лекарства в плазме (Сmax) и время, в которое эта концентрация была измерена (tmax); относительная биодоступность (F) состава в условиях голодания и питания; время, при котором концентрация лекарства в плазме снижается на 50% (t1/2) и константа конечной скорости элиминации первого порядка (Kel).
Статистические методы
Были рассчитаны некомпартментальные фармакокинетические параметры и проведена описательная статистическая обработка. Для оценки различий в режимах была применена программа анализа отклонений (ANOVA).
Результаты изучения фармакокинетики
Результаты изучения фармакокинетики суммированы в таблице 24 и на фиг.3. На фиг.3 кривая а соответствует условиям голодания, а кривая b - условиям питания.
| Таблица 24 Средние фармакокинетические параметры плазмы после введения единичной дозы продукта С при условиях голодания или питания (в скобках приведено стандартное отклонение) |
||
| Число наблюдаемых людей (N=16) | Продукт С голодание |
Продукт С питание |
| Cmax (нг/мл) | 26,63 (8,15) | 31,45 (12,79) |
| tmax (ч) | 7,13 (2,66) | 8,00 (2,07) |
| AUC(0-∞) (нг/мл·ч) | 667,43 (328,07) | 760,03 (319,43) |
Средние Cmax и AUC(0-∞) флювоксамина в присутствии пищи увеличивались соответственно на 18% и 14%. Сделан вывод, что такое увеличение не имеет никакого клинического значения. В присутствии пищи не было обнаружено никаких признаков демпинга дозы фармацевтического состава с контролируемым высвобождением.
ВЫВОД
Обнаружено, что оба режима в данной группе людей безопасны и хорошо переносимы. Для состава с контролируемым высвобождением не обнаружено никакого клинически существенного взаимодействия с пищей.
Пример 5
Определение фармакокинетики флювоксамина после введения здоровым добровольцам-мужчинам нескольких доз капсул KB со 100 мг флювоксамина и таблеток 100 мг Luvox®
Исследование было проведено с целью определить фармакокинетику флювоксамина после введения здоровым добровольцам-мужчинам нескольких доз приготовленного в примере 2 продукта С и 100 мг Luvox®.
Методология
В исследованиях применялись множественная дозировка, открытая маркировка, два режима введения, два периода, рандомизированное перекрестное планирование с 7-дневным периодом очищения между введением последней дозы флювоксамина в периоде 1 и первой дозы флювоксамина в периоде 2.
Количество людей (запланированное и обследованное)
В исследования были вовлечены двенадцать (12) человек, средний возраст которых был 26,3 лет, и 10 из них прошли полное обследование. Два человека прервали участие в исследованиях по причинам, не связанным с исследуемыми препаратами. Остальные 10 человек участвовали в определении фармакокинетики.
Диагноз и основные критерии для участия в исследованиях
Здоровые мужчины-добровольцы в возрасте от 18 до 45 лет включительно с фенотипом усиленного метаболизма декстрометорфана.
Испытуемый продукт, дозировка и способ введения
Продукт С
Каждый наблюдаемый получал одну оральную дозу в день, запивая ее 180 мл водопроводной воды, в течение 10 последовательных дней в каждом периоде введения препарата.
Фармакокинетика
Пробы крови отбирали в следующие моменты времени после введения референсного и испытуемого препаратов на 10-й и 27-й день: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 и 48 ч.
Кроме того, каждое утро в дни с 1 по 10 и с 18 по 27 перед введением препарата отбирали преддозовые пробы крови.
С использованием некомпартментальных методов были определены следующие фармакокинетические параметры флювоксамина после каждого курса: площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени в 24-часовом интервале после многократного введения (AUC(0-τ)); максимальная концентрация лекарства (Сmax) и время ее достижения (tmax); время установления стационарного состояния; минимальная концентрация в плазме (Cmin); средняя концентрация в плазме в течение интервала введения доз (Cav); относительная биодоступность (F) продукта С в сравнении с таблетками Luvox®, определяемая отношением величин AUC(0-τ); величина флуктуации от пиков к провалам, определяемая как отношение (Cmax-Сmin)/Cav).
Статистические методы
Для оценки различий в фармакокинетических параметрах между двумя режимами лечения флювоксамином была предложена описательная статистика. В каждом периоде введения препаратов сравнивали минимальные концентрации флювоксамина в плазме, чтобы определить, достигается ли стационарное состояние после 10 последовательных введений.
