ES2290027T3 - Formulaciones multiparticuladas y de liberacion controlada de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

Formulaciones multiparticuladas y de liberacion controlada de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. Download PDF

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Abstract

Formulación multiparticulada de liberación controlada de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de administración oral, que comprende partículas de fluvoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, recubiertas con un polímero de control de la velocidad de liberación que permite la liberación controlada de dicho ISRS durante un período de tiempo no inferior a aproximadamente 12 horas seguido de la administración oral en la que el polímero de control de la velocidad de liberación se selecciona a partir del grupo que consta de: alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polietilenglicol, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular más bajo, medio o más alto), acetato-propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), y poli(hexil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato), poli(etileno), poli(etileno) de baja densidad, poli(etileno) de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinil isobutílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) o poliuretano, o una mezcla de los mismos.

Description

Formulaciones multiparticuladas y de liberación controlada de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Campo técnico
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación controlada y, en particular, a formas de liberación controlada de fluvoxamina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, para su administración oral.
Técnica anterior
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ISRS (habitualmente fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), se utilizan entre otras cosas como antidepresivos. En la siguiente descripción, cuando se haga referencia a los ISRS se hará referencia colectivamente a la fluvoxamina excepto cuando se indique lo contrario.
El maleato de fluvoxamina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5HT) que pertenece a la serie química del 2-aminoetil oxima éteres de aralquilcetonas. Se designa químicamente como 5-metoxi-4'-(trifluorometil)valerofenona-(E)-O-(2-aminoetil) oxima maleato (1:1) y tiene la fórmula empírica C_{15}H_{21}O_{2}N_{2}F_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}. La fluvoxamina y otros éteres de oxima se describen en la memoria de la patente de EE.UU. 4.085.225 (US Philips Corp.). En ella se describen formulaciones en comprimido, supositorio e inyección.
Se ha constatado la eficacia de la fluvoxamina para aliviar los síntomas de depresión y en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. De manera convencional se administra en forma de comprimido (25 mg, 50 mg y 100 mg) como maleato de fluvoxamina comercializado bajo la marca Mark Luvox (Solvay Pharmaceuticals Inc.). La terapia convencional con fluvoxamina empieza habitualmente con 50 mg administrados como una única dosis a la hora de acostarse. La dosis puede aumentarse gradualmente en incrementos de 50 mg cada 4 a 7 días, mientras se tolere, hasta que se alcance el máximo beneficio terapéutico, sin exceder los 300 mg diarios. En caso de administrar una dosis diaria total de más 100 mg, es aconsejable administrarla en dos dosis separadas. Si las dosis no son iguales, habitualmente se administra la dosis mayor a la hora de acostarse.
La fluvoxamina es metabolizada en su mayor parte por el hígado y es excretada por los riñones en la orina. El Luvox® está sujeto a un amplio efecto de primer paso hepático, que habitualmente da una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 53%. Habitualmente una única dosis oral de Luvox® da lugar a una concentración plasmática máxima al cabo de 3 a 8 horas de su administración. Se ha observado que la semivida de eliminación plasmática de la fluvoxamina en el equilibrio estacionario tras múltiples dosis orales de 100 mg/día en voluntarios jóvenes y sanos es de 15,6 horas.
Tal como se ha afirmado con anterioridad, actualmente los comprimidos convencionales de fluvoxamina se ajustan de manera gradual hasta una dosis tolerada con un máximo beneficio terapéutico, con dosis superiores a 100 mg administradas en dos dosis separadas. El ajuste gradual de la dosis y los acontecimientos adversos relacionados con una posología convencional diaria de dosis superiores a 100 mg pueden reducir el cumplimiento del paciente y retrasar el inicio del beneficio terapéutico.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación controlada de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5HT).
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de ISRS de liberación controlada adecuada para administrarla con una frecuencia promedio no superior a intervalos de doce horas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de ISRS de liberación controlada adecuada para administrarla una o dos veces al día.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para tratar la depresión y/o el trastorno obsesivo-compulsivo.
Descripción de la invención
La invención proporciona una formulación multiparticulada de liberación controlada de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de administración oral, tal como se especifica en la reivindicación 1.
Preferiblemente, las partículas son bolitas o microesferas.
Además, preferiblemente, dichas bolitas comprenden un núcleo de dicho ISRS, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, recubierto con dicho polímero de control de la velocidad de liberación para formar alrededor de dicho núcleo una membrana de control de la velocidad de liberación.
Según una realización, la membrana de control de la velocidad de liberación está compuesta por una mayor proporción de un polímero insoluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, por una menor proporción de polímero soluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable, siendo la proporción de dicho polímero insoluble en agua respecto de dicho polímero soluble en agua, cuando hay presencia de dicho polímero soluble en agua, eficaz para permitir una velocidad de liberación del ISRS que permite la liberación controlada de un ISRS durante un período de tiempo no inferior a aproximadamente 12 horas tras la administración oral.
No obstante, la membrana puede consistir en un polímero insoluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, la membrana puede comprender una mezcla de polímeros de control de la velocidad de liberación que consten de una mayor proporción de un polímero insoluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable y de una menor proporción de un polímero soluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable.
Los polímeros que pueden utilizarse para formar la membrana de control de la velocidad de liberación se describen con mayor detalle más adelante.
Según una realización especialmente preferida, la membrana de control de la velocidad de liberación consta de un copolímero de amonio metacrilato tal como se describe más adelante.
El núcleo puede comprender un ácido orgánico, la proporción entre el componente ISRS y el ácido orgánico puede ser de 50:1 a 1:50.
El ácido orgánico, cuando se utiliza, se selecciona preferiblemente a partir de ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico. El componente ISRS y el ácido orgánico, cuando está presente, se hallan preferiblemente en una proporción de 20:1 a 1:1 y, más preferiblemente, en una proporción de 10:1 a 2:1.
El principio activo de la formulación según la presente invención es el ISRS.
El principio activo puede estar presente en forma de una base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la forma hidrocloruro o maleato.
Además, la presencia del ingrediente activo, si es pertinente, puede ser en forma de un enantiómero ópticamente puro o como una mezcla, racémica o distinta, de enantiómeros.
Según una realización, la velocidad de liberación del ISRS de las partículas cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 15% del ISRS total es liberado al cabo de media hora de determinación en dicho aparato;
(a) No más de un 25% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 20% y un 75% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(d) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato; y
(e) No menos de un 85% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato.
