HU229569B1 - Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései - Google Patents

Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései Download PDF

Info

Publication number
HU229569B1
HU229569B1 HU0201884A HUP0201884A HU229569B1 HU 229569 B1 HU229569 B1 HU 229569B1 HU 0201884 A HU0201884 A HU 0201884A HU P0201884 A HUP0201884 A HU P0201884A HU 229569 B1 HU229569 B1 HU 229569B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
release
ssri
released
total
formulation
Prior art date
Application number
HU0201884A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Ann Jeary
Catherine Ann Morrissey
Paul Stark
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IE19990406A external-priority patent/IE990406A1/en
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of HUP0201884A2 publication Critical patent/HUP0201884A2/hu
Publication of HUP0201884A3 publication Critical patent/HUP0201884A3/hu
Publication of HU229569B1 publication Critical patent/HU229569B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Szelektív szerotossittájrafelvétel-gáfiók szabályozóit kibocsátású többrészecskés kiszereléséi
A találmány tárgyát szabályozott kibocsátású gyógyászati kiszerelések, közelebbről szelektív swotosánójrafeívétel-gátlóként (selecíive serotosin. renptake áddbitora, SS-RI) fiavoxamm szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátású készítményei képezik, amelyek a szájon át történt beadást követően legalább mintegy 12 óráa át tartó szabályozóit SSRl-kibocsátást biztosító, kifeoesáiásszabályoző polimerrel bevont rinvexamin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója részecskék tartalmazzák,
A találmány szerinti megoldás előnyöse»· alkalmazható depresszió, kényszetbeiegseg vagy egyéb, SSR1vel gyógykezelhető hántásom kezelésére.
A szelektív szerotoniHÚjrafetvétel-gádökat (amelyek jellemző· típusai a fiuöxetm, a fluvoxamis, a paroxetio és a szertraiin) egyebek között antideprcsszánsként alkalmazzák. Az alábbi leírásban ellenkező értelmű jelölés hiányában SSRÍ alatt gyüjönévkéní Savoxamrat értőnk.
Á ík;vox&mm-mal«áí az araíkiiketosok 2-andnoetil-oxinr éterei közé tartozó szelektív szerotonín (SI-ÍT) újraielvétel-gádö vegyüiet. Kémiailag S-rseíoxi-4'-(trií:luonnetd)valerofenon-(E)-:0-(2:-at?tinoettl)oxínj-nta.leái (Irt), összegképlete CíjHjíO-íNíFjXIJ^Oa. A ílavoxamín és további oxhnéterek leírása megtalálható a 4885225 szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban (US Philips Cotp.j, Az említett szabadalmi irat a hatóanyag tabletta, végbélkúp és injekciós kiszereléseit ismerteti.
A finvoxannn hatékonynak bizonyult a depresszió tüneteinek csökkentésben és a kényszerbetegség (obsessive compaisíve dtsotder”) kezelésében, Fluvuxamia-maleétöí tartalmazó (25, 58 és 100 rag-os) tabletta kiszerelésben, ”I.ovox“ védjegy alatt kerül forgalomba (Soivay Pharmaeetttíeals Inc.). Á hagyományos íhsvoxamin-terápía jellemzően egyszeri 58 mg-os·, lefekvés előtt bevett adaggaíkezdődík. Amíg a beteg tolerálja, ez a mennyiség a maximális terápiás hatás eléréséig 4-7 naponként 50 mgr-os adagokban fokozatosan, emelhető, a beadott összes hatóanyag napi mennyisége azonban sem haladhatja meg a 3Ö8 mg-ot A 108 mg-ot meghaladd teljes «api adag két részletben történő beadása javasolt. Ha a két adag nem egyenlő nagyságú, a nagyobb dózis beadására jellemzően lefekvés előtt kerül sor.
A flovoxamin jelentős· része a májban ntetaboiízélódik, és a veséken keresztül a. vizeletben ürül. A Lnvox'&” esetében kifejezett elsontas hatás (fel pass eífeet”) érvényesül, amelynek eredményeként biológiai hasznosíthatósága körülbelül 53%. A Luvoxte szájon át beadott egyszeri adagjának hatására jellemző módon a beadást kővetően 3-8 órán belül -alakul ki a legmagasabb piazm&hdi .koncentráció. Egészséges fiatal önkéatesekben a fievoxamih plazmából! felezési ideje több, 108 nsg/nap per os adaggal elért egyensúlyi állapotban. 1.5,ő érának adódott..
A fentiekben leírtak szerint a hagyományos tlavoxamin-íartalmú tabletták. beadott mennyiségét fokozatosa® emelik a maximális terápiás hatást biztosító tolerálható adagig, a 188 mg~ot meghaladó napi dózis beadására pedig két adagban kérni sor. A fokozatos dózísnóvciés és a 188 mg-nál nagyobb adagok megszokott, napi egyszeri beadásával kapcsolatos kedvezőtlen mellékhatások csökkenthetik a páciens együttműködési készségét és elodázhatják a terápiás hatás jelentkezésének idejét.
-Mindezek alapján a találmány tárgyát .szelektív szerofomn (SHT) újrafelvétel-gátló szabályozott kibocsátású kiszerelése képezi,
A találmány tárgyát képezi továbbá egy átlagosan legfeljebb 12 órás időközökkel adagolandó, szabályozott kibocsátású SS-RI kiszerelés.
Áktaszásnnnk: $605ő-?842/$G
χ.
A találetsny tárgyát képezi továbbá egy napi egyszeri vagy két afalomtnsl történő beadásra alkalmas- szabályozott kibocsátású SSRÍ-ktszereíás.
A odábnány tárgyát képezi továbbá egy, a depresszió és/vagy a kéitysserbeíegseg kezelésére szolgáló eljárás.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A taláhtiásty tárgyát szájon át tőrtón beadást kővetően egy szelektív szerotebájrafelvétel-gátlő körülbelül legalább 12 óra alatt bekövetkező felszabadulását lehetővé tevő, kibocsátást szabályozó polimerrel bevont SSlö-részecskéket vagy azok gyógyászati· zzentponthői elfogadható sóját tartalmazó. szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátású többrészecskés SS'Rl-kiszerelés képezi.
A részecskék előnyösen szemcsék, labdacsok vagy pirulák (pelleís) vagy gyöngyök.
A pirulák előnyösen SSRi-böl vágj·' annak gyógyászati szempontból elfogadható sójából álló magból és az azt bevonó, kibocsátást szabályozó polimerből álló kibocsátást szabályozó membránból állnak,
A találmány egy .megvalósítási módjában a kibocsátást szabályozó membrán nagyobbrészt gyógyászati szempontból elfogadható, vékony rétegei képző, vízben oldhatatlan polimerből és adott esetben kisebb részben gyógyászati szempontból elfogadható, vékony réteget képző, vizoldékeny polimerből áll; a vízoídékony polimer jelenléte esetén a kétféle polimer aránya szájon át történt beadást kővetően· az SSR1 legalább 12 óra alatt történő szabályozóit kibocsátását lehetővé tevő SSRl-kiboesátási rátát biztosit
A membrán állhat azonban gyógyászati szempontból elfogadható, vékony réteget képző, vízben oldhatatlan polimerből is. Alternatív módon, a membrán kibocsátást szabályozó polimerek keverékébói is állhat, amely nagyobbrészt gyógyászati szempontból elfogadható, vékony réteget képző, vízben oldhatatlan polimert és kisebb részben gyógyászati szempontból elfogadható, vékony réteget képző, vízoídékony polimert tartalmaz.
A kibocsátást szabályozó membrán Idalaltítására alkalmazható polimerek részletesebb ismertetését az alábbi leírás tartalmazza.
A találmány egy különösen előnyős megvalósítási módjában a kibocsátási szabályozó membrán az alábbiakban ismertetett módon ammőnrém-metatölát kopollssert tartalmaz.
A golyócska magja tartalmazhat szerves savat is, az SSRl-összetevÓ és a szerves sav aránya. 50:1 és 1:5ö között változhat
Alkalmazása esetén a szerves sav előnyösen sdípínsav, aszkorblnsav, citromsav, femársav, almasav, borostyánkősüv vagy borkösav. Az SSRl-ősszetevő és (amennyibe» jelen van) a szerves sav arársya előnyösen 20:1 és 1:1 közötti, még előnyösebben pedig 10:1 és 2:1 közötti.
A találmány szerinti kiszerelés hatóanyaga bármely szelektív szerotonisójrafelvéteí-gátlö lehet A találmány szerinti megoldásban különösen jól alkalmazható hatóanyagok például a szsrotonin-úíraíelvéteit kölönbözó mértékben gátló chalepram, kíomlpramin, fluoxetin, fíavoxamtn, paroxetin, szertralin, trazoden, veofefaxin vagy zimekim.
A hatóanyag lehet szabad bázis vágj' gyógyászati szempontból elfogadható só, pl. hídroklond vagy m&leát
Mindemellett a hatóanyag alkalmas esetben lehet egy alapvetően optikailag tiszta enantiomer, vagy enaniiomerek rácén! vagy más típusú elegye.
Az SSRl előnyösen fluvoxemm vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója.
A találmány egy megvalósítási módjában az SSRÍ részecskékből történő kibocsátási rátája v&rp körülmények között, Ö,Ö5 M feszfáípuSérfeen (pH ~ 6,8} USP S-fipnsú keverőberendezés (''paddle) alkalmazásával az US Phsrmacopoeía XXH szerint: mérve lényegében. megfelel a kővetkező oldódási sémának:
(a) 0,5 óra mérésídö alatt az összes SSRI legfeljebb 15%-a szabadni fd a berendezésben.;
(b) I őrá. mérésidd alatt az összes SSRÍ legfeljebb 25%-a.szabadni' fd a berendezésben;
(c) 2 óra méráslítö alatt az összes SSRJ 28-75% közötti mennyisége szabadni fd a berendezésben;
(d) 4 óra mérésídö alatt az. összes SSR1 legalább 75%-a szabadni fel a berendezésben;
(e) 6 óra mérésidd alatt az összes SSR1 legalább 85%-a szabadul fel a berendezésben.
.A találmány egy további megvalósítási módjában az SSR1 részecskékből töriéső kibocsátási iáiája m vkre körülmények között, 8,85 M feszfátpuflérben (pH - ő,S) USB l'l-tlpasd keverőberendezés (paddle) alkalmazásával az US Pharmacopoeia ΧΧΠ szerint mérve lényegében megfelel a következő oldódási sémának;
la) 4- óra mérésidő alatt az: Összes SSRí legfeljebb 20%-a szabadul fel a berendezésben; fb) 6 óra mérésidó alatt az: összes SSRi legfeljebb 45%-a szabadni fel a berendezésben;
(c) § óra mérésidő alatt az összes SSRI 45-88% közötti mennyisége: szabadni fel a berendezésben:
{<!) 10 óra mérésídö alatt az összes SSRi legalább 78%-a szabadni fd a berendezésben;
(e) 12 óra mérésibe alatt az összes SSB.I legalább 88%-a szabadul fel a berendezésben,
A részecske magja adott esetben sikesítószert, pl, nátrium.-sztearátot, íníignézním-sztsarátot, sztearisrsavat vagy talknmot tartalmaz.