Результаты изучения фармакокинетики
Результаты изучения фармакокинетики суммированы в таблице 25 и на фиг.4. На фиг.4 кривая а соответствует продукту С, а кривая b - референсному препарату Luvox®.
| Таблица 25 Средние фармакокинетические параметры плазмы после многократного введения один раз в день в течение 10 дней 100 мг малеата флювоксамина в форме либо продукта С, либо таблеток Luvox® (в скобках приведено стандартное отклонение) |
||
| N=10, мужчины | Продукт С | Таблетки Luvox® |
| Сmax (нг/мл) | 91,85 (63,67) | 107,00 (73,52) |
| tmax (ч) | 8,90 (1,97) | 6,80 (2,15) |
| Cmin (нг/мл) | 44,51 (34,78) | 43,76 (41,15) |
| AUC(0-τ) (нг/мл·ч) | 1543,18 (1136,99) | 1738,55 (1392,42) |
| Индекс Флуктуации | 0,85 (0,22) | 1,13 (0,38) |
Относительная биодоступность продукта С, рассчитанная на основании AUC(0-τ), составляла 94,0% по сравнению с таблетками Luvox®. Продукт С также имел меньший индекс флуктуации, что отражает более низкие значения Сmax в сравнении с таблетками Luvox®.
ВЫВОД
Оба препарата были безопасными и хорошо переносимыми в этой группе здоровых мужчин. Продукт С после многократного введения вел себя подобно таблеткам Luvox® и давал меньшие флуктуации концентраций флювоксамина в плазме.
Пример 6
Определение фармакокинетики флювоксамина после многократного введения здоровым добровольцам-мужчинам капсул KB 100 мг флювоксамина и таблеток 100 мг Luvox®
Исследование было проведено с целью определить фармакокинетику флювоксамина после многократного введения здоровым добровольцам-мужчинам приготовленного по примеру 2 продукта D и 100 мг Luvox®.
Методология
В исследованиях применялись множественная дозировка, открытая маркировка, два режима введения, два периода, сбалансированное рандомизированное перекрестное планирование с 7-дневным периодом очищения между введением последней дозы флювоксамина в периоде 1 и первой дозы флювоксамина в периоде 2.
Количество людей (запланированное и обследованное)
В исследования были вовлечены четырнадцать (14) человек, средний возраст которых был 31,1 года. Все 14 человек прошли полное исследование и участвовали в определении фармакокинетики.
Диагноз и основные критерии для участия в исследованиях
Здоровые мужчины-добровольцы в возрасте от 18 до 45 лет с фенотипом усиленного метаболизма декстрометорфана.
Испытуемый продукт, дозировка и способ введения:
Продукт D
Каждый наблюдаемый получал одну оральную дозу в день, запивая ее 180 мл водопроводной воды, в течение 10 последовательных дней в каждом периоде введения препарата.
Испытуемый продукт, дозировка и способ введения
Таблетки 100 мг Luvox® (малеат флювоксамина).
Каждый наблюдаемый получал одну оральную дозу в день, запивая ее 180 мл водопроводной воды, в течение 10 последовательных дней в каждом периоде введения препарата.
Фармакокинетика
Была применена такая же процедура, как в случае примера 4.
Статистические методы
Был принят такой же формат, как в случае примера 4.
Результаты изучения Фармакокинетики
Результаты изучения фармакокинетики суммированы в таблице 26 и на фиг.5. На фиг.5 кривая а соответствует продукту D, а кривая b - референсному препарату Luvox®.
| Таблица 26 Средние фармакокинетические параметры плазмы после многократного введения один раз в день в течение 10 дней 100 мг малеата флювоксамина в форме либо продукта D, либо таблеток Luvox® (в скобках приведено стандартное отклонение) |
||
| N=14, мужчины | Продукт D | Таблетки Luvox® |
| Сmax (нг/мл) | 114,87 | 129,59 |
| (58,09) | (62,86) | |
| tmax (ч) | 7,79 | 6,43 |
| (1,19) | (2,24) | |
| Cmin (нг/мл) | 57,41 | 54,56 |
| (34,39) | (32,69) | |
| AUC(0-τ) (нг/мл·ч) | 1929,09 | 2109,30 |
| (1048,27) | (1085,63) | |
| Индекс флуктуации | 0,77 | 0,91 |
| (0,27) | (0,19) | |
Относительная биологическая доступность продукта D, рассчитанная на основании AUC(0-τ), составляла 91,0% по сравнению с таблетками Luvox®. Продукт D также имел меньший индекс флуктуации, что отражает более низкие значения Сmax в сравнении с таблетками Luvox®.