Según otra realización, la velocidad de liberación del ISRS de las partículas cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M con un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 45% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 45% y un 80% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(d) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(e) No menos de un 80% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
El núcleo contiene opcionalmente un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de sodio, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
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Preferiblemente, el núcleo comprende el ISRS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ácido orgánico asociado, cuando está presente, incluidos en un material polimérico o de unión, al que en adelante se hace referencia como el material polimérico, excepto cuando se indique lo contrario. El componente ISRS y el material polimérico se hallan preferiblemente en una proporción de 1:1 a 100:1, más particularmente de 5:1 a 30:1. El material polimérico puede ser rápidamente soluble en agua o, alternativamente, puede ser abiertamente permeable al ISRS y el agua. No obstante, el material polimérico también puede ser insoluble en agua o, alternativamente, puede ser ligeramente permeable al ISRS y al agua. También pueden utilizarse mezclas de cualquiera de los polímeros anteriormente mencionados puesto que el polímero, o polímeros, utilizado es eficaz para asegurar que todo el ISRS recubre el núcleo. La proporción de polímero soluble al agua/abiertamente permeable respecto del polímero insoluble al agua/ligeramente permeable viene determinada por la combinación particular de polímeros seleccionada.
De manera adecuada, el núcleo comprende:
(a) una mezcla en polvo que contiene el ISRS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un ácido orgánico seleccionado a partir de ácido adípico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico; y
(b) un material polimérico farmacéuticamente aceptable, estando presente dicho material polimérico en una cantidad eficaz
para asegurar que toda la mezcla en polvo recubre el núcleo.
El núcleo puede comprender capas de dicha mezcla en polvo y de dicho material polimérico superpuestas una sobre la otra.
La expresión polímero soluble en agua, tal como se utiliza en la presente, incluye polímeros que son abiertamente permeables al agua tal como Eudragit RL. Asimismo, la expresión polímero insoluble en agua, tal como se utiliza en la presente, incluye polímeros que son ligeramente permeables al agua tal como Eudragit RS.
El polímero soluble en agua es de manera adecuada alcohol polivinílico, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polietilenglicol, o una mezcla de los mismos.
El polímero insoluble es agua es de manera adecuada etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular más bajo, medio o más alto), acetato-propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), y poli(hexil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato), poli(etileno), poli(etileno) de baja densidad, poli(etileno) de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinil isobutílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) o poliuretano, o una mezcla de los mismos.
Un polímero adecuado que es abiertamente permeable a la fluvoxamina y al agua es un polímero comercializado bajo la marca registrada Eudragit® RL. Un polímero adecuado que es ligeramente permeable a la fluvoxamina y al agua es un polímero comercializado bajo la marca registrada Eudragit® RS o un polímero cuya permeabilidad depende del pH tal como los comercializados bajo la marca registrada Eudragit® L, Eudragit® S o Eudragit® E. Los polímeros Eudragit® son sustancias poliméricas de laca basadas en acrilato y/o metacrilatos.
Los materiales poliméricos comercializados bajo la marca registrada Eudragit® RL y Eudragit® RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios (tal como se describe en el folleto de "Eudragit®" de Rohm Pharma GmbH (1985)). Los grupos amonio se hallan en forma de sales y aumentan la permeabilidad de las películas de laca. Eudragit® RL y RS son abiertamente permeable (RL) y ligeramente permeable (RS), respectivamente, independientemente del pH. Eudragit® L es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y de éster de metilo del ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura. Se vuelve soluble en condiciones neutras o débilmente alcalinas. La permeabilidad del Eudragit® L depende del pH. Con un pH superior a 5,0, el polímero se vuelve cada vez más permeable. (Eudragit®
L se describe en el folleto "Eudragit® L" de Rohm Pharma GmbH (1986)).
Los polímeros Eudragit S y Eudragit L pueden combinarse en la película de recubrimiento en cualquier proporción. Si se utiliza una combinación de los polímeros en teoría se obtienen películas de recubrimiento que son solubles a un pH intermedio en el intervalo de pH distintos a los que Eudragit L y Eudragit S son solubles.
El material polimérico del núcleo puede constar únicamente de Eudragit RS tal como se ejemplificará en adelante.
EL ISRS, el ácido orgánico, cuando esté presente, y el material polimérico se disponen preferiblemente sobre un núcleo central inerte. El núcleo consiste de manera adecuada en una microesfera de azúcar/almidón con un diámetro medio situado en el intervalo que va de 0,4 a 0,85 mm, habitualmente de 0,71 a 0,85 mm para una formulación en la que el ácido orgánico es ausente y habitualmente de 0,6 a 0,71 mm para una formulación en la que el ácido orgánico sí está presente. El tamaño real de la microesfera utilizada puede variar dependiendo de la cantidad de fármaco y de ácido orgánico requerida para una formulación en particular. El núcleo puede construirse mediante un sistema de recubrimiento convencional en un plato giratorio. Alternativamente, el ISRS, el ácido orgánico y el material polimérico pueden construirse sobre un núcleo central inerte tal como se ha definido anteriormente mediante un sistema de recubrimiento automatizado, por ejemplo un granulador CF. Además de los especificados anteriormente, el núcleo también puede incluir otros componentes tales como un agente dispersante, deslizante y/o surfactante.
El recubrimiento polimérico utilizado para formar la membrana de control de la velocidad de liberación también puede incluir uno o más agentes auxiliares seleccionados a partir de un agente de relleno, un agente plastificante y un agente antiespumante.
Entre los agentes de relleno representativos se incluyen talco, sílice de combustión, gliceril monoestearato, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizado y trisilicato de magnesio.
El talco es el agente de relleno preferido.
La cantidad de agente de relleno utilizada va de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 500% en peso, preferiblemente de 100 a 450%, más particularmente de 410 a 440%, en función del peso total en seco del polímero.
El recubrimiento polimérico también puede incluir un material que mejore el procesado de los polímeros. A tales materiales se hace referencia generalmente como "plastificantes" y entre ellos se incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles.
Entre los plastificantes representativos se incluyen monoglicéridos acetilados; butil ftalil butil glicolato; dibutil tartrato; dietil ftalato; dimetil ftalato; etil ftalil etil glicolato; glicerina; etilenglicol, propilenglicol; triacetín citrato; triacetín; tripropinoina; diacetín; dibutil ftalato; acetil monoglicérido; polietilenglicoles; aceite de ricino; trietil citrato; alcoholes polihídricos, ésteres de acetato, glicerol triacetato, acetil trietil citrato, dibenzil ftalato, dihexil ftalato, butil octil ftalato, diisononil ftalato, butil octil ftalato, dioctil azelato, talato epoxidizado, triisoctil trimelitato, dietilhexil ftalato, di-n-octil ftalato, di-i-octil ftalato, di-i-decil ftalato, di-n-undecil ftalato, di-n-tridecil ftalato, tri-2-etilhexil trimelitato, di-2-etilhexil adipato, di-2-etilhexil sebacato, di-2-etilhexil azelato, dibutil sebacato, gliceril monocaprilato y gliceril monocaprato.
El dibutil sebacato es el plastificante preferido.
La cantidad de plastificante que hay que utilizar se halla preferiblemente entre aproximadamente un 10% y un 50%, más preferiblemente es de aproximadamente un 20%, en función del peso del polímero deshidratado.
