CZ302388B6 - Prostredky tvorené více cásticemi s regulovaným uvolnováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu a jeho použití - Google Patents
Prostredky tvorené více cásticemi s regulovaným uvolnováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302388B6 CZ302388B6 CZ20014618A CZ20014618A CZ302388B6 CZ 302388 B6 CZ302388 B6 CZ 302388B6 CZ 20014618 A CZ20014618 A CZ 20014618A CZ 20014618 A CZ20014618 A CZ 20014618A CZ 302388 B6 CZ302388 B6 CZ 302388B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ssri
- released
- hours
- measurement
- total
- Prior art date
Links
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims abstract description 58
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 58
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3,5-dioxabicyclo[5.2.2]undeca-1(9),7,10-triene-2,6-dione Chemical compound C1(C2=CC=C(C(=O)OC(=C)O1)C=C2)=O LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 54
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 40
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 23
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 17
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 7
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-(2-methylprop-2-enoyloxy)butan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])(C)C(C)OC(=O)C(C)=C TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 1-o-[(2r)-2-ethylhexyl] 2-o-[(2s)-2-ethylhexyl] benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC[C@H](CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine Chemical compound COCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N Diethylhexyl phthalate Natural products CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000629937 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100026231 Translocon-associated protein subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical group O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000010094 polymer processing Methods 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Prostredek tvorený více cásticemi s regulovaným uvolnováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu (SSRI) pro orální podávání obsahující cástice fluvoxaminu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli povlecené polymerem regulujícím rychlost, který umožnuje regulované uvolnování uvedeného SSRI po dobu ne kratší než 12 hodin následující po orálním podání. Použití tohoto prostredku pri lécení deprese nebo nutkavé poruchy jednání.
Description
Prostředky tvořené více částicemi s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu a jeho použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků s regulovaným uvolňováním, forem regulovaného uvolňování fluvoxaminu a jiných selektivních inhibitorů opakované absorpce serotoninu, pro ústní podávání.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory opakované absorpce serotoninu, SSRIs (symbolizované fluoxetinem, i5 fhivoxaminem, parexotinem a sertralinem) se používají mimo jiné, jako antidepresivní prostředky, Když se bude pojednávat o SSRIs, budou v následujícím popisu činěny odkazy souhrnně na fluvoxamin, pokud nebude uvedeno jinak.
Fluvoxamin maleát je selektivní inhibitor serotoninu s opakovanou zádrží (5HT), který patří k 220 aminoethyloximetherům z chemické řady ary laiky lketonů. Je chemicky pojmenován jako 5methoxy-4'-(trifluonnethyl)valerfenon-(E)-O-(2-aminoethyl)oxim maleát (1 : 1) a má empirický vzorec Ct5H2iO2N2F3 C4K4O4. Eluvoxamin a ostatní oximethery j sou popsány v US patentové přihlášce 4 085 225 (společnosti US Philips Corp.). Popsány jsou tablety, čípky a injekční přípravky.
Fluvoxamin se ukázal jako účinný při zmírnění příznaků deprese a při léčení nutkavé poruchy jednání. Jako fluvoxamin maleát, prodávaný pod ochrannou známkou Luvox (Solvay Pharmaceuticals lne.), je běžně podáván ve formě tablet (o obsahu 25 mg, 50 mg a 100 mg). Běžná léčba fluvoxaminem obvykle začíná 50 mg podávanými jako jednorázová dávka před spaním. Dávka se může postupně zvyšovat v 50mg přírůstcích každých 4 až 7 dní, podle toho jak jsou snášeny, dokud není dosažen maximální léčebný přínos, tak, aby dávka nepřesáhla 300 mg za den. Je záhodno, aby celková denní dávka více než 100 mg byla podávána ve dvou oddělených dávkách. Pokud, dávky nejsou stejné, je větší dávka obvykle podávána před spaním.
Fluvoxamin je extensivně metabolizován játry a v moči vylučován ledvinami. Luvox® je předmětem jevu prvního extenzivního průchodu, který obvykle způsobuje absolutní biologickou dostupnost kolem 53 %. Obvykle mají jednorázové orální dávky Luvoxu® za výsledek špičkové hladiny v plazmě za 3 až 8 hodin po podávání. Poločas vyloučení fluvoxaminu z plazmy při ustáleném stavu po více orálních dávkách 100 mg/den je u zdravých, mladých dobrovolníků 15,6 hodiny.
Jak je uvedeno drive, jsou v současné době běžné tablety fluvoxaminu postupně odměřovány do snesitelné dávky s maximálním léčebným přínosem, s tím, že dávky větší než 100 mg jsou podávány ve dvou oddělených dávkách. Postupné odměřování a nepříznivé jevy, které se vztahují k podávání dávek větších než 100 mg jednou denně, mohou snižovat pohodu pacienta a zpožďují nástup léčebného přínosu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je proto poskytnout prostředek s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu (5HT).
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout prostředek s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu (SSRI), vhodný pro podávání prů55 měrně ne častěji než ve dvanáctihodinových intervalech.
-1 CZ 302388 B6
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout prostředek s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu (SSRI), vhodný pro podávání jednou nebo dvakrát denně.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob léčby deprese a/nebo nutkavé poruchy jednání.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje prostředek tvořený více částicemi s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu (SSRI) pro orální podávání obsahující částice fluvoxaminu nebojeho farmaceuticky přijatelné soli povlečené polymerem regulujícím rychlost, který umožňuje regulované uvolňování uvedeného SSRI po dobu ne kratší než 12 hodin následujících po orálním podání, přičemž polymer regulující rychlost je vybrán ze skupiny skládající se z polyvinylalkoholu, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxylpropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu, ethylcelulózy, acetátu celulózy, propionátu celulózy (o nižší, střední nebo vyšší molekulové hmotnosti), acetátu propionátu celulózy, acetátu butyrátu celulózy, acetátu ftalátu celulózy, triacetátu celulózy, polymethylmethakrylátu, polyethylmeth20 akrylátu, polybutylmethakrylátu, polyisobutylmethakrylátu a polyhexylmethakrylátu, polyisodecylmethakrylátu, polylaurylmethakrylátu, polyfenylmethakrylátu, polymethylakrylátu, polyisopropyl akry latu, polyisobutylakrylátu, póly oktadecylakry fátu, polyethylenu, polyethylenu o nízké hustotě, polyethylenu o vysoké hustotě, polyethylenoxidu, polyethylentereftalátu, polyvinylisobutyletheru, polyvinylacetátu, polyvinylchloridu a polyurethanu, nebo jejich směsi.
Výhodně jsou těmito částicemi pelety nebo kuličky.
Dále, uvedené pelety výhodně obsahují jádro z řečeného SSRI nebojeho farmaceuticky přijatelné soli, povlečené uvedeným rychlost uvolňování regulujícím polymerem, čímž se vytvoří membráno na obklopující uvedené jádro a regulující rychlost uvolňování.
Podle jednoho ztělesnění je rychlost uvolňování regulující membrána zhotovena zvětší části z farmaceuticky přijatelného, fílmotvomého, vodou nerozpustného polymeru a popřípadě, z menší části z farmaceuticky přijatelného, fílmotvomého, vodou rozpustného polymeru, poměr uvede35 něho vodou nerozpustného polymeru k vedenému vodou rozpustnému polymeru, když je vodou rozpustný polymer přítomný, je takový, aby účinně dovoloval dosažení rychlosti uvolňování SSRI, která umožňuje regulované uvolňování SSRI po dobu ne kratší než asi 12 hodin následujících po orálním podání.
Membrána se však může skládat z farmaceuticky přijatelného, fílmotvomého, vodou nerozpustného polymeru. Alternativně, může membrána obsahovat směs rychlost uvolňování regulujících polymerů, která se skládá z větší části z farmaceuticky přijatelného, fílmotvomého, vodou nerozpustného polymeru a z menší části z farmaceuticky přijatelného, fílmotvomého, vodou rozpustného polymeru.
Polymery, které mohou být použity k tvorbě rychlosti uvolňování regulující membrány jsou zde podrobněji popsány dále.
Podle zvláště výhodného ztělesnění obsahuje rychlost uvolňování regulující membrána amonio50 methakrylátovaný kopolymer, jak je zde dále popsán.
Jádro může obsahovat organickou kyselinu, složku obsahující SSRI, přičemž organická kyselina je přítomna v poměru od 50 : 1 do 1 : 50.
-2 CZ 302388 B6
Organická kyselina, když je použita, je výhodně vybrána z kyseliny adipové, kyseliny askorbové, kyseliny citrónové, kyseliny fumarové, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové a kyseliny vinné. Složka obsahující SSR1 a organická kyselina, když je přítomna, jsou výhodně přítomné v poměru od 20 : 1 do 1 : 20, výhodněji v poměru od 10 : l do 2 : 1.
Aktivní složka v prostředku je podle předkládaného vynálezu SSRI, výhodně fluvoxamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Aktivní složky mohou být přítomny ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijateli o ných solí, jako jsou hydrochloridová nebo maleátová forma.
Dále aktivní složka, tam, kde je použitelná, může být přítomna bud’ ve formě jednoho v podstatě opticky Čistého enantiomeru nebo jako směs, racemická nebo jiná, enantiomerů.
Podle jednoho ztělesnění rychlost uvolňování SSRI z částic, když je měřena in vitro, za použití přístroje USP typu II, rozpouštěcího přístroje (míchaného), podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 0,5 hodiny měření na uvedením přístroji je uvolněno ne více než 15% z celkového 20 množství SSRI;
b) po i hodině měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 25 % z celkového ství SSRI;
c) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než mezi 20 a 75 % z celkového množství SSRI;
d) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno mezi 75 % z celkového množství SSRI;
e) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 85 % z celkového množství SSRI.
Podle jiného ztělesnění rychlost uvolňování SSRI z částic, když je měřena in vitro, za použití 35 přístroje USP typu II, rozpouštěcího přístroje (míchaného), podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 20 % z celkového množství SSRI;
b) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 45 % z celkového množství SSRI;
c) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno mezi 45 a 80 % z celkového množ45 ství SSRI;
d) po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 70 % z celkového množství SSRI;
e) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 80 % z celkového množství SSRI.
Jádro popřípadě obsahuje mazivo, jako je například stearát sodný, stearát horečnatý, kyselina stearová nebo mastek.
