SK18962001A3 - Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie - Google Patents
Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK18962001A3 SK18962001A3 SK1896-2001A SK18962001A SK18962001A3 SK 18962001 A3 SK18962001 A3 SK 18962001A3 SK 18962001 A SK18962001 A SK 18962001A SK 18962001 A3 SK18962001 A3 SK 18962001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ssri
- hours
- measurement
- released
- content
- Prior art date
Links
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 69
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims abstract description 62
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 53
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 claims description 2
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 72
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 58
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 42
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 29
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 23
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 11
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 7
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- -1 2-aminoethyl oxime ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N butenedioic acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound COCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCCCC1 DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N Phthalsaeure-butylester-octylester Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 1-o-[(2r)-2-ethylhexyl] 2-o-[(2s)-2-ethylhexyl] benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC[C@H](CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2-ethoxy-2-oxoethyl) 1-o-ethyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMAEERFCKIKJR-UHFFFAOYSA-N 2-tridecoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BKMAEERFCKIKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N Diethylhexyl phthalate Natural products CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) nonanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.COC(=O)C(C)=C QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N phthalic acid diheptyl ester Natural products CCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC JQCXWCOOWVGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000010094 polymer processing Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N tripropionin Chemical compound CCC(=O)OCC(OC(=O)CC)COC(=O)CC YZWRNSARCRTXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Description
Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie s riadeným uvoľňovaním liečiva, najmä foriem s riadeným uvoľňovaním fluvoxamínu a ďalších selektívnych inhibítorov spätného príjmu serotonínu.
Doterajší stav techniky
Selektívne inhibítory spätného príjmu serotonínu (selective serotonine reuptake inhibitors, SSRI) (predstaviteľmi sú fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín a sertralín) sa používajú medzi iným ako antidepresívne látky. Pokiaľ sa neuvádza inak, v ďalšom opise sa výrazom fluvoxamín hromadne odkazuje na všetky SSRI.
Fluvoxamínmaleát je selektívny inhĺbitor spätného príjmu serotonínu (5HT), ktorý patrí do chemickej skupiny 2-aminoetyl-oxím-éterov aralkylketónov. Fluvoxamínmaleát je chemicky vyjadrený názvom 5-metoxy-4'-(trifluórmetyl)valerofenón(E)-O-(2-aminoetyl)oxímmaleát (1:1) a má empirický vzorec C15H21O2N2F3.C4H4O4. Fluvoxamín a ďalšie oxím-étery sa opisujú v patente USA 4 085 225 (US Philips Corp.). Opisujú sa tablety, čapíky a injekčné liekové formy účinnej látky.
Preukázalo sa, že fluvoxamín je účinný na zmiernenie symptómov depresie a na liečenie obsesívnych kompulzívnych porúch. Zvyčajne sa podáva vo forme tabliet (25 mg, 50 mg a 100 mg) fluvoxamínmaleátu, predávaného pod obchodným názvom Luvox (obchodná známka firmy Solvay Pharmaceuticals Inc.) Bežná fluvoxamínová terapia typicky začína s 50 mg, podávanými v jednej dávke pred spaním. Ak je dávka organizmom tolerovaná môže sa postupne zvyšovať po 50 mg krokoch každé 4 až 7 dní až sa dosiahne čo najväčší terapeutický účinok; dávka ale nemá prekročiť 300 mg za deň. Je účelné, aby celková denná dávka viac ako 100 mg bola podaná rozdelená do dvoch dávok. Ak nie sú dávky rovnaké, väčšia dávka sa typicky podáva pred spaním.
-2Fluvoxamín je extenzívne metabolizovaný pečeňou a vylučovaný obličkami v moči. Luvox® je náchylný na prvotný priechod organizmom, typicky má absolútnu biologickú využiteľnosť približne 53 %. Jednou samostatnou dávkou Luvoxu® sa dosahuje maximum koncentrácie účinnej látky v plazme typicky 3 až 8 hodín po podaní. Uvádza sa, že polčas eliminácie fluvoxamínu z plazmy v ustálenom stave po viacerých perorálnych dávkach 100 mg denne u zdravých mladých dobrovoľníkov je 15,6 hodín.
Už bolo uvedené, že v súčasnosti sa postupne zvyšuje dávka fluvoxamínu vo forme bežných tabliet až do tolerovateľnej dávky s najväčším terapeutickým účinkom, pričom dávky nad 100 mg denne sa podávajú rozdelené do dvoch dávok. Postupné zvyšovanie dávky a nepríjemnosti spojené s bežným denným podávaním dávok väčších ako 100 mg zhoršujú pohodu pacienta a odďaľujú nástup terapeutického účinku liečiva.
Cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu (5HT).
Iným cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI, vhodný na podávanie v priemere nie častejšie ako v 12 hodinových intervaloch.
Iným cieľom vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku SSRI, vhodného na podávanie raz alebo dva razy za deň.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob liečby depresie a/alebo obsesívnych kompulzívnych porúch.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhĺbitora spätného príjmu serotonínu (SSRI) na perorálne podávanie, ktorý obsahuje častice SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli poťahované polymérom, ktorý riadi rýchlosť uvoľňovania uvedeného SSRI počas intervalu nie kratšieho ako 12 hodín po perorálnom podaní.
Uvedené častice sú výhodne peletky alebo perličky.
-3Ďalej, výhodne, uvedené peletky obsahujú jadro z uvedeného SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, obalené uvedeným polymérom riadiacim rýchlosť uvoľňovania účinnej látky, ktorý vytvára membránu, ktorá ovláda rýchlosť uvoľňovania liečiva z jadra.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu je membrána riadiaca rýchlosť vyrobená z väčšej časti z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru a voliteľne z menšej časti z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode rozpustného polyméru; pomer uvedených vo vode nerozpustného polyméru k vo vode rozpustnému polyméru, ak je vo vode rozpustný polymér prítomný, bude taký, aby dovoľoval uvoľňovanie SSRI rýchlosťou, ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI počas intervalu nie kratšieho ako 12 hodín po perorálnom podaní liečiva.
Uvedená membrána môže ale pozostávať iba z farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru. Membrána môže voliteľne pozostávať zo zmesi rýchlosť uvoľňovania riadiacich polymérov; uvedená zmes pozostáva z väčšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode nerozpustného polyméru a menšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvorného, vo vode rozpustného polyméru.
Polyméry, ktoré možno použiť na vytvorenie rýchlosť uvoľňovania riadiacej membrány sa podrobnejšie opisujú v ďalšom texte.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení tohto vynálezu membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania obsahuje amóniovú soľ na báze metakrylátového kopolyméru, ako sa opisuje ďalej.
Jadro môže obsahovať organickú kyselinu; zložky SSRI a organická kyselina sú prítomné v pomere od 50:1 do 1:50.
Organická kyselina, ak sa použije, sa výhodne vyberie zo skupiny kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina jantárová a kyselina vínna. Zložky SSRI a organická kyselina, ak je prítomná, sú výhodne prítomné v pomere 20:1 až 1:1 a výhodnejšie v pomere od 10:1 až 2:1.
Účinná zložka farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu môže vhodne obsahovať ktorýkoľvek selektívny inhibítor spätného príjmu serotonínu. Na
-4použitie podľa tohto vynálezu sú vhodné účinné zložky, ktoré zahŕňajú najmä zložky vybrané zo skupiny: citalopram, clomipramín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, sertralín, trazodón, venlafaxín a zimeldín; všetky v rôznej miere inhibujú spätný príjem serotonínu.
Účinná zložka môže byť prítomná vo forme voľnej zásady alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej soli ako je hydrochlorid alebo maleát.
Ďalej, kde je to možné, účinná zložka môže byť prítomná alebo vo forme jedného v podstate opticky čistého enantioméru, alebo vo forme racemickej alebo inej zmesi enantiomérov.
Výhodným SSRI je fluvoxamín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu uvoľňovanie SSRI z častíc v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8):
(a) v uvedenom zariadení sa po 0,5 hodine merania uvoľní nie viac ako 15 % celkového obsahu SSRI;
(b) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 25 % celkového obsahu SSRI;
(c) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 75 % celkového obsahu SSRI;
(d) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 85 % celkového obsahu SSRI.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8):
(a) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;
(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;
(c) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní medzi 45 % a 80 % celkového obsahu SSRI;
(d) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
Jadro voliteľne obsahuje mastivo, napríklad stearan sodný, stearan horečnatý, kyselinu stearovú alebo mastenec.
Jadro výhodne obsahuje SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ a primiešanú organickú kyselinu, ak je prítomná, zabudované v polymérnom materiáli alebo v spojivu, v ďalšom označovaných (pokiaľ sa neuvádza inak) ako polymémy materiál. Zložky SSRI a polymémy materiál sú výhodne prítomné v pomeroch od 1:1 do 100:1, najmä od 5:1 do 30:1. Polymémy materiál môže byť vo vode rýchlo rozpustný, alebo môže byť voliteľne pre SSRI a vodu voľne priepustný. Polymémy materiál môže byť ale tiež vo vode nerozpustný, alebo môže byť voliteľne pre SSRI a vodu iba mierne priepustný. Možno použiť akékoľvek zmesi uvedených polymérov za predpokladu, že použitý(é) polymér(y) je/sú účinný(é) tak, aby všetok SSRI jadra bol obalený. Pomer vo vode rozpustného/voľne priepustného polyméru k vode nerozpustnému/iba mierne priepustnému polyméru možno pokusne stanoviť pre príslušnú kombináciu vybraných polymérov.
Jadro vhodne obsahuje:
(a) práškovú zmes, obsahujúcu SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnú soľ, organickú kyselinu vybranú z kyselín: kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina jantárová a kyselina vínna a (b) farmaceutický prípustný polymémy materiál; uvedený polymémy materiál je prítomný v množstve, ktoré zabezpečuje, že jadro z práškovej zmesi je celkom obalené.