Un ejemplo de agente antiespumante es la simeticona. La cantidad de agente antiespumante que hay que utilizar en el recubrimiento se halla preferiblemente entre un 0% y un 0,5% de la formulación final.
La cantidad de polímero que hay que utilizar para formar las partículas vendrá determinada por las propiedades de administración deseadas, entre las que se incluyen la cantidad de fármaco que hay que administrar, la velocidad de liberación deseada y el tamaño de las partículas. Los polímeros de la membrana que recubren los núcleos representarán un aumento de peso entre un 10% y un 100%, preferiblemente un aumento de peso del polímero de un 25-70%. La membrana de control de la velocidad de liberación que hay sobre las partículas, que incluye todos los componentes sólidos de la misma tales como copolímero, agente de relleno, plastificante y aditivos opcionales así como otros auxiliares de la elaboración, representa un aumento de peso sobre los núcleos de entre aproximadamente un 11% y un 450%, preferiblemente un aumento de peso de un 30% a un 160%. La capa de polímero puede recubrirse mediante cualquier procedimiento conocido, incluida la aplicación de un spray. Ello puede hacerse utilizando una técnica de recubrimiento en lecho fluido (preferiblemente recubrimiento Wurster), o en un sistema de recubrimiento en un plato giratorio.
Los núcleos recubiertos se someten a secado o curado tras la aplicación de la capa o capas de polímero. "Curar" significa que las partículas se mantienen a una temperatura controlada durante el tiempo suficiente para proporcionar velocidades de liberación estables. El curado puede realizarse por ejemplo en un horno o en un secador de lecho fluido. El curado puede realizarse a cualquier temperatura superior a la temperatura ambiente.
Sobre el recubrimiento polimérico puede aplicarse una capa selladora o de barrera.
La capa selladora o de barrera puede aplicarse sobre el recubrimiento polimérico para evitar la aglomeración de las partículas.
El núcleo está recubierto adecuadamente con una membrana polimérica de control de la velocidad de liberación que comprende por lo menos un material polimérico tal como se ha descrito anteriormente. El núcleo puede recubrirse hasta cualquier nivel de recubrimiento que sea suficiente para facilitar la velocidad de liberación deseada.
La membrana de control de la velocidad de liberación puede comprender un solo polímero o una mezcla de dos o más polímeros.
El polímero insoluble en agua de la membrana es cualquiera de los especificados anteriormente para el núcleo e incluye polímeros que son ligeramente permeables o impermeables al agua, tal como se ha descrito anteriormente.
Asimismo, el polímero soluble en agua de la membrana es cualquiera de los especificados anteriormente para el núcleo e incluye polímeros que son abiertamente permeables al agua tal como se ha descrito anteriormente.
Los copolímeros de amonio metacrilato, entre los que se incluyen polímeros comercializados bajo la marca registrada Eudragit RS y Eudragit RL por Rohm & Haas, a los que se ha hecho mención anteriormente, son particularmente adecuados en la membrana de control de la velocidad de liberación en las formulaciones de acuerdo con la invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, en ácidos diluidos, en soluciones tampón o en líquidos gástricos a cualquier pH fisiológico. Las películas se hinchan con el agua (y con los líquidos gástricos independientemente del pH). Entonces, cuando están hinchadas, son permeables al agua y se disuelven los principios activos La permeabilidad de las películas depende de la proporción de grupos etilacrilato (EA), metil metacrilato (MMA) y trimetilamonioetil (TAMCI) en el polímero. Estos polímeros con proporciones EA:MMA:TAMCI de 1:2:0,2 (Eudragit RL) son más permeables que los que tienen proporciones de 1:2:1 (Eudragit RS). Las películas de Eudragit R se describen como "películas insolubles de permeabilidad elevada" y las películas de Eudragit RS se describen como "películas insolubles de permeabilidad reducida".
Las presentaciones de administración oral de la formulación de ISRS de liberación controlada de la invención pueden ser como una formulación multiparticulada o como un comprimido. El término "multiparticulado" tal como se utiliza en la presente incluye partículas, bolitas, microcomprimidos y mezclas o combinaciones de los mismos. Una presentación multiparticulada de administración oral según la invención puede comprender una mezcla de dos o más tipos de partículas, bolitas o microcomprimidos que tengan distintas características de liberación in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, la presentación multiparticulada de administración oral puede comprender una mezcla de un componente de liberación inmediata y un componente de liberación controlada en una cápsula adecuada, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda. Si la formulación multiparticulada se halla dentro de una cápsula puede administrarse bien tragándose la cápsula o bien abriéndola y esparciendo su contenido en la comida. Alternativamente, la formulación multiparticulada puede presentarse dentro de un sobre.
Las partículas y uno o más materiales excipientes auxiliares pueden comprimirse para formar un comprimido tal como un comprimido multicapa. Habitualmente un comprimido multicapa puede comprender dos capas que pueden contener una cantidad igual o distinta del mismo principio activo con características de liberación iguales o distintas o puede contener un ingrediente activo distinto en cada capa. Dicho comprimido multicapa puede recubrirse de manera opcional con un polímero de liberación controlada para proporcionar propiedades adicionales de liberación controlada.
Tal como se ha indicado anteriormente las formulaciones de ISRS de liberación controlada y las presentaciones de administración oral de la presente invención pueden comprender excipientes auxiliares tales como, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, surfactantes, desintegrantes, plastificantes, agentes reductores de la pegajosidad, agentes opacificantes, pigmentos, aromatizantes y similares. Tal como podrán apreciar los expertos en la técnica, la elección exacta de excipientes y su cantidad relativa dependerán hasta cierto punto de la presentación de administración oral final en la que se incorpora la formulación de ISRS de liberación controlada.
Entre los diluyentes adecuados se incluyen por ejemplo agentes de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los precedentes. Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen celulosas microcristalinas tales como las que se comercializan bajo la marca registrada Avicel; tales como por ejemplo Avicel pH 101, Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200, Avicel pH 301 y Avicel pH 302; lactosa tal como la lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose DCL21 (Pharmatose es una marca registrada), que incluye formas anhidra, monohidrato y secadas por pulverización; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress (Emcompress es una marca registrada); manitol; almidón; sorbitol; sacarosa, y glucosa.
Entre los lubricantes adecuados, incluidos los agentes que actúan sobre la capacidad de flujo del polvo para poderse comprimir, se incluyen por ejemplo: dióxido de silicona coloidal, tal como Aerosil 200 (Aerosil es una marca registrada); talco; ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y estearil fumarato de sodio.
Entre los desintegrantes adecuados se incluyen por ejemplo polivinil pirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, povidona reticulada, glicolato sódico de almidón y combinaciones y mezclas de los mismos.
Según otro aspecto de la invención se ha proporcionado una formulación ISRS de liberación controlada para la administración oral que comprende una mezcla de partículas tal como se ha determinado anteriormente.