ВЫВОД
Оба препарата были безопасными и хорошо переносимыми в этой группе здоровых мужчин. Состав KB (с контролируемым высвобождением) после многократного введения вел себя подобно таблеткам Luvox® и давал меньшие флуктуации концентраций флювоксамина в плазме.
Claims (11)
1. Состоящий из множества частиц фармацевтический состав с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина (ИИПС) для орального применения, обеспечивающий контролируемое высвобождение указанного ИИПС в течение периода времени не менее чем приблизительно 12 ч, после орального введения, отличающийся тем, что этот состав содержит частицы, включающие ядро, содержащее указанный ИИПС .или его фармацевтически приемлемые соли, покрытые контролирующим скорость высвобождения мембранным покрытием, содержащим аммонийно-метакрилатный сополимер.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что частицы представляют собой гранулы.
3. Состав по п.1, отличающийся тем, что ядро дополнительно содержит органическую кислоту, причем компонент ИИПС и органическая кислота находятся в соотношении от 50:1 до 1:50.
4. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что ИИПС является флювоксамином или его фармацевтически приемлемой солью.
5. Фармацевтический состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанное мембранное покрытие присутствует в таком количестве, что оно вносит в частицу увеличение массы от приблизительно 4% до приблизительно 15% от массы ядра.
6. Фармацевтический состав по п.5, отличающийся тем, что указанное увеличение массы составляет 4, 6, 8, 10, 12 или 15% от массы ядра.
7. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что ИИПС выбран из флюоксетина, флювоксамина, пароксетина, сертралина или их фармацевтически приемлемых солей.
8. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением ИИПС для орального применения, содержащий смесь частиц, как они определены в любом из пп.1-7.
9. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением ИИПС для орального применения, содержащий смесь частиц, как они определены в любом из пп.1-7, в смеси с формой для немедленного высвобождения ИИПС или его фармацевтически приемлемой соли для обеспечения быстрого достижения в крови терапевтически эффективного уровня.
10. Фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что форма для немедленного высвобождения ИИПС представляет собой гранулы, как они определены в п.2, без указанного контролирующего скорость высвобождения мембранного покрытия.
11. Способ лечения депрессии, навязчивого компульсивного расстройства или иного болезненного состояния, подверженного воздействию ИИПС, отличающийся тем, что пациенту, страдающему одним из таких состояний, вводят терапевтически эффективное количество состоящего из множества частиц фармацевтического состава с контролируемым высвобождением ИИПС по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава с контролируемым высвобождением ИИПС по любому из пп.9 и 10.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13502899P | 1999-05-20 | 1999-05-20 | |
| US60/135,028 | 1999-05-20 | ||
| IE19990406A IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 1999-05-20 | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| IE990406 | 1999-05-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001134614A RU2001134614A (ru) | 2003-08-27 |
| RU2275191C2 true RU2275191C2 (ru) | 2006-04-27 |
Family
ID=26320248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001134614/15A RU2275191C2 (ru) | 1999-05-20 | 2000-05-10 | Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1178780B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003500348A (ru) |
| AT (1) | ATE367153T1 (ru) |
| AU (1) | AU782059B2 (ru) |
| CA (2) | CA2698347A1 (ru) |
| CY (1) | CY1107750T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302388B6 (ru) |
| DE (1) | DE60035579T2 (ru) |
| DK (1) | DK1178780T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3256A1 (ru) |
| ES (1) | ES2290027T3 (ru) |
| HU (1) | HU229569B1 (ru) |
| PT (1) | PT1178780E (ru) |
| RU (1) | RU2275191C2 (ru) |
| SK (1) | SK286865B6 (ru) |
| WO (1) | WO2000071099A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| BR0100334A (pt) * | 2001-01-17 | 2002-09-24 | Diffucap Chemobras Quimica E F | Processo para a preparação de composições de liberação programada contendo venlafaxina e o produto resultante |
| DE20220415U1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-10-09 | Synthon Bv | Tamsulosin-Tabletten |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| DK1502587T3 (da) | 2003-07-30 | 2007-01-02 | Pharmathen Sa | Formulering med vedvarende frigivelse af venlafaxinhydrochlorid |
| US7470435B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
| CA2476101A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-12 | Bernard Charles Sherman | Extended-release capsules comprising venlafaxine hydrochloride |
| AU2006274565B2 (en) * | 2005-08-02 | 2012-05-17 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
| JP2008231025A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-02 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | マレイン酸フルボキサミン錠剤 |