Jadro môže obsahovať vrstvy uvedenej práškovej zmesi a uvedeného polymérneho materiálu uložené jedna na druhej.
-6Výraz vo vode rozpustný polymér sa tu používa tak, že zahŕňa polyméry, ktoré sú voľne priepustné pre vodu, napríklad Eudragit RL. Podobne, výraz vo vode nerozpustný polymér sa tu používa tak, že zahŕňa polyméry, ktoré sú pre vodu iba slabo priepustné, napríklad Eudragit RS.
Vo vode rozpustný polymér je vhodne polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyetylénglykol, alebo ich zmesi.
Vo vode nerozpustné polyméry sú vhodne etylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy (s nižšou, strednou alebo vysokou molekulovou hmotnosťou), acetát-propionát celulózy, acetát-butyrát celulózy, acetát-ftalát celulózy, triacetát celulózy, poly(metylmetakrylát), poly(etylmetakrylát), poly(butylmetakrylát), poly(izobutylmetakrylát) a poly(hexylmetakrylát); poly(izodecylmetakrylát), poly(laurylmetakrylát), poly(fenylmetakrylát), poly(metylakrylát), poly(izopropylakrylát), poly(izobutylakrylát), poly(oktadecylakrylát), poly(etylén), poly(etylén) nízkej hustoty, poly(etylén) s vysokou hustotou, poly(etylénoxid), poly(etyléntereftalát), poly(vinylizobutyléter), poly(vinylacetát), poly(vinylchlorid) alebo polyuretán, alebo ich zmesi.
Vhodný polymér, ktorý je pre fluvoxamín a vodu voľne priepustný je polymér dodávaný pod názvom Eudragit® RL. Vhodný polymér, ktorý je pre fluvoxamín a vodu iba mierne priepustný je polymér dodávaný pod názvom Eudragit® RS, alebo polymér, ktorého priepustnosť je závislá od pH ako sú polyméry dodávané pod názvami Eudragit® L, Eudragit® S alebo Eudragit® E. Eudragitové polyméry sú polymérne náterové látky, založené na akryláte a/alebo metakrylátoch.
Polymérne materiály dodávané pod názvom Eudragit® RL a Eudragit® RS sú akrylové živice, obsahujúce kopolyméry esterov akrylovej a metakrylových kyselín s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín (ako sa opisuje v brožúre Eudragit® firmy Rohm Pharma GmbH (1985)). Amóniové skupiny sú prítomné ako soli a spôsobujú vyššiu priepustnosť náterových filmov. Eudragit® RL je voľne priepustný (RL) a Eudragit® RS je mierne priepustný (RS) nezávisle od pH. Eudragit® L je aniónový polymér syntetizovaný z metakrylovej kyseliny a metylesteru metakrylovej kyseliny. Je nerozpustný v kyselinách a v čistej vode. Stáva sa rozpustným v neutrálnom až slabo zásaditom prostredí. Priepustnosť Eudragitu® L
-7je závislá od pH. V prostredí s pH vyšším ako 5,0 sa jeho priepustnosť zvyšuje. (Eudragit® L sa opisuje v brožúre Eudragit® firmy Rohm Pharma GmbH (1986)).
Polyméry Eudragit S a Eudragit L možno v jednom filme kombinovať v akomkoľvek pomere. Použitie kombinácie polymérov teoreticky vedie k filmovým povlakom, ktoré sú rozpustné v rozmedzí hodnôt pH, pri ktorých sú rozpustné Eudragit Ľ a Eudragit S.
Polymérny materiál jadra môže pozostávať iba z Eudragitu RS ako sa uvádza ďalej v Príkladoch.
SSRI, organická kyselina, ak je prítomná, a polymérny materiál sa výhodne zabudujú na stredové inertné jadro. Jadro vhodne obsahuje hrubé perličky cukru/škrobu so stredným priemerom v rozmedzí od 0,4 do 0,85 mm, typicky od 0,71 do 0,85 mm vo farmaceutických prostriedkoch, kde organická kyselina nie je prítomná a typicky od 0,6 do 0,71 mm vo farmaceutických prostriedkoch, kde organická kyselina je prítomná. Skutočná veľkosť použitých perličiek môže byť rôzna v závislosti od vyžadovaného pomeru obsahov liečiva/kyseliny v jednotlivých farmaceutických prostriedkoch. Jadro môže byť vytvorené na bežnej obaľovacej panvici. SSRI, organická kyselina a polymérny materiál možno voliteľne zabudovať na stredové inertné jadro v automatických obaľovacích zariadeniach, napríklad v CF granulátore. Jadro môže tiež zahŕňať jednu alebo viac už uvedených ďalších látok, napríklad dispergátor, mastivo a/alebo tenzid.
Polymérny povlak použitý na vytvorenie rýchlosť uvoľňovania účinnej látky riadiacej membrány môže tiež zahŕňať jednu alebo viac farmaceutických pomocných látok, vybraných z plniva, plastifikátora a odpeňovača.
Predstavitelia plniva zahŕňajú mastenec, úlet oxidu kremičitého, glycerylmonostearát, steraran horečnatý, stearan vápenatý, kaolín, koloidný oxid kremičitý, sadrovec, mikronizovaný oxid kremičitý a trikremičitan horečnatý.
Výhodným plnivom je mastenec.
Množstvo použitého plniva je v rozmedzí od približne 2 % hmotnostných do približne 500 % hmotnostných, výhodne od 100 do 450 %, najmä od 410 do 440 %, vzťahované na celkovú hmotnosť sušiny polyméru.
Polymérny povlak môže tiež zahŕňať materiál, ktorý zlepšuje spracovanie polymérov. Tento materiál sa vo všeobecnosti označuje ako plastifikátor a zahŕňa,
-8napríklad, adipáty, azeláty, benzoáty, citrany, izoebukáty, ftaláty, sebakáty, stearany a glykoly.
Predstavitelia plastifikátorov zahŕňajú acetylované monoglyceridy, butylftalylbutylglykolát, dibutyltartarát, dietylftalát, dimetylftalát, etylftalyletylglykolát, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, triacetíncitrát, triacetín, tripropionín, diacetin, dibutylftalát, acetylovaný monoglycerid, polyetylénglykoly, ricínový olej, trietylcitrát, polyalkoholy, octanové estery, glyceroltriacetát, acetyltrietylcitrát, dibenzylftalát, dihexylftalát, butyloktylftalát, diizononylftalát, butyloktylftalát, dioktylazelát, epoxidovaný talát, triizooktyl trimelilát, dietylhexylftalát, di-n-oktylftalát, di-/zo-oktyl-ftalát, di-/zodecylftalát, di-n-undecylftalát, di-n-tridecylftalát, tri-2-etylhexyltrimelilát, di-2etylhexyladipát, di-2-etylhexylsebakát, di-2-etylhexylazelát, dibutylsebakát, glycerolmonokaprylát a glycerolmonokaprát.
Výhodný plastifikátor je dibutylsebakát.
Použité množstvo plastifikátora je výhodne od približne 10 % do 50 %, najvýhodnejšie približne 20 %, vzťahované na hmotnosť sušiny polyméru.
Príkladom odpeňovača je Simethicon. Odpeňovač sa do povlaku použije v množstve výhodne od 0 % do 0,5 % z hmotnosti hotového farmaceutického prostriedku.
Množstvo polyméru, ktoré sa použije pri vytváraní častíc je podmienené vyžadovanými vlastnosťami z hľadiska dodávania liečiva do organizmu, vrátane množstva dodávaného liečiva, vyžadovanej rýchlosti uvoľňovania liečiva a veľkosti častíc. Membránové polyméry vytvoria povlaky v množstve 10 až 100 % hmotnosti jadier, výhodne 25 až 75 %. Rýchlosť ovládajúce membránové polyméry na časticiach, vrátane všetkých tuhých zložiek ako sú kopolymér, plastifikátor a voliteľné pomocné látky a prísady tvoria od 11 % do 450 % hmotnosti jadier, výhodne 30 % až 160 %. Polymérny povlak možno vytvoriť ktorýmkoľvek známym spôsobom, vrátane nástreku. Nástrek možno uskutočniť použitím zariadenia na obaľovanie vo fluidnom lôžku (výhodne Wursterov obaľovač), alebo vytváraním povlaku na panvici.
Po nanesení povlaku z polymérnej vrstvy (vrstiev) sa jadrá sušia alebo inak spracujú. Výraz inak spracujú znamená, že častice sa udržiavajú pri ovládanej teplote určitý čas, ktorý postačuje na dosiahnutie stabilných rýchlostí uvoľňovania.
-9Toto spracovanie možno uskutočniť napríklad v sušiarni alebo sušením vo vznose.
Spracovanie možno uskutočniť pri ľubovoľnej teplote, vyššej od teploty miestnosti.
Do polymérnych povlakov možno použiť tesniace alebo bariérové vrstvy.
Tesniace alebo bariérové vrstvy možno použiť na predchádzanie aglomerácii častíc.
Ako sa uvádza hore, jadro je vhodne pokryté rýchlosť uvoľňovania riadiacou membránou, pozostávajúcou najmenej z jedného polymérneho materiálu. Jadro možno pokryť do takej úrovne, ktorá umožňuje dosiahnuť vyžadovanú rýchlosť uvoľňovania účinnej látky.
Rýchlosť uvoľňovania riadiaca membrána môže pozostávať z jedného polyméru alebo zo zmesi dvoch alebo viac polymérov.
Uvedený, vo vode nerozpustný polymér membrány je niektorý z už uvedených polymérov pre jadro a zahŕňa polyméry, ktoré sú mierne priepustné alebo nepriepustné pre vodu.
Ako bolo uvedené, vo vode rozpustný polymér membrány je podobne niektorý z už uvedených polymérov pre jadro a zahŕňa polyméry, ktoré sú voľne priepustné pre vodu.