- j CZ 302388 B6
Jádro výhodně obsahuje SSRI nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a asociované organické kyseliny, když jsou přítomné, zalité v polymerním materiálu nebo pojivu, zde označovaném jako polymerní materiál, pokud není uvedeno jinak. Složka obsahující SSRI a polymerní materiál jsou výhodně přítomny v poměru od 1 : I do 100 : 1, výhodněji od 5 : 1 do 30 : 1. Polymerní materiál může být ve vodě rychle rozpustný nebo alternativně může být pro SSRI a vodu volně propustný. Avšak polymerní materiál může být také ve vodě nerozpustný nebo alternativně může být pro SSRI a vodu mírně propustný. Mohou být také použity směsi jakýchkoliv z dříve uvedených polymerů, za předpokladu, že použitý(é) polymer(y) účinně zajišťují, že všechen SSRI je zabalený do jádra. Poměr vodou rozpustného/volně prostupného k vodou nerozpustnému/mímě prostupnému polymeru může být vymezen pomocí určité kombinace vybraných polymerů.
Jádro výhodně obsahuje:
a) práškovou směs obsahující SSRI nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, organickou kyselinu vybranou z kyseliny adipové, kyseliny askorbové, kyseliny citrónové, kyseliny fumarové, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové a kyseliny vinné;
b) farmaceuticky přijatelný polymerní materiál, přičemž je uvedený polymerní materiál přítomen v množství účinně zajišťujícím, že všechna prášková směs je zabalena v jádře.
Jádro může obsahovat vrstvy uvedené práškové směsi a uvedeného polymemího materiálu navrstvené na sobě.
Výraz vodou rozpustný polymer, jak je používán zde, zahrnuje polymery, které jsou pro vodu volně prostupné, jako je Eudragit RL. Podobně výraz vodou nerozpustný polymer, jak je používán zde, zahrnuje polymery, které jsou pro vodu mírně prostupné, jako je Eudragit RS.
Vodou rozpustným polymerem je výhodně polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyethylenglykol, nebo jejich směs.
Vodou nerozpustným polymerem je vhodně ethylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy (nižší, střední nebo vyšší molekulové hmotnosti), acetopropionát celulózy, acetobutyrát celulózy, acetoftalát celulózy, triacetát celulózy, poly(methylmethakrylát), poly(ethylmethakrylát), poly(butylmethakrylát), poly(isobutylmethakrylát) a poly(hexylmethakrylát), poly(isodecylmethakrylát), poly(laurylmethakrylát), po ly (feny Imeth akty lát), poly(methylakrylát), poly(isopropylakrylát), poly(isobutylakrylát), poly(oktadecylakrylát), poly(ethylen), polyethylen) o nízké hustotě, poly(ethylen) o vysoké hustotě, poly(ethylenoxid), poly(ethylentereftalát), poly(vinylisobutylether), poly(vinylacetát), poly(vinylchlorid) nebo polyurethan nebo jejich směs.
Vhodným polymerem, který je volně propustný pro fluvoxamin a vodu je polymer prodávaný pod ochrannou známkou Eudragit® RL. Vhodným polymerem, který je mírně propustný pro fluvoxamin a vodu je polymer prodávaný pod ochrannou známkou Eudragit® RS nebo polymer jehož propustnost je závislá na pH, jako jsou polymery prodávané pod ochrannými známkami Eudragit“' L, Eudragit® S nebo Eudragit® E. Polymery typu Eudragit® jsou polymerní lakové látky založené na akrylátu a/nebo methakrylátech.
Polymerní materiály prodávané pod ochrannými známkami Eudragit® RL a Eudragit® RS jsou polymerní pryskyřice obsahující kopolymery esterů akrylové a methakrylové kyseliny s nízkým obsahem kvartérních amoniových skupin (jak jsou popsány v brožuře „Eudragit®44 společnosti Rohm Pharma GmbH (1985)). Tyto amoniové skupiny jsou přítomny jako solí a poskytují zvýšení propustnosti lakových filmů. Eudragit® RL a RS jsou respektive volně propustné (RL) a mírně propustné (RS), nezávisle na pH. Eudragit® L je an iontový polymer syntetizovaný z kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové. Je nerozpustný v kyselinách a čisté vodě. Stává se rozpustným při neutrálních až slabě alkalických podmínkách. Propustnost Eudragitu® L
-4C7 302388 B6 závisí na pH. Nad pH 5,0 se polymer stává více a více propustným. (Eudragit® L je popsán v brožuře „Eudragit® L“ společnosti Rohm PharmaGmbH (1986)).
Polymery Eudragit® Sa Eudragit® L mohou být kombinovány v jednom potahovém filmu vjakémkoliv poměru. Použitím kombinace polymerů teoreticky vede k povlékacím filmům, které jsou rozpustné pri pH mezi určitými pH, při kterých jsou rozpustné Eudragit® L a Eudragit® S.
Polymemí materiál jádra se může skládat pouze z Eudragitu® RS jak je dále vysvětleno na příkladu.
io
SSRI, organická kyselina, když je přítomna, a polymemí materiál jsou výhodně navrstveny na centrálním inertním jádře. Jádro se výhodně skládá z neupravovaných kuliček cukru/škrobu, které mají střední průměr v rozmezí od 0,4 do 0,85 mm, obvykle od 0,71 do 0,85 mm, pokud jde o prostředek, ve kterém není přítomna organická kyselina, a obvykle od 0,6 do 0,71 mm, pokud jde o prostředek, ve kterém je přítomna organická kyselina. Skutečná velikost kuliček se může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na obsahu účinné látky/organické kyseliny žádoucí pro specifický prostředek. Jádro může být navrstveno v běžné povlékací pánvi. Alternativně mohou být na centrální inertní jádro navrstveny SSRI, organická kyselina a polymemí materiál, jak je zde dříve popsáno, v automatickém povlékacím systému, například CF granulátoru. Jádro může k složkám uvedeným dříve, také obsahovat další složky, jako jsou disperzní činidlo, kluzné činidlo a/nebo povrchově aktivní činidlo.
Polymemí povlak používaný k vytvoření membrány regulující rychlost uvolňování může také obsahovat jedno nebo více pomocných činidel vybraných ze skupiny plnivo, plastifikační činidlo a odpěňovadlo.
Typická plniva zahrnují mastek, sublimovaný oxid křemičitý, glycerylmonostearát, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kaolin, koloidní oxid křemičitý, sádru, mikronizovaný oxid křemičitý a trikřemičitan hořečnatý.
Výhodným plnivem je mastek.
Množství použitého plnívaje od asi 2 % do asi 500 % hmotnostních, výhodně od 100 do 450 %, výhodněji od 410 do 440 %, vztaženo na celkovou suchou hmotnost polymeru.
Polymemí povlak může také obsahovat materiál, který zlepšuje zpracování polymerů. Takové materiály jsou obecně označovány jako „plast i fikátoru'1 a zahrnují například, adipáty, azeláty, benzoáty, citráty, isoebukáty, ftaláty, sebakáty, stearáty a glykoly.
Typické plastifikátory zahrnují acetylované monoglyceridy, butylftalylbutylglykonát, dibutylvinan, diethy Ifta lát, dimethylftalát, ethy Iftalyl ethyl gly ko lát, glycerin, ethylenglykol, propylenglykol, triacetincitrát, triacetin, tripropinoin, diaeetin, dibutylftalát, acetylmonoglycerid, polyethylenglykoly, ricinový olej, triethy Icitrát, polyhydrované alkoholy, acetátestery, glyceroltriacetát, acetyltriethylcitrát, dibenzylftalát, dihexylftalát, buty lokty Iftalát, diisononylftalát, dioktyl45 azelát, epoxidizovaný talát, triisooktyltrimelitát, diethylhexylftalát, di-n-okty Iftalát, di-isooktylftalát, di-isodecylftalát, di-n-undecyIftalát, di-n-tridecyIftalát, tri-2-ethylhexyltrimelitát, di—2— ethylhexyladipát, di-2-ethylhexylsebakát, di-2-ethylhexylazelát, dibutylsebakát, glycerylmonokaprylát a glycerylmonokaprát.
Výhodným pláštifikátorem je dibutylsebakát.
Množství použitého pláštifikátoru je výhodně od asi 10 % do 50 %, nejvýhodněji asi 20 %, vztaženo na hmotnost suchého polymeru.
-5 CZ 302388 B6
Příkladem odpěnovadla je Simethikon. Množství použitého odpěnovadla při povlékání je výhodně od 0 % do 0,5 % konečného prostředku.
Množství polymeru použitého při vytváření částic je stanoveno požadovanými doručovacími vlastnostmi, včetně množství léčiva, které má být doručeno, požadované rychlosti uvolňování a velikostí částic. Membránu tvořící polymery jsou na jádro nanášeny od 10 do 100 % hmotnostního přírůstku, výhodně od 25 do 70% hmotnostního přírůstku představovaného polymerem. Membrána na částicích, regulující rychlost, představuje, včetně všech jejích pevných složek, jako jsou kopolymer, plnivo, plastifikátor a pomocných aditiv a činidel usnadňujících zpracování, na jádrech od asi 11 do 450 % hmotnostního přírůstku, výhodně od 30 % do 160 % hmotnostního přírůstku. Polymerní vrstva může být nanášena pomocí jakéhokoliv známého způsobu, včetně aplikace nástřiku. Nástřik může být prováděn za použití povlékacího zařízení s fluid izo váným ložem (výhodně Wursterovým povlekáním) nebo v systému s povlékací pánví.
Povlečená jádra jsou po aplikaci polymerní vrstvy (vrstev) sušena nebo vytvrzována. „Vytvrzování“ znamená, že částice se udržují na regulované teplotě po dobu dostatečnou k zajištění stabilních rychlostí uvolňování. Vytvrzování může být prováděno například v peci nebo v sušičce s fluidizovaným ložem. Vytvrzování může být prováděno při jakékoliv teplotě, vyšší než teplota místnosti.
Na polymerní povlak může být aplikováno těsnicí činidlo nebo bariérová vrstva.
Těsnicí činidlo nebo bariérová vrstva může být na polymerní povlak aplikována, aby zabránila aglomeraci částic.
Jádro je výhodně povlečeno polymerní membránou regulující rychlost uvolňování, která obsahuje nejméně jeden polymerní materiál, podle drive uvedeného popisu. Jádro může být povlečeno do jakéhokoliv stupně povlečení, který je dostatečný k zajištění požadované rychlosti uvolňování.
Membrána regulující rychlost uvolňování může obsahovat jeden polymer nebo směs dvou nebo více polymerů.
Pokud jde o jádro, je vodou nerozpustný polymer membrány, jakýkoliv z polymerů popsaných zde dříve a zahrnuje polymery, které jsou mírně propustné nebo nepropustné pro vodu, jak je zde popsáno dříve.