Según otro aspecto de la invención se ha proporcionado una formulación de ISRS de liberación controlada para la administración oral que comprende una mezcla de partículas tal como se ha determinado en una mezcla con una forma de ISRS de liberación inmediata o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para asegurar que se consiguen con rapidez concentraciones sanguíneas terapéuticas eficaces.
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Preferiblemente, la presentación de los ISRS de liberación inmediata comprende bolitas, tal como se ha determinado anteriormente, que carecen de dicha membrana de control de la velocidad de liberación.
Según una realización la frecuencia de liberación del ISRS de la formulación cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M con un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 60% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(c) No menos de un 20% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato.
(d) No menos de un 35% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(e) No menos de un 50% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(f) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(g) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
Según otra realización la velocidad de liberación del ISRS de la formulación cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 45% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 20% y un 70% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato;
(d) Entre un 35% y un 85% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(e) No menos de un 50% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(f) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(g) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
Según otra realización la velocidad de liberación del ISRS de la formulación cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M con un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 50% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(b) No menos de un 35% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato; y
(c) No menos de un 80% del ISRS total es liberado tras 22 horas de determinación en dicho aparato.
Una formulación que se administra una sola vez al día puede comprender una mezcla de una formulación de liberación controlada tal como se ha determinado anteriormente junto con hasta un 75% en peso de una forma de liberación controlada de dicho ISRS, preferiblemente entre aproximadamente un 10% y un 50% en peso.
Según otro aspecto de la invención se ha proporcionado un procedimiento para tratar la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo u otras enfermedades tratables con un ISRS, que comprende administrar a un paciente que sufre una de tales enfermedades una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación multiparticulada de liberación controlada.
Para evitar las repeticiones la invención se describirá con mayor detalle haciendo referencia a la fluvoxamina como ejemplo específico.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica del porcentaje (%) de fármaco liberado frente al tiempo (h) para las cápsulas de liberación controlada del ejemplo 2;
La figura 2 es una gráfica de la concentración plasmática de fluvoxamina (ng/ml), tras la administración en una dosis única de numerosas formulaciones preparadas según la invención, frente al tiempo (h) comparado con la curva de la concentración plasmática para los comprimidos comercializados bajo la marca registrada Luvox tal como se describe en el ejemplo 3.
La figura 3 es una gráfica de la concentración plasmática de fluvoxamina (ng/ml) frente al tiempo (h) en condiciones de ayuno o de no ayuno tal como se describe en el ejemplo 4.
La figura 4 es una representación de la concentración plasmática de fluvoxamina (ng/ml) en condiciones de equilibrio estacionario para el producto C, tal como se prepara en el ejemplo 1, frente al tiempo (h) comparado con la curva de la concentración plasmática para los comprimidos comercializados bajo la marca registrada Luvox tal como se describe en el ejemplo 5; y
La figura 5 es una gráfica de la concentración plasmática de fluvoxamina (ng/ml) en condiciones de equilibrio estacionario para el producto D, tal como se prepara en el ejemplo 1, frente al tiempo (h) comparado con la curva de la concentración plasmática para los comprimidos comercializados bajo la marca registrada Luvox tal como se describe en el ejemplo 6.
La invención se ilustrará posteriormente con los siguientes ejemplos.
Procedimientos para llevar a cabo la invención Ejemplo 1 Producción de cuatro formulaciones multiparticuladas de fluvoxamina de liberación controlada Elaboración de microesferas cargadas con fármaco
Se fabricaron dos lotes de microesferas cargadas con fármaco, 1 y 2 respectivamente, y los detalles de la formulación se presentan en la tabla 1. El lote 2 fue seleccionado para la elaboración de microesferas de liberación controlada. Se eligió este lote sobre el lote 1 porque éste mostraba una liberación más rápida del fármaco, de ahí que se considerara más adecuado como elemento de liberación inmediata.
TABLA 1
1
Las microesferas cargadas con fármaco se elaboraron mezclando maleato de fluvoxamina y talco durante 5 minutos hasta obtener un polvo homogéneo en un mezclador E 5904. El polvo homogéneo y los gránulos de azúcar rociados con Eudragit RS se aplicaron simultáneamente sobre los gránulos neutros Las microesferas se secaron al horno a 55ºC durante 20 horas hasta eliminar el solvente. A continuación se pasaron las microesferas por un tamiz para eliminar aglomerados.
Se evaluaron las microesferas cargadas de fármaco producidas de esta manera para conocer su potencia y disolución. Se realizó una prueba de disolución en un aparato USP 2, utilizando 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Toda la prueba se repitió seis veces.
En la tabla 2 se detallan los resultados relativos a la potencia. A partir de los resultados relativos a la potencia, se conseguía una carga farmacológica del 53% utilizando gránulos neutros de 0,71-0,85 mm.
TABLA 2
3 
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Los resultados relativos a la disolución se compendian en la tabla 3. Los resultados satisfacen las especificaciones de la USP para productos de liberación inmediata \geq 75% liberado en 45 minutos (por ejemplo, lote 1: 97,2% liberado tras 45 minutos; lote 2: 99,1% liberado tras 45 minutos). Puesto que el lote 2 ilustraba un mejor perfil de disolución, se seleccionó este lote para recubrir en la producción de microesferas de liberación controlada.
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TABLA 3
4 
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Elaboración de microesferas de liberación controlada
Las microesferas de liberación controlada se produjeron mediante el sistema de recubrimiento polimérico de las microesferas cargadas con fármaco. La solución polimérica de recubrimiento y el talco se aplicaron simultáneamente a velocidades controladas. La aplicación de talco en esta etapa evita la aglomeración de las microesferas durante el proceso de recubrimiento.
Durante el proceso, se obtuvieron muestras de microesferas con una cantidad de recubrimiento polimérico del 4%, el 6%, el 8%, el 10%, el 12% y el 15%.
En la tabla 4 se compendian los detalles de la formulación para el lote producido. Los detalles de la formulación del polímero de recubrimiento para microesferas de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina se resumen en la tabla 5. Las etapas involucradas en la elaboración de microesferas de liberación controlada son las siguientes: las microesferas cargadas con fármaco se recubrieron en una máquina de recubrimiento CF750 con la solución polimérica de recubrimiento, compuesta por Eudragit RS con isopropil alcohol (IPA) y dibutil sebacato (DBS) como plastificante, en presencia de talco para evitar la aglomeración. Las microesferas se secaron al horno a 55ºC durante 20 horas hasta eliminar los residuos de solvente. A continuación se pasaron las microesferas por un tamiz para eliminar los aglomerados de las microesferas de liberación controlada.
TABLA 4
5 
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TABLA 5
6
Las pruebas relativas a la potencia y a la disolución se aplicaron a las microesferas de liberación controlada elaboradas (es decir, 4%, 6%, 8%, 10%, 12% y 15%). Las pruebas de disolución se realizaron en un aparato USP 2, con 900 ml de tampón fosfato a un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Las pruebas duraron más de 22 horas.