Na použitie vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu do membrány riadiacej rýchlosť sú veľmi vhodné amóniové soli na báze metakrylátových kopolymérov, ktoré zahŕňajú polyméry dodávané s obchodným označením Eudragit RS a Eudragit RL firmou Rohm & Haas, už uvedené hore. Tieto polyméry sú nerozpustné v čistej vode, zriedených kyselinách, tlmivých roztokoch a žalúdočných šťavách v celom fyziologickom rozmedzí pH. Filmové povlaky z týchto polymérov vo vode napučiavajú (aj žalúdočných šťavách nezávisle od pH). V napučanom stave sú potom priepustné pre vodu a rozpustené účinné látky. Priepustnosť filmových povlakov závisí od pomeru etylakrylátových (EA), metylmetakrylátových (MMA) a trimetylamóniumetyl metakrylát chloridových (TAMCI) skupín v polymérnom materiáli. Polyméry, ktoré majú pomery EA:MMA:TAMCI = 1:2:0,2 (Eudragit RL) sú viac priepustné ako polyméry s pomermi 1:2:0,1 (Eudragit RS). Filmové povlaky z Eudragitu RL sa opisujú ako vysokopriepustné nerozpustné filmy a filmy z Eudragitu RS sa opisujú ako nízkopriepustné nerozpustné filmy.
-10Perorálne dávkové formy farmaceutických prostriedkov SSRI s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme multičasticovej formulácie alebo vo forme tablety. Výraz multičasticový sa tu používa tak, že zahŕňa diskrétne častice, peletky, mikrotabletky a ich zmesi alebo kombinácie. Multičasticová dávková perorálna forma podľa tohto vynálezu môže pozostávať zo zmesi dvoch alebo viacerých populácií častíc, peletiek alebo mikrotabliet, ktoré majú rozdielnu in vitro a/alebo in vivo charakteristiku uvoľňovania účinnej látky. Multičasticová perorálna dávková forma môže napríklad vo vhodnej kapsule obsahovať zmes okamžite uvoľniteľnej zložky a zložky s riadeným uvoľňovaním. Vhodná kapsula môže byť napríklad tvrdá alebo mäkká želatínová kapsula. Ak sa multičasticová formulácia plni do kapsúl, môže sa podávať prehltnutím kapsuly alebo po jej otvorení nasypaním obsahu kapsuly na jedlo. Multičasticové dávkové formulácie môžu byť voliteľne aj vo forme sáčkov s farmaceutickým prostriedkom vo forme prášku.
Častice s jednou alebo viac pomocnými látkami možno lisovať do formy tabliet, napríklad do formy viacvrstvových tabliet. Viacvrstvová tableta typicky pozostáva z dvoch vrstiev, ktoré môžu obsahovať rovnakú alebo rozdielnu hladinu rovnakej účinnej látky, ktoré majú rovnakú alebo rozdielnu charakteristiku uvoľňovania účinnej látky, alebo jednotlivé vrstvy môžu obsahovať rozdielne účinné látky. Viacvrstvové tablety možno voliteľne pokryť povlakom z rýchlosť uvoľňovania riadiaceho polyméru, čo ďalej prispieva k riadenému uvoľňovaniu účinných látok. Farmaceutické prostriedky SSRI s riadeným uvoľňovaním a perorálne dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu obsahovať pomocné látky, napríklad riedidlá, mastivá, tenzidy, látky urýchľujúce rozpadnutie, plastifikátory, látky proti spekaniu, kaliace látky, pigmenty, príchute a vonné látky a podobné. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že presný výber pomocných látok a ich pomerné množstvá budú závisieť do určitej miery od konečnej formy perorálnej dávkovej formy do ktorej je formulácia SSRI s riadeným uvoľňovaním zabudovaná.
Vhodné riedidlá zahŕňajú napríklad farmaceutický prípustné inertné plnivá ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, cukry a/alebo ich zmesi. Príklady riedidiel zahŕňajú mikrokryštalické celulózy ako sú dodávané pod obchodným názvom Avicel; vrátane napríklad Avicel pH101, Avicel
-11 pH102, Avicel ρΗ112, Avicel ρΗ200, Avicel ρΗ301 a Avicel pH302; laktózu ako je monohydrát laktózy, bezvodá laktóza a Pharmatose DCL21 (Pharmatose je obchodná známka), vrátane bezvodých, monohydrátových a rozprašovaním sušených foriem; hydrogenfosforečnan vápenatý ako je Ecompress (Ecompress je obchodná známka); manitol; škrob; sorbitol; sacharóza a glukóza.
Vhodné mastivá, vrátane látok ktoré ovplyvňujú sypkosť lisovacích práškov sú napríklad koloidný oxid kremičitý ako je Aerosil 200 (Aerosil je obchodná známka), mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, stearan vápenatý a stearylfumarát sodný.
Vhodné látky, podporujúce rozpadavosť zahŕňajú napríklad mierne zosieťovaný polyvinylpyrolidon, pšeničný škrob, zemiakový škrob, kukuričný škrob a modifikované škroby, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťovaný povidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, ich kombinácie a zmesi.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka farmaceutických prostriedkov SSRI s riadeným uvoľňovaním na perorálne podávanie, pričom farmaceutický prostriedok pozostáva zo zmesi častíc, určených hore.
Ešte z ďalšieho hľadiska sa vynález ďalej týka farmaceutického prostriedku SSRI s riadeným uvoľňovaním na perorálne podávanie, pričom farmaceutický prostriedok pozostáva zo zmesi častíc, určených hore, v zmesi s okamžite uvoľniteľnou formou SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli aby sa zabezpečilo rýchle dosiahnutie terapeuticky účinných hladín liečiva v krvi.
Okamžite uvoľniteľná forma SSRI výhodne obsahuje peletky, ako boli určené hore, bez rýchlosť ovládajúcej membrány.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typ II):
(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľni nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;
(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 60 % celkového obsahu SSR;
(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 20 % obsahu SSRI;
(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % celkového obsahu SSRI;
(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;
(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI.
Ešte v ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typ II):
(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;
(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;
(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 70 % celkového obsahu SSRI;
(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní medzi 35 % a 85 % celkového obsahu SSRI;
(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;
(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI.
Ešte v ďalšom uskutočnení tohto vynálezu rýchlosť uvoľňovania SSRI z farmaceutického prostriedku v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme
-13rozpúšťania (pričom sa rozpúšťanie meria in vitro podľa US Pharmacopoeia XXII v tlmivom roztoku (0,05 M fosforečnanový roztok) pri pH 6,8 s použitím rozpúšťacieho zariadenia s lopatkovým miešadlom podľa USP typu II):
(a) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 50 % celkového obsahu SSRI;
(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % obsahu SSRI;
(c) v uvedenom zariadení sa po 22 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
Farmaceutický prostriedok na podávanie raz za deň môže obsahovať častice s riadeným uvoľňovaním, ako je určené hore, spolu s až 75 % hmotnostných okamžite rozpustnej formy SSRI, výhodne približne 10 až 50 % hmotnostných.
V ešte ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku podľa vynálezu na liečenie depresie, obsesívne kompulzívnej poruchy alebo ďalších stavov, liečiteľných SSRI.
Aby sa v opise predišlo opakovaniu, vynález sa ďalej podrobne opisuje na špecifickom príklade použitia fluvoxamínu.
Vynález sa ďalej opisuje nasledujúcimi Príkladmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje závislosť % uvoľneného liečiva z kapsúl s riadeným uvoľňovaním z Príkladu 2, od času (h);
Obr. 2 znázorňuje závislosť koncentrácie (ng.mľ1) fluvoxamínu v plazme po podaní jednej dávky rôznych prostriedkov, pripravených podľa tohto vynálezu od času (h) v porovnaní s profilom dosiahnutým pri podaní tabliet, dodávaných pod obchodným názvom Luvox (Príklad 3);
Obr. 3 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu v plazme (ng.mľ1) od času (h) v podmienkach bez stravy a so stravou, ako sa opisuje v Príklade 4;
Obr. 4 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu (ng.mľ1) v ustálenom stave pre produkt C, pripravený v Príklade 1 od času (h), v porovnaní s plazmovým
-14profilom pre tablety dodávané s obchodným názvom Luvox (ako sa opisuje v
Príklade 5); a
Obr. 5 znázorňuje závislosť koncentrácie fluvoxamínu (ng.mľ1) v ustálenom stave pre produkt D, pripravený v Príklade 1, od času (h), v porovnaní s plazmovým profilom pre tablety dodávané s obchodným názvom Luvox (ako sa opisuje v Príklade 6).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava štyroch multičasticových prostriedkov fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním liečiva
Príprava perličiek s liečivom
Pripravili sa dve násady (násada 1 a násada 2), ktorých zloženia sa uvádzajú v Tab. 1. Násada 2 sa vybrala na ďalšiu prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním (controlled release, CR), nakoľko vykazovala rýchlejšie uvoľňovanie liečiva a preto sa považovala ako vhodnejšia na podiel s okamžitým uvoľňovaním (immediate release, IR).
Tab. 1
Zloženie perličiek s fluvoxamínovým liečivom
| Násada číslo | 1 | 2 |
| Zloženie: | (kg) | (kg) |
| Fluvoxamínmaleát | 12,450 | 12,450 |
| Mastenec (% vzhľadom na účinnú látku) | 3,550 28,5 % | 3,550 28,5 % |
| Spolu | 16,000 | 16,000 |
| hrubé zrná (0,71 až 0,85 mm) | 5,000 | 5,000 |
| Eudragít RS (12,5 % sušiny polyméru) | 1,618 | 1,413 |
-15Perličky s účinnou látkou sa pripravili päťminútovým miešaním fluvoxamínmaleátu s mastencom v miešačke typu E5904 Blender, čím sa získal homogénny prášok. Homogénny prášok a Eudragitom RS nastriekané zrná cukru sa spoločne primiešali k hrubým zrnám. Perličky sa sušili 20 hodín pri 55 °C aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Perličky sa potom preosiali aby sa odstránili aglomeráty zŕn.