Podobně pokud jde o jádro, je vodou rozpustný polymer membrány, jakýkoliv z polymerů popsaných zde dříve a zahrnuje polymery, které jsou pro vodu volně prostupné, jak je popsáno zde drive.
Amoniované kopolymery methakrylátu, které zahrnují polymery prodávané pod ochranou známkou Eudragit® RS a Eudragit® RL společnosti Rohm & Haas, na které jsou uvedeny odkazy dříve, jsou zvláště vhodné pro použití v membráně regulující rychlost uvolňování v prostředcích podle tohoto vynálezu. Tyto polymery jsou nerozpustné v čisté vodě, zředěných kyselinách, roztocích pufrů nebo trávicích tekutinách v celém fyziologickém rozměru pH. Filmy bobtnají ve vodě (a trávicích tekutinách nezávisle na pH). V nabobtnalém stavu jsou pak propustné pro vodu a rozpuštěné aktivní složky. Propustnost filmů závisí na poměru ethylakrylátových (EA), methylmethakrylátových (MMA) a trimethylamonioethylmethakrylátchloridových (TAMC1) skupin v polymeru. Tyto polymery mají poměry EA : MMA : TAMC1 1 : 2 : 0,2 (Eudragit® RL) a jsou propustnější než polymery s poměry 1 : 2 : 0,1 (Eudragit® RS). Filmy z Eudragitu® RL jsou popsány jako „nerozpustné filmy s vysokou propustností44 a filmy z Eudragitu® RS jsou popsány jako „nerozpustné filmy s nízkou propustností44.
Formy orálních dávek prostředku s regulovaným uvolňováním SSRI podle tohoto vynálezu mohou být ve formě prostředku tvořeného více částicemi nebo tablet. Termín „tvořený více části- 6 CZ 302388 B6 cemi“, jak je používán zde, zahrnuje oddělené částice, pelety, minitablety a jejich směsi nebo kombinace. Forma orální dávky tvořené více částicemi může podle tohoto vynálezu obsahovat směs dvou nebo většího počtu částic, pelet nebo minitablet, které mají různé in vitro a/nebo in vivo charakteristické vlastnosti uvolňování. Například forma orální dávky tvořené více ěásti5 cemi může obsahovat směs složky s okamžitým uvolněním a složky s regulovaným uvolněním obsažené ve vhodné kapsli, například tvrdých nebo měkkých že lati nových kapslích. Jestliže je prostředek tvořený více částicemi naplněn do kapsle, může být podáván pomocí nabobtnání kapsle nebo otevřením uvedené kapsle a roztroušením obsahu v potravě. Alternativně může být prostředek tvořený více částicemi podáván v sáčku.
Částice a jeden nebo více materiálů pomocných vehikul, mohou být slisovány do formy tablet, jako jsou vícevrstvové tablety. Obvykle může vícevrstvová tableta obsahovat dvě vrstvy, které mohou obsahovat stejné nebo různé úrovně aktivní složky, která má stejné nebo různé charakteristicky uvolňování nebo mohou v každé vrstvě obsahovat odlišnou aktivní složku. Taková vícevrstvová tableta může být popřípadě povlečena polymerem s regulovaným uvolňováním, tak, že navíc poskytuje vlastnosti regulovaného uvolňování.
Jak je uvedeno dříve, prostředky s regulovaným uvolňováním SSRI a formy orální dávky mohou podle předkládaného vynálezu obsahovat pomocná vehikula, jako jsou například ředidla, maziva,
2o povrchově aktivní činidla, činidla usnadňující rozpad, plastifikátory, činidla proti slepování, kalicí činidla, pigmenty, příchuti a podobné látky. Jak bude oceněno osobami kvalifikovanými v oboru, přesný výběr vehikul ajejich relativní množství závisí na konečné forrnč orální dávky, do které je prostředek s regulovaným uvolňováním SSRI zabudován.
Vhodná ředidla zahrnují například farmaceuticky přijatelná inertní plniva, jako jsou mikrokrystalická celulóza, inertní plniva, jako jsou mikrokrystalická celulóza, laktóza, dihydrogenfosforečnan vápenatý, sacharidy a/nebo směsi jakýchkoliv z předchozích. Příklady ředidel zahrnují mikrokrystalické celulózy, jako jsou celulózy prodávané pod ochrannou známkou Avicel, včetně například Avicel pHIOl, Avicel pH102, Avicel pHl 12, Avicel pH200, Avicel pH30l a Avicel pH302, laktózy, jako jsou monohydrát laktózy, anhydrid laktózy a Farmatosa DCL21 (Farmatosa je ochranná známka), včetně anhydridové, monohydrátové a rozprašováním sušených forem dihydrogenfosforečnan vápenatý, jako jsou Emkompress (Emkompres je ochranná známka), mannitol, škrob, sorbitol, sacharóza a glukóza.
Vhodnými mazivy, včetně činidel, která působí na tekutost prášku určeného k lisování, jsou například koloidní kysličník křemičitý, jako jsou Aerosil 200 (Aerosil je ochranná známka), mastek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát vápenatý a stearyl fumarát sodný.
Vhodná činidla usnadňující rozpad zahrnují například lehce zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, obilný škrob, bramborový škrob, kukuřičný škrob a upravované škroby, zesíťovanou karmělózou sodnou, zesíťovaný povidon, natři um glykolát škrobu ajejich kombinace a směsi.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytován prostředek s regulovaným uvolňováním SSRI pro orální podávání obsahující směs částic, jak je zde popsáno dříve, ve směsí s formou okamžitě uvolňující SSRI nebo s její farmaceuticky přijatelnou solí tak, aby bylo zajištěno rychlé dosažení účinných terapeutických hladin v krvi.
Výhodně, forma okamžitě uvolňující SSRI zahrnuje pelety, podle dříve uvedeného popisu, bez uvedené, rychlost uvolňování regulující membrány.
Podle jednoho ztělesnění rychlost uvolňování SSRI z prostředku, když je měřena in vitro za použití rozpouštěcího (míchaného) přístroje USP typ Π podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
-7CZ 302388 B6
a) po 1 hodině měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 20 % z celkového množství SSRI;
b) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 60% z celkového množství SSRI;
c) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 20 % z celkového množství SSRI;
d) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 35 % z celkového množství SSRI;
e) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 50 % z celkového množství SSRI;
po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 70% z celkového množství SSRI; a
g) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 75 % z celkového množství SSRI.
Podle jiného ztělesnění rychlost uvolňování SSRI z prostředku, když je měřena in vitro za použití rozpouštěcího (míchaného) přístroje USP typ II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8, v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 1 hodině měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 20 % z celkového množství SSRI;
b) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 45 % z celkového množství SSRI;
c) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno mezi 20 a 70 % z celkového množství SSRI;
d) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno mezi 35 a 85 % z celkového množství SSRI;
e) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 50 % z celkového množství SSRI;
f) po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 70% z celkového množství SSRI; a
g) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 75 % z celkového množství SSRI.
Podle ještě dalšího ztělesnění rychlost uvolňování SSRI z prostředku, když je měřena in vitro za použití rozpouštěcího (míchaného) přístroje USP typ II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05 M fosfátovém pufru při pH 6,8, v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne více než 50 % z celkového množství SSRI;
b) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 35 % z celkového množství SSRI;
- 8 CZ 302388 B6
c) po 22 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno ne méně než 80% z celkového množství SSRI.
Prostředek pro podávání jednou za den může obsahovat směs formy s regulovaným uvolňováním, jak je zde dříve popsáno, společně s až 75 % hmotnostními formy okamžitě uvolňující uvedený SSRI, výhodně asi od 10 do 50 % hmotnostních.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytován způsob léčení deprese, nutkavé poruchy jednání nebo jiných stavů léčitelných pomocí SSRI, zahrnující podávání pacientovi, trpícímu jedním z uvedených stavů, terapeuticky účinného množství prostředku tvořeného více částicemi s regulovaným uvolňováním SSRI.
Aby se původci vyhnuli opakování, popisují tento vynález v dalších podrobnostech s ohledem na fluvoxamin jako specifický příklad.
Popis obrazů
Obr. 1 představuje graf znázorňující % léčiva uvolněného proti času (h) pro kapsle s regulovaným uvolňováním z příkladu 2.
Obr. 2 představuje graf koncentrace fluvoxaminu v plazmě (ng/ml) po podání jednorázové dávky řady prostředků připravených podle tohoto vynálezu proti času (h) ve srovnání s průběhem koncentrace v plazmě pro tablety prodávané pod ochrannou známkou Luvox, jak je popsáno v příkladu 3.
Obr. 3 představuje graf koncentrace fluvoxaminu v plazmě (ng/ml) vynesené proti času (h) za podmínek hladovění a nasycení jak jsou popsány v příkladu 4.
Obr. 4 představuje graf koncentrace fluvoxaminu v plazmě (ng/ml) za podmínek ustáleného stavu pro produkt C, jak je připraven v příkladu 1, vynesené proti času (h) ve srovnání s průběhem pro plazmu pro tablety, které jsou prodávány pod ochrannou známkou Luvox, jak je popsáno v příkladě 5.
Obr. 5 představuje graf koncentrace fluvoxaminu v plazmě (ng/ml) za podmínek ustáleného stavu pro produkt D, jak je připraven v příkladu 1, vynesené proti času (h) ve srovnání s průběhem pro plazmu pro tablety, které jsou prodávány pod ochrannou známkou Luvox, jak je popsáno v příkladě 6.
Vynález bude dále vysvětlen pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava čtyř ffuvoxaminových prostředků tvořených více částicemi s regulovaným uvolňováním Výroba kuliček naplněných léčivem
Vyrobí se dvě šarže léčivem naplněných kuliček, 1 a 2 respektive, a podrobnosti o jejich složení jsou uvedeny v tabulce 1. Šarže 2 se vybere pro přípravu kuliček s regulovaným uvolňováním
-9 CZ 302388 B6 (CR). Tato šarže se vybrala proti šarži I, protože ta vykazuje rychlejší uvolňování léčiva a tudíž se zdá vhodnější jako podíl s okamžitým uvolňováním (IR).