A mag az SSRl-t vagy annak gyögyteaő szempontból elfogadható sóját és (ha jelen vart) & szerves savat előnyösen polisríeranyagba vagy kötőanyagba (ellenkező értelmű jelölés hiányában a továbbiakban polimerbe) ágyazva -tartalmam. Az; SSRI -Összetevő és a polimer arányú előnyösen 1:1 ás 1ÖÖ: I közötti, még előnyösebben pedig 5:1 és 30:1 közötti. Á poK-nw lehet vízben gyorsan oldódó, vagy alternatív módon, SSR.1 és víz számára szabadon átjárható. A polimer ugyanakkor lehet vízben oldhatatlan, vagy alternatív módon, SSRI és viz számára gyengén átjárható is. A polimerek keverékei is alkalmazhatok, amennyiben biztosítják, hogy az SSRI teljes mennyisége 'bevonja- a magot. A. vlzeldékosy/szabadon átjárható és a vízben oldhatatlas/gyeogén átjárható polimerek aránya a kiválasztott polimer-kombináció Ismeretében határozható meg.
A mag megfelelő módon a következőket tartalmazza;
(a) SSRI-t vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, vahsmmt az alábbi szerves savak bármelyikét magában foglaló parkeverékeo adipmxav, aszkofhinsav, sav, ímnárssv, malonsav, borostyánkösav vagy borkösav, és (b> gyógyászati szempontból elfogadható polimer olyan mennyiségét, amely lehetővé feszi, hogy a porkeverék teljes mennyisége bevonja a magot.
A mag egymás felett több perkeverék- és: polimer-íéfeget Is tartalmazhat.
A vízoldékony polimer kifejezés víz számára szabadon átjárható polimereket takar, amilyen pl, az; “Eudragít RL“. Hasonlóképpen, a “vízben oldhatatlan polimer” kifejezés alatt a víz számára gyengén átjárható polimereket is értünk, amilyen pl. az ‘'budmgrt RS“.
A vízolöékony polimer megfelelő módon polívlnil-slkchol, pohviml-pkroítdoa, mshfeellulóz^ hlároxlpropil-cellulóz, hÍdroxIpropji-ntedleeduióz, polfetilsn-glikol vagy mindezek keveréke lehet.
A vízben oldhatatlan polimer megfelelő módon etíteeílofe. cellulőz-acetáf, (alacsony, közepes vagy nagy molekulatömegé) oellnlóit-propionát, eellolóz-acetát-proplonát, eellulóz-aeetát-bwlirát, cellolőz-eeetát-ftalát, eelSulőz-triacetáí, poUímoiíimetslailátX ptdi{etilmeíakrnáí}, poli{butilmeta5eritái), poh{izohuúlmet<feriláíj, poliíbexilraetatoiíét), poíiíizodecilmetokríláp, pöliílanrdmelakriíás}, pöli{tenihrtelakriiái}, pöíi{meíilakrilái), polifizopropaakrilát), poIiífeobutilakriiáO, poliioktademiakrilát), polietilén, alacsony sűrűségű polietilén, nagy sűrűségű polietilén, poii(cblénoxíd), poíifeíilénterftaiáí}, poli(vhal-szobmiléter):, poli(vimlseetét), p«li<vdaiSdbrld>, poliaretás vagy mhtdezek keveréke lehet.
Fbvexamtn és víz számára szabadon átjárható, megfelelő polimer az Eudragit58·' RE védjegy alatt forgalmazott polimer, Fluvaxanxt» és víz számára gyengén átjárható, megfelelő polimer az Eudragif*5 RS védjegy alatt forgalmazott polimer, vagy a pH-feggő permeabihtású, ’Bödragít* E*\ Eadragit® S” vagy Eudragii'® E“ polimerek egyike. Az Eudragit* polimerek akriláí- és/vagy metaknlát-alapú polimer lakkanyagok.
Az Eudragíf*' RE és Endragít*' R$” márkanevek alatt forgalmazott polimerek kisszámú kvatemer amméniutn-esoponöí tartalmazó akxil- és meűtkril savészterek kopolimereit tartalmazó akrilgyanták [Rohm Pbarssa GmbH Eadragit^” brosúra {195>5)j. Az •«nmőni&m-esoportök só formájában vannak jelen, nekik köszönhető a lakkréteg permeahilitása. Az Eudragil^ RÍ.. és az Eudragit® RS a pH-tól függetlenül szabadon (KE) vsR.y gyengén (RS) átjárhatók. Az Eadrngh:® E metakrilsavból és mettólsav-metiíészíerfeöl szintetizált asionos polimer. Savakban és tiszta vízben okihatatlan, de. semleges és gyengén alkalikns körülmények között oldhatóvá válik. Az Raáragit® L permeábillíssa pH-feggő, pH -'= 5,0 feleit fokozatosan áteresztővé válik. Az Eudragif0 ,L leírása megtalálható a Rohm Pbssma GmbH Endragif® E” brosúrájában (1986),
A bevonóréteg az Eudragit* S” és Eadragit* 1. polimerek tetszőleges aránya keverékéből kialakítható. A polimerek kombinálásával elméletileg olyan hevonórétegek hozhatók létre, amelyek az Eadragit4' L és az Eudragil® S” oldódási pH-értékei közötti pH-értéken oldhatók.
A mag pobmeraayaga az alábbiakban bemutatottak szerint állhat kizárólag Budragit®’ RS-ből is.
Az SSRE a szerves sav {amennyiben jelen van) és a ptdimeranyag előnyösen egy központi, inért magra épülve hiláihatök. A mag megfelelő -módon Ö.4-Ö.S5 mm átlagos átmérőjű apró ttos-pareil cokor/keményitö gyöngyből áll, a gyöngy átlagos átmérője szerves sav nélküli kiszerelés esetében jellemzően 0,71-0,S5 mm, szerves savat tartalmazó kiszerelésben pedig jellemzően. -0,6-0,71. mm. Az alkalmazott gyöngy mérete az adott kiszerelésben. alkalmazóit: drog/szerves sav töltet föggvénye. A mag felépítésére hagyományos drazsfrozóüst vehető igénybe. Alternatív módon, az SSR.I, a. szerves sav és a polimer automatizált bevonórendszer. pl. “CF grasuiátör alkalmazásával is a korábban bemutatóit ínért központi magra vihető. A mag a fentiekben leírhikon kívül egyéb összetevőket, pl, diszpergáiéunyagot, s-íkosttószerí és/vagy felületaktív anyagot is tartalmazhat.
A kibocsátást szabályozó membrán kialakítására alkalmazott. poiknerbevonaí tartalmazhat egy vagy több segédanyagot, pl. töltőanyagot, képíékeeyítőszert vagy hubzásgátlő -anyagot is.
Jellemző töltőanyagok pl. a tálkára, a olvasztón szilieíom-dioxid, a gliceril-monosztearáí, a magnéziumsztearát, a kaleiam-szíearát, a kaolin, a kolloidáiis szilíemm-dioxíd (kovasav), a gipsz, a mikomzált kovasav és a magnéztttm-írlszilikát.
A találmány szerinti megoldásban előnyőse» alkateazbatő töltőanyag a tálkám.
A töltőanyag mennyisége a polimer teljes száraz tömegéhez viszonyítva 2-500%, előnyösen 100-450%, közelebbről 410-440%.
A polimerbevonat tartalmazhat a polimerek feldolgozását elősegítő agyagot is. Ezeket az anyagokat általánosságban *fcépiékenyíiőszerek»ek nevezzük, ilyenek pl. az ampátok, a azeláíok, a benzoátek, a cifrátok, az izoébukátok, a Rálátok, a szebacátok, a sztornótok és a glikoiok.
jellemző képlékettyitöszerek az acetllált monoglieeridek, a bütti-ftelil-bnúl-ghkolát, a dibudl-tartarát, a dtetíl-ítalát, a dirnetil-ftalát, az etii-ftabl-eíii-gllkoiát, s glicerin, az etilértglikol, a propilénglikok a tríacetmciirát, a imseiin, a tripropinoin, a díscetls, a dlhnhl-físlát, az acetíl-morioglicerid, a polietöén-glikolok, a ríetnusolaj, a írteíil-citráí. a kettőnél több hidroxilgyököt tartalmazó alkoholok, ez acefát-fezterek, a glicerinirracetát, az acetil-trietil-chrát, a dibcnzil-ftalát, a dihexil-ftalát, a hatil-ektil-üalát, a düzonöníi-teslát, a díoktilazdát, aa epoxtdáií tálját, a triizokdl-trimellitát, a di:etílhexii-íbdát, a di-n-iAtli-ftalát, a di-i-oR-il-fUlát, a di-idecil-flalót, a di-nomdcdl-ftalát, a dt-n-triáectl-flaláí, a tri-S-eliihexíl-srimclliták a öiű-etilhexil-adipáí, a di-2etilhexil-szcbacát, a dí-2-etílhexil-.azélá.t, a dibníil-szebacát, a glíeeríl-mmmkaprilát és a gbeeril-nxortokapriU.
A találmány szerinti megoldásban előnyösen alkalmazható képlékenyítöszer a dlbtnil-szebacáh
A képlékenyítöszer mennyisége a polimer teljes száraz tömegéhez viszonyítva 10-50%, legelőnyösebben pedig kórttlbclül 20%, íiabzásgátló anyag lehet pl. a Símethtcetf’. A bevonat habzásgáíióanyag-tartalma előnyösen a végső kiszerelés 0-0,5%-a.
A részecskék kialakításához fölhasznált polimer mennyisége a kívánt adagolási jellemzők függvénye, ideértve a beadandó drog mennyiségét, a kívánt kibocsátási rátát és a részecskék méretét A mag membráspoHmsrekkel történő bevonása iO-l\Kí%-os, előnyösen 25-70%-os súlynövekedést -eredményez. A részecskék kibocsátást szabályozó membránja, ideértve annak összes szilárd összetevőjét, igy a kopokmereket, töltőanyagokat, képlékenyitöszereket, igény szerinti adalékanyagokat valamint földolgozást elősegítő anyagokat, a magok kb. 11-450%-os súlynövekedését, előnyösen azok 3Q-iőÖ%-os súlynövekedését eredményezi. A polimerréteg bármely ismert eljárással felvihető, ilyen. pl. a szórt felhordás. A szórás ftódágyas bevonógépet (előnyösen Worster-féle· bevonást) vagy drszsirozóústőt alkalmazó rendszerrel valósítható meg,
A poltsnetTéíegfek)· felvitele vtán a bevont magok szárítása vagy hőkezelése következik:, “Hőkezelés” alatt a részecskék stabil kibocsátási ráta biztosításához elegendő ideig, szabályozott hőmérsékleten való tartását értjük. A hőkezelés történhet példáit! .szárftőkexaetóhen vagy vizágyss szárítóberendezésben. A hőkezelésre bármely, szobahőmérséklet feletti hőmérséklet igénybe vehető,
A poíhnerbevonat íőmftő- vagy záróréteggel vonható be.
A polltnerbevonat tömító- vagy záróréteggei történő befedése a részecskék osszöcsapzödásának megelőzését szolgálja.
A mag megfelelő módon történő bevonására legalább egyetlen fentiekben ismertetett polimert .tartalmazó, kibocsátási szabályozó polimermembrán, vehető Igénybe, A mag a kívánt kibocsátási ráta biztosítása érdekében tetszőleges mértékben vonható be.
A kibocsátást szabályozó membrán egyetlen polimerből, vagy kél vagy több polimer keverékéből állhat
A membrán vízben oldhatatlan polimer-összetevője a mag esetében korábbat! leírtak bármelyike lehet, ideértve az itt ismertetett módon víz szamára gyengén átjárható vagy átiárhatstlais polimereket.
Hasonlóképpen, a membrán vízoldékemy polimer-összetevője a mag esetében korábban leírtak bármelyike lehet, ideértve az itt ismertetett módón viz számára teljes mértékben átjárható polimereket,
A találmány szeriaíi kiszerelésekben található kibocsátást szabályozó membránok kialakítására különösen, alkalmasak az ammóníam-metakrilát ktípolbnerek, amelyek közé tartoznak a fentiekben ismertetett, hadragit RS és Endraglt RÍ. márkanevek {Rohm .& fíaasj alatt forgalmazott polimerek is. Ezek a polimerek tiszta vízben, hig savakban, pufferoldaíokban vagy emősrtönedvekben a teljes élettani p:H-Urtományban oldhatatlanok.