Pripravené perličky s účinnou látkou sa potom hodnotili stanovením obsahu účinnej zložky a podľa rozpúšťania. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave II s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového
I miešadla 50 otáčok za minútu. Všetky skúšky sa šesťkrát opakovali.
V Tab. 2 sa uvádzajú výsledky skúšok stanovenia obsahu účinnej zložky. Z výsledkov vyplýva, že pri použití 0,71 až 0,85 mm hrubých zŕn sa dosiahol obsah liečiva 53 %.
Tab. 2
Celkový obsah účinnej zložky fluvoxamínu 100 mg, perličky s liečivom
| Násada číslo | Celkový obsah účinnej zložky (mg.g1) |
| 1 | 537,6 |
| 2 | 530,1 |
Výsledky skúšok rozpúšťaním sú zhrnuté v Tab. 3. Uvedené výsledky vyhovujú požiadavke USP na okamžite rozpustné produkty >75 % uvoľneného liečiva za 45 minút (napríklad násada 1 vykázala 97,2%-né uvoľnenie po 45 minútach; násada 2 99,1 % uvoľneného liečiva po 45 minútach rozpúšťania). Pretože násada 2 mala skutočne lepší profil rozpúšťania, vybrala sa ha prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky zhotovením polymérneho povlaku.
Tab. 3
Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínu, 100 mg perličky s účinnou látkou
| Násada číslo | 1 | 2 |
| Ôas (min) | % uvoľnenej účinnej látky | |
| 15 | 87,0 | 88,7 |
| 30 | 93,9 | 96,1 |
| 45 | 97,2 | 99,1 |
| 60 | 97,1 | 99,7 |
| 120 | 99,2 | 101,6 |
Príprava perličiek s riadeným uvoľňovaním
Perličky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa zhotovili vytvorením polymérneho povlaku perličiek s účinnou látkou, pripravených hore. Roztok filmotvorného polyméru na zhotovenie povlaku sa pridával riadenou rýchlosťou súčasne s ďalším podielom mastenca. Použitie mastenca v tomto štádiu zabraňuje aglomerácii perličiek v procese vytvárania filmu - povlaku.
V priebehu prípravy povlaku sa odoberali vzorky pri úrovni 4 %, 6 %, 8 %, 10 %, 12 % a 15 % polymérneho povlaku.
Podrobnosti o zložení pripravenej násady sú uvedené v Tab. 4. Podrobnosti o zložení polyméru na filmotvorný povlak fluvoxamínových 100 mg CR perličiek sa uvádzajú v Tab. 5. Na prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa použil nasledujúci postup: perličky obsahujúce účinnú látku sa pokryli povlakom v zariadení CF750Coater nanesením polymérneho roztoku v prítomnosti mastenca na zabránenie aglomerácie; polymémy roztok sa pripravil z Eudragitu RS, izopropylalkoholu (IPA) a dibutylsebakátu (DBS) (plastifikátor). Perličky sa sušili 20 hodín v sušiarni pri 55 °C na odstránenie zvyškov rozpúšťadla. Perličky sa potom preosiali na odstránenie aglomerátov.
Tab. 4
Zloženie fluvoxamínových 100 mg CR perličiek
| Zložky | kg |
| fluvoxamínové IR perličky | 15,000 |
| Mastenec (% vzhľadom na sušinu polyméru) | 9,0669 (504,5) |
| Eudragit RS + DBS filmotvorný roztok (6,17 % sušiny polyméru) | 29,1625 (1,797) |
Tab. 5
Zloženie polyméru, použitého na prípravu fluvoxamínových 100 mg CR perličiek
| Filmotvorný roztok | Eudragit RS + plastifikátor |
| zložka | (kg) |
| Eudragit RS (12,5 %) | 18,000 |
| IPA | 18,000 |
| DBS | 0,450 |
| Spolu | 36,450 |
Pripravené CR perličky (to znamená perličky s povlakom na úrovni 4 %, 6 %, 8 %, 10 % a 12 %) sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.
Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky pre 100 mg CR fluvoxamínové perličky sú zhrnuté v Tab. 6. Z tabuľky je zrejmé, že zvyšovaním percentuálneho podielu polymérneho filmu sa podiel účinnej látky znižuje (perličky s 4%-ným povlakom majú obsah účinnej zložky 464,8 mg.g'1 v porovnaní s obsahom účinnej zložky 295,9 mg.g'1 pre perličky s 15%-ným povlakom). Tento výsledok sa očakával, nakoľko hodnoty obsahov účinnej látky sa počítajú zo skutočného obsahu účinnej látky ale vzhľadom na celkovú výslednú hmotnosť perličky (mg.g'1) s povlakom.
-18Tab.6
Obsahy účinnej látky v 100 mg CR fluvoxamínových perličkách
| Polymérny povlak | |||||
| % hmotnostné | 4,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Obsah účinnej zložky (mg.g1) | 464,8 | 386 | 353 | 329,6 | 295,9 |
Výsledky skúšok rozpúšťania sú zhrnuté v Tab. 7
Tab. 7
Rozpúšťanie fluvoxamínových 100 mg CR perličiek
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Čas (h) | % uvoľnene | účinnej látky | ||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15,6 | 2,8 | 3,2 | 1,7 | 1,8 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,2 | 48,7 | 6,6 | 2,1 | 1,8 | 1,7 |
| 6,0 | 96,5 | 83,2 | 26,2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59,8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96,5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Príprava 100 mg CRfluvoxamín maleátových kapsúl
Želatínové kapsuly biela/biela opakná veľkosti 2 sa plnili s použitím zariadenia Bosch Encapsulator E 5572, ktoré umožňuje súčasné plnenie dvomi materiálmi (duálne plnenie). Na všetky štyri pripravované produkty sa použila vždy násada o hmotnosti 600 g. Na enkapsulačnom zariadení Bosch E 5572 sa nastavili parametre tak, aby sa splnila vyžadovaná percentáž každého z dvoch typov
-19perličiek s riadeným uvoľňovaním. Podrobnosti zloženia 100 mg CR fluvoxamínových kapsúl uvádzajú Tabuľky 8A a 8B. Produkty sa označili A, B, C a D.
Tab. 8A
Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl
| Označenie produktu | A | B | ||||
| Zložka | % | mg. (kapsula)*1 | veľkosť násady (kg) | % | mg. (kapsula)'1 | veľkosť násady (kg) |
| 4 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 100 | 215,15 | 0,600 | 60 | 129,0 | 0,360 |
| 6 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 40 | 96,2 | 0,240 | |||
| 8 % povlaku na fluvox.CR perličkách | ||||||
| Spolu | 100 | 215,15 | 0,600 | 100 | 225,2 | 0,600 |
Tab. 8B
Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl
| Označenie produktu | C | D | ||||
| Zložka | % | mg. (kapsula)'1 | veľkosť násady (kg) | % | mg. (kapsula)'1 | veľkosť násady (kg) |
| 4 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 62 | 133,40 | 0,372 | 40 | 86,06 | 0,240 |
| 6 % povlaku na fluvox.CR perličkách | ||||||
| 8 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 38 | 98,45 | 0,228 | 60 | 155,44 | 0,360 |
| Spolu | 100 | 231,85 | 0,600 | 100 | 241,5 | 0,600 |
-20Aby sa dosiahli vyžadované rýchlosti rozpúšťania účinnej látky, tri z uvedených štyroch produktov (produkty B, C a D) sa pri duálnom plnení miešali z dvoch materiálov s rôznym % povlakov.
Pripravené CR perličky sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.
V Tab. 9 sú zhrnuté výsledky obsahov účinnej látky v 100 mg kapsulách. Príprava kapsúl sa hodnotila ako úspešná, nakoľko všetky násady kapsúl obsahovali viac ako 97 % účinnej látky.
Tab. 9
Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky v fluvoxamínových 100 mg CR kapsulách
| Označenie produktu | Skutočný obsah účinnej látky (mg.g1) |
| A | 97,6 |
| B | 99,0 |
| C | 98,4 |
| D | 99,6 |
V Tab. 10 sa uvádzajú výsledky skúšok rozpúšťania 100 mg CR kapsúl. Výsledky preukázali, že duálne plnenie je prijateľný postup na miešanie perličiek s rôznou úrovňou polymérneho povlaku. Použité kombinácie úspešne odrážali predpokladané simulácie.
Tab. 10
Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínových 100 mg CR kapsúl
| Označenie produktu | A | B | C | D |
| Čas (h) | % uvoľnenej účinnej lát | ky | ||
| 0,5 | 5,1 | 2,85 | 2,75 | 3,15 |
| 1,0 | 15,8 | 8,8 | 7,85 | 5,35 |
| 2,0 | 63,4 | 41,35 | 35,7 | 25,7 |
| 4,0 | 91,6 | 79,55 | 69,96 | 51,55 |
| 6,0 | 97,3 | 93,1 | 84,55 | 71,0 |
| 8,0 | 98,9 | 95,8 | 91,5 | 82,75 |
| 10,0 | 100,5 | 99,65 | 96,1 | 90,85 |
| 22,0 | 98,6 | 98,9 | 100,85 | 102,85 |
Príklad 2
Príprava ďalších kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej látky
Príprava perličiek s liečivom
Perličky obsahujúce účinnú látku sa pripravili obdobne ako sa uvádza v Príklade 1 s výnimkou, že sušenie v sušiarni pri 55 °C trvalo 18 hodín. Preosievanie sa uskutočnilo na sitách s veľkosťou oka 0,98 mm a 1,5 mm. Podrobnosti o zložení sa uvádzajú v Tab. 11.