| WO2018206923A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Opal Ip Limited | Novel formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124864T1 (de) * | 1989-03-10 | 1995-07-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Die wirkstoffabgabe steuerndes überzugsmaterial für lang wirksame formulierungen. |
| JPH04234812A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤用顆粒 |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| JP4072597B2 (ja) * | 1994-12-27 | 2008-04-09 | ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン | 持続性製剤 |
| GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| FR2754710B1 (fr) * | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
| US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| IL152330A0 (en) * | 1997-07-01 | 2003-05-29 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| CN1475209A (zh) * | 1997-07-01 | 2004-02-18 | �Ʒ� | 舍曲林的缓释剂型 |
| UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
-
2000
- 2000-05-10 DK DK00925548T patent/DK1178780T3/da active
- 2000-05-10 CA CA2698347A patent/CA2698347A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 SK SK1896-2001A patent/SK286865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00925548T patent/PT1178780E/pt unknown
- 2000-05-10 HU HU0201884A patent/HU229569B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 JP JP2000619406A patent/JP2003500348A/ja active Pending
- 2000-05-10 DZ DZ003256A patent/DZ3256A1/fr active
- 2000-05-10 EP EP00925548A patent/EP1178780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00925548T patent/ATE367153T1/de active
- 2000-05-10 CA CA2374039A patent/CA2374039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 ES ES00925548T patent/ES2290027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 RU RU2001134614/15A patent/RU2275191C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/IE2000/000060 patent/WO2000071099A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 DE DE60035579T patent/DE60035579T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP07008264A patent/EP1852111A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-10 AU AU44267/00A patent/AU782059B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 CZ CZ20014618A patent/CZ302388B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-04 CY CY20071101262T patent/CY1107750T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХОЛОДОВ Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1985, с.383. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1178780E (pt) | 2007-10-25 |
| DZ3256A1 (fr) | 2000-11-30 |
| ATE367153T1 (de) | 2007-08-15 |
| WO2000071099A1 (en) | 2000-11-30 |
| ES2290027T3 (es) | 2008-02-16 |
| SK18962001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| AU4426700A (en) | 2000-12-12 |
| CA2374039C (en) | 2011-01-11 |
| EP1852111A1 (en) | 2007-11-07 |
| DK1178780T3 (da) | 2007-11-12 |
| JP2003500348A (ja) | 2003-01-07 |
| DE60035579T2 (de) | 2008-04-17 |
| HUP0201884A2 (en) | 2002-09-28 |
| DE60035579D1 (de) | 2007-08-30 |
| SK286865B6 (sk) | 2009-06-05 |
| CA2374039A1 (en) | 2000-11-30 |
| CA2698347A1 (en) | 2000-11-30 |
| CZ302388B6 (cs) | 2011-04-27 |
| HUP0201884A3 (en) | 2006-07-28 |
| CZ20014618A3 (cs) | 2002-05-15 |
| HU229569B1 (hu) | 2014-02-28 |
| CY1107750T1 (el) | 2013-04-18 |
| EP1178780B1 (en) | 2007-07-18 |
| EP1178780A1 (en) | 2002-02-13 |
| AU782059B2 (en) | 2005-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6426091B1 (en) | Sustained-release theophylline tablet | |
| KR101752014B1 (ko) | 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물 | |
| US8968777B2 (en) | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects | |
| JPH09500914A (ja) | 粉末被覆経口投与剤形 | |
| JP2002527468A (ja) | 脈動用量薬剤経口送達システム | |
| JP2010090168A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2011513498A (ja) | 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム | |
| US20080199527A1 (en) | Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates | |
| JP2004521910A (ja) | トラマドール系薬剤 | |
| US20090311317A1 (en) | Modified release tolterodine formulations | |
| RU2275191C2 (ru) | Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина | |
| JP2003528905A (ja) | スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 | |
| JPWO2009060952A1 (ja) | 新規製剤 | |
| US20080206335A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| US20080138411A1 (en) | Modified Release Formulations Of Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors | |
| JP5105684B2 (ja) | 持続性医薬製剤 | |
| US20090136550A1 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| US20060147531A1 (en) | Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate | |
| US20050106253A1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin | |
| EP1784161B1 (en) | Controlled-release formulation comprising tamsulosin hydrochloride | |
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| US9700530B2 (en) | Capsule dosage form of metoprolol succinate | |
| JP2006524684A (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を含む経口投与用組成物 | |
| US20170340583A1 (en) | Capsule dosage form of metoprolol succinate | |
| US20170189351A1 (en) | Capsule dosage form of metoprolol succinate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20081001 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110511 |