Tabulka 1
Detailní údaje o složení kuliček naplněných fluvoxaminovým léčivem
| Šarže č. | 1 | 2 |
| Složení | (kg) | (kg) |
| Fluvoxamin maleát | 12,450 | 12,450 |
| Mastek | 3, 550 | 3,550 |
| (% aktivní složky) | 28,5 % | 28,5 % |
| Celkem | 16,000 | 16,000 |
| Neupravované 2árodky jader (0,71 až 0,85 mm) | 5,000 | 5, 000 |
| Eudragit® RS (12,5 % suchého polymeru) | 1,618 | 1,413 |
Kuličky naplněné léčivem se vyrábí mícháním fluvoxaminmaleátu a mastku po 5 minut do homogenizace prášku v míchačce E 5904 Blender. Homogenním práškem a Eudragitem*’ RS nastříkané cukerné zárodky se současně skládají do neupravovaných zárodků jader. Kuličky se suší v peci při 55 °C po 20 hodin do odstranění rozpouštědla. Kuličky se pak pro odstranění agíomerátů prosívají.
Takto vyrobené léčivem naplněné kuličky se hodnotí pokud jde o sílu a rozpustnost. Zkoušení rozpustnosti se provádí na přístroji USP 2, pri použití 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Všechny zkoušky se 6krát opakují.
Tabulka 2 udává podrobnosti o výsledcích zkoušky síly. Vztaženo na výsledky zkoušky síly, při použití neupravovaných zárodků o průměru 0,71 až 0,85 mm se dosáhne 53% naplnění léčivem.
Tabulka 2
Výsledky zkoušky síly pro kuličky naplněné 100 mg fluvoxaminového léčiva
| Šarže Č. | Skutečná síla (mg/g) |
| 1 | 537,6 |
| 2 | 530,1 |
Výsledky zkoušky rozpustnosti se souhrnně uvádějí v tabulce 3. Výsledky vyhovují USP specifikaci pro produkty s okamžitým uvolňováním z kterých se > 75 % uvolní během 45 minut (např. šarže 1 po 45 minutách se uvolní 97,2 %; šarže 2 po 45 minutách se uvolní 99,1 %). Díky této skutečnosti, že šarže 2 vykazuje lepší průběh rozpouštění, se tato šarže vybrala pro povlékání k přípravě kuliček s regulovaným uvolňováním.
- 10 CZ 302388 B6
Tabulka 3
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro kuličky naplněné 100 mg fluvoxaminového léčiva
| Šarže č. | 1 | 2 |
| Čas (min) | Uvolněné % | |
| 15 | 87 , 0 | 88,7 |
| 30 | 93, 9 | 96,1 |
| 45 | 97,2 | 99,1 |
| 60 | 97,1 | 99,7 |
| 120 | 99, 2 | 101,6 |
Výroba kuliček s regulovaným uvolňováním io Kuličky s regulovaným uvolňováním se vyrobí pomocí povlékání kuliček naplněných léčivem polymerem. Povlékact roztok polymeru a mastek se nanášejí současně v řízených poměrech. Nanášením mastku se v této první fázi zabraňuje aglomeraci kuliček během procesu povlékání.
Během procesu se odebírají vzorky kuliček při 4%, 6%, 8%, 10%, 12% a 15% úrovni polymer15 ního povlaku.
Podrobnosti o složení se pro vyrobenou šarži uvádějí v tabulce 4. Podrobnosti o složení polymerního povlaku pro CR kuličky se 100 mg fluvoxaminu se souhrnně uvádějí v tabulce 5. Fáze zahrnuté do výroby kuliček s regulovaným uvolňováním jsou následující, kuličky naplněné léčivem se povlékají v povlékacím zařízení CF750 Coater za použití povlékacího roztoku polymeru připraveného z Eudragitu® RS s isopropylalkoholem (1PA) a dibutylsebakátem (DBS) jako plastifíkátorem, za přítomnosti mastku pro zabránění aglomeraci. Kuličky se suší v peci při 55 °C po 20 hodin do odstranění rozpouštědla. Kuličky se pak pro odstranění aglomerátů z kuliček s regulovaným uvolňováním prosívají.
Tabulka 4
Detaily o složení CR kuliček se 100 mg fluvoxaminu
| Složení | Kg |
| fluvoxaminové IR Ruličky | 15,000 |
| Mastek | 9,0669 |
| (% suchého polymeru) | (504,5) |
| Povlékací roztok | 29,1625 |
| Eudragit® RS + DBS | |
| (6,17 % suchého polymeru) | (1,797) |
- II CZ 302388 B6
Tabulka 5
Detaily o složení polymeru používaného pří výrobě CR kuliček se 100 mg fluvoxaminu
| Povlékaci roztok | Eudragit® RS + plastifikátor |
| Složeni | (kg) |
| Eudragitu® RS (12,5) | 18,000 |
| IPA | 18,000 |
| DBS | 0,450 |
| Celkem | 36,450 |
Zkoušky síly a rozpustnosti se provádí na vyráběných CR kuličkách (tj. 4%, 6%, 8%, 10%, 12% a 15%). Zkouška rozpustnosti se provádí za použití přístroje USP 2, s 900 ml fosfátového pufru io o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Zkouška se provádí po 22 hodin.
Výsledky zkoušky síly jsou shrnuty pro CR kuličky obsahující 100 mg fluvoxaminu v tabulce 6. Z těchto tabulek je zřejmé, že jak se zvyšuje procento polymerního povlaku, snižuje se síla (4% povlečené kuličky mají sílu 464,8 mg/g ve srovnání s 295,9 mg/g pro 15% povlečené kuličky).
Tento získaný výsledek se očekával, jelikož hodnoty síly jsou počítány na základě skutečné síly aktivní složky na konečnou hmotnost kuličky (mg/g).
Tabulka 6
Výsledky zkoušky síly CR kuliček obsahujících 100 mg fluvoxaminu
| Polymerní povlak | |||||
| % hmotnost/hmotnost | 4,0 | 8,0 | 10, 0 | 12,0 | 15,0 |
| Síla (mg/g) | 464,8 | 386 | 353 | 329, 6 | 295, 9 |
2? Výsledky rozpouštěcí zkoušky se souhrnně uvádějí v tabulce 7
- 12 CZ 302388 B6
Tabulka 7
Výsledky zkoušky rozpouštění fluvoxamínových 1 OOmg CR kuliček
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Čas (h) | uvolněná % | |||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15,6 | 2,8 | 3,2 | 1,7 | 1,3 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,2 | 48,7 | 6, 6 | 2,1 | 1,8 | 1,7 |
| 6,0 | 96, 5 | 83,2 | 26, 2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59, 8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96, 5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Příprava CR. kapslí se 100 mg flnvnxamin maleátu
Želatinové kapsle bílá/bílá zakalená dvou velikostí se naplní dvojí náplní za použití zapouzdřovalo če značky Bosch (E5572). Pro všechny čtyři produkty se vyberou šarže velikosti 600 g. Omezení na zařízení Bosch se nastaví tak, aby naplnil požadované procento každého ze dvou typů kuliček s regulovaným uvolňováním. Tabulky 8A a 8B ukazují detaily složení CR kapslí se lOOmg fluvoxamin maleátu. Produkty se označují jako A, B, C a D.
Tabulka 8A
Detaily složení CR kapslí se 100 mg fluvoxamin maleátu
| Produkt Č. | A | B | ||||
| Složeni | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) |
| 4% povlečené fluvox. CR kuličky | 100 | 215,15 | 0, 600 | 60 | 129,0 | 0,360 |
| 6% povlečené fluvox. CR kuličky | 40 | 96,2 | 0,240 |
- 13CZ 302388 B6
| Produkt č. | A | B | ||||
| Složení | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) |
| 8% povlečené fluvox. cr ; kuličky | ||||||
| Celkem | 100 | 215,15 | 0,600 | 100 | 225,2 | 0,600 |
Tabulka 8B
Detaily složení CR kapslí se 100 mg fluvoxamin maleátu
| Produkt č. | C | D | |||||
| Složení | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) | |
| 4% povlečené fluvox. CR kuličky | 62 | 133,40 | 0, 372 | 40 | 86, 06 | 0,240 | |
| 6% povlečené fluvox. CR kuličky | |||||||
| 8% povlečené fluvox. CR kuličky | 38 | 98,45 | 0,228 | 60 | 155,44 | 0,360 | |
| Celkem | 100 | 231,85 | 0, 600 | 100 | 241,5 | 0,600 |
Aby se pro tři z produktů získaly požadované rychlosti rozpouštění „smíchaly“ se pomocí dvojitého plnění dvě různé úrovně polymerních povlaků.
Zkoušky síly a rozpustnosti se provádějí na vyráběných CR kapslích. Zkouška rozpustnosti se provádí za použití přístroje USP 2, s 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Zkouška se provádí po 22 hodin.
- 14CZ 302388 B6
Tabulka 9 souhrnně uvádí výsledky zkoušky síly pro kapsle s obsahem 100 mg. Výroba kapslí je úspěšná, protože všechny šarže kapslí mají hodnotu síly vyšší než 97 %.
Tabulka 9
Výsledky zkoušky síly pro CR kapsle s obsahem 100 mg fluvoxaminu
| Produkt č. | Skutečná síla (mg/g) |
| A | 97/6 |
| B | 99, 0 |
| C | 98,4 |
| D | 99/6 |
Tabulka 10 zobrazuje výsledky zkoušky rozpustnosti pro kapsle o obsahu 100 mg. Výsledky potvrzují, že dvojité plnění je přijatelným způsobem „míchání“ kuliček s různou úrovní polymerního povlaku. Také použité kombinace jsou úspěšné v tom, že odpovídají předpovídané simulaci.
Tabulka 10
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro CR kapsle s obsahem 100 mg fluvoxaminu
| Produkt Č. | A | B | C | D |
| Čas (h) | uvolněné % | |||
| 0/5 | 5,1 | 2,85 | 2,75 | 3, 15 |
| 1,0 | 15,8 | 8,8 | 7,85 | 5,35 |
| 2,0 | 63, 4 | 41, 35 | 35,7 | 25,7 |
| 4,0 | 91,6 | 79,55 | 69,95 | 51,55 |
| 6,0 | 97,3 | 93,1 | 84,55 | 71,0 |
| 8,0 | 98,9 | 95,8 | 91,5 | 82,75 |
| 10, 0 | 100, 5 | 99, 65 | 96, 1 | 90,85 |
| 12,0 | 98,6 | 98,9 | 100,85 | 102,85 |
Příklad 2
Výroba dalších kapslí s regulovaným uvolňováním Výroba kuliček naplněných léčivem
Kuličky naplněné léčivem se připraví podle popisu v příkladu 1, kromě toho, že se kuličky suší 30 v peci pri 55 °C po 18 hodin. Prosetí se provádí na sítech o velikostech ok 0,98 mm a 1,5 mm.
Detaily o složení se uvádějí v tabulce 11.