Tab. 11
Zloženie perličiek obsahujúcich fluvoxamínové liečivo
| Násada číslo | 3 | 4 |
| Zloženie: | (kg) | (kg) |
| Fluvoxamínmaleát | 12,450 | 12,450 |
| Mastenec (% vzhľadom na účinnú látku) | 3,550 28,5 % | 3,550 28,5 % |
| Spolu | 16,000 | 16,000 |
| hrubé zrná (0,71 až 0,85 mm) | 5,000 | 5,000 |
| Eudragit RS (12,5 % sušiny polyméru) | 1,316 | 1,413 |
-22Pripravené perličky s účinnou látkou sa potom hodnotili stanovením obsahu účinnej zložky a podľa rozpúšťania. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Všetky skúšky sa šesťkrát opakovali.
V Tab. 12 sa uvádzajú výsledky skúšok stanovenia obsahu účinnej zložky. Z výsledkov vyplýva, že pri použití 0,71 až 0,85 mm hrubých zŕn sa dosiahol obsah liečiva 54 %. V tomto príklade sú zahrnuté výsledky stanovenia obsahu účinnej látky a skúšky rozpúšťania IR a CR perličiek násad z Príkladu 1 (násada 1 a násada 2), keďže sa použili na prípravu kapsúl.
Tab. 12
Výsledky stanovenia obsahu účinnej zložky fluvoxamínmaleátu, perličky s liečivom
| Násada číslo | Skutočný obsah účinnej zložky (mg.g’1) |
| 3 | 537,1 |
| 4 | 530,1 |
Výsledky skúšok rozpúšťaním sú zhrnuté v Tab. 13. Uvedené výsledky vyhovujú požiadavke USP na okamžite rozpustné produkty >75 % uvoľneného liečiva za 45 minút (napríklad násada 3 vykázala 95,4 % uvoľnenie po 45 minútach; násada 4 99,1 % uvoľneného liečiva po 45 minútach rozpúšťania).
Tab. 13
Výsledky skúšky rozpúšťania fluvoxamínmaleátu, perličky s účinnou látkou
| Násada číslo | 3 | 4 |
| Čas (min) | % uvoľnenej účinnej látky | |
| 15 | 84,6 | 88,7 |
| 18 | nestanovené | nestanovené |
| 30 | 93,8 | 96,1 |
| 45 | 95,4 | 99,1 |
| 60 | 96,5 | 99,7 |
| 120 | 97,8 | 101,6 |
Príprava perličiek s riadeným uvoľňovaním
Perličky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa zhotovili vytvorením polymérneho povlaku perličiek s účinnou látkou, pripravené hore. Roztok filmotvorného polyméru na zhotovenie povlaku sa pridával riadenou rýchlosťou súčasne s ďalším podielom mastenca. Použitie mastenca v tomto štádiu zabraňuje aglomerácii perličiek v procese vytvárania filmu - povlaku.
Na perličkách z násady IR sa vytvoril povlak filmotvorným roztokom Eudragitu RS plus dibutylsebakátu (filmotvorný roztok obsahoval 7,4 % tuhých podielov: polyméru + plastifikátora).
V priebehu prípravy povlaku sa odoberali vzorky pri úrovni podielu povlaku polyméru 4 %, 6 %, 8 %, 12 % a 15 %.
Podrobnosti o zložení pripravenej násady sú uvedené v Tab. 14. Podrobnosti o zložení polyméru na filmotvorný povlak fluvoxamínových 100 mg CR perličiek sa uvádzajú v Tab. 15. Na prípravu perličiek s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa použil rovnaký postup, aký sa uvádza v Príklade 1, ale bez kroku preosievania.
Tab. 14
Zloženie fluvoxamínmaleátových CR perličiek
| Násada číslo: | 5 | 6 |
| Vstupné perličky s účinnou látkou z násady číslo: | 4 | 3 |
| Zložky: | kg | kg |
| fluvoxamínové IR perličky | 15,000 | 15,000 |
| Mastenec | 9,0669 | 7,909 |
| (% vzhľadom na sušinu polyméru) | (504,0) | (386) |
| Eudragit RS + DBS | 29,1625 | 27,693 |
| filmotvorný roztok | (PD15349) | (PD15482) |
| (6,17 % sušiny polyméru) | (1,797) | (2,049) |
-24Tab. 15
Zloženie polyméru, použitého na prípravu fluvoxamínmaleátových CR perličiek
| Filmotvorný roztok | Eudragit RS + plastifikátor |
| zložka | (kg) |
| Eudragit RS (12,5 %) | 18,000 |
| IPA | 18,000 |
| DBS | 0,450 |
| Spolu | 36,450 |
Pripravené CR perličky (to znamená na perličky s povlakom 4 %, 6 %, 8 %, a 12 %) sa posudzovali podľa obsahu účinnej látky a podľa rozpustnosti. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili na prístrojovej zostave 2 s lopatkovým miešadlom podľa USP s použitím 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti otáčania lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.
Výsledky stanovenia obsahu účinnej látky pre 100 mg CR fluvoxaminové perličky sú zhrnuté v Tab. 16 a 17.
Tab. 16
Obsahy účinnej látky v CR fluvoxamínmaleátových perličkách
| Polymérny povlak | |||||
| Násada číslo | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| % hmotnostné povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 12,0 | 15,0 |
| Obsah účinnej zložky (mg.g'1) | 441,9 | 406,9 | 375,9 | 326,5 | 290,5 |
Tab. 17
Obsah účinnej látky v fluvoxamínmaleátových CR perličkách, pripravených v
Príklade 1
| Polymérny povlak | ||||||
| % hmotnostné | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Obsah účinnej zložky (mg.g’1) | 464,8 | 415,8 | 386 | 353 | 329,6 | 295,9 |
Porovnaním vstupných a skutočných hodnôt obsahov účinnej zložky v násade Príkladu 1 sa zistilo, že je medzi nimi rozdiel, najmä pri 4%-nom povlaku (v Príklade 1: 4% = 464 mg.g'1)
Výsledky skúšok rozpúšťania sú zhrnuté v Tab. 18 a 19. Ako sa predpokladalo, so stúpajúcou úrovňou (podielom) povlaku sa doba uvoľňovania predlžuje a výsledkom je značne pomalší profil rozpúšťania liečiva.
Tab. 18
Rozpúšťanie fluvoxamínomaleátových CR perličiek (povlak RS +DBS)
| Násada číslo | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 12,0 | 15,0 |
| Oas (h) | % uvoľnenej účinnej látky | ||||
| 0,5 | 3,5 | 2,4 | 1,6 | 1,8 | 2,0 |
| 1,0 | 14,1 | 2,9 | 1,6 | 1,4 | 1,5 |
| 2,0 | 67,9 | 6,1 | 1,8 | 2,1 | 2,2 |
| 4,0 | 92,5 | 65,4 | 10,2 | 20, | 1.5 |
| 6,0 | 96,8 | 88,9 | 54,2 | 3,3 | 1,7 |
| 8,0 | 102,4 | 99,7 | 80,2 | 6,8 | 1.0 |
| 10,0 | 104,3 | 103,8 | 91,4 | 23,2 | 1.9 |
| 22,0 | 98,2 | 97,2 | 99,3 | 96,0 | 79,0 |
Tab. 19
Rozpúšťanie fluvoxamínomaleátových CR perličiek z Príkladu 1
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Cas (h) | % uvoľnenej účinnej látky | |||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15,6 | 2,8 | 3,2 | 1.7 | 1,8 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,2 | 48,7 | 6,6 | 2,1 | 1,8 | 1.7 |
| 6,0 | 96,5 | 83,2 | 26,2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59,8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96,5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Predpokladalo sa, že násady s 8%-ným povlakom budú mať podobný profil rozpúšťania, pretože násada 5 mala byť podobná násade z Príkladu 1. Produkt z Príkladu 1 mal vhodnejší profil rozpúšťania.
Príprava 100 mg fluvoxamínmaleátových CR kapsúl
Želatínové kapsuly biela/biela opakná veľkosti 2 sa plnili s použitím zariadenia Bosch Encapsulator E 5572, ktoré umožňuje súčasné plnenie dvomi materiálmi (duálne plnenie). Na produkt C sa zvolila veľkosť násady 0,4789 kg a na produkt D 0,4919 kg. Na enkapsuiačnom zariadení Bosch E 5572 sa nastavili parametre tak, aby sa splnila vyžadovaná percentáž každého z dvoch typov na prípravu použitých perličiek s riadeným uvoľňovaním. Podrobnosti o zložení 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl sú uvedené v Tab. 20.
Tab. 20
Zloženie 100 mg CR fluvoxamínmaleátových kapsúl
| Označenie násady | 10 | 11 | ||||
| Zložka | % | mg. (kapsula)'1 | veľkosť násady (kg) | % | mg. (kapsula)'1 | veľkosť násady (kg) |
| 4 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 60 | 135,5 | 0,2716 | 40 | 90,5 | 0,1810 |
| 8 % povlaku na fluvox.CR perličkách | 40 | 103,6 | 0,2073 | 60 | 155,4 | 0,3109 |
| Spolu | 100 | 239,4 | 0,4789 | 100 | 245,9 | 0,4919 |
Štúdium vplyvu stravy a štúdium ustáleného stavu hladiny liečiva sa uvádzajú v Príkladoch 4, 5 a 6 a vyžadovali 100 mg CR kapsuly s podobným profilom uvoľňovania liečiva ako majú kapsuly produktu C a produktu D, ktoré sú zahrnuté v bioštúdii Príkladu 3. Na dosiahnutie uvedeného cieľa sa za vhodné považovalo použiť perličky s 8%-ným povlakom z Príkladu 1 a perličky s 4%-ným povlakom násady 5 z tohto Príkladu.