Los resultados relativos a la potencia para microesferas de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina se compendian en la tabla 6. Esta prueba deja claro que a medida que aumenta el porcentaje de recubrimiento polimérico disminuye la potencia (las microesferas con un recubrimiento del 4% tenían una potencia de 464,8 mg/g comparado con la de 295,9 mg/g de las microesferas con un recubrimiento del 15%). El resultado obtenido era esperable ya que los valores de la potencia se calculan a partir de la potencia actual del principio activo por peso final de la microesfera (mg/g).
TABLA 6
7
Los resultados relativos a la disolución se compendian en la tabla 7.
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TABLA 7
8 
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Elaboración de cápsulas de liberación controlada de 100 mg de maleato de fluvoxamina
Las cápsulas de gelatina blancas o de un color blanco opaco, de tamaño 2, se rellenaron dualmente utilizando el encapsulador Bosch (E5572). En los cuatro productos se seleccionó un lote de 600 g. Se establecieron los límites del encapsulador Bosch para rellenar con el porcentaje requerido de cada uno de los dos tipos de microesferas de liberación controlada. Las tablas 8A y 8B muestran los detalles de la formulación para cápsulas de liberación controlada de 100 mg de maleato de fluvoxamina. Los productos se indican como A, B, C y D.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8A
9
TABLA 8B
10
Para obtener las velocidades de disolución requeridas para tres de los productos "se mezclaron" dos cantidades distintas de recubrimiento polimérico mediante llenado dual.
Las pruebas relativas a la potencia y a la disolución se aplicaron a las cápsulas de liberación controlada elaboradas. Las pruebas relativas a la disolución se realizaron en un aparato USP 2, con 900 ml de tampón fosfato a un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Las pruebas duraron más de 22 horas.
En la tabla 9 se compendian los resultados relativos a la potencia para cápsulas de 100 mg. La elaboración de las cápsulas fue satisfactoria ya que todos los lotes de cápsulas tenían un valor de potencia superior al 97%.
TABLA 9
11 
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En la tabla 10 se presentan los resultados relativos a la disolución para cápsulas de 100 mg. Los resultados demostraron que el llenado dual era un procedimiento aceptable para "mezclar" las distintas cantidades de microesferas recubiertas con polímero. Asimismo, las combinaciones utilizadas fueron satisfactorias en cuanto a que reflejaban las simulaciones predichas.
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TABLA 10
12 
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Ejemplo 2 Producción de otras cápsulas de liberación controlada Elaboración de microesferas cargadas con fármaco
Las microesferas cargadas con fármaco se prepararon tal como se describe en el ejemplo 1 excepto en que las microesferas fueron secadas al horno a 55ºC durante 18 horas. El tamizado se llevó a cabo sobre filtros de un tamaño de 0,98 mm y de 1,5 mm. Los detalles de la formulación se establecen en la tabla 11.
TABLA 11
14 
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Las microesferas cargadas con fármaco producidas fueron evaluadas para conocer su potencia y disolución.
La prueba relativa a la disolución se realizó en un aparato USP 2, utilizando 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Toda la prueba se repitió seis veces mediante detección de UV.
En la tabla 12 se detallan los resultados relativos a la potencia. Según los resultados relativos a la potencia, se conseguía una carga farmacológica del 54% utilizando gránulos neutros de 0,71-0,85 mm. Se incluyen los resultados relativos a la potencia y a la disolución de los anteriores lotes de liberación inmediata y liberación controlada del ejemplo 1 (lote 1 y lote 2 respectivamente) ya que se utilizaron microesferas de estos lotes para elaborar las cápsulas.
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TABLA 12
15 
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En la tabla 13 y en la figura 1 se compendian los resultados relativos a la disolución. Los resultados satisfacen las especificaciones de la USP para productos de liberación inmediata \geq 75% liberado en 45 minutos. (por ejemplo, Lote 3: 95,4% liberado en 45 minutos; lote 4: 99,1% liberado tras 45 minutos).
TABLA 13
16
Elaboración de microesferas de liberación controlada
Las microesferas de liberación controlada se produjeron mediante recubrimiento polimérico de las microesferas cargadas con fármaco. La solución polimérica de recubrimiento y el talco se aplicaron simultáneamente a velocidades controladas. La aplicación de talco en esta etapa evita la aglomeración de las microesferas durante el proceso de recubrimiento.
El lote de liberación inmediata se recubrió con Eudragit RS más solución de recubrimiento de dibutil sebacato (solución de recubrimiento que contenía un 7,4% de sólidos: polímero + plastificante).
Durante el proceso, se probaron cantidades de recubrimiento polimérico del 4%, el 6%, el 8%, el 12% y el 15%. La tabla 14 proporciona detalles de la formulación para el lote producido. En la tabla 15 se compendian detalles de la formulación del polímero de recubrimiento para las microesferas de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina. Las microesferas de liberación controlada se elaboraron según el procedimiento establecido anteriormente en el ejemplo 1, pero sin una etapa de tamizado.
TABLA 14
17
TABLA 15
18
Las pruebas relativas a la potencia y a la disolución se aplicaron a las microesferas de liberación controlada elaboradas (es decir, 4%, 6%, 8%, 12, 15 y %). Las pruebas relativas a la disolución se realizaron en un aparato USP 2, con 900 ml de tampón fosfato a un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Las pruebas duraron más de 22 horas.
En las tablas 16 y 17 se compendian los resultados relativos a la potencia para microesferas de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina.
TABLA 16
19
TABLA 17
20
Al comparar los valores con los valores de la potencia para el lote del ejemplo 1 se observó en particular una diferencia en el recubrimiento del 4% (es decir, ejemplo 1: 4%=464 mg/g).
En las tablas 18 y 19 se compendian los resultados relativos a la disolución. Tal como se esperaba, a medida que aumenta la cantidad de recubrimiento, aumenta el tiempo de demora y se obtiene un perfil de disolución mucho más lento.
TABLA 18
21 
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TABLA 19
22 
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Se esperaba que los lotes con un recubrimiento polimérico del 8% proporcionarían unos resultados relativos a la disolución parecidos ya que se pretendía que el lote 5 fuera un lote parecido al lote del ejemplo 1. Las diferencias pueden explicarse por las ligeras diferencias en el procesado. El producto del ejemplo 1 proporcionó un perfil de disolución más deseable.
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Elaboración de cápsulas de liberación controlada de 100 mg de maleato de fluvoxamina
Las cápsulas de gelatina blancas o de color blanco opaco, de tamaño 2, se rellenaron dualmente utilizando el encapsulador Bosch (E5572). Para el producto C se seleccionó un lote de 0,4789 kg y para el producto D se seleccionó un lote de 0,4919 kg. Se establecieron los límites del encapsulador Bosch para rellenar con el porcentaje requerido cada uno de los dos tipos de microesferas de liberación controlada. En la tabla 20 se muestran los detalles de la formulación para cápsulas de liberación controlada de 100 mg de maleato de fluvoxamina.