- 15 CZ 302388 B6
Tabulka 11
Detaily o tváření kuliček naplněných fluvoxaminem
| Šarže Č. | 3 | 4 |
| Složení | (kg) | (kg) |
| Fluvoxamin maleát | 12,450 | 12,450 |
| Mastek | 3,550 | 3,550 |
| (% aktivní složky) | 28,5 % | 28,5 % |
| Celkem | 16,000 | 16,000 |
| Neupravované | 5,000 | 5,000 |
| zárodky jader | (0,71 až 0,85 mm) | (0,71 až 0,85 mm) |
| Eudragit® RS (12,5 % suchého polymeru) | 1,316 | 1,413 |
Vyrobené kuličky naplněné léčivem se hodnotí z hlediska síly a rozpustnosti.
io Zkouška rozpustnosti se provádí za použití přístroje USP 2, s 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Všechny zkoušky, které se provádějí za využití detekce pomocí ultrafialového záření se 6krát opakují.
Tabulka 12 zobrazuje výsledky zkoušky síly. Na základě výsledků zkoušky síly se při použití i? 0,71 až 0,85mm neupravovaných zárodků dosáhne 54% naplnění léčivem. Zahrnují se výsledky zkoušek síly a rozpustnosti z předchozích IR a CR šarží z příkladu 1 (šarže 1 a šarže 2, respektive), jelikož kuličky z těchto šarží se používají k přípravě kapslí.
Tabulka 12
Výsledky zkoušky síly kuliček naplněných fluvoxamin maleátovým léčivem
| Šarže č. | Skutečná síla (mg/g) |
| 3 | 537,1 |
| 4 | 530,1 |
Tabulka 13 a obr. 1 souhrnně udávají výsledky zkoušky rozpustnosti. Výsledky vyhovují USP specifikaci pro produkty s okamžitým uvolňováním, z kterých se > 75 % uvolní během 45 minut (např. šarže 3: po 45 minutách se uvolní 95,4 %; šarže 4: po 45 minutách se uvolní 99,1 %).
- 16CZ 302388 B6
Tabulka 13
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro kuličky naplněné fluvoxamin maleátovým léčivem
| Šarže č. | 3 | 4 |
| Čas (min) | uvolněné % | |
| 15 | 84,6 | 88,7 |
| 18 | neprováděno | neprováděno |
| 30 | 93,8 | 96,1 |
| 45 | 95,4 | 99,1 |
| 48 | neprováděno | neprováděno |
| 60 | 96, 5 | 99,7 |
| 120 | 97,9 | 101,6 |
Výroba kuliček s regulovaným uvolňováním
Kuličky s regulovaným uvolňováním se vyrábí pomocí povlékání kuliček naplněných léčivem io polymerem. Povlékací roztok polymeru a mastek se nanášejí současně v řízených poměrech.
Nanášením mastku se v této první fázi zabraňuje aglomeraci kuliček během procesu povlékání.
IR šarže se povléká za využití povlékací ho roztoku Eudragitu® RS a dibutylsebakátu (povlékací roztok obsahuje 7,4 % suchého podílu: polymeru + plastifikátoru).
Během procesu se odebírají vzorky kuliček při 4%, 6%, 8%, 10%, 12% a 15% úrovni polymemího povlaku. Tabulka 14 udává pro vyráběnou šarži detaily o složení. Tabulka 15 uvádí pro CR kuličky se 100 mg fluvoxaminu souhrnně podrobnosti o složení povlékacího polymeru. Kuličky s regulovaným uvolňováním se připravují v souladu s postupy uvedenými v příkladu 1, ale bez zo kroku prosívání.
Tabulka 14
Detaily složení CR kuliček obsahujících fluvoxamin maleát
| Šarže č. | 5 | 6 |
| Vložené léčivem naplněné kuličky | 4 | 3 |
| Složení | kg | kg |
| Fluvoxaminové IR kuličky | 15,000 | 15,000 |
| Mastek (% suchého polymeru) | 9,0669 (504,0) | 7,909 (386) |
| Povlékací roztok Eudragit* RS + DBS (6,17 % suchého polymeru) | 29,1265 (PD15349) (1,797) | 27,693 (PD15482) (2,049) |
- 17 CZ 302388 B6
Tabulka 15
Detaily o složení polymeru používaného při výrobě CR kuliček obsahujících fluvoxamin maleát
| Povlékací roztok | Eudragit® RS + plastífikátor |
| Složení | (kg) |
| Eudragit® RS (12,5) | 18,000 |
| IPA | 18,000 |
| DBS | 0,450 |
| Celkem | 36,450 |
Zkoušky síly a rozpustnosti se provádí na vyráběných CR kuličkách (tj. 4%, 6%, 8%, 10%, 12% a 15%). Zkouška rozpustnosti se provádí za použití přístroje USP 2, s 900 ml fosfátového pufru io o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Zkouška se provádí po 22 hodin.
Výsledky zkoušky síly jsou shrnuty pro CR kuličky obsahující 100 mg fluvoxaminu v tabulkách 16a 17.
Tabulka 16
Výsledky zkoušky síly CR kuliček obsahujících 100 mg fluvoxamin maleátu
| Polymerní povlak | |||||
| Šarže č. | 5 4,0% | 6 6,0% | 7 8,0% | 8 12,0% | 9 15,0% |
| Síla (mg/g) | 441,9 | 406, 9 | 375,9 | 326,5 | 290,5 |
Tabulka 17
Výsledky zkoušky síly pro CR kuličky obsahující fluvoxamin maleát připravené v příkladu 1
| Polymern | í povlak | |||||
| 4% | 6,0% | 8,0% | 10,0% | 12,0% | 15,0% | |
| Síla (mg/g) | 464,8 | 415, 8 | 386 | 353 | 329,6 | 295,9 |
Při srovnání hodnot s hodnotami síly pro šarži z příkladu 1 se pozorují rozdíly zvláště při 4% hla30 dine (tj. příklad 1: 4% = 464,8 mg/g).
Výsledky zkoušky rozpustnosti se souhrnně uvádějí v tabulkách 18a 19. Jak se očekává, jak se zvyšuje úroveň povlaku, zvyšuje se prodleva a výsledkem je mnohem pomalejší průběh rozpustnosti.
- 18CZ 302388 B6
Tabulka 18
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro CR kuličky obsahující fluvoxamin maleát (povlak RS + 5 DBS)
| Šarže č- | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 12,0 | 15,0 |
| Čas (h) | % uvolněného léčiva | ||||
| 0,5 | 3,5 | 2,4 | 1,6 | 1,8 | 2,0 |
| 1,0 | 14,1 | 2,9 | 1,6 | 1,4 | 1,5 |
| 2,0 | 67,9 | 6,1 | 1,8 | 2,1 | 2,2 |
| 4,0 | 92,5 | 65, 4 | 10,2 | 2,0 | 1,5 |
| 6,0 | 96,8 | 88,9 | 54,2 | 3,3 | 1,7 |
| 8,0 | 102,4 | 99,7 | 80,2 | 6,8 | 1,0 |
| 10,0 | 104,3 | 103,8 | 91,4 | 23,2 | 1,9 |
| 22, 0 | 98,2 | 97,2 | 99,3 | 96, 0 | 79,0 |
io Tabulka 19
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro fluvoxamin maleátové CR kuličky z příkladu 1
| % povlaku | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
| Čas (h) | % uvolněného léčiva | |||||
| 0,5 | 4,3 | 2,2 | 2,7 | 0,8 | 1,0 | 1,1 |
| 1,0 | 15, 6 | 2,8 | 3,2 | 1,7 | 1,8 | 1,9 |
| 2,0 | 62,3 | 8,4 | 5,3 | 2,0 | 1,7 | 1,5 |
| 4,0 | 93,2 | 48,7 | 6, 6 | 2,1 | 1,8 | 1,7 |
| 6, 0 | 96,5 | 83,2 | 26,2 | 6,5 | 3,4 | 2,5 |
| 8,0 | 98,4 | 92,9 | 59,8 | 23,2 | 4,1 | 2,4 |
| 10,0 | 97,6 | 96,3 | 78,3 | 41,8 | 11,3 | 2,7 |
| 22,0 | 100,1 | 100,8 | 96,5 | 98,8 | 83,3 | 56,2 |
Očekává se, že 8% polymerem povlečené šarže poskytují podobné výsledky zkoušky rozpustnosti, jelikož šarže 5 se připravuje se záměrem, zeje šarží podobnou šarži z příkladu 1. Odchylky se mohou vysvětlit pomocí mírných odchylek při zpracování. Produkt z příkladu 1 vykazuje výhodnější průběh rozpustnosti.
Výroba CR kapslí obsahujících 100 mg fluvoxamin maleátu
Želatinové kapsle bílá/bílá zakalená dvou velikostí se naplní dvěmi náplněmi za použití zapouzd25 rovače značky Bosch (E5572). Pro produkt C se volí velikost šarže 0,4789 kg a 0,4919 kg pro
- 19 CZ 302388 B6 produkt D. Omezení na zařízení Bosch se nastaví tak, aby naplnil požadované procento každého ze dvou typů kuliček s regulovaným uvolňováním. Tabulka 20 ukazuje detaily složení CR kapslí se 100 mg fluvoxamin maleátu.
Tabulka 20
Podrobnosti o složení CR kapslí obsahujících 100 mg fluvoxamin maleátu
| Šarže č. | 10 | 11 | ||||
| Složení | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) | % | mg/kapsle | velikost šarže (kg) |
| 4% povlečené fluvox.CR kuličky | 60 | 135,8 | 0,2716 | 40 | 90,5 | 0,1810 |
| 8% povlečené fluvox.CR kuličky | 40 | 103,6 | 0,2073 | 60 | 155,4 | 0,3109 |
| Celkem | 100 | 239,4 | 0,4789 | 100 | 245,9 | 0,4919 |
Studie účinku potravy a ustáleného stavu, předmět příkladů 4 a příkladu 5 a 6, respektive vyžadují CR kapsle obsahující 100 mg s průběhy uvolňování podobnými ke kapslím produktu C a produktu D, kteréjsou zahrnuty v biologické studii z příkladu 3. Aby se toho dosáhlo pokládá se za odpovídající použití 8% povlečených kuliček z příkladu 1 a 4% povlečených kuliček ze šarže 5 tohoto příkladu.
Pro zachování stejné konzistence se původci rozhodli setrvat na poměru kombinace 40 % 4% povlečených a 60 % 8% povlečených kapslí produktu DaC, kombinace se upraví na zaokrouhlelo nější čísla 60 % 4% a 40 % 8% povlečených.