Aby sa zachovala určitá zhodnosť, bolo rozhodnuté dodržať pomery v kombinácii 40 % s 4%-ným povlakom a 60 % s 8%-ným povlakom pre produkt D a produkt C bol zmenený na viac okrúhle hodnoty 60 % s 4%-ným povlakom a 40 % s 8%-ným povlakom.
S pripravenými CR kapsulami sa uskutočnili skúšky určením skutočného obsahu účinnej zložky a skúšky rozpúšťaním. Skúšky rozpúšťaním sa uskutočnili s použitím zariadenia 2 podľa USP s lopatkovým miešadlom s 900 ml fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 6,8) a pri rýchlosti lopatkového miešadla 50 otáčok za minútu. Skúška trvala 22 hodín.
V tabuľke 21 sú zhrnuté výsledky určenia skutočného obsahu účinnej látky pre 100 mg kapsuly.
Tab. 21
Obsahy účinnej látky fluvoxamínu, 100 mg CR kapsuly
| násada číslo | Skutočný obsah účinnej látky (rng.g’1) |
| 10 | 97,3 |
| 11 | 96,2 |
Výsledky skúšok rozpúšťaním boli veľmi blízke výsledkom z produktu C a produktu D, získané v Príklade 1.
Ako je zrejmé z Tab. 22 a Obr. 1, nové násady kapsúl majú o niečo vyššie rýchlosti rozpúšťania.
V Obr. 1 krivka a zodpovedá násade 10 a krivka b násade 11.
Tab. 22
Výsledky skúšky rozpúšťaním pre 100 mg CR fluvoxamínové kapsuly
| Násada číslo | 10 | 11 |
| čas (h) | % uvoľnenej účinnej látky | |
| 0,5 | 2,76 | 4,78 |
| 1,0 | 9,04 | 10,26 |
| 2,0 | 45,99 | 35,45 |
| 4,0 | 74,23 | 58,88 |
| 6,0 | 85,62 | 75,42 |
| 8,0 | 92,76 | 86,48 |
| 10,0 | 96,57 | 92,24 |
| 22,0 | 100,36 | 100,80 |
Príklad 3
Bioštúdia
Bioštúdia sa uskutočnila s prvotným cieľom porovnať pomerné biologické využiteľnosti 100 mg kapsúl prostriedkov A až D (produkty A až D) z Príkladov 1 a 2 vzhľadom k biologickej využiteľnosti 100 mg tabliet Luvoxu® (Solvay Pharma-29ceuticals Inc.). Ďalším cieľom bolo charakterizovať plazmový koncentračný profil CR prostriedku a porovnať s profilom 100 mg tabliet Luvoxu®.
Bioštúdia bola navrhnutá ako anonymná, s jednou dávkou, piatimi liečbami v piatich časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s najmenej 10 dňami vymývania medzi intervalmi liečby.
Nefragmentované farmakokinetické spracovanie bolo založené na stanovení úrovní koncentrácií plazmového fluvoxamínu, meraných vo vzorkách krvi. Vzorky krvi sa odobrali pred podaním dávky a potom v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho a skúmaných liečiv: 0 hodín (pred podaním), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,12,14,16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 a 96 hodín po podaní.
V štúdii bolo zahrnutých desať účastníkov a všetci dokončili sledovanie. Do farmakokinetického štúdia a analýzy bezpečnosti boli zahrnuté výsledky od všetkých desiatich účastníkov.
Diagnóza a hlavné kritérium pre zahrnutie účastníkov
Zdraví muži vo veku medzi 18 a 40 rokov s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.
Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania
Použili sa produkty: fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt A (veľmi rýchle rozpúšťanie) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt B (rýchle rozpúšťanie) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt C (stredná rýchlosť rozpúšťania) fluvoxamín 100 mg CR kapsula - produkt D (pomalé rozpúšťanie)
Účastníci obdržali po 10 hodinách bez jedla jednu perorálnu dávku jednej kapsuly spolu s 240 ml pitnej vody.
Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania
Luvox® 100 mg tabletka (produkt E)
-30Účastníci obdržali po 10 hodinách bez jedla jednu perorálnu dávku jednej tablety spolu s 240 ml pitnej vody.
Farmakokinetika
Počítali sa nasledovné farmakokinetické parametre bez fragmentácie: plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme od času podania dávky do času posledného vzorkovania (AUC(O-t)); plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, extrapolovaná do nekonečna (AUC(O-oo)); maximum meranej koncentrácie liečiva v plazme (Cmax) a čas, kedy sa táto koncentrácia dosiahla (tmax); koncentrácia liečiva v plazme v čase 24 hodín; pomerná biologická dostupnosť skúšaného (skúšaných) produktu (produktov) v porovnaní s porovnávacou látkou (Frel(%)); čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v plazme na 50 % (t1/-); terminálna eliminačná rýchlostná konštanta prvého poriadku (Kel).
Štatistické metódy
Použila sa opisná štatistika relevantných farmakokinetických parametrov. Na zhodnotenie rozdielnosti v liečbe sa použila analýza variancie (ANOVA).
Farmakokinetické výsledky
Zhrnutie štatistickej analýzy a intervalov spoľahlivosti farmakokinetických parametrov sa nachádza v Tab. 23. Závislosť strednej hodnoty plazmových koncentrácií od času je znázornená na Obr. 2., na ktorom krivka a charakterizuje produkt C, krivka b charakterizuje produkt D a krivka c charakterizuje Luvox®.
Tab. 23
Súhrn štatistiky a intervalov spoľahlivosti netransformovaných farmakokinetických parametrov
| Parameter | Produkt A stred±št.odch. | Produkt B stredtšt.odch. | Produkt C stred±št.odch. | Produkt D stred±št.odch. | Luvox® stred±št.odch. |
| (AUC(O-oo)); | 919,960 ± | 1014,213 + | 872,731 ± | 725,457 ± | 1047,194 ± |
| (ng.(ml.h)·1) | 747,132 | 885,705 | 688,717 | 450,549 | 959,337 |
| Frel(%) | 95,201 ± | 101,486 ± | 91,152 ± | 83,053 ± | |
| 31,844 | 24,936 | 25,714 | 34,432 | - | |
| Cmax | 40,514 ± | 40,611 ± | 31,361 ± | 22,711 ± | 44,576 ± |
| (ng.mľ1) | 16,491 | 17,973 | 15,035 | 9,146 | 23,132 |
| tmax (h) | 5,600 ± | 6,900 ± | 6,900 ± | 12,400 ± | 4,200 ± |
| 0,843 | 2,025 | 1,663 | 5,296* | 1,614 | |
| C24h | 13,79 ± | 15,95 ± | 15,57 ± | 13,09 ± | 13,73 ± |
| (ng.mľ1) | 9,45 | 14,03 | 11,92 | 7,49 | 13,03 |
Závery:
Všetky farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, ktoré boli skúšané mali zníženú Cmax v porovnaní s porovnávacím produktom (tablety Luvox® ); významné zníženie bolo u produktov C a D. Hodnoty tmax všetkých farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu boli vzhľadom na hodnoty z tabliet Luvoxu® vyššie. Hodnota tmax produktu D bola významne predĺžená. Pomerné biologické využiteľnosti liečiva všetkých farmaceutických prostriedkov boli >80 % vzhľadom na tablety Luvoxu®.
Príklad 4
Určenie vplyvu jedla na pomernú biologickú využiteľnosť farmaceutického prostriedku fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním
Táto časť štúdie sa uskutočnila s cieľom zhodnotiť vplyv jedla na pomernú biologickú využiteľnosť afrmaceutického prostriedku fluvoxamínu s riadeným uvoľňovaním z produktu C, pripravenom v Príklade 2.
-32Metodika
Bioštúdia bola navrhnutá ako anonymná, s jednou dávkou, dvoma liečbami v dvoch časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s 10 dňami vymývania medzi intervalmi liečby.
Nefragmentované farmakokinetické spracovanie bolo založené na stanovení úrovní koncentrácií plazmového fluvoxamínu. Vzorky krvi sa odobrali pred podaním dávky a potom v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho liečiva a skúmaných liečiv: 0 hodín (pred podaním), 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,12,14,16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 a 96 hodín po podaní.
Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)
V štúdii sa zúčastnilo 16 jednotlivcov, z toho 13 mužov a 3 ženy, priemerný vek skupiny bol 27,3 rokov. Deväť účastníkov prerušilo účasť z osobných dôvodov po ukončení 72 hodinového farmakokinetického odberu krvi v 2. intervale štúdie.
Diagnóza a hlavné kritérium pre zahrnutie účastníkov
Zdraví muži a ženy vo veku medzi 18 a 45 rokov s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.
Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania
Účastníci obdržali jednu perorálnu dávku produktu C spolu s 180 ml pitnej vody alebo po 10 hodinách cez noc bez jedla, alebo po výdatnom jedle. Farmakokinetika
Počítali sa nasledovné farmakokinetické parametre bez fragmentácie: plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, od času podania dávky do času posledného vzorkovania (AUC(O-t)); plocha pod koncentračnou krivkou liečiva v plazme v závislosti od času, extrapolovaná do nekonečna (AUC(O-oo)); maximum meranej koncentrácie liečiva v plazme (Cmax) a čas, kedy sa táto koncentrácia dosiahla (tmax); pomerná biologická dostupnosť (F) skúšaného (skúšaných) produktu (produktov) v podmienkach na lačno a v sýtom stave; čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v plazme na 50 % (t%); terminálna eliminačná rýchlostná konštanta prvého poriadku (Kel).
-33Štatistické metódy
Použila sa opisná štatistika relevantných farmakokinetických parametrov. Na zhodnotenie rozdielností v liečbe sa použila analýza variancie (ANOVA).
Farmakokinetické výsledky
Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 24 a na Obr. 3. Na Obr. 3 krivka a predstavuje priebeh na lačno, krivky b priebeh v sýtom stave.