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TABLA 20
24 
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En los estudios Efecto de la comida y del equilibrio estacionario, el sujeto del ejemplo 4 y de los ejemplos 5 y 6, requirió respectivamente cápsulas de liberación controlada de 100 mg con un perfil de liberación parecido al de las cápsulas del producto C y del producto D que se incluyeron en el bioestudio del ejemplo 3. Para conseguirlo se consideró apropiado utilizar el ejemplo 1, microesferas del 8% y el lote 5, microesferas del 4% del presente ejemplo.
Para mantener cierta consistencia se decidió escoger la proporción combinada de un 40% del 4% y un 60% del 8% para el producto D y la combinación del producto C se alteró a las cifras más ajustadas de un 60% del 4% y un 40% del 8%.
Las pruebas relativas a la potencia y a la disolución se aplicaron a las cápsulas de liberación controlada elaboradas. Las pruebas de disolución se realizaron en un aparato USP 2, con 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8 y a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Las pruebas duraron más de 22 horas.
En la tabla 21 se compendian los resultados relativos a la potencia para cápsulas de 100 mg.
TABLA 21
26
Los resultados relativos a la disolución fueron muy parecidos a los resultados de las cápsulas de producto C y producto D obtenidas en el ejemplo 1.
Los nuevos lotes de cápsulas mostraron velocidades de disolución ligeramente más rápidas tal como se muestra en la tabla 22 y en la figura 1.
En la figura 1 la curva a corresponde al lote n.º 10 y la curva b corresponde al lote n.º 11.
TABLA 22
28
Ejemplo 3 Bioestudio
Se realizó un bioestudio con el principal objetivo de comparar la biodisponibilidad relativa de las formulaciones de las cápsulas de 100 mg A-D (productos A-D) a los que se hace referencia en los ejemplos 1 y 2 relativos a los comprimidos Luvox® de 100 mg (Solvay Pharmaceuticals Inc.). Un objetivo secundario era caracterizar la concentración plasmática de la formulación de liberación controlada relativa a los comprimidos Luvox® de 100 mg.
El diseño del bioestudio era transversal, aleatorizado, de cinco períodos, cinco tratamientos, una sola dosis y abierto, con por lo menos un período de reposo farmacológico de diez días entre tratamientos.
La evaluación farmacocinética no compartimental se basó en la concentración plasmática de fluvoxamina determinada mediante muestreo sanguíneo. Las muestras de sangre se obtuvieron antes de iniciar la posología y después de la administración de ambos medicamentos de referencia y de prueba: 0 (anterior a la primera dosis), al cabo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 y 96 horas.
Se contó con la participación de 10 sujetos que completaron el estudio. Los 10 sujetos fueron incluidos en la farmacocinética y en los análisis sobre seguridad.
Diagnóstico y principales criterios de inclusión
Hombres sanos de entre 18 y 40 años, con un fenotipo de metabolizadores rápidos del dextrometorfano.
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Producto de prueba, dosis y modo de administración
Cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina-producto A (disolución muy rápida), cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina-producto B (disolución rápida), cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina-producto C (disolución intermedia), cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina-producto D (disolución lenta). Los sujetos recibieron una única dosis oral de una cápsula junto con 240 ml de agua del grifo tras un ayuno de 10 horas.
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Producto de referencia, dosis y modo de administración Comprimido Luvox® de 100 mg (producto E)
Los sujetos recibieron una única dosis oral de un comprimido junto con 240 ml de agua del grifo tras un ayuno de 10 horas.
Farmacocinética: Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando procedimientos no compartimentales: el área bajo la curva de la concentración plasmática de fármaco desde el inicio de la administración hasta el momento del último punto del muestreo (AUC(0-t); el área bajo la curva de la concentración plasmática de fármaco frente al tiempo extrapolada a infinito (AUC(0-\infty)); la concentración máxima del fármaco determinada en plasma (Cmáx) y el tiempo en el que se determinó dicha concentración (tmáx); la concentración a las 24 horas (C24h); la biodisponibilidad relativa de la prueba, o pruebas, comparado con el producto de referencia (Frel(%)); el tiempo requerido para que la concentración plasmática de fármaco disminuya en un 50% (t1/2); y la constante de eliminación final de primer orden (Kel).
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Procedimientos estadísticos
Se obtuvieron datos estadísticos descriptivos de parámetros farmacocinéticos relevantes. Se utilizó un análisis de la varianza (ANOVA) para evaluar diferencias en los tratamientos.
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Resultados relativos a la farmacocinética
En la tabla 23 se proporciona un resumen del análisis estadístico y los intervalos de confianza de los parámetros farmacocinéticos. La curva de la concentración plasmática media frente al tiempo se representa en la figura 2 en la que la curva a representa el producto C, la curva b representa el producto D y la curva c representa el producto de referencia Luvox®
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TABLA 23
29
30
Conclusión
Todas las formulaciones según la invención probadas tenían una Cmáx reducida en comparación con la del producto de referencia (comprimidos Luvox®), siendo considerablemente reducida en los productos C y D. Los tmáx de todas las formulaciones según la invención se prolongaron en relación con el de los comprimidos Luvox®. El tmáx del producto D era considerablemente mayor. La biodisponibilidad relativa de todas las formulaciones fue \geq80% en relación con los comprimidos Luvox®.
Ejemplo 4 Determinación del efecto de la comida en la biodisponibilidad relativa de una formulación de liberación controlada de fluvoxamina
El estudio se realizó para evaluar el efecto de la comida en la biodisponibilidad relativa del producto C preparado en el ejemplo 2.
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Metodología
El diseño del estudio era transversal, aleatorizado, de dos períodos, dos tratamientos, una sola dosis y abierto, con un período de reposo farmacológico de diez días entre los períodos de tratamiento. La evaluación farmacocinética no compartimental se basó en las concentraciones plasmáticas de fluvoxamina. Las muestras de sangre se obtuvieron antes de iniciar la pauta posológica y después de la administración de ambos medicamentos de referencia y de prueba: 0 (anterior a la primera dosis), al cabo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
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Número de sujetos (planificado y analizado)
En el estudio participaron un total de 16 sujetos, 13 hombres y 3 mujeres, con una edad media de 27,3 años. El sujeto 9 abandonó el estudio por razones personales después de completar la extracción de sangre para el análisis farmacocinético de 72 horas del período 2. Los 16 sujetos fueron incluidos en los análisis farmacocinéticos.
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Diagnóstico y principales criterios de inclusión
Hombres sanos de entre 18 y 45 años, con un fenotipo de metabolizadores rápidos de dextrometorfano.
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Producto de prueba. Dosis y modo de administración
Los sujetos recibieron una única dosis oral de producto C junto con 180 ml de agua del grifo, bien tras un ayuno de 10 horas a lo largo de toda una noche o bien tras una comida rica en grasas.