Zkouška síly a rozpustnosti se provádějí na připravených CR kapslích. Zkouška rozpustnosti se provádí za použití přístroje USP 2, s 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 a rychlosti míchání 50 otáček za minutu. Zkouška se provádí po 22 hodin.
Tabulka 21 souhrnně uvádí výsledky zkoušky síly pro kapsle obsahující 100 mg.
Tabulka 21
Výsledky zkoušky síly pro CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu
| Šarže č. | Skutečná síla (mg/g) |
| 10 | 97,3 |
| 11 | 96,2 |
-20CZ 302388 B6
Výsledky zkoušky rozpustností jsou velmi podobné výsledkům kapslí produktu C a D, které se získají v příkladu 1.
Jak ukazuje tabulka 22 a obr. 1 vykazují nové šarže kapslí mírně větší rychlosti rozpouštění.
V obr. 1 odpovídá křivka a šarži č. 10 a křivka b odpovídá šarži č. 11.
Tabulka 22
Výsledky zkoušky rozpustnosti pro CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu
| Šarže č. | 10 | 11 |
| Čas (h) | uvolněné % | |
| 0,5 | 2,76 | 4,78 |
| 1,0 | 9,04 | 10,26 |
| 2,0 | 45, 99 | 35,45 |
| 4,0 | 74,23 | 58,88 |
| 6,0 | 85, 62 | 75, 42 |
| 8,0 | 92,76 | 86,48 |
| 10,0 | 96, 57 | 92,24 |
| 22,0 | 100,36 | 100,80 |
Příklad 3
Biologická studie
Biologická studie se provádí s primárním cílem srovnat relativní biologickou dostupnost složení kapslí A až D (produkty A až D) obsahujících 100 mg popsaných v příkladech 1 a 2 ve srovnání s tabletami se 100 mg Luvoxu® (Solvay Pharmaceuticals lne.). Sekundárním cílem je popsat průběh koncentrace v plazmě ze složení CR ve srovnání s tabletami se 100 mg Luvoxu®.
Biologická studie zahrnuje neoznačkovanou, jednorázovou dávku, pět ošetření, pět period, náhodné, křížové uspořádání s obdobím nejméně lOdenního promývání mezi dny ošetřování.
Nestruktumí hodnocení farmakokinetiky se zakládá na měření úrovní fluvoxaminu v plazmě pomocí krevních vzorků. Krevní vzorky se získají před dávkováním a v následujících časech po podávání, jak referenčních tak testovacích léčiv:
(před dávkou), 1,2,3, 4,5,6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24,30, 36,48, 72 a 96 hodin.
Studie se zaznamenává a dokončí u deseti (10) pacientů. Všech 10 pacientů se zahrne do analýzy farmakokinetiky a bezpečnosti.
Diagnóza a hlavní kritéria pro inkluzí
Zdraví mužští pacienti ve věku mezi 18 a 40 roky, kteří se z hlediska fenotypu určí, jako exten40 živní metabolizátoři dextrometrofanu.
-21 C7. 302388 B6
Zkoušený produkt, dávka a způsob podávání
CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu - produkt A (velmi rychlé rozpouštění)
CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu - produkt B (rychlé rozpouštění)
CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu - produkt C (středně rychlé rozpouštění) io CR kapsle obsahující 100 mg fluvoxaminu - produkt D (pomalé rozpouštění)
Pacienti dostávají jednorázovou dávku o jedné kapsli s 240 ml pitné vody po 10 hodinovém půstu.
Referenční produkt, dávka a způsob podávání Tablety obsahující 100 mg Luvoxu® (produkt E)
Pacienti dostávají jednorázovou dávku o jedné tabletě s 240 ml pitné vody po 10 hodinovém půs20 tu.
Farmakokinetika:
Při použití nestrukturálních metod se vypočítají následující farmakokinetické parametry, plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě od doby podání dávky do doby odběru posledního vzorku (AUC(O-t), plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě vynesené proti času extrapolovaná do nekonečna (AUC(0-oo)), maximum naměřené koncentrace léčiva v plazmě (Cmax) a čas, při kterém se tato koncentrace naměří (tmax), koncentrace ve 24 hodinách (C24h), relativní biologická dostupnost zkoušeného(ných) ve srovnání s referenčním produktem (Fre!(%)), čas za kte30 rý se koncentrace léčiva v plazmě sníží o 50 % (ť/2) a konstanta konečné rychlosti prvoplánové eliminace (Kel).
Statistické metody:
Uplatňuje se popisná statistika relevantních farmakokinetických parametrů. K vyhodnocení rozdílů při léčení se používá analýza variance (ANOVA).
Farmakokinetické výsledky:
Souhrn statistické analýzy a intervalů spolehlivosti farmakokinetíckých parametrů se uvádí v tabulce 23. Křivka střední koncentrace v plazmě proti časuje zobrazena na obr. 2, ve kterém křivka a představuje produkt C, křivka b představuje produkt D a křivka c představuje referenční Luvox®.
-22 CZ 302388 B6
Tabulka 23
Souhrn statistických údajů a intervalů spolehlivosti pro netransformované farmakokinetické para5 metry
| Parametr | Produkt A průměr ± stát. odchylka | Produkt B průměr ± stát. odchylka | Produkt C průměr ± stát. odchylka | Produkt D průměr ± stát. odchylka | Luvoxu® průměr ± stát. odchylka |
| AUC(0~«) | 919,960 ± | 1014,213 | 872,731 ± | 725,457 ± | 1047,194 |
| (ng/ml.h) | 747,132 | ± 885,705 | 688,717 | 450,549 | ± 959,337 |
| Frel(%) | 95,201 ± 31,844 | 101,486 ± 24,936 | 91,152 ± 25,714 | 83,053 ± 34,432 | |
| Cmax | 40,514 ± | 40,611 ± | 31,361 ± | 22,711 ± 1 | 44,576 ± |
| (ng/ml) | 16,491 | 17,973 | 15,035 | 9,146 | 23,132 |
| tmax (h) | 5,600 ± | 6,900 ± | 6,900 ± | 12,400 ± | 4,200 ± |
| 0,843 | 2,025 | 1,663 | 5,296* | 1, 614 | |
| C24h | 13,79 ± | 15,95 ± | 15,57 ± | 13,09 ± | 13,73 ± |
| (ng/ml) | 9,45 | 14,03 | 11,92 | 7,49 | 13,03 |
Závěry:
Všechny tyto produkty, které se testují podle tohoto vynálezu mají snížený Cmax ve srovnání sCmax referenčního produktu (tablety Luvoxu®), s produktem C a D mají významně snížený. Čas tmax všech produktů podle tohoto vynálezu se, ve vztahu k tomuto času tablet Luvoxu®, prodlužuje. Čas tmax produktu D se významně prodlužuje. Relativní biologická dostupnost všech produktů je ve vztahu k tabletám Luvoxu® ^80 %.
Příklad 4
Pro vyhodnocení účinku potravy na relativní biologickou dostupnost produktu C připraveného v příkladu 2 se provádí tato studie.
Metodologie:
Studie zahrnuje neoznačkovanou, jednorázovou dávku, dvě ošetření, dvě periody, náhodné, křížové uspořádání s obdobím nejméně lOdenního promývání mezi dny léčby. Hodnocení nestruktumí farmakokinetiky se zakládá na měření úrovní fluvoxaminu v plazmě pomocí krevních vzorků. Krevní vzorky se získají před dávkováním a v následujících časech po podávání jak referenčních tak testovaných léčiv:
(před dávkou), 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36,48, 72 a 96 hodin po podání dávky.
-23CZ 302388 B6
Počet pacientů (plánovaný a analyzovaný)
Studie se zaznamenává u 16 pacientů, 13 mužů a 3 žen s průměrným věkem 27,3 roku. Pacient ě. 9 přerušil studii z osobních důvodů po dokončení 72. hodiny farmakokinetických odběrů krve v 2. periodě. Do farmakokinetické analýzy se zahrnuje všech 16 pacientů.
Diagnóza a hlavní kritéria pro inkluzi
Zdraví mužští pacienti o stáří mezi 18 a 45 roky, kteří jsou z hlediska fenotypu určení, jako extenzivní metabolizátoři dextrometrofanu.
Zkoušený produkt, dávka a způsob podávání
Pacienti dostávají jednorázovou orální dávku produktu C se 180 ml pitné vody buď po 10 hodinovém půstu přes noc nebo po vysoce tučném jídle.
Farmakokinetika:
Při použití nestrukturálnich metod se vypočítají následující farmakokinetické parametry: plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě od doby podání dávky do doby odběru posledního vzorku (AUC(O-t)), plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě vynesené proti času extrapolovaná do nekonečna (AUC(O-oo)), maximum naměřené koncentrace léčiva v plazmě (Cmax) a čas, pří kterém se tato koncentrace naměří (tmax), relativní biologická dostupnost F produktu za podmínek půstu a nasycení, čas za který se koncentrace léčiva v plazmě sníží o 50 % (ť/z) a konstanta konečné rychlosti prvoplánové eliminace (Kel),
Statistické metody:
Uplatňuje se popisná statistika nestru kturál nich farmakokinetických parametrů. K vyhodnocení rozdílů pri léčení se používá analýza variance (ANOVA).
Farmakokinetické výsledky:
Farmakokinetické výsledky jsou shrnuty v tabulce 24 a na obr. 3. Na obr. 3 představuje křivka a podmínky při půstu a křivka b představuje podmínky při nasycení.
Tabulka 24
Střední hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů plazmy po podání jednorázové dávky produktu C za podmínek půstu a nasycení
| N = 16 | Produkt C | Produkt C |
| pacientů | půst | nasyceni |
| Cmax | 26, 63 | 31,45 |
| (ng/ml) | (8,15) | (12,79) |
| tmax | 7,13 | 8,00 |
| (h) | (2,66) | (2,07) |
| AUC(0-«) | 667,43 | 760,03 |
| (ng*h/ml) | (328,07) | (319,43) |
-24CZ 302388 B6
Střední hodnoty Cmax a AUC(O-oo) fluvoxaminu se zvýší za přítomnosti potravy o 18 % a 14 % respektive. Toto zvýšení se neposuzuje tak, že má jakýkoliv klinický význam. Neexistuje důkaz o hromadění dávky CR produktu za přítomnosti potravy.
Závěr:
Oba způsoby ošetření se zdají být bezpečné a dobře snášené těmito osobami. Nepozoruje se žádná klinicky významná interakce pro CR produkt.