Tab. 24
Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po podaní jednej dávky produktu C v podmienkach na lačno a v sýtom stave
| N = 16 účastníkov | Produkt C na lačno | Produkt C v sýtom stave |
| Cmax | 26,63 | 31,45 |
| (ng.mľ1) | (8,15) | (12,79) |
| tmax | 7,13 | 8,00 |
| (h) | (2,66) | (2,07) |
| AUC(O-oo) | 667,43 | 760,03 |
| (ng.h.mľ1) | (328,07) | (319,43) |
Stredné hodnoty Cmax a AUC(O-oo) fluvoxamínu sa zvýšili v prítomnosti potravy o 18 a 14 %. Toto zvýšenie sa nepovažovalo za klinicky významné. Nezískal sa nijaký dôkaz o tom, že by nastávali straty CR prostriedku v prítomnosti potravy.
Závery:
Obidva liečebné režimy (na lačno a v sýtom stave) sa v tejto populácii ukázali ako bezpečné a dobre znášané organizmom. Nepozorovali sa nijaké klinicky významné interakcie CR prostriedku s potravou.
-34Príklad 5
Farmakokinetické sledovanie fluvoxamínu po viacnásobných dávkach 100 mg kapsúl CR fluvoxamínu a 100 mg tabliet Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom)
Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky fluvoxamínu, podaného vo viacnásobných dávkach produktu C z Príkladu 2 a tabliet Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom).
Metodika
Štúdiá bola navrhnutá ako anonymná, s opakovanými dávkami, v dvoch časových intervaloch, náhodným výberom medzi účastníkmi, s 7 dňami vymývania medzi poslednou dávkou fluvoxamínu v prvom intervale liečby a prvou dávkou fluvoxamínu v druhom intervale liečby.
Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)
Počet účastníkov v štúdiu bol 12 s priemerným vekom 26,3 rokov, z ktorých 10 sa zúčastnilo celej štúdie. Dvaja neukončili z dôvodov, ktoré sa netýkali liečby. Do farmakokinetickej analýzy sa zahrnulo 10 účastníkov, ktorí sa zúčastnili v celej štúdii.
Diagnóza a hlavné kritérium pre zaradenie
Zdraví dobrovoľníci (muži), vo veku 18 až 45 rokov vrátane, s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.
Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania
Produkt C. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch časových intervalov liečby.
Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania
-35Luvox® (fluvoxamínmaleát) 100 mg tablety. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch Intervalov liečby.
Farmakokinetika
Vzorky krvi sa odobrali v ďalej uvedených časoch po podaní porovnávacieho alebo skúšaného liečiva v deň 10 a 27:
1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,12,14,16, 20, 24, 30, 36 a 48 hodín.
Ďalej sa odobrala vzorka krvi vždy ráno v dňoch 1 až 10 a 18 až 27 pred podaním liečiva.'
Po liečbe porovnávacím alebo skúšaným liečivom sa stanovili nasledujúce farmakokinetické parametre fluvoxamínu s použitím nefragmentovaného spracovania stanovených hodnôt:: plocha pod krivkou závislosti plazmovej koncentrácie od času v 24 hodinovom intervale po opakovanom podávaní (AUC(O-t)); maximálna koncentrácia liečiva v plazme, C max, a čas, kedy sa C max dosiahol; čas potrebný na dosiahnutie ustáleného stavu; najmenšia kocentrácia v plazme, Cmin; stredná koncentrácia liečiva v plazme v intervale dávkovania, Cav; pomerná biologická využiteľnosť, F, produktu C v porovnaní s tabletami Luvoxu®, určená ako pomer AUC(O-t); fluktuácia hodnôt od pikovej hodnoty po hodnotu minima, PTF, určená ako (Cmax - Cmin)/Cav.
Štatistické metódy
Na hodnotenie farmakokinetických parametrov medzi dvoma režimami fluvoxamínovej liečby (porovnávacie liečivo a skúšaný produkt) sa použila opisná štatistika. V každom z režimov liečby sa porovnali minimálne plazmové koncentrácie fluvoxamínu aby sa určilo, či sa po 10 po sebe nasledujúcich podaniach dosiahol ustálený stav.
Farmakokinetické výsledky
Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 25 a na Obr. 4. Krivka a na Obr. 4 charakterizuje produkt C a krivka b náleží porovnávaciemu Luvoxu®.
-36Tab. 25
Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po viacnásobnom podaní 100 mg fluvoxamínumaleátu dávky raz denne po desať dní vo forme alebo produktu C alebo tabliet Luvoxu®
| N = 10 účastníkov, muži | Produkt C | Tablety Luvox® |
| Cmax | 91,85 | 107,00 |
| (ng.mľ1) | (63,67) | (73,52) |
| tmax | 8,90 | 6,80 |
| (h) | (1.97) | (2,15) |
| Cmin | 44,51 | 43,76 |
| (ng.mľ1) | (34,78) | (41,15) |
| AUC(O-t) | 1543,18 | 1738,55 |
| (ng.h.mľ1) | (1136,99) | (1392,42) |
| Fluktuačný index | 0,85 (0,22) | 1,13 (0,38) |
Pomerná biologická dostupnosť produktu C v porovnaní s dostupnosťou z tabliet Luvoxu®, odvodené z hodnôt AUC(O-x), bola 94,0 %. Produkt C mal nižšiu hodnotu indexu fluktuácie, čo odráža nižšie hodnoty Cmax v porovnaní s tabletami Luvoxu®.
Záver:
Obidva liečebné režimy boli v tejto zdravej mužskej populácii bezpečné a dobre znášané organizmom. Pri viacnásobnom dávkovaní mal produkt C vlastnosti porovnateľné s vlastnosťami tabliet Luvoxu® a mal nižší index fluktuácie koncentrácie fluvoxamínu v plazme.
-37Príklad 6
Farmakokinetické sledovanie fluvoxamínu po viacnásobných dávkach 100 mg kapsúl CR fluvoxamínu a 100 mg tabliet Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom)
Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky fluvoxamínu, podaného vo viacnásobných dávkach produktu D z Príkladu 1 a tabliet 100 mg Luvoxu® zdravým dobrovoľníkom (mužom).
Metodika
Štúdia bola navrhnutá ako anonymná, s opakovanými dávkami, v dvoch časových intervaloch, náhodný výber medzi účastníkmi, s 7 dňami vymývania medzi poslednou dávkou fluvoxamínu v prvom intervale liečby a prvou dávkou fluvoxamínu v druhom intervale liečby.
Počet účastníkov (plánovaný a analyzovaný)
Počet účastníkov v štúdiu bol 14 s priemerným vekom 31,1 rokov, všetci sa zúčastnili v celej štúdii. Do farmakokinetickej analýzy sa zahrnulo všetkých 14 účastníkov.
Diagnóza a hlavné kritérium pre zaradenie
Zdraví dobrovoľníci (muži), vo veku 18 až 45 rokov vrátane, s fenotypom ako extenzívni metabolizéri dextromethorphanu.
Skúšaný produkt, dávka a spôsob podávania
Produkt D. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dní v každom z dvoch časových intervalov liečby.
Porovnávací výrobok, dávka a spôsob podávania
Luvox® (fluvoxamínmaleát) 100 mg tablety. Každý zúčastnený obdržal jednu perorálnu dávku spolu s 180 ml pitnej vody raz za deň 10 po sebe nasledujúcich dni v každom z dvoch časových intervalov liečby.
-38Farmakokinetika
Použil sa rovnaký postup ako v Príklade 4.
Štatistické metódy
Použil sa rovnaký postup ako v Príklade 4.
Farmakokinetické výsledky
Farmakokinetické výsledky sú zhrnuté v Tab. 26 a na Obr. 5. Krivka a na Obr. 5 charakterizuje produkt D a krivka b charakterizuje porovnávací Luvox®.
Tab. 26
Stredné hodnoty (SD) plazmových farmakokinetických parametrov po viacnásobnom podaní 100 mg fluvoxamínumaleátu v jednej dávke raz denne po desať dní vo forme alebo produktu D alebo tabliet Luvoxu®
| N = 14 účastníkov, muži | Produkt D | Tablety Luvox® |
| Cmax | 114,87 | 129,59 |
| (ng.mľ1) | (58,09) | (62,86) |
| tmax | 7,79 | 6,43 |
| (h) | (1,19) | (2,24) |
| Cmin | 57,41 | 54,56 |
| (ng.mľ1) | (34,39) | (32,69) |
| AUC(O-x) | 1929,09 | 2109,30 |
| (ng.h.mľ1) | (1048,27) | (1085,63) |
| Fluktuačný index | 0,77 (0.27) | 0,91 (0,19) |
Pomerná biologická dostupnosť produktu D v porovnaní s dostupnosťou z tabliet Luvoxu®, odvodených z hodnôt AUC(O-t), bola 91,0 %. Produkt D mal nižšiu
-39hodnotu indexu fluktuácie, čo odráža nižšie hodnoty Cmax v porovnaní s tabletami Luvoxu®.