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Farmacocinética
Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando procedimientos no compartimentales: El área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde el inicio de la administración hasta el momento del último punto del muestreo (AUC(0-t); el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo extrapolada a infinito (AUC(0-\infty)); la concentración máxima del fármaco determinada en plasma (Cmáx) y el tiempo en el que se determinó dicha concentración (tmáx); la biodisponibilidad relativa, F, de la formulación en condiciones de ayuno y de no ayuno; el tiempo requerido para que la concentración plasmática de fármaco disminuya en un 50% (t1/2); y la constante de eliminación final de primer orden (Kel).
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Procedimientos estadísticos
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos no compartimentales y se obtuvieron datos estadísticos descriptivos. Se utilizó un análisis de la varianza (ANOVA) para evaluar las diferencias en los tratamientos.
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Resultados relativos a la farmacocinética
Los resultados relativos a la farmacocinética se resumen en la tabla 24 y en la figura 3. En la figura 3, la curva a representa condiciones de ayuno y la curva b representa condiciones de no ayuno.
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TABLA 24
31 
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La Cmáx media y el AUC(0-\infty) de la fluvoxamina aumentaron en presencia de comida en un 18% y un 14%, respectivamente. No se consideró que este aumento tuviera ninguna significancia clínica. No había pruebas de que en presencia de comida se produjera absorción rápida de la dosis de la formulación de liberación controlada.
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Conclusión
Al parecer ambos tratamientos son seguros y bien tolerados en esta población. No se observó interacción clínicamente significativa con la comida para la formulación de liberación controlada.
Ejemplo 5 Determinación de la farmacocinética de la fluvoxamina tras múltiples dosis de una cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina y de un comprimido Luvox® de 100 mg en voluntarios sanos de sexo masculino
Se realizó un estudio para determinar la farmacocinética de la fluvoxamina tras múltiples dosis del producto C preparado en el ejemplo 2 y de 100 mg de Luvox® en voluntarios sanos de sexo masculino.
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Metodología
Estudio transversal de múltiples dosis, abierto, de dos tratamientos, dos períodos, equilibrado, aleatorizado, con un período de reposo farmacológico de siete días entre la última dosis de fluvoxamina del período 1 y la primera dosis de fluvoxamina del período 2.
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Número de sujetos (planificado y analizado)
Se contó con la participación de 12 sujetos, con una media de edad de 26,3 años, que completaron el estudio. Dos sujetos abandonaron el estudio por motivos no relacionados con la medicación del estudio. Los 10 sujetos completaron el estudio y fueron incluidos en los análisis farmacocinéticos.
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Diagnóstico y principales criterios de inclusión
Voluntarios sanos de sexo masculino de entre 18 y 45 años, con un fenotipo de grandes metabolizadores de dextrometorfano.
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Producto de prueba, dosis y modo de administración
Producto C
Cada sujeto recibió una única dosis oral que tomó junto con 180 ml de agua del grifo una vez al día durante 10 días consecutivos durante cada período de tratamiento.
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Producto de referencia, dosis y modo de administración
Luvox® (maleato de fluvoxamina) comprimido de 100 mg
Cada sujeto recibió una única dosis oral que tomó junto con 180 ml de agua del grifo una vez al día durante 10 días consecutivos durante cada período de tratamiento.
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Farmacocinética
Las muestras de sangre se obtuvieron en los siguientes momentos en relación con la administración de ambos tratamientos de referencia y de prueba los días 10 y 27. Al cabo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 y 48 h.
Además, se recogieron muestras de sangre anteriores a la toma de la dosis las mañanas de los días 1 a 10 y 18 a 27 antes de administrar el fármaco.
Los siguientes parámetros farmacocinéticos fueron determinados para la fluvoxamina después de cada tratamiento utilizando procedimientos no compartimentales:
El área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo dentro de un intervalo de administración de 24 horas después de múltiples administraciones, AUC(0-\tau).
La concentración plasmática máxima del fármaco, Cmáx, y el momento en que ello tiene lugar, tmáx.
El tiempo requerido para alcanzar condiciones de equilibrio estacionario.
La concentración plasmática mínima, Cmín.
La concentración plasmática media dentro de un intervalo posológico, Cav.
La biodisponibilidad relativa, F, del producto C comparada con la de los comprimidos Luvox®, tal como define la proporción de AUC(0-\tau).
La fluctuación de máxima a mínima, PTF, definida como (Cmáx-Cmín)/Cav.
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Procedimientos estadísticos
Se proporcionaron datos estadísticos descriptivos para evaluar los parámetros farmacocinéticos obtenidos entre los dos tratamientos con fluvoxamina. Se compararon las concentraciones plasmáticas mínimas de fluvoxamina de cada período de tratamiento para determinar si se habían alcanzado las condiciones de equilibrio estacionario al cabo de 10 administraciones consecutivas.
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Resultados relativos a la farmacocinética
Los resultados relativos a la farmacocinética se resumen en la tabla 25 y en la figura 4. En la figura 4 la curva a representa el producto C y la curva b representa el producto de referencia Luvox®.
TABLA 25
32
La biodisponibilidad relativa del producto C comparada con la de los comprimidos Luvox® basada en la
AUC(0-\tau) era del 94,0%. El producto C también mostraba un menor índice de fluctuación, lo que reflejaba valores de Cmáx inferiores comparado con los comprimidos Luvox®.
\vskip1.000000\baselineskip
Conclusión
Ambos tratamientos eran seguros y bien tolerados en esta población de hombres sanos. Después de múltiples dosis el producto C actuaba de un modo comparable a los comprimidos Luvox® y mostraba menor fluctuación en las concentraciones plasmáticas de fluvoxamina.
Ejemplo 6 Determinación de la farmacocinética de la fluvoxamina tras múltiples dosis de una cápsula de liberación controlada de 100 mg de fluvoxamina y de un comprimido Luvox® de 100 mg en voluntarios sanos de sexo masculino
Se realizó un estudio para determinar la farmacocinética de la fluvoxamina tras múltiples dosis de un producto D al que se hace referencia en el ejemplo 1 y de 100 mg de Luvox® en voluntarios sanos de sexo masculino.
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Metodología
Estudio transversal de múltiples dosis, abierto, de dos tratamientos, dos períodos, equilibrado, aleatorizado, con un período de reposo farmacológico de siete días entre la última dosis de fluvoxamina del período 1 y la primera dosis de fluvoxamina del período 2.
Número de sujetos (planificado y analizado)
Se contó con la participación de un total de 14 sujetos, con una media de edad de 31,1 años. Los 14 sujetos completaron el estudio y fueron incluidos en los análisis farmacocinéticos.
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Diagnóstico y principales criterios de inclusión
Hombres sanos de entre 18 y 45 años, con un fenotipo de metabolizadores rápidos de dextrometorfano.
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Producto de prueba, dosis y modo de administración
Producto D
Cada sujeto recibió una única dosis oral que tomó junto con 180 ml de agua del grifo una vez al día durante 10 días consecutivos durante cada período de tratamiento.