Příklad 5
Stanovení farmakokinetiky fluvoxaminu po více dávkách CR kapslí obsahujících 100 mg fluvoxaminu a tablet obsahujících 100 mg Luvoxu® u zdravých dobrovolníků, mužů
Studie se provádí k stanovení farmakokinetiky fluvoxaminu po více dávkách produktu C připraveného v příkladu 2 a 100 mg Luvoxu® u zdravých dobrovolníků, mužů.
Metodologie:
Více dávek, neoznačkovaných, dvě ošetření, dvě periody, vyvážené, náhodné, křížové uspořádání studie se sedruideniiím promytím mezi poslední dávkou fluvoxaminu v periodě 1 a první dávkou fluvoxaminu v periodě 2.
Počet pacientů (plánovaný a analyzovaný)
Studie se zaznamenává u dvanácti (12) pacientů s průměrným věkem 26,3 roku a deset z nich studii dokončí. Dva pacienti přeruší studii z důvodů, které nemají vztah k studii léčiva. Do farmakokinetické analýzy se zahrnuje 10 pacientů, kteří dokončili studii.
Diagnóza a hlavní kritéria pro inkluzi
Zdraví mužští pacienti o stáří mezi 18 a 45 roky, kteří jsou z hlediska fenotypu určeni, jako extenzivní metabolízátoři dextrometrofanu.
Zkoušený produkt, dávka a způsob podávání
Produkt C
Pacienti dostávají jednorázovou orální dávku produktu C se 180 ml pitné vody jednou denně po 10 následujících dní během každé z léčebných period.
Referenční produkt, dávka a způsob podávání
Tablety se 100 mg Luvoxu® (fluvoxamin maleát).
Každý pacient dostává jednorázovou orální dávku se 180 ml pitné vody jednou denně po 10 po sobě následujících dní během každé léčebné periody.
Farmakokinetika:
Krevní vzorky se odebírají ve vztahu k podávání jak referenčního tak testovaného produktu v následujících časech 10. a 27. dne.
1.,2.,3.,4., 5.,6.,7., 8.,9., 10., 12., 14., 16., 20., 24., 30., 36. a 48. hodině.
-25CZ 302388 B6
Navíc vzorky krve před podáváním se odebírají ráno od 1. do 10. a od 18. do 27. dne před podáváním léčiva.
Při použití nestrukturálních metod se pro fluvoxamin po každé léčbě stanoví následující farmakokinetické parametry:
Plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plazmě proti času během 24-hodinového intervalu po více dávkách AUC(O-x).
Maximální naměřená koncentrace léčiva v plazmě Cmax a čas jejího výskytu tmax.
Čas potřebný k dosažení podmínek stabilního stavu.
Minimální koncentrace léčiva v plazmě, Cmin.
Střední koncentrace léčiva v plazmě během intervalu dávkování, Cav.
Relativní biologická dostupnost, F, produktu C ve srovnání s tabletami Luvoxu , jak je určena 20 poměrem AUC(O-x).
Vrchol průchozí fluktuace, PTF, definovaný jako (Cmax-Cmin/Cav).
Statistické metody:
Uplatňuje se popisná statistika nestrukturálních farmakokinetických parametrů získaných mezi dvěma léčbami fluvoxaminem. Pro stanovení zda byly během 10 po sobě následujících podání léčiva dosaženy podmínky stabilního stavu se srovnává během každé léčebné periody minimální koncentrace fluvoxaminu v plazmě.
Farmakokinetické výsledky:
Farmakokinetické výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce 25 a obr. 4: v obr. 4 představuje křivka a produkt C a křivka b představuje referenční Luvox®.
-26CZ 302388 B6
Tabulka 25
Střední hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů plazmy při více dávkách po podávání jed 5 nou denně 100 mg fluvoxamin maleátu po 10 dní ve formě buď produktu C nebo tablet Luvoxu*
| N=10 Mužů | Produkt C | Tablety Luvoxu* |
| Cmax | 91, 85 | 107,00 |
| (ng/ml) | (63,67) | (73,52) |
| tmax | 8,90 | 6,80 |
| (h) | (1,97) | (2,15) |
| Cmin | 44,51 | 43,76 |
| (ng/ml) | (34,78) | (41,15) |
| AUC(0-x) | 1543,18 | 1738,55 |
| (ng*h/ml) | (1136,99) | (1392,42) |
| Index fluktuace | 0,85 (0,22) | 1,13 (0,38) |
Relativní biologická dostupnost produktu C ve srovnání s tabletami Luvoxu® založená na io AUC(O-x) je 94,0%. Produkt C také vykazuje menší index fluktuace, který odráží nižší hodnoty
Cmax ve srovnání s Luvoxem®.
Závěr:
Obě léčby jsou bezpečné a dobře snášené v tomto vzorku zdravých mužů. Produkt C ve srovnání s tabletami Luvoxu® po více dávkách vykazuje menší fluktuaci koncentrací fluvoxaminu v plazmě.
Příklad 6
Stanovení farmakokinetiky fluvoxaminu po více dávkách CR kapslí obsahujících 100 mg fluvoxaminu a tablet se 100 mg Luvoxu® u zdravých mužských dobrovolníků
Studie se provádí pro stanovení farmakokinetiky fluvoxaminu po více dávkách produktu D připraveného v příkladu 1 a 100 mg Luvoxu® u zdravých dobrovolníků, mužů.
Metodologie:
Více dávek, neoznačkováných, dvě léčby, dvě periody, vyvážené, náhodné, křížové uspořádání studie se sedmidenním promytím mezi poslední dávkou fluvoxaminu v periodě I a první dávkou fluvoxaminu v periodě 2.
Počet pacientů (plánovaný a analyzovaný)
Studie se zaznamenává u čtrnácti (14) pacientů s průměrným věkem 31,1 roku. Všech 14 pacientů dokončuje studii a zahrne se do farmakokinetické analýzy.
-27 CZ 302388 B6
Diagnóza a hlavní kritéria pro inkluzi
Zdraví mužští pacienti o stáří mezi 18 a 45 roky, kteří se z hlediska fenotypu určí, jako extenzivní metabolizátoři dextrometrofanu.
Zkoušený produkt, dávka a způsob podávání
Produkt D to Pacienti dostávají jednorázovou orální dávku produktu C se 180 ml pitné vody jednou denně po 10 následujících dní během každé z léčebných period.
Referenční produkt, dávka a způsob podávání i 5 Tablety se 100 mg Luvoxul8> (fluvoxamin maleát)
Každý pacient dostává jednoduchou orální dávku se 180 ml pitné vody jednou denně po 10 po sobě následujících dní během každé léčebné periody.
2o Farm akok i netiká
Použije se stejný postup jako v případě z příkladu 4.
Statistické metody
Použije se stejný postup jako v případě příkladu č.
Výsledky farmakokinetiky:
Farmakokínetické výsledky se souhrnně uvádějí v tabulce 26 a na obr. 5: v obr. 5 představuje křivka a produkt D a křivka b představuje referenční Luvox®.
Tabulka 26
Střední hodnoty (SD) farmakokínetických parametrů plazmy při více dávkách po podávání jednou denně 100 mg fluvoxamin maleátu po 10 dní ve formě buď produktu D nebo tablet Luvoxu(í>
| N~14 mužů | Produkt D | Tablety Luvoxu® |
| Cmax | 114,87 | 129,59 |
| (ng/ml) | (58,09) | (62,86) |
| tmax | 7,79 | 6,43 |
| (h) | (1,19) | (2,24) |
| Cmin | 57,41 | 54,56 |
| (ng/ml) | (34,39) | (32,96) |
| AUC(O-t) | 1929,09 | 2109,30 |
| (ng*h/ml) | (1048,2) | (1085,63) |
| Index fluktuace | 0,77 (0,27) | 0,91 (0,19) |
-28CZ 302388 B6
Relativní biologická dostupnost produktu D ve srovnání s tabletami Luvoxu® založená na AUC(O-x) je 91,0%. Produkt C také vykazuje menší index fluktuace, který odráží nižší hodnoty Cmax ve srovnání s tabletami Luvoxu®.
Závěr:
Obě léčby jsou bezpečné a dobře snášené v tomto vzorku zdravých mužů. CR produkt podávaný srovnatelně s tabletami Luvoxu® vykazuje po více dávkách menší fluktuaci koncentrací fluvoxio aminu v plazmě.
Claims (23)
15 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Prostředek tvořený více částicemi s regulovaným uvolňováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu SSRI pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahu2o je Částice fluvoxaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli povlečené polymerem regulujícím rychlost, který umožňuje regulované uvolňování uvedeného SSRI po dobu ne kratší než 12 hodin následující po orálním podání, přičemž poiymer regulující rychlost je vybrán ze skupiny skládající se z polyvinylalkoholu, polyvínylpyrrolidonu, methy leelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxylpropylmethylcelulózy, polyethylenglykolu, ethylcelulózy, acetátu celulózy, propionátu
25 celulózy - o nižší, střední nebo vyšší molekulové hmotnosti -, acetátu propionátu celulózy, acetátu butyrátu celulózy, acetátu ftalátu celulózy, triacetátu celulózy, polymethylmethakrylátu, polyethylmethakrylátu, póly butyl methakrylátu, polyisobutylmethakrylátu a polyhexylmethakrylátu, polyisodecylmethakrylátu, polylaurylmethakrylátu, polyfenylmethakrylátu, polymethylakrylátu, polyisopropylakrylátu, polyisobutylakrylátu, polyoktadecylakrylátu, polyethylenu, polyethylenu
30 o nízké hustotě, polyethylenu o vysoké hustotě, polyethylenoxidu, póly ethy lentere ftalátu, polyvinylisobutyletheru, polyvinylacetátu, polyvinylchloridu a polyurethanu, nebo jejich směsi.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice jsou kuličky nebo pelety35
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že částice jsou kuličky, obsahující jádro z fluvoxaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, povlečené polymerem regulujícím rychlost, který tvoří rychlost regulující membránu obklopující jádro.
40
4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že rychlost regulující membrána je vytvořená z větší části z farmaceuticky přijatelného, filmotvomého, ve vodě nerozpustného polymeru, a případně z menší části z farmaceuticky přijatelného, filmotvomého, vodou rozpustného polymeru, přičemž poměr ve vodě nerozpustného polymeru k polymeru ve vodě rozpustnému, když je ve vodě rozpustný polymer přítomný, je natolik účinný, že umožňuje takovou rych45 lost uvolňování SSRI, která dovoluje regulované uvolňování SSRI po dobu ne kratší než 12 hodin následující po orálním podání.
5. Prostředek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že membrána regulující rychlost obsahuje aminovaný kopolymer methakrylátu.
6. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že membrána regulující rychlost dále obsahuje změkčovadlo.