- ό A vékony rétegek vízben (és a pH-értéktÖl függetlenül) emésztőnedvekben megduzzadrtak. Ebben a duzzadt állapotban víz és oldott hatóanyagok számára átjárhatóvá válnak. A vékony rétegek áteresztőképessége az etil:akrilát (EA), a metd-nietakrílát (MMA) és a trmretllanmtőniametíl-inemkriiáí-klorid (TAMCÍ) csoportok polímerbeli arányától függ. Az í :2:0.2. EA:MMA:TAM€l aránnyal rendelkező polimerek (“Eudraglt Rt”) nagyobb áíeresztöképességüek, mint az 1:2:0,1 őssaetételüek {Eodragit RS”). Az Eudragit Rt'-bői kialakított vékony rétegeket ''nagy áteresztőképességű, oldhatatlan réteg-»ek, az Eudragií RS'-böí álló vékony rétegeket kis áteresztőképességű, oidbatsitlan rétegének nevezik.
A találmány szerinti szabályozott kibocsátású SSBJ-kiszerelés szájon át történő beadásra szűnt alakja többrészecskés kiszerelés vagy tabletta lehet. A többrészeeskés kifejezés különálló részecskékre, pirulákra, raiaitablettákra vagy mindezek keverékeire vagy kotabánációira írtak A találmány szerinti többrészeeskés, szájon át történő beadásra szánt kiszerelés tartalmazhat két vagy több, eltérő á? vöro és/vagy /« vívó kibocsátási jellemzőkkel rendelkező részecske-, golyócska- vagy minitábletta-populációt. A többrészeeskés, szálon át történő beadássá szánt kiszerelés megfelelő kapszulában, pl. kemény vagy lágy zselatinkapsznlában egy azonnali kibocsátású összetevő és egy szabályozott kibocsátású összetevő keverékét tartalmazha^a. Ha a többrészeeskés kiszerelést kapszula tartalmazza, annak beadása lenyeléssel, vagy tartalmának ételre szórásával történhet, A többiészeoskes kiszerelést alternatív módon tasakocska C’sacheí:'*) is tartalmazhatja,
A részecskékből és az egy vagy több segédanyagból préseléssel tabletta, pb többrétegű tabletta állítható elő. A többrétegű tabletta jellemzően két rétegből áll, amelyek ugyanazon, azonos vagy eltérő kibocsátási jellemzőkkel rendelkező hatóanyag azonos vagy eltérő mennyiségét, vagy rétegenként más hatóanyagot taítalntazhatnak. Á többrétegű tabletta további, szabályozott kibocsátással kapcsolatos tulajdonságok biztosítása érdekében adott esetben kibocsátást szabályozó polimerrel is bevonható.
A fentiek értelmében a találmány szerinti szabályozott kibocsátású SS'Rí- és szájon át történő beadásra •szánt kiszerelések tartalmazhatnak egyéb kötőanyagokat, pl. többek között töltőanyagokat, sífcosttőszerekct, telűfeíakriv anyagokat, dezíntegrfcsokat, képlékenyttöszereket, íapadásgáiló anyagokat, zawoaítöartvagökítt, pigmenteket, ízesítőszereket is, Szakember számára egyértelmű, hogy a kötőanyagok pontos típusa és mennyisége bizonyos mértékben a szabályozott kibocsátású SSRl-ktszereíésl tartalmazó, szájon át történő beadásra szánt készítménytől is függ.
Megfelelő töltőanyagok pl. a gyógyászati szempontból elfogadható inért töltőanyagok, mint pl. a mikrokristályos cellulóz, a laktóz, a kétbázisű kaicinm-töszíák a cukrok és/vagy az előbbiekben említett anyagok keverékei Megfelelő töltőanyagok pl. az ”Avicéi védjegy alatt forgalmazott mikrokristályos cellulózok, mint pl. az Avicel pÓlOl, az Avicel pH 102“, az Avicel pHII2“, az Avicel pH2öö, az Avicel pH3Öl” és az Avicel pM102; a laktóz, mim pl. a laktóz monóbiárák a vízmentes laktóz és a “Pharmatose .DCL2Í” (a Pharmatose” védjegy), ideértve annak vízmentes, monohiárát és porlasztva szárított alakjait; a kétbázisú kalelunr-foszlat, mint pl. az “Emeompress (az Ettteompress” védjegy); antantul; a keményítő; a szerbit; a szacharóz és a glükóz.
Megfelelő síkositószerek, ideértve a préselendő por folyóképességét befolyásoló anyagokat, a koiloidális szilicram-dioxid, mint pl. az Aerosíl 20Ő (az Aerosíl védjegy); a talkum; a sztearútsav, a megnéziomsztearát, a kaíciom-szte&ráí és a nátríom-sztearíl-femarát.
Megfelelő dizfotegráosok pl. az enyhén keresztem polivittil-pirroiidon, a gabönakeményttő, a burgonyakeményítő, a kukoricaketnényltő és a tnődesiíott: keményítők, a kroszkantxeUéz-e^iam, a Rercszt-povidon (''eross-povidane'1}, a nátriumrkeményttő-glikolót, valamint az említettek kombinációi és vegyítetek
Egy további szempontból a találmány tárgyát képezi a korábbiakban megbatázosoö részecskék keverékét tartalmazó, szájon át történő-beadásra szánt, szabályozott kibocsátású SSRI- kiszerelés.
Egy további szempontból a találmány tárgyat képezi a korábbiakban meghatározott részecskék keverékét a hatékony vérbeli terápiás koncentráció gyors elérése érdekében egy azonnali kibocsátású SSRí-tipussai vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójával összekeverve tartalmazó, szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátásé SSRl-kiszerelés,
Az SSRI azonnali kibocsátásé alakja előnyösen a korábbiakban bemutatott pirulákat a kibocsátást szabályozó membrán nélkül tartalmazza.
A találmány egy megvalósítási módjában az SSRI-nek a kiszerelésből történő kibocsátási rátája in vfo-o körülmények között, ö,ö? M foszfetpufferben (pH ” 6,8) USP íl-lfpusú keveröbeeendezés (paddle”) alkalmazásával az US Pharmacopoess ΧΧΠ szerint mérve lényegében megfelel a következő oldódási sémának:
(a) 1 óra mérésidő· alatt az összes SSRI legfeljebb 20%-a szabadul fel a berendezésben;
(bs 2 óra mérésidő· alatt az összes SSRI legfeljebb óÖ%*a szabadul tel a berendezésben;
(c) 4 óra mérésidö alatt az összes SSRI legalább 20%~a szabadul fel a berendezésben;
(öl 6 óra mérésidő· alatt sz összes SSRI legalább 35%-a szabadul fel a berendezésben;
(e) 8 óra mérésidő alatt az összes SSRI legalább 50%-a szabadul fel a berendezésben;
(f1 l ö óra mérésidö alatt az összes SSRI legalább 7Ö%-a szabadni fel a berendezésben;
(g) 12 óra mérésidő alatt az összes SSRI legalább 75%-a szabadul fel a berendezésben.
A találmány egy további megvalósítási módjában sz SSRl-nek a kiszerelésből történő kibocsátási rátája in vimr körülmények között, Ö,Ö$ M foszfátpufierben (pH - 6,8) USP Π-típusú keverőberendezés (“paddíe) alkalmazásával az. US Pharmacopoela XXII szerint mérve lényegében megfelel a kevetkező oldódást sémának:
(a) 1 óra mérésidő alatt az összes SSRI legfeljebb 20%~a szabadul fel a berendezésben;
(b) 2 éra mérésidő alatt az összes SSRI legfeljebb 45%-a szabadul fel a berendezésben;
(ej 4 óra mérésidö alatt az összes .SSRI 20-70¾ közötti mennyisége szabadul fel a berendezésben; fő) 6 óra mérésidő alatt az összes SSRI 35-83% közötti mennyisége szabadul tél a berendezésben;
(e) 8 óra mérésidö alak az összes SSRI legalább 50%-a szabadni fel a berendezésben; fi) 10 óra mérésidö alatt az összes SSRI legalább 70%-a szabadul fel a berendezésben;
(g) 12 óra mérésidö alatt az Összes SSRI legalább 75%~a szabadul fel a berendezésben,
A találmány egy további megvalósítási módjában az SSRl-nek a kiszerelésből történő kibocsátási rátája in váró körülmények .között, Ö,Ö5 M foszfáípuiferbe® (pH ~ 6,8) USP Il-tlposú keveröberendezés (paddíe) alkalmazásával az US Phamtaeopoeta XXH szerte mérve lényegében megfelel a kővetkező oldódási sémának:
(a) 2 óra mérésidö alatt az összes SSRI legfeljebb 5ö%-a szabadd fel a berendezésben;
(b) 6 óra mérésidö alatt az összes SSRI legalább 35%-a szabadul fel a berendezésben;
(ej 22 óra nsérésidö alatt az összes SSRI legalább SŐ%-3 szabadul fel a berendezésben.
A napi egyszeri beadásra szánt kiszerelés-75%~os.tömegarányban, előnyősért periig 10-50% közötti tömegarányban az előzőekben ismertetett szabályozott kibocsátást) kiszerelés és az SSRI egy azonnali kibocsátású alakjának kewékét tartalmazhatja.
Egy további szempontból a találmány tárgyát depresszió, kényszerbetegség vagy egyéb, SSRÍ-vel gyógykezelhető hántolom kezelésére szolgáló eljárás képezi, -amelyben az említett állapotok egyikében szenvedd páciensnek töfebrésgecskés· szabályozott kibocsátású 'SSRI-kiszerelés beadására kerül sor.
Az ismétlődések elkerülése érdekében a találmány szerinti megoldást a fíuvoxamiö alkalmazásának példáján keresztül ismertetjük.
Az alábbiakban az ábrák rövid leírását közöljük,
Az 1. ábra a 2. példabeli szabályozott kibocsátásé kapszulák esetében a drogkibocsáiás (%) és az eltelt idő (hí összefüggéséi ábrázoló grafikon,
A 2. ábrán látható grafikon a 3. példában leírtaknak megfelelően a találmány szerint előállított különböző kiszerelések egyszeri adagja hatására kialakuló plazma fiuvoxamm-koncetiíradó Itsg/ml) és az eltelt idő (h) őszszefüggését ábrázolja, összehasonlítva a I,uvox“ védjegy alatt fotgalmazott tabletták ptazmaprofiijával.
A 3. ábrán, látható grafikon a 4. példában leírtaknak megfelelően a plazma fiuvoxautrn-konoentráció !ng/mlj és az eltolt idő (h) összefüggését ábrázolja éhezés és táplálékfelvétel esetén,
Á 4. ábra az 1. példa szerint előállított, C” jelű termék esetében egyensúlyi állapotban mért plazma fiö.vOxamln-koncentráeió (ng/tnt) és az elteli idő összefüggését ábrázolja, az 5. példában bem.tttaioö módon öszszebíisonlitvs a Lnvox védjegy alatt forgalmazott tabletták plazmaprofiljával.
Az 5. ábra az 1, példa szerint előállított, D jelű termék esetében egyensúlyi állapotban mért plazma fiövoxamln-koncentráoiő (ttg/ml) és az eltelt idő összefüggését ábrázolja, a 6. példában bemutatott módon Sszszehasonhtva a Luvox védjegy alatt forgalmazott tabletták plazmaprofiljával.