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Producto de referencia, dosis y modo de administración
Luvox® (maleato de fluvoxamina) comprimidos de 100 mg
Cada sujeto recibió una única dosis oral que tomó junto con 180 ml de agua del grifo una vez al día durante 10 días consecutivos durante cada período de tratamiento.
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Farmacocinética
Se adoptó el mismo procedimiento que en el caso del ejemplo 4.
Procedimientos estadísticos
Se adoptó el mismo formato que en el caso del ejemplo 4.
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Resultados relativos a la farmacocinética
Los resultados relativos a la farmacocinética se resumen en la tabla 26 y en la figura 5. En la figura 5, la curva a representa el producto D y la curva b representa el producto de referencia Luvox®.
TABLA 26
33
La biodisponibilidad relativa del producto D comparada con la de los comprimidos Luvox® basada en la AUC(0-\tau) era del 91,0%. El producto D también mostraba un menor índice de fluctuación, lo que reflejaba valores de Cmáx inferiores comparado con los comprimidos Luvox®.
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Conclusión
Ambos tratamientos eran seguros y bien tolerados en esta población de hombres sanos. Después de múltiples dosis la formulación de liberación controlada actuaba de un modo comparable a los comprimidos Luvox® y mostraba menor fluctuación en concentraciones plasmáticas de fluvoxamina.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina cualquier responsabilidad al respecto. Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 4085225 A [0003]
Bibliografía que no constituye una patente citada en la descripción
\bulletEudragit® L. Eudragit® L. Rohm Pharma GmbH, 1986 [0033]

Claims (22)

1. Formulación multiparticulada de liberación controlada de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de administración oral, que comprende partículas de fluvoxamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, recubiertas con un polímero de control de la velocidad de liberación que permite la liberación controlada de dicho ISRS durante un período de tiempo no inferior a aproximadamente 12 horas seguido de la administración oral en la que el polímero de control de la velocidad de liberación se selecciona a partir del grupo que consta de: alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polietilenglicol, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular más bajo, medio o más alto), acetato-propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), y poli(hexil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato), poli(etileno), poli(etileno) de baja densidad, poli(etileno) de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinil isobutílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) o poliuretano, o una mezcla de los mismos.
2. Formulación según la reivindicación 1 en la que las partículas son microesferas o bolitas.
3. Formulación según la reivindicación 2 en la que las partículas son microesferas y cada una de dichas microesferas comprende un núcleo de fluvoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma recubierto con dicho polímero de control de la velocidad de liberación para formar una membrana de control de la velocidad de liberación alrededor de cada uno de dichos núcleos.
4. Formulación según la reivindicación 3, en la que la membrana de control de la velocidad de liberación está compuesta por una mayor proporción de un polímero insoluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, por una menor proporción de polímero soluble en agua, formador de película y farmacéuticamente aceptable, siendo la proporción de dicho polímero insoluble en agua y de dicho polímero soluble en agua, cuando hay presencia de dicho polímero soluble en agua, eficaz para permitir una velocidad de liberación del ISRS que permite la liberación controlada de un ISRS durante un período de tiempo no inferior a menos de aproximadamente 12 horas tras su administración oral.
5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en la que la membrana de control de la velocidad de liberación contiene un copolímero de amonio metacrilato.
6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en la que la membrana de control de la velocidad de liberación comprende además un plastificante.
7. Formulación según la reivindicación 6 en la que el plastificante es dibutil sebacato.
8. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en la que la presencia de la membrana de control de la velocidad de liberación representa un aumento de peso sobre los núcleos de entre aproximadamente un 11% y un 450%.
9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en la que la presencia del polímero de control de la velocidad de liberación y el plastificante representa un aumento de peso de los núcleos de aproximadamente un 4% a un 15%.
10. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en la que los núcleos comprenden además un ácido orgánico, estando presentes el componente fluvoxamina y el ácido orgánico en una proporción de 50:1 a 1:50.
11. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10 en la que los núcleos comprenden además un material polimérico farmacéuticamente aceptable.
12. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 en la que los núcleos comprenden además un lubricante.
13. Formulación según la reivindicación 12 en la que el lubricante se selecciona del grupo que consta de estearato de sodio, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y una mezcla de los mismos.
14. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la velocidad de liberación del ISRS de las partículas cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 15% del ISRS total es liberado al cabo de 0,5 hora de determinación en dicho aparato;
(a) No más de un 25% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 20% y un 75% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(d) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato; y
(e) No menos de un 85% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato.
15. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la velocidad de liberación del ISRS de las partículas cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 45% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 45% y un 80% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(d) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(e) No menos de un 80% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
16. Formulación, para su administración oral, de un ISRS de liberación controlada que comprende una mezcla de partículas tal como se ha determinado anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Formulación, para su administración oral, de un ISRS de liberación controlada que comprende una mezcla de partículas tal como se ha determinado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 mezclada con una forma de liberación inmediata de un ISRS o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para asegurar que se consiguen con rapidez concentraciones sanguíneas terapéuticas eficaces.
18. Formulación según la reivindicación 17, en la que la forma de liberación inmediata del ISRS comprende microesferas tal como se ha determinado en cualquiera de las reivindicaciones 3-10 sin dicha membrana de control de la velocidad de liberación.
19. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en la que la velocidad de liberación del ISRS cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M con un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 60% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(c) No menos de un 20% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato.
(d) No menos de un 35% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(e) No menos de un 50% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(f) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(g) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
20. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en la que la velocidad de liberación del ISRS cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 20% del ISRS total es liberado tras 1 hora de determinación en dicho aparato;
(b) No más de un 45% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(c) Entre un 20% y un 70% del ISRS total es liberado tras 4 horas de determinación en dicho aparato;
(d) Entre un 35% y un 85% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato;
(e) No menos de un 50% del ISRS total es liberado tras 8 horas de determinación en dicho aparato;
(f) No menos de un 70% del ISRS total es liberado tras 10 horas de determinación en dicho aparato; y
(g) No menos de un 75% del ISRS total es liberado tras 12 horas de determinación en dicho aparato.
21. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en la que la velocidad de liberación del ISRS cuando se determina in vitro utilizando un aparato de disolución USP de tipo II (de paletas) según la Farmacopea XXII de EE.UU. en tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8 se corresponde sustancialmente con el siguiente patrón de disolución:
(a) No más de un 50% del ISRS total es liberado tras 2 horas de determinación en dicho aparato;
(b) No menos de un 35% del ISRS total es liberado tras 6 horas de determinación en dicho aparato; y
(c) No menos de un 80% del ISRS total es liberado tras 22 horas de determinación en dicho aparato.
22. Uso de una formulación multiparticulada de un ISRS de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una formulación de un ISRS de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 en la elaboración de un medicamento para tratar la depresión o el trastorno obsesivo-compulsivo.
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