Záver:
Obidva liečebné režimy boli v tejto zdravej mužskej populácii bezpečné a dobre znášané organizmom. Pri viacnásobnom dávkovaní mal produkt C vlastnosti porovnateľné s vlastnosťami tabliet Luvoxu® a mal nižší index fluktuácie koncentrácie fluvoxamínu v plazme.
p'tfVC íf
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhĺbitora spätného príjmu serotonínu - SSRI na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje častice SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli s povlakom polyméru na riadenie rýchlosti, ktorý umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI v časovom intervale nie kratšom ako približne 12 hodín po perorálnom podaní.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že časticami sú peletky.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že peletky pozostávajú z jadra SSRI alebo jeho farmaceutický prípustnej soli, pokrytého polymérom riadiacim rýchlosť tak, aby tvoril membránu riadiacu rýchlosť obaľujúcu uvedené jadro.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že membrána riadiaca rýchlosť je vytvorená z hlavného podielu farmaceutický prípustného filmotvomého, vo vode nerozpustného polyméru a voliteľne z menšieho podielu farmaceutický prípustného filmotvomého, vo vode rozpustného polyméru; pomer vo vode nerozpustného polyméru k polyméru vo vode rozpustnom, ak je rozpustný polymér prítomný, je taký, aby dovolil dosiahnuť rýchlosť uvoľňovania SSRI ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie SSRI v časovom intervale nie kratšom ako približne 12 hodín po perorálnom podaní.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že membrána riadiaca rýchlosť obsahuje amóniovú soľ na báze metakrylátového kopolyméru.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vy značujúci sa tým, že jadro ďalej obsahuje organickú kyselinu; zložky SSRI a organická kyselina sú prítomné v pomere od 50:1 do T.50.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že SSRI sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa citalopram, clomipramtn, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, sertralín, trazodón, venlafaxín a zimeldín alebo ich farmaceutický prípustné soli.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že SSRI je fluvoxamín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:(a) v uvedenom zariadení sa uvoľní po 0,5 hodine merania nie viac ako 15 % celkového obsahu SSRI;(b) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 25 % celkového obsahu SSRI;(c) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 75 % celkového obsahu SSRI;(d) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 85 % celkového obsahu SSRI.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharma copoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:(a) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;(b) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;(c) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní medzi 45 % a 80 % celkového obsahu SSRI;(d) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako70 % celkového obsahu SSRI; a (e) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
- 11. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI na perorálne podávanie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje častice s okamžite uvoľniteľnou formou SSRI, alebo jeho farmaceutický prípustnou soľou, na zabezpečenie rýchleho dosiahnutia účinnej terapeutickej hladiny liečiva v krvi.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že forma SSRI s okamžitým uvoľňovaním pozostáva z peliet určených ktorýmkoľvek z nárokov 3 až 10 bez membrány riadiacej rýchlosť uvoľňovania.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 60 % celkového obsahu SSRI;(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní nie menej ako 20 % celkového obsahu SSRI;(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % celkového obsahu SSRI;(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako 75 % celkového obsahu SSRI.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:(a) v uvedenom zariadení sa po hodine merania uvoľní nie viac ako 20 % celkového obsahu SSRI;(b) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 45 % celkového obsahu SSRI;(c) v uvedenom zariadení sa po 4 hodinách merania uvoľní medzi 20 % a 70 % celkového obsahu SSRI;(d) v uvedenom zariadení sa po 6 hodinách merania uvoľní medzi 35 % a 85 % celkového obsahu SSRI;(e) v uvedenom zariadení sa po 8 hodinách merania uvoľní nie menej ako 50 % celkového obsahu SSRI;(f) v uvedenom zariadení sa po 10 hodinách merania uvoľní nie menej ako 70 % celkového obsahu SSRI; a (g) v uvedenom zariadení sa po 12 hodinách merania uvoľní nie menej ako75 % celkového obsahu SSRI.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m, že rýchlosť uvoľňovania SSRI z častíc, meraná in vitro v rozpúšťačom zariadení (s lopatkovým miešadlom) typu II podľa US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosforečnanovom tlmivom roztoku (pH 6,8), v podstate zodpovedá nasledujúcej schéme rozpúšťania:(a) v uvedenom zariadení sa po 2 hodinách merania uvoľní nie viac ako 50 % celkového obsahu SSRI;(b) v uvedenom zariadení sa SSRI po 6 hodinách merania uvoľní nie menej ako 35 % obsahu;(c) v uvedenom zariadení sa po 22 hodinách merania uvoľní nie menej ako 80 % celkového obsahu SSRI.
- 16. Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním SSRI podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo 11 až 15 na použitie na liečenie depresie, obsesívnej kompulzívnej poruchy alebo iných stavov liečiteľných SSRI.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13502899P | 1999-05-20 | 1999-05-20 | |
| IE19990406A IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 1999-05-20 | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| PCT/IE2000/000060 WO2000071099A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-05-10 | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18962001A3 true SK18962001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK286865B6 SK286865B6 (sk) | 2009-06-05 |
Family
ID=26320248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1896-2001A SK286865B6 (sk) | 1999-05-20 | 2000-05-10 | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1852111A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003500348A (sk) |
| AT (1) | ATE367153T1 (sk) |
| AU (1) | AU782059B2 (sk) |
| CA (2) | CA2698347A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107750T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ302388B6 (sk) |
| DE (1) | DE60035579T2 (sk) |
| DK (1) | DK1178780T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3256A1 (sk) |
| ES (1) | ES2290027T3 (sk) |
| HU (1) | HU229569B1 (sk) |
| PT (1) | PT1178780E (sk) |
| RU (1) | RU2275191C2 (sk) |
| SK (1) | SK286865B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000071099A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| BR0100334A (pt) * | 2001-01-17 | 2002-09-24 | Diffucap Chemobras Quimica E F | Processo para a preparação de composições de liberação programada contendo venlafaxina e o produto resultante |
| CA2465110A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Synthon B.V. | Tamsulosin tablets |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| SI1502587T1 (sl) | 2003-07-30 | 2007-02-28 | Pharmathen Sa | Formulacija z zadrzevanim sproscanjem za Venlafaxin hidroklorid |
| US7470435B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
| CA2476101A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-12 | Bernard Charles Sherman | Extended-release capsules comprising venlafaxine hydrochloride |
| WO2007015270A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
| JP2008231025A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-02 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | マレイン酸フルボキサミン錠剤 |
| WO2018206923A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Opal Ip Limited | Novel formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124864T1 (de) * | 1989-03-10 | 1995-07-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Die wirkstoffabgabe steuerndes überzugsmaterial für lang wirksame formulierungen. |
| JPH04234812A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤用顆粒 |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| JP4072597B2 (ja) * | 1994-12-27 | 2008-04-09 | ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン | 持続性製剤 |
| GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| FR2754710B1 (fr) * | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
| US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| IL152330A0 (en) * | 1997-07-01 | 2003-05-29 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| PL337799A1 (en) * | 1997-07-01 | 2000-09-11 | Pfizer Prod Inc | Sertralin dosage forms of retarded release |
| UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
-
2000
- 2000-05-10 CA CA2698347A patent/CA2698347A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 ES ES00925548T patent/ES2290027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DZ DZ003256A patent/DZ3256A1/fr active
- 2000-05-10 HU HU0201884A patent/HU229569B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 RU RU2001134614/15A patent/RU2275191C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014618A patent/CZ302388B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2374039A patent/CA2374039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60035579T patent/DE60035579T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 WO PCT/IE2000/000060 patent/WO2000071099A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 EP EP07008264A patent/EP1852111A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-10 SK SK1896-2001A patent/SK286865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AU AU44267/00A patent/AU782059B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 EP EP00925548A patent/EP1178780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00925548T patent/ATE367153T1/de active
- 2000-05-10 JP JP2000619406A patent/JP2003500348A/ja active Pending
- 2000-05-10 DK DK00925548T patent/DK1178780T3/da active
- 2000-05-10 PT PT00925548T patent/PT1178780E/pt unknown
-
2007
- 2007-10-04 CY CY20071101262T patent/CY1107750T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60035579T2 (de) | 2008-04-17 |
| DZ3256A1 (fr) | 2000-11-30 |
| CZ20014618A3 (cs) | 2002-05-15 |
| JP2003500348A (ja) | 2003-01-07 |
| CY1107750T1 (el) | 2013-04-18 |
| CA2374039A1 (en) | 2000-11-30 |
| CA2374039C (en) | 2011-01-11 |
| EP1852111A1 (en) | 2007-11-07 |
| HUP0201884A3 (en) | 2006-07-28 |
| EP1178780A1 (en) | 2002-02-13 |
| CA2698347A1 (en) | 2000-11-30 |
| AU4426700A (en) | 2000-12-12 |
| CZ302388B6 (cs) | 2011-04-27 |
| AU782059B2 (en) | 2005-06-30 |
| HUP0201884A2 (en) | 2002-09-28 |
| ES2290027T3 (es) | 2008-02-16 |
| DE60035579D1 (de) | 2007-08-30 |
| ATE367153T1 (de) | 2007-08-15 |
| DK1178780T3 (da) | 2007-11-12 |
| RU2275191C2 (ru) | 2006-04-27 |
| SK286865B6 (sk) | 2009-06-05 |
| WO2000071099A1 (en) | 2000-11-30 |
| HU229569B1 (hu) | 2014-02-28 |
| EP1178780B1 (en) | 2007-07-18 |
| PT1178780E (pt) | 2007-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1023051B1 (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
| WO2005092336A1 (ja) | 溶出制御製剤とその製造方法 | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| TW200942273A (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US20080206335A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| SK18962001A3 (sk) | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie | |
| EP3630074B1 (en) | Multiparticulate oral dosage form providing prolonged release of tapentadol | |
| US20090220593A1 (en) | Extended release dosage forms of quetiapine | |
| US20080138411A1 (en) | Modified Release Formulations Of Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors | |
| KR20160021095A (ko) | 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물 | |
| US20120201886A1 (en) | Coated Extended Release Pharmaceutical Compositions Containing Paliperidone | |
| US20090136550A1 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| US10835497B2 (en) | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition | |
| AU2006247357B2 (en) | Morphine sulfate formulations | |
| EP3881832A1 (en) | Pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride with excellent acid resistance and preparation method therefor | |
| US20090175934A1 (en) | Extended Release Pharmaceutical Formulation of Venlafaxine and Method of Manufacturing the Same | |
| WO2018102526A1 (en) | Pharmaceutical dosage form | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| US20230240998A1 (en) | Tofacitinib extended release formulations | |
| WO2013111147A1 (en) | Extended release compositions of nevirapine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150510 |