Az alábbi példák találmány szerinti megoldás további tfiuszüáiásáí szolgálják,
Z. pA««
Két tétel drogtartalmú gyöngyöt áliltsttonk elő (fi és 2, jelzés), a kiszerelések jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza, A szabályozott kibocsátású (controlled telesse”, CR) gyöngyök előállítására a 2, jelzésű tételt választottuk ki. Az 1. jelzésű tételre gyorsabb drogkiboesátás volt jellemző, ezért azt azonnali kibocsátású {“tmmediate s-elease”, ÍR) eáyagkcat alkaintsztofe.
L..|óblázat
EhEdl3úfiÉldkog|snabnújablsdákkiszerelésiJelknnzől
Téffilszám L 2.
Összetétel (kb) (kg)
Fbvox amin-maleát 12.450 12,450
Talkum 3,550 3,550
(aktív hatóanyag %-a) 28,5% 2.8,5%
összesen 16,000 Ib.OOO
“Nón-pareü” mag (0,71-0,SS mm) 5,000 5,000
Eadragit RS” {12,5% szilárd polimer) kői 8 1,413
- 9 A dtOgtartahnú gyöngyöket fibvoxatmo-jmleát és tálkám E 5904“ keverőgépben 5 percig történő, homogén per· eredményező keverésével állítottuk elő. A homogén porból és az “Endragit RS”-bevonaté cukormagokbői íxm-pareir magokat áHltotömk elő. A gyöngyöket az. oldószer eltávolítása érdekében 5S'dC-on 20 órán át szárítóketnencében szárítottuk, Az agghmsaátamofet a gyöngyök rostálásával távolítottak el.
Az előzőek szerbit előállított drogtartalmé gyöngyöknek ezután elbíráltuk a Itató- és az oldódási képességét. Az oldódási képesség vizsgálatára USP 2-tfeasú keveröbereaáezésí, 901) ml foszfáípuflért (pH - 6,8) és percenkénti 50-es kevefolapát-fordufotszámoi (paddfe”) alkalmaztunk. Mindet! egyes mérést hat alkalommal ismételtünk meg.
A 2. táblázat a hatóképesség-mérés eredmények részletezi. A halóképességi adatok alapján 0,71-0,85 mmes '’bvsn-pareiF* magok alkalmazásával 5354-os drogtartalraai tntlimsk elérni.
2. táblázat
Téteiszám Aktuális hatöképesség (mg/g)
1 537,6
2 530,1
Az oldódási -eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. Az eredmények kielégítik az NSP által az azonnali kibocsátású készítmények esetélxm megszabott feltételt, vagyis a 45 perc alatti >?5%-os kibocsátást (pl. 45 pere alatt az 1. tétel 97.2%-a,. a 2. tétel 99,1%-a szabadult lel). Mivel a 2. tétel kedvezőbb oldódást jellemzőkkel rendelkezett, igy a szabályozott kibecsátásö gyöngyök előállítása során a bevonáshoz ezt a tételt vettük igénybe.
^.táblázat
A 100 mg-cs feivexamh-tartahíá gyöngyök oidódátÍtsredményss
Téteiszám j 1 T 2 |
Idő (pere) 1 %-os kibocsátás |
15 I 87,0 S8.7 |
30 | 93,5 96,1 1
45 | 97,2 99,1 1
őö | 97,1 99,7 |
120 ΐ 99,2 101,6 |
.SsaM/mge# á/átfesdifásd gydagpAfe aíffdOda·»
A szabályozod kibocsátású gyöngyöket a. árogtart&lmú gyöngyök polimerrel történi bevonásával állítottuk elő, A polhasres bevonóoWátot és a islsumot egyidejűleg, szabályozottan. adagoltuk, A taltam ebben a tázisbtm iSrténő hozzáadása meggátolja a gyöngyök összetapadását a bevonás során.
A folyamat során 4, 6, 8, lö, 12 és 15%-os poiimerbevonat-menayiségnél mintát vettünk a gyöngyökből
Az előállított tétel kiszerelésének jellemzőit a 4, táblázat tartalmazza. A 100 mg-os tluvozamin CRgyöngyök esetében a bevonópolimer kiszerelésének részleteit az 5. táblázatban idntétídk lél. A szabályozott kibocsátású gyöngyök előállítása a következő lépésekben történt: a diogtartateó gyöngyöket “CF750 Coater be- 10 rtmttózésben, Eudragit RS-höh izopropil-alkoholból (IFA), valamint díbutii-szebaeát (BBS) kéBlékenyítöszerbőI álló polímerbevonat-előállitó oldattal vontok be, az agglomeráció megelőzése érdekébe» to&ton jeleölétóben. Az oldószermaradék ehávolííása érdekében & gyöngyöket 20 órán keresztül SS^C-os szádiókemeocébet!: szárítottuk,, majd. az agglomerátumok eltávolítása érdekében rostáltok.
4. táblázat
EhjygxjMAto drogumtoá tabletták jdszereléss jellemzői
Össsetétet Kg
Eluvoxaram IR gyöngyök 15,000
Talkum 9,0669
(aktív hatóanyag %-a) (504,5)
Endragit RS + DBS hevonóoidai 29,1625
(6,17%) szilárd polimer (1,797}
$.. táblázat
A Wő m&usCFL
Bevoítóöldat Etsöragit RS + képíékenyitószer j
Összetétel (Kg) |
EttdragiíRS (.12,5) 18,000
I.P.A. 18,000
DBS 0,450
Összesen 36,450
Elbíráltok az előállított (4%. 6%, 8%, 10%, 12% és 15%-os) CR gyöngyök ható- és oldódási. képességét. A?, oldódási képesség vizsgálatára US? 2~fíposú kaverőberendezést, 900 ml tószíátpuffest (pH =· 6,8} és percenként! 50~es keverölapát-forduUtszárnot Cpaddle”} alkalmaztunk. A vizsgálatot 22 órán keresztül végeztük.
A KíO rag fíuvoxatsin tartalmú CR gyöngyök hatóképességá vizsgálatának eredményét a 6. táblázat tartalmazza. A táblázat adataiból kiderül, hogy a polímerbevonat százalékos arányának növelésével csökken a iratéképesség (a 4%-ban bevont gyöngyök hatóképessége 464,8 ntg/g, míg a 15%-ban bevontaké csupán 295,9 tng/g volt). A kapott eredmény megfelel a várakozásoknak, mivel a hatoképesség érteke az aktív hatóanyag aktuális haíóképessége és a gyöngyök végső tömegének hányadosa.
6. táblázat
Pötíínerbevoaat
4,0 | 8,0 j K \ö I 12,0 15,0
Ifeíöképesség (mg/g) 464,8 j 386 | 3 13 i 329,6 295,9
Az oldódási vizsgálat eredményeit atáblázatban foglaltok össze.
- II ~
Á 100 xns f&voxamin· tartsbs
Bevonat % 4,0 | 6,0 ' Ο 1 ÍÜÖ Γ 12,0 15,0
idő (óra) 0,5 %-os kibocsátás
4,3 ? ·> •x-j-v· 2,7 0,8 | 1,0 1,1
15.6 2,2 .3,2 1,7 1 1,8 í.,9
2,0 62,3 8,4 5,3 2,0 1,7 1,5
4,0 93,2 48,7 6,6 2,1 1,8 1,7
6,0 96,5 83,2 26,2 6,5 3,4 2,5
8.0 98,4 92,9 59,8 23,2 4,1 2,4
10,0 97,6 | 96,3 e 78,3 41,8 11,3 2,7
22,0 100,1 i 100,8 i 96,5 98,8 j 83,3 56,2
A /Ww tertefastf CK ÍMW^fó&e/ifáít&ása l'-'efeér/íehér, átlátszatlan, kettes tnétetó zselatinkapszulák&t “Sasch £5572'' kapszulázóberendezés segítségével tó anyaggal töltöttünk meg. A tételmessyiség mind a négy tennék esetében ö00 g volt A beresdezést úgy állítottuk be, hogy a kétféle szabályozott kibocsátású gyöngy megbatározott mennyiségéi töltse a kapszulákba, A SA és 8Ö táblázat a 100 ntg fíavoxamís-maleátot tartalmazó CR kapszulák kiszerelési jellemzőit mutatja be·. A termékeket A, B“, ”C és D jelzéssel jelöltük.
SA-tifekizai
Termék A ’B
összetétel % w kapszula Tétel- mennv.{kg) 54 mg/ kapszula Tétel-menny, (kg) ;
4%-es bevonatú fluvoxamiö CR gyöngyök 100 215,15 0,600 60 129,0 0,360
6%-ös bevonató íluvoxamln CR gyöngyök 40 96,2 0,240
856-08 bevonatú Savexamin CR gyöngyök: •A
Összesen 100 215,15 0,600 100 225,2 0,600
- 52 Sgtóblázaí
Termék ”C D
Összetétel % mg/ kapszula Téíel- menny.(kg) % kapszula Tétel-menny, (kg)
4%-os bevonató fiwoxwün CR gyöngyök 62 13.3,40 0,372 40 86. 06 0,240
6%-os. bevonató Suvoxasain CR gyöngyök
8%-os bevonatú Savozamát: GR. gyöngyök 38 98,45 0,228 60 •55.44 0260
Összesen 100 23125 0,600 löO 241,5 0,600
A kívánt oldódási ráta elérése érdekében három lennék -esetében a töltés sorún két különböző· mennyiségű potimerbevönatot kevertünk: össze.
Elbíráltuk az előállított GR kapszulák ható- és oldódási képességét. Az oldódási képesség vizsgálatára USP 2-ttpasö' keverőberesdezést, 900 tűi IbsziutpariErt (pH ~ 6,8) és percenkénti SÖ~es keveröiapát-fordtííatezá-not (padöle’') alkalmaztunk. A vizsgálatot 22 érán keresztül végeztük.
A 9. táblázat a 1-00 mg-o$ kapszulák hatöképességi vizsgálatának eredményét foglalja össze.. A kapszulák elóállkása. sikeres volt, mivel mindegyik kapszafetétei hatóképessége. meghaladta a 97%-oi,.
Atóbiázai
A 10. táblázat a löö sng-os kapszulák oldódási vizsgálatának eredményét mutatja be, .Az eredmények alapján az alkalmazott kettős tőkés megfelelő eljárás a különböző mértékű polimetbevonatot tartalmazó gyöngyök összekeverésére. Az alkalmazott Kombinációk sikeresnek bizonyullak, mivel a szimulációk -alapján várható eredményt adták.
u> 15,8 U 7,85 5,35
2,0 63.4 41,35 35,7 25,7
4,0 91,6 79,55 69,95 51,55
6,0 97,3 93,1 84,55 71,0
8,0 98,9 95,8 91,5 82,75
10,0 100,5 99,65 96,1 90,85
22.0 98,6 98.9 100,85 102,85
Az 1. példában {sírtak szériát dtogtartslmá gyöngyöket állítottunk dö, azzal a különbséggel, hogy a gyöngyöket 5S9C-oa 18 órán kérésziül szárítottuk szárkókesneneében. A rostáláshoz 0,98 tnm-es és 1,5 mm-es szűröket alkalmaztunk. A kiszerelésijellemzőket a 11. táblázat tanahnazza.
IktáMfeat
FiuynxanHu&eg^ümú.gyöngyökkj^grg1ésljenemzöi
Té teássá m 3. 4.