7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že změkčovadlo je dibutyl55 sebakát.
-29 CZ 302388 B6
8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že membrána regulující rychlost je přítomná v množství 11 až 450 % hmotnosti jader.
5
9. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 6až8, vyznačující se tím, že polymer regulující rychlost a změkčovadlo jsou přítomné v kombinovaném množství 4 až 15 % hmotnosti jader.
10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 9, vyznačující se tím, že jádra dále io obsahují organickou kyselinu, přičemž fluvoxaminová složka a organická kyselina jsou přítomné v poměru 50:1 až 1:50.
11. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 10, vyznačující se tím, že jádra dále obsahují farmaceuticky přijatelný polymerní materiál.
12. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 3 až 11, vy zn ač uj ící se t í m , že jádra dále obsahují lubrikant.
13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že lubrikant je vybrán ze skupilo ny skládající se ze stearátu sodného, stearátu horečnatého, stearové kyseliny, talku ajejich směsi.
14. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že rychlost uvolňování SSRI z částic při měření in vitro s použitím rozpouštěcího - míchaného přístroje USP typu II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fostátovém pufru při pH 6,8 v pod25 statě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 0.5 hodiny měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 15 % z celkového množství SSRI;
30 b) po I hodině měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 25 % z celkového množství SSRI;
c) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno 20 až 75 % z celkového množství SSRI;
d) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 75% z celkového množství SSRI;
e) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 85% z celkového
40 množství SSRI.
15. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že rychlost uvolňování SSRI z částic při měření in vitro s použitím rozpouštěcího - míchaného přístroje USP typu II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá
45 následujícímu modelu rozpouštění:
a) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 20 % z celkového množství SSRI;
50 b) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 45 % z celkového množství SSRI;
c) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno 45 až 80 % z celkového množství SSRI;
-30CZ 302388 B6
d) po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 70 % z celkového množství SSRI;
e) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 80 % z celkového
5 množství SSRI.
16. Prostředek s regulovaným uvolňováním SSRI pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje směs částic definovaných v kterémkoliv z předchozích nároků 1 až 15.
io
17. Prostředek s regulovaným uvolňováním SSRI pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje směs částic definovaných v kterémkoliv z předchozích nároků 1 až 16, ve směsi s formou okamžitě uvolňující SSRI nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, k zajištění rychlého dosažení účinných terapeutických hladin v krvi.
15
18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že forma okamžitě uvolňující
SSRI obsahuje kuličky, jak jsou definované v kterémkoliv z předchozích nároků 3 až 10, bez membrány regulující rychlost.
19. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že rychlost
20 uvolňování SSRI při měření in vitro s použitím rozpouštěcího - míchaného přístroje USP typu II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fostátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modeiu rozpouštění:
a) po 1 hodině měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 20 % z celkového
25 množství SSRI;
b) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 60 % z celkového množství SSRI;
30 c) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 20 % z celkového množství SSRI;
d) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 35 % z celkového množství SSRI;
e) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 50 % z celkového množství SSRI;
f) po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 70% z celkového
40 množství SSRI;
g) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 75% z celkového množství SSRI.
45 20. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že rychlost uvolňování SSRI při měření in vitro s použitím rozpouštěcího - míchaného přístroje USP typ II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění:
50 a) po I hodině měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 20 % z celkového množství SSRI;
b) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 45 % z celkového množství SSRI;
-31 CZ 302388 B6
c) po 4 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno 20 až 70 % z celkového množství SSRI;
d) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji je uvolněno 35 až 85 % z celkového množ5 ství SSRI;
e) po 8 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 50% z celkového množství SSRI;
m f) po 10 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 70% z celkového množství SSRI;
g) po 12 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 75 % z celkového množství SSRI.
21. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že rychlost uvolňování SSRI při měření in vitro s použitím rozpouštěcího - míchaného přístroje USP typu II podle US Pharmacopoeia XXII v 0,05M fosfátovém pufru při pH 6,8 v podstatě odpovídá následujícímu modelu rozpouštění;
a) po 2 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno více než 50 % z celkového množství SSRI;
b) po 6 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 35% z celkového
25 množství SSRI;
c) po 22 hodinách měření na uvedeném přístroji není uvolněno méně než 80% z celkového množství SSRI.
30 22. Použití prostředku tvořeného více částicemi s regulovaným uvolňováním SSRI podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 15 nebo prostředku s regulovaným uvolňováním SSRI podle kteréhokoliv z předchozích nároků 16 až 21 pro výrobu léčiva pro léčbu deprese nebo nutkavé poruchy jednání.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13502899P | 1999-05-20 | 1999-05-20 | |
| IE19990406A IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 1999-05-20 | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| PCT/IE2000/000060 WO2000071099A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-05-10 | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014618A3 CZ20014618A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ302388B6 true CZ302388B6 (cs) | 2011-04-27 |
Family
ID=26320248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014618A CZ302388B6 (cs) | 1999-05-20 | 2000-05-10 | Prostredky tvorené více cásticemi s regulovaným uvolnováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu a jeho použití |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1178780B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003500348A (cs) |
| AT (1) | ATE367153T1 (cs) |
| AU (1) | AU782059B2 (cs) |
| CA (2) | CA2374039C (cs) |
| CY (1) | CY1107750T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302388B6 (cs) |
| DE (1) | DE60035579T2 (cs) |
| DK (1) | DK1178780T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3256A1 (cs) |
| ES (1) | ES2290027T3 (cs) |
| HU (1) | HU229569B1 (cs) |
| PT (1) | PT1178780E (cs) |
| RU (1) | RU2275191C2 (cs) |
| SK (1) | SK286865B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000071099A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
| BR0100334A (pt) * | 2001-01-17 | 2002-09-24 | Diffucap Chemobras Quimica E F | Processo para a preparação de composições de liberação programada contendo venlafaxina e o produto resultante |
| IL161491A0 (en) * | 2001-11-07 | 2004-09-27 | Synthon Bv | Tamsulosin tablets |
| IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| EP1502587B1 (en) | 2003-07-30 | 2006-08-23 | Pharmathen S.A. | Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride |
| US7470435B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
| CA2476101A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-12 | Bernard Charles Sherman | Extended-release capsules comprising venlafaxine hydrochloride |
| JP5153629B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2013-02-27 | ルピン・リミテッド | 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規の制御放出組成物 |
| JP2008231025A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-02 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | マレイン酸フルボキサミン錠剤 |
| WO2018206923A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Opal Ip Limited | Novel formulations |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2077023T3 (es) * | 1989-03-10 | 1995-11-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada. |
| JPH04234812A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤用顆粒 |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| JP4072597B2 (ja) * | 1994-12-27 | 2008-04-09 | ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン | 持続性製剤 |
| GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| FR2754710B1 (fr) * | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
| US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
| CA2290969C (en) * | 1997-07-01 | 2004-02-17 | Pfizer Products Inc. | Delayed-release dosage forms of sertraline |
| BR9810403A (pt) * | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Pfizer | Sais da sertralina e formas de dosagem de liberação sustentada da sertralina |
| UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
-
2000
- 2000-05-10 JP JP2000619406A patent/JP2003500348A/ja active Pending
- 2000-05-10 CA CA2374039A patent/CA2374039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00925548T patent/DK1178780T3/da active
- 2000-05-10 DZ DZ003256A patent/DZ3256A1/fr active
- 2000-05-10 ES ES00925548T patent/ES2290027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AU AU44267/00A patent/AU782059B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 PT PT00925548T patent/PT1178780E/pt unknown
- 2000-05-10 SK SK1896-2001A patent/SK286865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60035579T patent/DE60035579T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 EP EP00925548A patent/EP1178780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00925548T patent/ATE367153T1/de active
- 2000-05-10 RU RU2001134614/15A patent/RU2275191C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014618A patent/CZ302388B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA2698347A patent/CA2698347A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 WO PCT/IE2000/000060 patent/WO2000071099A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 EP EP07008264A patent/EP1852111A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-10 HU HU0201884A patent/HU229569B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-04 CY CY20071101262T patent/CY1107750T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000071099A1 (en) | 2000-11-30 |
| CY1107750T1 (el) | 2013-04-18 |
| CA2374039C (en) | 2011-01-11 |
| ATE367153T1 (de) | 2007-08-15 |
| PT1178780E (pt) | 2007-10-25 |
| CA2698347A1 (en) | 2000-11-30 |
| HUP0201884A3 (en) | 2006-07-28 |
| HUP0201884A2 (en) | 2002-09-28 |
| AU4426700A (en) | 2000-12-12 |
| DE60035579D1 (de) | 2007-08-30 |
| HU229569B1 (hu) | 2014-02-28 |
| RU2275191C2 (ru) | 2006-04-27 |
| CA2374039A1 (en) | 2000-11-30 |
| EP1852111A1 (en) | 2007-11-07 |
| SK286865B6 (sk) | 2009-06-05 |
| SK18962001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| DK1178780T3 (da) | 2007-11-12 |
| ES2290027T3 (es) | 2008-02-16 |
| EP1178780A1 (en) | 2002-02-13 |
| DE60035579T2 (de) | 2008-04-17 |
| JP2003500348A (ja) | 2003-01-07 |
| EP1178780B1 (en) | 2007-07-18 |
| AU782059B2 (en) | 2005-06-30 |
| DZ3256A1 (fr) | 2000-11-30 |
| CZ20014618A3 (cs) | 2002-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5411745A (en) | Powder-layered morphine sulfate formulations | |
| US4828840A (en) | Sustained-release formulation and production thereof | |
| US6077533A (en) | Powder-layered oral dosage forms | |
| US9023391B2 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| US20070065513A1 (en) | Stable lansoprazole formulation | |
| CA2637444C (en) | Coated pharmaceutical composition of tolterodine or a salt thereof having rapid dissolution at acidic conditions and slow dissolution at higher ph values | |
| CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
| US20090004284A1 (en) | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation | |
| EP1711169B1 (en) | Extended release coated minitablets of venlafaxine hydrochloride | |
| CZ302388B6 (cs) | Prostredky tvorené více cásticemi s regulovaným uvolnováním selektivního inhibitoru opakované absorpce serotoninu a jeho použití | |
| US20080206335A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| JP2007533676A (ja) | 徐放性製剤とその製造方法 | |
| US20080118554A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant | |
| EP1334723A1 (en) | Sustained-release preparation containing 5-acetyl-4,6-dimethyl-2- 2- 4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethylamino]pyrimidine trihydrochloride as active ingredient | |
| HK1110241A (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| HK1091137B (en) | Extended release coated minitablets of venlafaxine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150510 |