Összetétel (kg) (kg)
Fhtvoxsans n-maíeát 12,450 12,450
Talkum 3,550 3,550
(aktív hatóanyag %«a)· 28,5% 28,5%
Összesen 16,000 16,000
“Kon-pareU” mag 5,000 (0,71-0,85 mm) 5,000 (0,71-0.85 mm)
%% drágít RS (12,5% szilárd polimer)' 1,316 1,413
Meghatároztuk az előállított drogtanaimé gyöngyök ható- és oldódási képességét
Az oldódási képesség vizsgálatára USP 2-tlpusá keveröberendezést, 901) tnl foszStpufiert (pH ~ ó.S) és percenkénti 50-es knv>srőlapát-fordalatszámot (paddle’ j alkalmaztak. Minden egyes HV-deiekciös mérést hat •alkalommal ismétehünk meg,
A 12. táblázat a hatöképesség-mérés eredményeit részletezi. A hatóképességi adatok alapján 0,71-0,85 mra-es “non-pareíP’ magok albslntazásával 54%-os drogíartalmat tudtunk eléírd. Az I, példabeli ÍR és CR (1, és 2.) tételek bamképességi és oldódási adatait is ismertetjük, mivel az ezekből a tételekből származó gyöngyöket véltük igénybe a kapszulák előállítása során.
12. táblázat A.fhiyoxauiin-uínieát
i Tételszán! Aktuális hnioképesség (mg/g)
1 3 527,1
Sí t 4 5.30,1
Az oldódási eredményeket a 13. táblázat és az I. áfera foglalja össze. Az eredmények kielégítik az USP által az azonnali kibocsátású készítmények esetében megszabott feltételt, vagyis a 43 pere alatti 275%-os kibocsátást (pl. 45 pere alatt a 3. tétel 95,4%-a, a 4. tétel 99,1%-a szabadult fel).
i 3_._ í-&bl&g8.i
A.&yt^agnn:maieátdí^malmúgyöna
1 Tételszám: í i Idő (perc) ί 3 í 4 %-os kibocsátás
...................... 15 34,6 88,7
nincs adat sincs adat
j 93, k 964
1 45 9?,2 994
| 48 nincs adat nincs adat
1: 60 96,5 99,7
| 120 97,8 101,6
Xmádbmzmt k/átresdbfed gyöngyök
A szabályozott kibocsátású gyöngyöket a árogfsrtaltaá gyöngyök polimerrel történt bevonásával állítottuk elé. A pobmeres bevonóoldatot és a talkumot egyidejöleg, szabályozottan adagoltuk A talkum ebben a fázisban történd hozzáadása meggátolja a gyöngyök összetapadását a bevonás során.
Az IR tétel bevonására Eudr&grt S:S'!-í és dibutil-szebaeáfot íartaltnaző bevouóoldafot alkalmaztunk (a bevonöoldat 7,4%-baa fartnbnazott szárazanyagot: polimert és képiékenylíészert).
A folyama·: során 4, 6, 8, 12 és 15%-os polimerbe vonat-mennyiségnél mintái vettünk a gyöngyökből.. Az előállított tétel kiszerelésének jellemzőit a. 14. táblázat tartalmazza, A löi) mg fluvoxanrm tartalmú CRgyöngyök esetében a bevonópolimer kiszerelésének részleteit a 15. táblázatban íSstebak fel. A .szabályozott kibocsátású gyöngyök előállítása a rostálás kivételével az 1. példában bemöfatoft lépések szerint történt.
.1A..|4btágat
| Téíeíszám 5 6 |
Alkalmazott drogtanainál gyöngy 4 3 1
Összetétel kg kg
j Flnvoxamin IR gyöngyök 15,000 15,900 |
Tslktna 9,0669 7,909
(szilárd pölttneranyag %-a) (504,0) (.386)
Eudragit RS ·«· DBS bevortóeldai 29,1625 27,693
(6,17% szilárd polimeranyag) (PD15349) (0015482)
(1,797) (2,049)
í5. táblázat
A.Onyo^númmalg^tandmú CR.gyötigyök.eíöáiiltáaáhnzfeihasználtpollmgrklszereiéH.)eUgl»z61
Bevonóoldat Eudragit B.S v képlékettyítőszer
Összetétel (kg)
“EnAagitSS (12,5) 18,060
I.P.A. 18,000
DBS 0,450
Összeses 36,450
Elbíráltuk az előállítóit (4%, 6%, 8%, 12% és 15%-os) szabályozott kibocsátású gyöngyök ható- es oldódási képességéi Az oldódási képesség vizsgálatára VSP 2-típusú keverőherendezést, 9®8 ml foszfáíjtuffert (pH - 6,8) és percenkénti 5'ö-es keverólapát-fordnlatszárnot (“paddle”) alkalmaztunk. A vizsgalatot 22 órán keresztül végeztük.
A 106 rng fiuvoxasaia tartalmú GR gyöngyök baíóképességi vizsgálatának eredményét a 16. és 1 ? , táblázat tartalmazza.
iójáblázat
A
Pohmerhevenat
Tételszánj 5 4,0% 6 6,6% 7 8,0% 8 12,0% 9 15,0%
Haíóképesség <mg/g) 441,9 406,9 375,9 326,5 290,5
lAláhiázat eióám^liwxaÍsitbmaieút t^tabnó ,.CR..gyöngyok Imtóképessége
Polimerbevonat
4,0% 6,0'% 8,6% 10,0% 12,0% 15,0%
Hatöképesség (mg/g) 464,8 415,3 386 353 329,6 295,9
A fenti adatokat az L példa szerinti tétel hatökepességi adataival összehasonlítva különösen, a 4%-os polimezbevonst-mennYÍségnél találtunk különbséget (4% ·-·· 464,8 mg/g).
- ló Αχ oldódási vizsgálat ereámóöydt a 18, és 19. táblázatokba» foglaltuk össze. Amint az várható volt,, a beverni mennyiségének növelésével megHövékedett a késlsltetési idő. amisek lényegesen lassabb oldódási proül: lett as eredménye.
ILtóblázai
Téieiszám 5 Ö 7 3 9
Bevonat % 4,0 6,0 8,0 12,0 15,0
idő (óra) %-os drogkibocsáíás
0,5 3,5 2,4 1,6 1,8 2,0
1,0 14,1 2,9 1,6 1,4 1,5
2,0 67,9 6,1 1,8 2,1 -5
4,0 92,5 65,4 19,2 2.0 1,5
6,0 96,8 88,9 54,2 3,3 1,7
8,0 102,4 99,7 80,2 6,8 1,0
10,0 104,3 13,8 91,4 23,2 1,9
22,0 98,2 97,2 99,3 96,0 79,0
19,.táblázat
Bevonat %. 4,0 6,0 8,0 10,0 12,9 15,0
Idő í óra) %-os kibocsátás
0,5 4,3 2,2 2,7 0,8 1,0 1,1.
1,0 15,6 2,8 3,2 1,7 1Í 1,9
2,0 62,3 8,4 5,3 2,0 1,7 1,5
4,0 93,2 48,7 6,6 2,1 1,8 1,7
6,9 96,5 83.2 26,2 6,5 3,4 2,5
8,0 98,4 92,9 59,8 23,2 4,1 2,4
10,0 97,6 96,3 78,3 41,8 11,3 2 2
22,0 100,1 109,8 96,5 98,8 83,3 56,2
.Arra szásaftottusk, hogy a 8% po&sebevoaatot tartalmazó tételek oldódási eredményei hasonlóak lesznek, hiszen az 5. számú tótel az 1:. példabeli téléihez hasonló volt. A tapasztalt különbség: a kismértékű ieidolgozásbelí eltérésnek ítóasdotsfthaíó. Az 1. példabeli termék kedvezőbb oldódási proliitól rendelkezett.
Febér/lehér, áítólszailan, kettes mérető zseiatótóapszalákat Bosch E5572” kapszmlázőberendezés segítségévei két anyaggal töltöttünk meg. A C tóid tennék esetébe» a tételmennyiség 0,4789 kg, tsig a D'' jelű termék esetében 0,4919 kg veit. A berendezést ágy állítotok be, hogy a kétféle szabályozott kibocsátású gyöngy
- 17 meghatározott mennyiségéi -töltse a kapszulákba, A 20. tábládat a 100 mg öövoKWÜB-xusMtót tartalmazó CR kapszulák kiszerelési jellemzői; mutatja be,
2fetáblázm
Tétel lö 11
Összetétel % ; mg··' kapszula 'Tétel-menny. (kg) % mg/ kapszula Tétel-menny, ; (kg)
4%-os bevonatú fíuvoxsmln CR. gyöngyök ÓÖ 135,8 0,2716 40 90,5 0,1810
8%-os bevonató íluvoxstnin CR gyöngyök 40 103,6 0,20723 60 155,4 0,3109
Összesen iőb 239,4 0,4789 100 245,9 0,4919
A 4., 5, és δ. példabeli, tápláiékhatásra és egyensúlyi állapotra vonatkozó vizsgálatokhoz a 3. példabeli biológiai vizsgálatban alkalmazott €” és D kapszulákhoz hasonló kibocsátási profillal rendelkező ifid mg-os CR kapszulákra volt szükség. Ennek érdekében iuegfelelönek tartottak az 1. példabeli, 8%~os bevonató győrigyök és a jelen példában szereplő, 5. tételszámú, 4%-os bevonató gyöngyök alkalmazását.
Bizonyos- mértékű következeíesség fenntartása érdekében ragss?±odtunk a ”D” jelű termék esetében & 4%os és $%-©s bevonatú gyöngyök 40%-óö% arányához, a “C” jelű kombináció összetételét a kerekítés érdekében kissé módosítottuk, így a 4%-os bevonató gyöngyökből 60%-oi, míg a- 8%-os bevonatúból 4ö%-ot tartalmazott.
Clbiráltek az előállított CR kapszalák haté- és oldódási képességét. Az oldódási képesség vizsgálatára VS.P 2-tfpnsú keverőberendezést, 900 nil íbszlátpulTert (pH ~ 6,8) és percenkénti 50-es keverőlapát-iordulaíszfenot (“paddie) alkabnazttínk. A vizsgálatot 22 órán keresztül végeztük.
A 21. táblázat a 100 mg-ο» kapszulák halóképességi vizsgálatának eredményét foglalja össze.
Skjóblázai
Tételszám Akmáhs hatóképesség (mg/g)
10 97,3
11 96,2
Az oldódási vizsgálat eredményei nagyon hasonlóak voltak az 1. példabeli C” és D kapszulák: esetében kapottakhoz,
A 22. táblázat és az 1. ábra alapján .82 újonnan előállított kapszulatételek kissé magasabb oldódási rátával rendelkeztek.
As 1. ábrán az a jeiö görbe a 10, tételszámú terméknek, míg a b jelő görbe a 1 L tételszámú terméknek felel meg.
- IS
2í.táblázst
i Téteíszám tó J n
j Idő (óm) %-os kibocsátás
| RS 2,76 4,78
| 1,ö 9,04 10,26
1 2,0 45,29 35,45
4,(1 74,23 58,88
6,0 85,62 75,42
8,0 92,76 86,48
| 10,0 96,57 92,24
P 22,ö 100,36 100,80
j. péfda
Biológiai vizsgálat
Az el végzett biológiai vizsgálat elsődleges célja az l. és 2. példában bemutatott ”A*’-”D” jelű 1ÖÖ mg-os kapszula kiszerelések (”A-D termékek) Lavoxte'! 100 tng-os: tablettákhoz (Sölv&y Riianaaceuticats Inc.) vl.szeayftott biológiai hasznosithatéságáa.sk megállapítása volt. Másodsorban a CR kiszerelés Xuvox^ 100 tagos tablettákhoz viszonyított piazmakoneentráeió-profílját kívántuk nregáilapiiam.
A biológiai vizsgálat nyitott (open lábéi'', a vizsgáló és a beteg egyaránt tudják milyen gyógyszer kéről beadásra) egyadagos, őt periódusban őt kezelést tartalmazó, randomizáit, drogcserés rcrossover; a kezelés során egy páciens véletlenszerűen tnagszabott sorrendben mindkét drogot szedi) típusú volt, amely a kezelési napok között legalább lö napos kimosása” periódust tartalmazott.
A nem kompaítn-erttális íhrmakokmedka· értékelést a iluvoxamin vérvétellel megállapított plaztnabeii mennyiségére alapoztuk. .A vérmintákat st gyógyszerbeadást megelőzően (0. időpont), valamint a vizsgák- és a referenciakésziönény beadását kővetően 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30,36, 48, 72 és 96 órával vettük.
A vizsgálatot tíz (10) páciensért kezdtük, akik mindannyian végig részt vettek: benne. Mindegyikük adatai szerepeinek a formakokinetíkai és biztonságossági elemzésekben.
A vizsgálatokat fokozott dextturaetnrlas metaboiizmussal rendelkező, 18-40 év közötti, egészséges férfiakon végeztük.
Fiuvoxamin í 00 mg-os CR kapszula - A” termék (nagyon gyors oldódásé)
Flnvoxarmn 100 mg-os CR kapszula - ”8 termék (gyom oldódása)
Flnvoxamin 100 mg-os CR kapszula - ”C termék (közepesen gyors oldódásé)
Ffovoxarmn 100 mg-os CR kapszula - D” termék (lassú óldódású)
A kísérleti alanyok 10 órás éhezést követően egy kapszulát veitek be száior: át 240 ml csapvizzel.
Lnvox* 100 Hjg-oa tabletta {”£ termék)
- 19 A kísértsd alanyok lö órás éhezést kővetően egy kapszulát vettek be szájon át 240 ml csspvizzei.
Nem^wperöneníáiis eljárások igénybevételével a következő fennakokísetikai paramétereket számítottuk ki: .a drog pl&zenabeli koncentrációját ábrázoló görbe a beadástól az utolsó mintavételig tartó: szakasza alatíi terület [AUCtű.;.J: a drog piazmabeli koncentrációját az. idő· függvényében ábrázoló görbe alatti, a végtelenig extrapoláit terület a drog maximális plazmakoncentrációja (C®»} és a tmarimáib koncentráció mérésének időpontja <t«!SÍ); a 24. órában mért koncentráció (C3%s); a vizsgáit anyagok relérettciatermékiiez viszonyított relatív biológiai hasznosíthatósága a drog plazmákoneersttáeiójának 50%-os csökkenéséhez szükséges ídőiartaro (t::.o); és- a végleges elsófokö kiSríllssi reakció sebességi állandója (terminál íírst-order elimínatlon ratt·: constant” · (K..;s
Elvégeztük a megfelelő farmakokmetikai paraméterek íeöó sttstisztikai elemzését. A kezelések közötti eltérések vizsgálatára varianciaanalízist (ANOV A--t) alkalrnasttmk.
A statisztikai elemzés összegzését és a farmakokíneíikai paraméterek konfídendamt^rvall'wmait a 23 . táblázat tartalmazza. Az átlagos plazmakoncentrációt az idő függvényében a 2. ábra mutatja be, ahol az a jelű görbe a '“C jelű termékre, n fe jelű görbe a ”D’! jele termékre, a e jelű görbe pedig a Lnvox^’-ra vonatkozik.
23. táblázat
Nem.trgn§^^|U^gkoj^tá^^0^te^S^^é-^M^Í.g!fes^..^.konfidem;iaimm!aIlm·
Paraméter ”A” termék áslag ± st. dev. B termék átlag ± sí. dev. ”C termék átlag ± st. dev. ”S* tennék átlag ± sí. dev. ”l,uvoxw átlag ± st. dev.
919,960 ± 1014,213 ± 872,731 ± 725,457 b 1047.194 +
(ngímíh) 747,132 885,705 688,717 450,549 959,337
95,201 ± 31,844 101,486 ± 24,936 91,152 ± 25,714 8.3,053 ± 34,43.2
Q»»: (ng/ml) 40,5 Ha 16,491 40,611 ± 17,973 31,361 ± 15,035 22,711 ±9,146 44,576 ± 22,132
tasax (k) 5,600 ± 0,843 6,900 2 2,025 6,900 ±1,663 12,400 ± 5,296* 4,200 ±1,614
-C2^. (hgZml) 13,79 ±9,45 15,95 ± 14,03 15,57 ±11,92 13,09 ± 7,4.9 13,73 ± 13,03
A reímnaatennékhez (a Lnvox®“ tablettához) képest a találmány szerinti kiszerelések mindegyike csökkent Cíiax~értékkel rendelkezett, a C” és ”D“ jelű termékek -esetében ez a csökkenés szignifikáns· mértékű volt. A “Lavoxí® tablettákhoz képest a találmány szerinti kiszerelések mindegyike meghosszabbodott t!B.>xériékkei rendelkezett, a D jelű termek esetében ez a növekedés, szignifikáns mértékű volt. A kiszerelések mbdegyikének a Lnvox®·” tablettákhoz- viszonyított biológiai hasznosíthatósága ±30% volt.
A kísérletet annak megállapítása érdekébe© végeztük, hogy milyen hatással va.-© a táplálék a 2. példa szerint előállított C jelű tennék biológiai hasznosíthatóságára.
A vizsgálat nyitott, egyadagos, δ; periódusba© öt kezelést tartalmazó, ranáomizálí, drogeserés típusú volt, amdy a kezelési periódusok között egy 10 ©após kímosásí''' periódust tartalmazott A nem kompartmeotális farmakokinetikaí értékelést a fluvoxamm piaz-nabeli mennyiségére alapoztuk, A vérmintákat a gyógyszerbeadási megelőzően (0. időpont), valami»! a vizsgált- és a referenciakészítmény beadását követően 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, lö, 12, 14, lő, 20, 24, 30, 36,48, 72 és 96 órával vettük,
A vizsgálatot összesen lő, 13 fért; és .3 nő páciensen kezdtük, átlagéletkoruk 27,3 év volt, A 9. számú kísérlet; alany a. 2. periódus 72 órás vérvételét követően személyes okokból kilépett a vizsgálatból. Mind a 16 kísérleti alany adatai szerepelnek a fmnakokinedka-i. elemzésekben,
A vizsgálatokat fokozott dextrometorfán-meiabohzmussai rendelkező, 18-45 év közötti, egészséges férfíaksn és nőkön végeztük,
Flovoxamín löO ntg-os CR. kapszula - Á!< termék (nagyon gyors oldódásé)
Finvoxamia 100 mg-os CR. kapszula - ”B tennék (gyors oldódásé)
Fhtvoxam-ia 100 mg-os CR kapszula - tennék (közepesen gyors oldódásé)
Fiíívoxamáa 100 mg-os CR. kapszula - ”I> termék (lassú oldódásé)
A kísérleti alanyok vagy 10 órás éjszakul éhezést vagy magas zsírtartalmú elei el fogyasztását követően a ”C'! jelű temek egy adagját vették be szájú© át 180 ml.-csapvízzel
Nem-kompenmentális eljárások igénybevételével a kővetkező fanxtakokineíikas paramétereket számítottuk ki: a drog plazmabeli koncentrációját ábrázoló görbe a beadástól az utolsó mintavételig tartó szakasza alatti terület <AUCfö,{)); a drog plazmabeli koncentrációját az idő feggvényébes ábrázoló görbe alatti, a végtelenig extrapolálí terűiéi ÍAUC(i;.,.„]; a drog mMtsnOs piasznakoacentrácíója (C,,.,^) és a maximális koncentráció mérésének időpontja (tslSA); a 24. órában méri. áoneenriáeiő (Cj-íh); a kiszerelés relatív biológiai hasznosithatésága éhezés és tápláiékíögyasziás esetén (F); a drog plazmakoueesirációjának 59%-us csökkenéséhez szükséges időtartam (t:,.a); és a végleges- elsőfokú kiürülés! reakció sebességi állandója (K-i),
Elvégeztük a kiszámított nem komparímentális fartnakokincnkai paraméterek leiró statisztikai elemzését, A kezelések közötti eltérések vizsgálatára varsanriaanahzisí {ANOV'A-ti alkalmaztunk.
A statisztikai eletnzés összegzéséi; a 24. táblázat és a 3. ábra tartalmazza. A 3. ábrán az a Jelű görbe az éhezés, a fo jel ti görbe pedig a Sáplálékfclvétel esetébe© megállapított értékeket reprezentálja.
~ 21 A Ü jelzésit termék-egy adagjának 'beadását kő vetően inért átlagos (SDI plazmabeü famatekbatikai -paraméterek éhezés vagy tápiálékfeivétel esetén
N == 16 ”CK termék
kísérteti alany éhezés tápiálékfeivétei
C»ss (ng/ml) 26,63 31,45
ÍIU 5) (12,79)
UlM 7,13 8.Ö0
(2,66) (2,07)
AÜQ;.,;, 667,43 760,03
(ng: ♦ h/mi) (328,07) (319,43)
Á íluvoxamin átlagos C,,!SX és AU€í;,«.} értékei táplálék jelenlétében 1 8%-kal valamint. 14%-kal magasabbnak bizonyultak. Ez a növekedés, klinikai szempontból lényegtelennek. tekinthető. Táplálék jelenlétében a CR kiszerelés esetében neat lehetett dózisfelhatmozódást tapasztalni (dose dmnping), áíÖidüÉirfsffeii
A vizsgált populációban mindkét. kezelés biztonságosnak és jól tolerálhatónak bieonyölk A CR kiszerelés nem .mutatott ktmiksilag lényeges mértékű interakciót a táplálékkal.
5, péídss
FiavaxaBÚa farmakokinetikai jellemzőinek tnegéljanítása egészséges férfi önkéntesekben 100 mg Suvnxasnls tartalmú CR kapszula többszöri adassa valamint Illő mg-os ^Ltsvoa18 tabletta beadását követően
A vizsgálat célja a 2. példában előállítóit ”C jelzésé tennék többszöri adstgja valamint löö mg-os ”t.8voxA’' tabletta beadását követően a ilavozasnín farmakokínetikai jellemzőinek egészséges férfi önkéntesekben történő megállapítása volt.
Möfeítte
A vizsgálat nyitott, többadagos, két periődnshaa két kezelést Sarmtmazó, egalizált, raudomizáh, drogeserés tlpusó volt, amely az 1, periódus utolsó tlavoxatí!.tn.-adagja és a 2, periódus első iluvox&mm-adsgja között egy 7 napos: kimosást periódust tartalmazott.
A vizsgálatot összesen tizenkét (12) páciensen kezdtük, akik közül lö fejezte be a kísérletet; átlagéletkoruk 26,3 év volt Két kísérleti alany a gyógykezeléssel nem összefüggő okokból kilépeti a vizsgálatból. A fennaknkínctíkai elemzésekben a maradék 10 kísérleti alany adatai szerepelnek,
A vizsgálatokat fokozott dexPometorfán-metaboiízmussal rendelkező, 1S-45 év közötti, egészséges férfiakon végeztük.
- 22 Á ymjgőh termék,
C tennék
A kísérleti alanyok mindegyike mindegyik kezelési periódusban 10 egymást követő sápon át napi egy adagot vett be szájon át 180 ml csapvizzel.
Luvox*” (fevo.wnin-maleát) IDÖmg-os tabletta
A kísérleti alanyok mindegyike .mindegyik kezelési periódusban 10 egymást követő napon át napi egy adagot veit be szájon át 180 ml csapvizzel,
Á !Ö. és a 27. napon a referencia- és a kísérteti kezelési követően 1» 2, 3, 4, 5, g, 7,8,9, lö, 12,14, iö, 20, 24, 39, 36 és 48 órával vettünk vérmminkat. Emellett az 1 -10. valontint a 18-27. napok reggelén gyógyszerbeadás előtti vénamtákat is nyertünk,.
Ás egyes kezeléseket kővetően. nem-kompertmeiitálís eljárások Igénybevételével a Suvoxasrtírs következő thnnakokmeíikm paramétereit számítottuk ki.
Többszöri adagolást követően egy 24 őrás adagolási időtartamban a drog plazmsbeli koncentrációját az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület (AUCÍÖ.^.1;,
A drog maximális plazmakoncentrációja (C!saK) és a maximális koncentráció átérésének időpontja
Az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges időtartam,
A minimális plazmakoneenmáeiő (0/,,,.}.
Az átlagos ptazmakoncentmeió egy adagolási intervallumon belül <C3V),
A €* termék ’Ί-ηνοχ®' tablettához viszonyított relatív biológiai hasznosíthatóságának az AllCín.,,-értekek hányadosából adódó értéke (F).
A gőrbecsúcs- és gorbeh&spont közötti flnkmácié (C,5?.x-C!!tiR)/CSi. alapján kiszámított értéke (FTF),
Elvégeztük a két Snvoxaminkezeles során nyert fercnakokinetikai paraméterek leíró statisztikai elemzését Mindkét kezelési periódusban összehasonlítottuk, a. fluvoxamm minimális piazmakoneenírációít annak megállapítása érdekében, hogy 10 egymást kővető győgyszerbe&dás által egyensúlyi állapot alakult-e ki,
A íarmskokineiikai vizsgálat eredményeit a 25. táblázat és a 4. ábra tartalmazza. A 4. ábrán az a jelű görbe a jelű termékre, ab jelű görbe pedig a távoz'® refereseiakészítményre vonatkozik.
25uáhlázat
N ~ 10 kísérleti alany C termék ’tLirvox*' tabletta
Caax íng/ml) 9135 (03,67) 107,90 (73,52)
W (b) 8,90 (1,97) 6,80 (2,15)
- 23 ·
C®« (ng/ml) 44,51 (34,78) 43,76 | (41,15)
AVC<<).,, 1543,18 1738,55
(sg « h/ml) (1130,99) (1392,42)
Fluktuációs index 0,85 (0,22) 1.13 (0.33)
Áz, .AU:C{fX.,;) értékei alapján a C jelű termék l-üve-x®'' tablettához viszonyított relatív biológiai hasznositbatősága 94,0% volt A ”L«vox®*' tablettához viszonyított alacsonyabb Ct5KX értékekből adódóan a ”C jelű termék ílukíuációs indexe is alacsonyabb volt.
Aökgíkegígröxgk
A vizsgált egészséges férfiakból álló populációban mindkét kezelés biztonságosnak és jól toleráíhatőnak bizonyult. A C jelű termék többszöri adagjának beadását követően. a ”Luvox<>” -tablettával összehasonlítható raőtten viselkedett és a fluvoxamin piasnakoncentrációjának kisebb nrértékő tiuktuádóját eredményezte.
ó. pé&fs
Flpynxasnm fsrmaknynetjkaj fíuvuxamm t&rtahaá CR kapszula többszöri adagja vnl&mhtt 1ŐŰ mg-os ^'Im vox^j tabletta beadását kők£Í<h§í
A vizsgalat célja az 1. példában bemutatott D jelzésű termék többszöri adagja valamint 100 mg-os Lhvoxw tabletta beadását követően a fluvoxsmm fermakoklnetikaí jellemzőinek egészséges férfi önkéntesekben történő megállapítása volt.
A vizsgálat icbbadagos, nyitott, kél periódusban két kezelést tartalmazó, egalizált, randomizáSt, drogcserés típusú volt, amely az 1. periódus utolsó íluvoxamis-adagia és a 2. periódus első fiuvoxamm-adagja között egy 7 napos “kimoaásíN periódust tartalmazott.
A. vizsgálatot összesen- tizennégy (14) páciensen végeztük; átlagéletkoruk 31,1 év volt. Mind a 14 kísérlett alany végig részi vett a vizsgálatban, adataik szerepelnek a lármákokinettkai elemzésekben.
A vizsgálatokat fokozott dextrometorfán xnetabolizmussal rendelkező, 18-45 év közötti, egészséges férfiakon végeztük.
„4 vízsgá/í termék, atmok gdug/u ás fegadtiri índdja
D termék
A kísérleti alanyok mindegyike mindegyik kezelési periódusban 10 egymást követő napon át napi egy adagot veit be szájon át, 1 8ő ml csapvízzel.
Luvox'**’ (.fluvoxamior-maleá.x) löő mg-os tabletta
A. kísérlett alanyok mindegyike mindegyik kezelési periódusban lő egymást kővető napon át napi egy adagot vett be szájon át, 180 ml csapvizzel.
- 24 A Sasaakokinetikaí vixsgálaksfcat a 4. példában alkalmazott eljárással megegyező módos végeztük, ^R»£íiúiÍe^tÁ«á
A statisztikai vizsgálatokat a 4. példában leírtakkal azonos módon végeztük.
£lOÓ«^feg9fel.gred»fém;í?k
A fanöakokinetikai vizsgálat eredményeit & 26. táblázat és az 5. ábra tartalmazza, Az 5. ábráit az a jelit göibe a “19 jelű termékre, a. fejelő gőzbe pedig a ’*t.uvox* referenciakészít mérvre vonatkozik.
Sójáblzkí
Slkleáíjőhb
N-: 14 férfi Ί3 termék Ltrvox* tabletta
CKax (ng/ml) t14,3? (58,09) 129,59 (02,86)
fé.v. (h? 7,79 CU9) 6,43 (2,24)
Chs» (ng/mi) 57,41 (34,39) 54,56 (32,69)
AGCij!..,) 1929,09 2109,30
(eg · h/ml) (1048,2?) (4085,63)
Fluktstácjós index 0:?? 03.27) Oill (0..19?
.Az AlíCf^v; értékel alapján a D” jelű termék wLuvoxiS> tablettához viszonyított relatív biológiai hasznosíthatósága 91.,0¾ volt, A '’Lavox^” tablettábsz viszonyított alacsonyabb €nax értékekből adódóan a “D” jelű termék flúksuáciös indexe is: alacsonyabb volt
Advgtfeígígygk
A vizsgált egészsége» férfíakból álló populációban mindkét, kezelés biztonságosnak és jót tolerálhatónak bizonyult·.. A CR kiszerelés többszöri adagjának beadását kővetően a “Luvax® tablettával ösazehason kiható siódon viselkedett ás a fluvoxamín plazntakoseetdrádójának kisebb tsértékü fluktuációját eredményezte.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátása·, tobbrészeeskés szelektív szetOtonináiralél vétel-gátló (SSRl) kiszerelés, amely a szájon át történt beadást követően legalább kb.. 12 órán át tartó szabályozott SSRl-kiboesátásí biztositó, kiboesátásszabályozé polimerrel bevont Suvoxarain vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója részecskéit tartalmazza, ahol a kiboesátásszabályozé polimer az alábbiakból álló csoportból választott: anúno-metakrilát-köpohmerek, pobviaüalkohol, polivinll-pirrolidon, nretiteeihdóz, feidroxipropil-celiulöz·, bidrosipropilmsdl.cellulóz, polietilén, glikol, etilcelhílóz., (kis, közepes vagy nagy nsoiekektö- 25 msgü} cellulóz-scerát és/vagy ceilnlóz-propíosát, eelküóz-aeetát-propjonáí, eelialóz-aeetát-butiráí, cellulózaoetát-halát, eellulóz-tnacetát, politííretil-msteksilát), .poli{etil-metakriiát), pt?b(b8tyl~metalcrílát), poll(izobaíilmetekrilát), ásd poli(h»syl-meibkrilsó, poii{ÍKOík'cii-metekri1ái}, poHílasrybmeíakrbát), p©tí£fenil~metakrílát), poli(metil skrilát), poii(lsí>prcpil-akriiat}, poiiCizobutil-skrílát}, poli(oktadecil-ítóiát}, pols(eíil:éa), kis sűrűségű poiiíetlléc), nagy sűrűségű pohYetiléa), políretílén-oxid), p<íb(ebléí!-tsrekalát), poli(vmíl-izobati!~éter}, műiívinibaceíate), polávmil-klond} aad poliuretán, vagy ezek bármely keveréke,
  2. 2. Az Ί. igénypont szerinti kiszerelés, amely részecskeként gyöngyöket, szemcséket, labdacsokat vagy pirulákat tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti kiszerelés, amelyben a részecskék gyöngyök, és amelyben minden egyes gyöngy tartalmaz ffuvox&miaból vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójából áltó magot, amely minden egyes, magot körülvevő, ksboesáiásszabályozó membránt alkotó, kiboe«átásszahályozó polimerrel van bevonva.
  4. 4. a 2. Igénypont szerinti kiszerelés:, amely kibocsáíásszabályözó membránként nagyobbrészt gyógyászati szempontból elfogadható, vékony réteget képző, vízben oldhatatlan polimerből és adott esetben kisebb részben gyógyászati .szem-pontból elfogadható, vékony réteget képző, vízoldekosy polimerből álló, kiboesátásszabályozó membránt tartalmaz: a vfzoldékony polimer jelenléte esetén a vízben oldhabttía» és a vizoldékony polimer aránya szájon át történt beadást kővetően az SSRI legalább 12 óra alatt történő szabályozott kibocsátását lehetővé levő SSRi-kibocsátási rátái biztosit,
  5. 5. Az 1 -4, igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amely kibocsátásszabályosó membránként ammóninm-metaknlát-kopoibnerí tartalmazó, kibocsátásszabályozö membránt tartalmaz.
    ő. Az 1-.5. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amelyben a kibocsátásszabályozó -membrán képlékeny bőszért is tartalmaz.
    ?. A. 6. igénypont szerinti kiszerelés, amelyben a képlékecyííészer dibnül-szebacát.
  6. 8. Az Ί-7. igénypontok bármelyüké szerinti kiszerelés, amelyben a kibocsáíksszabályoző membrán a magok -mintegy 11-450 %-os tömegnővekedósét eredményező mennyiségben van jelen,
  7. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amelyben a Idboesátásszabályozó polimer és a képiékenyítőszer összesen a magok mintegy 4* 15 %-os tömegnövekedését eredményező mennyiségben van jeles.
  8. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amelyben a magok szerves savat is tartalmaznak, amelyben a fluvoxamiB'összetevő és a -szerves sav aránya 50:1 és 1:50 közölt van,
  9. 11. A 3-10. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amelyben a magok gyógyászatílag elfogadható polimer anyagot ts- tartalmaznak.
  10. 12. A 3-11. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amelyben a magok sikosftószert is tartalmaznak.
  11. 13. A 12, igénypont szerinti kiszerelés, -amelyben a sikoskószer náiriom-sztearát, magnézium-sztearáí, sztearinsav, talkum vagy ezek keveréke állat alkotott csoportból választott.
  12. 14. Az 5. igénypont szerinti kiszerelés, amelyben az ammómum-metakrilát kopollmer efílakrilái-, -ametilmetakriláí- és oimetílamniónímnetií-met^crifát-klortd-cst^ortokat tartalmaz.
  13. 15. Az t-14. igénypontok bármelyike szerin·;. kiszerelés, amelyben a kibeesátásszabályoző membrán és a képlékenyitöszer összeses a magok -mintegy 4'%, mintegy 6%. mintegy 8%, mintegy 10%, mintegy 1259 vagy mintegy 15% tőmegnövekedését eredményező mennyiségben van jelen.
    - 26 16, A megelőző igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amely esetében az SSRÍ részecskékből történő kibocsátási rátája i'« vttro körülmények között, 0,05 M fívszrátpufferben (pH -- 6,8) USP K-tipasú ksverőberendezés (paddle”) alkalmazásával az US Pharmaeopoeia XXS szerűit mérve lényegében megfelel a következő oldódási sémának:
    (a) 0,5 óra rnérésidö alatt az összes .SSRÍ legfeljebb 15%-a szabadul fel a berendezésben;
    (b) I óra xnérásídó alatt az összes SSRÍ legfeljebb 25%-s szabadul fel a berendezésben;
    (c) 2 óra rtsérésldő alatt sz összes SSRÍ 21)-75% közötti mennyisége szabadni fel a berendezésben;
    (d) 4 óra mérésidő alatt az összes SSRÍ legalább 75%· a szabadul fel a berendezésben; és (e) 6 őrá rnérésidö alatt az összes SSRÍ legalább 85%-a szabadul fel a berendezésben.
    I ? Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amely esetében az SSRÍ részecskékből történő kibocsátási rátája ?« felró körülmények közöd, 6,85 M foszfátpofferben (pH ~ 6,8) USP Il-tspusú keveröberendezés (paddle'j alkalmazásával az US Phansasopoeia ΧΧ1Ϊ szerint mérve lényegében megfelel a következő oldódási sémának;
    (a) 4 óra mérésidő alatt az összes SSRí legfeljebb 20%-a szabadul fel a berendezésben;
    (b) 6 óra rnérésidö alatt az összes SSRí. legfeljebb 45%-a szabadul fel a berendezésben;
    (tj 8 óra rnérésidö alatt az. összes SSRí 45-88%, közötti mennyisége szabadul fel a berendezésben;
    (d) lő óra méréside alatt az összes SSRÍ legalább 7ö%-a szabadni fel a berendezésben; és (e) 12 őrs rnérésidö alatt az összes SSRÍ legalább 80%-a szabadni fel a lerendezésben.
  14. 18. Áz 1-17, igénypontok bármelyike szerint meghatározott részecskék keverékét tartalmazó, szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátású SSRl-klszerelés.
  15. 19. Szájon át történő beadásra szánt, szabályozott kibocsátású SSRÍ-kiszerelés, amely az 1.-17. igénypontok bármelyike szerint definiált részecskék keverékét tartalmazza, a hatékony terápiás vérkoneentrácrő gyors elérése érdekében összekeverve azonnali kibocsátású SSRí-foimával vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójával.
  16. 20. A 18. igénypo-ni szerinti: kiszerelés, amely azonnali kibocsátásé SSRI-alakkéxtt a 3-10. igénypontok bármelyike szerint definiált, de kibocsátásszabályoző membrán nélküli gyöngyöket tartalmaz.
  17. 21. A 18-28. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amely esetében az SSRÍ kibocsátási: rátája m feíro körülmények között, 6,65 M foszfátpuflerben (pH - 6,8) USP ll-tipusű keverőberendezés (paddle) alkalmazásával az US Pharmacopoeia XXíl szerint mérve lényegében megfelel a kővetkező oldódást sémának:
    (a) 1 óra mérésidó alatt az összes SSRÍ legfeljebb- 20%-n szabadni fel a berendezésben:;
    (b) 2 éra tttérésidö alatt az összes SSRÍ .legfeljebb 69%-a szabadul fel a berendezésben.;
    (e) 4 óra mérésidő alatt -az összes SSRí legalább 2Ő%-a szabadni fel a berendezésben;
    (d) 6 óra rnérésidö alatt az összes SSRí legalább 35%-a szabadul fel a berendezésben;
    (e) 8 óra mérésidő alatt az összes SSRÍ legalább 5ö%-a szabadul fel a berendezésben;
    (f) 10 őrá mérésidő alatt az· összes SSRÍ legalább 78%-& szabadul fel a berendezésben; és (g) 12 óra rnérésidö alatt az összes SSRÍ legalább 75%-& szabadul fel a berendezésben.
  18. 22. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti kiszerelés, amely esetében -az SSRÍ kibocsátási rátája ín felró körörmények között, Ö,ÖS M fosriátpufferben (pH ~ 6,8) USP li-tlpoxú kevetóberetidezés (paddle) alkalmazásával az US Pharmacopoela XXII szériái mérve lényegében megfelel a következő oldódási sémának;
    (a) 1 óra mérésidő alatt az összes SSRí legfeljebb 2ö%-a szabadul fel a berendezésben;
    (fe) .3 sfes afefefeife festi sz Összes SS® fe sfe®|«W 4SM-& ssísfezáni fel s hetosfesafetek fej 4 fen ssfefefeb festi sz fefezzn SS® Sfe-Wfe kzfefefes íuznuyfezgn sznfezfeü. feí s bsswfefesbsfe fej ő fen nsfefekfe fefei ázfenfess SS® 33-85%¾ ifefefes. ntotnsfefefen ssnfefeú. fel a 'teotfeafesbefe fej i fen ísfefesúfe festi sz össssa SRI ífegfefefe Sfefess wtteduf fel ® (0 W fen sfefes-sfe fenti fe: fessss SS®: fegnfefeb ífefen sanfefefe: fel s fetoüfezfefes;: fe.
    fej Ife felt EfefesfeÓ fenti fesfesisfe SS®: fefefeWíSWnsssfefed fel s.fetfeüfefefesfe
  19. 23., A ISzM. fesnypnfetfe btawly&e sssfefe kfewfefe, nnfefe snsfefen sz SS-fel bfesssfefei felfess fe vtes festőbfesfek fefenfe felfe M fesfezfefefefes fefeis 3® ifefe ÜAfeüfe fevsfe®SAssánfes fepsfefefenÁsksgznfetofe nz ö§ Msnzsstofesfenfe Xfell soísfeit szfevs ifevagfetoo essgfetó n kfesfazfe nidfefefe fesssfesfe:
    fet .2 Örs stfefesssfe festi ss tet> SS As Afes fefes $SW ssnfefefe fel s hessttta; fej ó fen eWsfefe festi zs feszes SS® fegfefefe ÖSfefes zssfefeife fel a fennfenfebug fej 22 óts. nrfefefefe feni! nz fenzm fefeü fegfefe® fefefes sssfessáfe ffe a feasnsfeSfeins.
  20. 24.· Az t-23, feífefeissfefe fefetofeyfes smfefe szshfepszsfe kterfefesá. feiWfenznkfe SS®fe®tointfe fefefensnfea ágpsessfeú nagy kfefefeitesfessg gyúgykssfefefee szfegáfe p^W übfefefesfes.
HU0201884A 1999-05-20 2000-05-10 Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései HU229569B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13502899P 1999-05-20 1999-05-20
IE19990406A IE990406A1 (en) 1999-05-20 1999-05-20 Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
PCT/IE2000/000060 WO2000071099A1 (en) 1999-05-20 2000-05-10 Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201884A2 HUP0201884A2 (en) 2002-09-28
HUP0201884A3 HUP0201884A3 (en) 2006-07-28
HU229569B1 true HU229569B1 (hu) 2014-02-28

Family

ID=26320248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201884A HU229569B1 (hu) 1999-05-20 2000-05-10 Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP1178780B1 (hu)
JP (1) JP2003500348A (hu)
AT (1) ATE367153T1 (hu)
AU (1) AU782059B2 (hu)
CA (2) CA2698347A1 (hu)
CY (1) CY1107750T1 (hu)
CZ (1) CZ302388B6 (hu)
DE (1) DE60035579T2 (hu)
DK (1) DK1178780T3 (hu)
DZ (1) DZ3256A1 (hu)
ES (1) ES2290027T3 (hu)
HU (1) HU229569B1 (hu)
PT (1) PT1178780E (hu)
RU (1) RU2275191C2 (hu)
SK (1) SK286865B6 (hu)
WO (1) WO2000071099A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
BR0100334A (pt) * 2001-01-17 2002-09-24 Diffucap Chemobras Quimica E F Processo para a preparação de composições de liberação programada contendo venlafaxina e o produto resultante
PT1443917E (pt) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Comprimidos de tamsulosina
IL146462A (en) * 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
CA2415154C (en) * 2002-12-24 2009-06-16 Biovail Laboratories Inc. Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors
EP1502587B1 (en) 2003-07-30 2006-08-23 Pharmathen S.A. Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride
US7470435B2 (en) 2003-11-17 2008-12-30 Andrx Pharmaceuticals, Llc Extended release venlafaxine formulation
CA2476101A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-12 Bernard Charles Sherman Extended-release capsules comprising venlafaxine hydrochloride
AU2006274565B2 (en) * 2005-08-02 2012-05-17 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
JP2008231025A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk マレイン酸フルボキサミン錠剤
WO2018206923A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Opal Ip Limited Novel formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2077023T3 (es) * 1989-03-10 1995-11-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada.
JPH04234812A (ja) * 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
JPH0826977A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶出制御型経口製剤
JP4072597B2 (ja) * 1994-12-27 2008-04-09 ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン 持続性製剤
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
FR2754710B1 (fr) * 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
WO1999001121A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
BR9809895A (pt) * 1997-07-01 2000-08-01 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem da sertralina de liberação retardada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2698347A1 (en) 2000-11-30
CA2374039C (en) 2011-01-11
SK286865B6 (sk) 2009-06-05
JP2003500348A (ja) 2003-01-07
EP1178780B1 (en) 2007-07-18
HUP0201884A3 (en) 2006-07-28
ATE367153T1 (de) 2007-08-15
AU4426700A (en) 2000-12-12
SK18962001A3 (sk) 2002-04-04
DK1178780T3 (da) 2007-11-12
EP1178780A1 (en) 2002-02-13
DE60035579D1 (de) 2007-08-30
CZ302388B6 (cs) 2011-04-27
DZ3256A1 (fr) 2000-11-30
CA2374039A1 (en) 2000-11-30
EP1852111A1 (en) 2007-11-07
CY1107750T1 (el) 2013-04-18
ES2290027T3 (es) 2008-02-16
RU2275191C2 (ru) 2006-04-27
PT1178780E (pt) 2007-10-25
HUP0201884A2 (en) 2002-09-28
AU782059B2 (en) 2005-06-30
DE60035579T2 (de) 2008-04-17
WO2000071099A1 (en) 2000-11-30
CZ20014618A3 (cs) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI409064B (zh) Pharmaceutical composition
RU2428178C2 (ru) Сахарные покрытия и способы их применения
HU229048B1 (hu) 1-Fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek gyógyászati sói
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
CZ294024B6 (cs) Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby
US20160256398A1 (en) Compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
JPH09500914A (ja) 粉末被覆経口投与剤形
JP2007517050A (ja) アトモキセチン製剤
JPWO2002024166A1 (ja) 崩壊性が良好な経口製剤
TW201442741A (zh) 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑
US20190167612A1 (en) Pharmaceutical formulation for oral administration with controlled dissolution rate comprising sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride
EP3236963B1 (en) Method of treatment
CN105073099B (zh) 有机化合物的制剂
HU229569B1 (hu) Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései
KR20190064215A (ko) 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
EP3437645B1 (en) Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient
JP5828280B2 (ja) 錠剤及びその製造方法
RU2690685C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие алпелисиб
WO2003017983A1 (en) A new extended release oral dosage form
EP3881832A1 (en) Pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride with excellent acid resistance and preparation method therefor
JP2018508501A (ja) タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
JPWO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤
BR102022001244A2 (pt) Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla
WO2023076568A1 (en) Valbenazine compositions

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ELAN PHARMA INTERNATIONAL LIMITED, IE

Free format text: FORMER OWNER(S): ELAN CORPORATION, PLC, IE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees