CZ284924B6

CZ284924B6 - Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl

Info

Publication number: CZ284924B6
Application number: CZ942986A
Authority: CZ
Inventors: Birgitta Olsson; Maritta Anneli Pesonen; Gert Ragnarsson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1999-04-14
Also published as: DK0642335T4; DK0642335T3; SE9301057L; FI113743B; EP0642335B1; NO944565L; AU680891C; US5614218A; CN1104891C; PT642335E; HU227344B1; AU680891B2; ES2144516T3; FI945621A0; SK143794A3; SK280362B6; NZ263632A; PL306421A1; PL175326B1; FI945621L

Abstract

Je popsán nový farmaceutický prostředek, který obsahuje řadu povlečených částic s obsahem morfiové soli povlečené bariérovou membránou, s řízeným uvolňováním morfinu, výhodně nezávislým na hodnotě pH, v průběhu hlavní části dávkového intervalu, pokud se podává jednou denně, přičemž prostředek poskytuje významně snížené kolísání koncentrace v plasmě, v porovnání se známými morfinovými prostředky. Také se uvádí způsob výroby takovéhoto prostředku a použití takového prostředku pro výrobu analgetik, vhodných pro ošetřování silné chronické bolesti.ŕ

Description

Orální farmaceutický prostředek, obsahující terapeuticky účinné množství morfinové soli, způsob jeho výroby a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového orálního farmaceutického prostředku, který obsahuje řadu povlečených částic s obsahem morfmové soli povlečené bariérovou membránou, s řízeným uvolňováním morfinu v průběhu hlavní části dávkového intervalu pro podávání jednou denně. 10 Vynález se také týká způsobu výroby takového prostředku a použití tohoto prostředku pro výrobu analgetik, vhodných pro ošetřování silné chronické bolesti.

Dosavadní stav techniky

Morfin má poločas v seru 2 až 4 hodiny a trvání jeho analgetického účinku je přibližně 4 až 6 hodin po orálním podání.

Krátké trvání účinku morfinu způsobuje, že k dosažení uspokojivého analgetického účinku je 20 nezbytné podávat morfin orálně čtyřikrát až šestkrát denně.

Toto vedlo k vývoji různých orálních prostředků s řízeným uvolňováním morfinu.

Orální prostředky s řízeným uvolňováním obsahující morfin, které jsou na trhu například pod 25 označením MST Conticus^R nebo MS Contin^R a Dolcontin^R, se obecně podávají dvakrát až třikrát denně, za účelem dostatečného zmínění bolesti během celého dávkového intervalu. Běžné tablety ze základní hmoty sestávající ze směsi morfinu a inertní nosné látky, se vyznačují rychlým počátečním uvolňováním léčivé látky, což vede k časnému vrcholu koncentrace morfinu v plasmě, s následujícím poklesem v uvolňování, což je zvláště výrazné v nižším intestinálním 30 systému, kde převládají spíše neutrální nebo slabě bazické podmínky.

Je požadavek, aby byla nalezena cestu k získání orálního prostředku léčivé látky, kterým se dosahuje rovnoměrnější uvolňování morfinu, za účelem dosažení vyrovnanější koncentrace v krvi, a účinných profilů během celého dávkového intervalu, pokud se prostředek podává 35 jednou denně.

Evropský patent č. 0 0097 523B uvádí takový prostředek, kde léčivá látka je rozložena v základní hmotě pro řízení uvolňování částečně ve formě soli a částečně jako volná báze. Tento prostředek zvyšuje dobu nerozpustnosti a biologickou dostupnost bez potřeby aplikovat 40 povlakové membrány.

Je známo, že morfin způsobuje značné problémy při vývoji základní hmoty pro tablety a že tyto problémy jsou důsledkem nízkých absorpčních vlastností morfinu vdistálních částech gastrointestinálního traktu (viz B. Olsson a kol., Proceed. Intem. Symp. Control. Rel. Bioact. 45 Matter, 18, 433—434 /1991/).

Existuje několik příkladů prostředků určených k překonání nevýhod základní hmoty tablet pro orální podání, které dosahuje konstantního uvolňování nebo mají řízenou rychlost uvolňování během prodlouženého časového období.

Příkladem takových prostředků jsou prostředky s větším počtem jednotek (MU), které byly již dříve popsány v evropském patentu č. 0 080 341A a v publikované mezinárodní přihlášce, podané podle smlouvy o patentové spolupráci, WO-A-91/01722.

-1 CZ 284924 B6

Předpokládá se, že depotní prostředek sestávající z velkého počtu malých jednotek podporuje dobré absorpční vlastnosti tím, že je dispergován ve velkém prostoru v gastrointestinálním traktu a má menší rychlost průchodu zvláště v tračníku, v porovnání se základní hmotnou běžné tablety (viz Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, vyd. J. G. Hardy a spol., Chichester, Ellis 5 Howard Ltd., str. 75 až 81 /1989/: „Colonic Transit Rate and Drug Delivery“). Kromě toho prostředky s větším počtem jednotek jsou výhodné pro jednu jedinou dávku, ježto mohou být rozděleny na menší části mající vždy stejné uvolňování a absorpční vlastnosti, které budou poskytovat větší pružnost při výběru velikosti dávky, usnadní podávání léčivé látky pacientovi, který má problémy s polykáním a značně sníží riziko prudkého poklesu dávky.

Také v evropském patentu č. 0 377 518A je popsán prostředek s trvalým uvolňováním účinné látky z pelet, ale s jádrem jako prvkem, který může sestávat ze soli morfinové sloučeniny povlečené hybridním povlakem dovolujícím pomalé uvolňování v kyselé oblasti hodnot pH a relativně konstantní vyšší uvolňování v méně kyselé až bazické oblasti hodnot pH. Prostředky 15 podle evropského patentu č. 0 377 518A mají limitovanou biologickou dostupnost, co omezuje podávání na nejméně dvakrát za den.

Patent č. 921 366A, udělený v Jihoafrické republice, se týká tuhé dávkové formy s řízeným uvolňováním, pro zlepšení stability během skladování za zvýšené teploty a/nebo zvýšené 20 relativní vlhkosti. Řízené uvolňování se dosahuje povlečením substrátu, zahrnujícího terapeuticky účinnou látku, povlakem odvozeným od vodné disperze ethylcelulózy a potom vytvrzením povlakového substrátu při zvýšené relativní vlhkosti a za teploty nad teplotou skelného přechodu pro povlak. V tomto jihoafrickém patentu č. 921 366A není uvedeno, že by nějaký prostředek byl vhodný pro orální podávání jednou za den.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je orální farmaceutický prostředek, obsahující terapeuticky účinné 30 množství morfinové soli pro podání jednou denně, který sestává alespoň z padesáti částic s velikostí jednotlivé částice v rozmezí od 0,7 do 1,4 mm, přičemž každá částice má jádro obsahující morfinovou sůl a je povlečena bariérovou vrstvou, kde tato bariérová vrstva je odvozena z roztoku, disperze, suspenze, emulze nebo taveniny a obsahuje alespoň jednu složku nerozpustnou ve vodě, vybranou ze skupiny zahrnující ethylcelulózu, kopolymery syntetizované 35 z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové a přírodních nebo syntetických vosků a změkčovadía.

Podle výhodného provedení v prostředku povlaková bariérová vrstva také obsahuje alespoň jednu složku, která je rozpustná ve vodě, vybranou ze souboru sestávající z hydroxypropyl40 methylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, kopolymerů syntetizovaných z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové, a popřípadě pigmentů. Obzvláště výhodně povlaková bariérová vrstva obsahuje ethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a triethylcitrát jako změkčovadlo.

Při zvláště výhodném provedení poměr mezi ethylcelulózo, hydroxypropylmethylcelulózou 45 a triethylcitrátem je v rozmezí od 55:35:10 do 80:10:10 nebo činí 80:5:15. Přitom účelně viskozita ethylcelulózy leží v rozmezí od 5 do 15 mPa.s.

Zvláště výhodný prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje sůl mofrinu, která je vybrána ze souboru zahrnujícího hydrochlorid morfinu, sulfát morfinu a morfinové soli organických karbo50 xylových kyselin.

Prostředek podle vynálezu je určen k použití při výrobě léčiva k orálnímu ošetřování bolesti citlivé na tvrdé opiáty jednou denně, která vyžaduje nízké kolísání hladiny morfinu v plasmě. Přitom prostředek je s výhodou ve formě tablety, kapsle nebo sachety.

-2CZ 284924 B6

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby svrchu popsaného prostředku, který spočívá v tom, že se částice obsahující morfin podrobí postřikovému povlékání ve fluidním loži s povlékací kapalinou ve formě roztoku obsahujícího alespoň jednu ve vodě nerozpustnou složku tvořící bariérovou vrstvu, změkčovadlo a jedno nebo několik rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující ethanol, aceton a methylisobutylketon, poskytující bariérový povlak na částicích, nezávislý na hodnotě pH a poté se povlečené částice vysuší, frakcionují podle velikosti a zachytí.

Jiné výhodné provedení tohoto způsobu výroby prostředku podle vynálezu spočívá vtom, že se částice obsahující morfin podrobí postřikovému povlékání v lóži s povlékací tekutinou ve formě disperze, suspenze nebo emulze obsahující alespoň jednu ve vodě nerozpustnou bariérovou vrstvu tvořící složku, změkčovadlo a jedno nebo několik rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující ethanol, aceton a methylisobutylketon, poskytující bariérový povlak na částicích, nezávislý na hodnotě pH a poté se povlečené částice vysuší.

Pro způsob podle vynálezu se výhodně částice obsahující morfin připravují granulací morfinové soli dohromady s jednou nebo větším počtem pomocných látek a granulační kapalinou, granulovaná látka se vytlačuje a poté podrobí sferonizaci, sušení a frakcionaci podle velikosti.

Při způsobu podle vynálezu účelně povlaková bariérová vrstva dále obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou složku vybranou ze souboru sestávající z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, kopolymerů syntetizovaných z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové, a popřípadě pigmentů.

Nyní budou různé aspekty tohoto vynálezu podrobněji objasněny v širších souvislostech.

V popisu tohoto vynálezu se používají výrazy změkčovadlo a plastikátor. Tyto výrazy jsou navzájem zaměnitelné a obsahově shodné.

Předmět tohoto vynálezu poskytuje prostředek na bázi morfinu k podávání jednou denně, to znamená prostředek s rovnoměrným profilem koncentrace v krvi, pokud se prostředek podává jednou denně, bez nějaké ztráty na biologické dostupnosti.

Prostředek má také výhodně mít rychlost uvolňování morfinu, která je v podstatě nezávislá na jeho místě v gastrointestinálním traktu.

Tento prostředek představuje zlepšení při ošetřování bolestí citlivých na tvrdé opiáty a poskytuje obvyklou formu orální dávky, skýtající rovnoměrný účinek a snížené riziko k překonání bolesti.

Tento vynález se týká prostředku s větším počtem dávkových jednotek z morfinu, který sestává z malých částic morfinové soli a povlakové bariérové vrstvy a který výhodně vede k uvolňování nezávislému na hodnotě pH, způsobů výroby takových prostředků a jejich použití pro ošetřování bolestí citlivých na tvrdé opiáty, jejich podáváním jednou denně.

Obecně prostředek s větším počtem jednotek obsahuje nejméně 50, ale účelně alespoň 150 jednotlivých částic obsahujících léčivou látku, například krystalů, kuliče, nebo pelet. Prostředek s větším počtem jednotek v souladu s tímto vynálezem má řízenou rychlost uvolňování léčivé látky během 15 až 24 hodin, v případě prostředků se všemi možnými koncentracemi, výhodně v rozmezí od 10 do 400 mg morfinu (ve formě soli). Vyšší celkové dávky morfinu jsou však obvyklé při určitých použitích a to také umožňuje poskytnout prostředek s větším počtem jednotek podle tohoto vynálezu. To znamená, že prostředek s větším počtem jednotek ke splnění kriteria vynálezu musí poskytovat koncentrace v seru větší nebo rovné 50 % maximálně koncentrace během přinejmenším 12 hodin, účelně během alespoň 18 hodin a výhodně po dobu nejméně 24 hodin. Prostředek s větším počtem jednotek podle tohoto vynálezu má účelně

-3 CZ 284924 B6 poskytovat koncentraci v seru vyšší nebo rovnou 40 % maximální koncentrace během přinejmenším 18 hodin a výhodně po dobu alespoň 24 hodin, nejvýhodněji pro podání jednou za den, méně výhodně pro podání dvakrát denně.

Jinými předměty tohoto vynálezu je dosaženo nižšího vrcholu koncentrace morfinu v plasmě, uvolnění 50 % z celkové dávky během 4 až 10 hodin a také uvolnění více než asi 80 %, výhodně více než 90 %, biologicky dostupného prostředku, v porovnání s tradičními prostředky, jako tabletami pro okamžité uvolnění nebo orálními roztoky.

Bylo nalezeno, že tyto požadavky se naplňují překvapivě dobře prostředkem, který obsahuje velký počet malých částic sestávajících z morfinové soli, které jsou povlečeny bariérovou vrstvou obsahující alespoň jednu složku nerozpustnou v tekutinách gastrointestinálního traktu, k poskytnutí vysokých koncentrací v seru po prodloužené časové období.

Částice obsahují morfinovou sůl a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako je laktóza a mikrokrystalická celulóza, a mají velikost od 0,2 do 3 mm, výhodně od 0,7 do 1,4 mm. Vhodné morfinové soli jsou rozpustné soli, jako je hydrochlorid morfinu, sulfát morfinu a soli určitých organických karboxylových kyselin. Částice se připravují obvyklými způsoby, jako smísením a granulací morfinové soli s pomocnou látkou nebo pomocnými látkami, vytlačováním, sferonizací, sušením a proséváním částic na přijatelné rozmezí velikosti.

Příklady vhodných bariérových materiálů pro povlékání, které jsou v podstatě nerozpustné v tekutinách gastrointestinálního traktu, jsou přírodní a syntetické polymery, jako je ethylcelulóza, Eudragit RS, polyvinylchlorid a přírodní nebo syntetické vosky, jako je kamaubský vosk.

Ethylcelulóza je zvláště vhodný nerozpustný materiál, který je dostupný v různých jakostech a ve zvláštní jakosti pro vodné bazické bariérové povlaky. Podle tohoto vynálezu je výhodné používat ethylcelulózu, která má viskozitu od 5 do 15 mPa.s, ale mohou se také používat jiné typy celulózy.

V bariérovém povlaku, výhodném podle tohoto vynálezu, se složka nerozpustná ve vodě nebo složky nerozpustné ve vodě smíchají s jednou nebo několika složkami rozpustnými ve vodě. Vhodné složky rozpustné ve vodě jsou polymery, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, Eudragit RL a Eudragit NE. Na místo polymerů rozpustných ve vodě se mohou použít jiné látky rozpustné ve vodě, jako je cukr, laktóza a různé soli, ve formě částečně erodovatelného filmu, s rychlostí uvolňování nezávislou na hodnotě pH.

Eudragit je ochranná známka pro látku vhodnou na film povlékající částice s řízeným uvolňováním, které může být jak rozpustný, tak nerozpustný v tekutinách gastrointestinálního traktu (viz výše). Eudragit RL a Eudragit RS (Rohm Pharma) jsou kopolymery syntetizované z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové s nízkým obsahem kvartemích amoniových skupin. Eudragit RL a Eudragit RS se liší molámím poměrem amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové (1:20 nebo 1:40). Eudragit NE je vodná disperze neutrálního kopolymeru založeného na ethylakrylátu a methylmethakrylátu. Tyto výše uvedené vlastnosti mají za výsledek rozdílné charakteristiky prostupnosti.

Postup povlékání se může provádět pomocí obvyklého vybavení, jako postřikového zařízení, v lóži ve vznosu a v zařízení pro sušení a frakcionaci částic. Kapalina použitá pro povlékací postup obsahuje jednu nebo několik složek vytvářejících bariérovou vrstvu a jedno nebo několik rozpouštědel, jako je ethanol, aceton, methylisobutylketon (MIBK), voda a jiná rozpouštědla, dobře známá v technickém oboru. Kapalina pro povlékání může vznikat v roztoku, disperzi, emulzi v tavenině, v závislosti na zvláštní povaze složek povlaku.

-4CZ 284924 B6

K modifikaci technických vlastností nebo změně prostupnosti povlaku se mohou popřípadě používat plastikátory a pigmenty. Povlaková membrána se zhotovuje z jednoho nebo většího počtu polymerů a má výhodně ve skutečnosti hodnotu pH nezávislou na vlastnostech prostupnosti. Tato hodnota pH je v rozmezí od 1,0 do 7,0. Při vyšších hodnotách pH se může pozorovat snížené uvolňování morfinu, ale to není důsledkem vlastností polymemí vrstvy, ale závisí na snížené rozpustnosti morfmové soli při vyšších hodnotách pH.

Charakteristické a vhodné povlakové kompozice, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, sestávají z ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy a určitého množství triethylcitrátu jako plastikátoru. Zvláštním příkladem povlékací kompozice je směs ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy v poměru od 55/35 % hmotných do 80/10 % hmotnostních, s 10 % hmotnostními triethylcitrátu jako plastikátoru.

Využitelnost

Každá povlečená částice morfinu představuje jednotlivou jednotku s řízeným uvolňováním, která uvolňuje léčivou látku předem stanovenou rychlostí, výhodně v závislosti na poloze v gastrointestinálním traktu. Povlečené pelety podle tohoto vynálezu se mohou používat v různých typech dávkových forem, jako v želatinových kapslích, lisovaných tabletách nebo sašetách.

Vynález umožňuje získat dávkovou formu morfinových solí, která se může podávat jednou denně a stále vytváří takřka konstantní koncentrace léčivé látky v plasmě a projevuje se vysokou biologickou dostupností.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci vhodných prostředků spadajících do roztoku tohoto vynálezu, které splňují požadavky na orální prostředky obsahující morfin, uvedené v předcházejícím textu. Příklady se nesmějí pokládat za omezení rozsahu vynálezu. Změny a modifikace proměnných a složek se mohou provádět aniž by se vybočilo ze souvislostí tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby morfinových pelet

Pelety z hydrochloridu morfinu, které jsou určené k použití v prostředku s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu, se mohou vyrobit způsobem popsaným dále.

Hydrochlorid morfinu je vybrán jako vhodná sůl pro zpracování prostředku. Tato sůl má velmi podobné vlastnosti k nejobecněji rozšířené jiné sloučenině, sulfátu morfinu, například s ohledem na rozpustnost ve vodě. Další studie ukázaly, že rozpustnost není v rozhodující míře závislá na hodnotě pH rozpouštěcího prostředku (ve fyziologickém rozmezí). To má ve shodě stím vysokou hodnotu pKa (7,5).

Mikrokrystalická celulóza je obvyklým ředidlem v prostředcích obsahujících pelety, protože skýtá velmi dobře technické vlastnosti. Jako rozpustná složka se používá laktóza.

-5 CZ 284924 B6

1. Míchání a granulace

Za sucha se smíchá 40 % hmotnostních hydrochloridu morfinu, 40 % hmotnostních laktózy a 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy (Avicel PH-101) v celkovém množství 1500 g v mísícím přístroji planetárního typu (Kenwood Major), při nízké rychlosti míchání (rychlost nastavená na méně než 1) po dobu 10 minut. Ke směsi se přidá 585 g vody a hmota se granuluje při rychlosti nastavené na 2 po dobu 5 minut.

2. Vytlačování vytlačování se provádí vextrudéru NICA E-140 (Lejus Medical AB, Švédsko) perforovaných sítem s vrtanými otvory o průměru 1,0 mm. Rychlost míchání a dávkovač jsou nastaveny na nejnižší hodnoty.

3. Sferonizace

Sferonizace se provádí ve sferonizačním zařízení (Ferro Mecano AB, Švédsko). Rychlost desky sferonizačního zařízení se upraví na frekvenci otáček za minutu 450. Počet kruhových sferonizačních prvků je 5, s přibližně 400 g vlhkého extrudátu na deskách při každém oběhu.

4. Sušení

Sušení se provádí v sušárnách s ložem ve vznosu (Aeromatic AG, SRN) při vnitřní teplotě 50 °C. Násada je rozdělena na dílčí násady o hmotnosti 600 až 700 g jader z vlhkých částic. Každá dílčí násada se suší po dobu 5 minut při rychlosti vzduchu upravené na 20, za účelem dosažení jednotlivých jader spíše než jejich shluků. Dílčí násady se potom smíchají a celá násada se suší při nastavení hodnoty 12 po dobu 65 minut. Konečná vnější teplota činí 36 °C. Výtěžek suchých jader po vysušení obnáší 1437 g, co představuje 96 %, uvedeno hmotnostně.

5. Prosévání

Prosévání se provádí za použití sít k analytickým účelům, s velikostí od 0,71 mm nebo 1,40 mm. Výtěžek suchých jader po prosetí činí 1337 g, co představuje 89 %, uvedeno hmotnostně.

Výtěžky, jak bylo již výše zmíněno, jsou 96 a 89 %, uvedeno hmotnostně, po vysušení a prosetí.

Sítová analýza před a po abrazi jader ukazuje, že přibližně 93 % jader má velikost od 0,71 do 1,0 mm. Analýza drticí sílou ukazuje, že střední drticí síla na částici o velikosti 1,0 mm činí 4,71 N. Hodnoty tvrdosti při této úrovni umožňují povlékat částice v malém, stejně jako ve větším zařízení.

Získaná jádra hydrochloridu morfinu jsou velmi vhodná pro výrobu ve velkém měřítku.

Příklad 2

Způsob povlékání pelet hydrochloridu morfinu

Jádra hydrochloridu morfinu, vyrobená podle příkladu 1, se mohou povlékat membránami pro řízení uvolňování, určenými k přípravě prostředků s větším počtem jednotek, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) E5 a ethylcelulóza (EC), o viskozitě 10 mPa.s, se využijí jako prostředek k vytvoření filmu, dohromady s triethylcitrátem (TEC) jako plastikátorem.

-6CZ 284924 B6

Roztok pro povlékání obsahuje 99,5 % hmotnostních ethanolu a methylisobutylketon (MIBK).

Povlak se připraví za použití zařízení pro povlékání rozstřikováním (Nica FG-Coater, Švédsko). Použitá stříkací pistole je od firmy Binks & Bullows a je vybavena kapalinovou tiyskou J92R a vzduchovou tryskou J930. Čisté zařízení je umožněno v horní části lóže ve vznosu, aby se vyhnulo ztrátě jader do na výstupu cyklonu.

Stříkací pistole je namontována ve výšce 185 mm nad dnem lóže. Před začátkem povlékání se systémem čerpá směs ethanolu a methylisobutylketonu a následně kapalina přítomná mezi čerpací stanicí a stříkací pistolí. Nato se zavedou jádra hydrochloridu morfinu připravená jako v příkladě 1. Jádra se předehřívají na teplotu 55 °C při rychlosti vzduchu 20 až 25 m³ za hodinu po dobu 4 minut. Na začátkem povlékání činí teplota lóže 32 až 36 °C.

S povlékáním se začne za použití těchto provozních parametrů: atomizační tlak 500 kPa, rychlost vzduchu 85 m³/h a průtok roztoku přibližně 24 ml/min. Zaznamená vnitřní teplota se mění od 53 do 56 °C, vnější teplota během povlékání je od 34 do 38 °C.

Jádra hydrochloridu morfinu ze stejné šarže se povlékají směsí s různým poměrem ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy v roztoku k povlékání filmem. Rozdílná množství roztoku polymeru se také testuje, za účelem dosažení vhodného poměru rozpouštění in vitro při vhodné tloušťce filmu (příliš tenký film může vytvářet problémy s reprodukovatelností), viz tabulka 1 uvedená dále.

Zvolí se směs 5,5 dílů ethylcelulózy a 3,5 dílů hydroxypropylmethylcelulózy a zjistí se, že je vhodná v množství přibližně 8 mg povlakového materiálu na kapsli (obsah přibližně 7,5 % hmotnostních na dávku).

Je však dobře známo, že množství polymeru se bude značně měnit s příliš malými změnami střední velikosti částice (nebo plochy povrchu), což znamená, že se musí provést pečlivá optimalizace pro každou produkovanou jakost pelet, aby se zajistila příslušná rychlost rozpouštění.

Povlečená sférická tělíska se prosejí sítem s velikostí ok 1,4 mm a sférická tělíska s velikostí menší než 1,4 mm se zachytí. Zachycená sférická tělíska se plní do tvrdých želatinových kapslí (tvrdá želatinová kapsle číslo 2 bílé barvy) o normální hmotnosti 0,17 g (čistá hmotnost 108 mg). Kapsle splňují požadavek testu rovnoměrné hmotnosti Ph. Eur. Střední obsah účinné složky v kapsli je od 36 do 44 mg.

Složení na kapsli:

hydrochlorid morfinu laktóza mikrokrystalická celulóza voda (čištěná), odpařená během postupu ethylcelulóza (EC) hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) triethylcitrát (TC) ethanol 99,5% (odpařen) methylisobutylketon (odpařen) tvrdá želatinová kapsle, bílá, čís. 2 mg mg mg podle potřeby 3,5 až 5,3 mg 2,2 až 3,4 mg 0,6 až 1,0 mg podle potřeby podle potřeby přibližně 60 mg

Složky filmu jsou zvoleny tak, aby poskytly vlastnosti umožňujících uvolňování, které je ve skutečnosti nezávislé na hodnotě pH a míchání.

Při velmi vysokých hodnotách pH se rychlost uvolňování snižuje, což se očekává, pokud se uvažuje s hodnotou pKa hydrochloridu morfinu (viz tabulky 2 a 5).

Rychlost míchání nemá významný účinek na rychlost rozpouštění (viz tabulky 2 a 5).

Test rozpouštění in vitro se provádí za použití USP rozpouštěcího přístroje číslo II, s frekvencí otáček (lopatky míchadla) za minutu 50, za teploty 37 °C, ve fosfátovém pufrovacím roztoku, při hodnotě pH 6,8. Testuje se šest jednotlivých kapslí.

o

Vypočítá se toto uvolněné množství (% ze značeného množství):

méně než 15 % uvolněno po až 65 % uvolněno po

55 až 80 % uvolněno po ne více než 80 % uvolněno po hodině hodinách hodinách hodinách

Tabulka 1

Rychlost rozpouštění in vitro. Pelety hydrochloridu morfinu podle způsobu uvedeného výše, ale s rozdílnými množstvími a podíly polymerů v povlacích.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), frekvence otáček za minutu 50, 25 teplota 37 °C, v roztoku fosfátového pufru, hodnota pH 6,8.

Množství filmu ·	1,4	ί 2,7	8,0 :	2,7
(% hmotnostní) j
Poměr EC:HPMC:TEC :	8:1:1	; 8:1:1	8:1:1 j	7:2:1
Doba (hodiny) :		% rozpouštěného hydrochloridu morfinu,	n=2
1 :	45	: 17	5 :	26
2 :	75	; 30	⁹ i	47
3 :	91	: 40	¹⁴ :	64
⁴ i	98	i ⁵¹	17 :	76
5 :	101	: 59	21 :	85
6 ·	104	i ⁶⁵	25 :	90
7 :	105	: 71	28 :	93
8 :	106	: 74	³¹ i	95
10 :	-			-
12 :	-		!	-
24 :	106	: 97	64 :	102

EC	ethylcelulóza
HPMC	hydroxypropylmethylcelulóza
30 TEC	triethylcitrát
*)	n=6

-8CZ 284924 B6

Tabulka 1 - pokračování

Množství filmu	i ⁴’²	4,6*	7,5
(% hmotnostní)
Poměr EC:HPMC:TEC	; 7:2:1	; 5,5:3,5:1	5,5:3,5:1
Doba (hodiny)	! % rozpouště	ného hydrochloridu	morfinu, n=2
1	: 16	: 16	8
2	; 29	• 32	17
3	: 40	: 48	26
4	: 51	; 60	34
5	: 60	; ⁶⁹	42
6	; ⁶⁷	: 78	49
7	: 72	: 83	55
8	i ⁷⁶	• 87	60
10		: 92	70
12		; 96	74
24	: 100	: 99	93

EC HPMC TEC *) n=6

ethylcelulóza hydroxypropylmethylcelulóza triethylcitrát

Tabulka 2

Rychlost rozpouštění in vitro. Pelety hydrochloridu morfinu podle způsobu uvedeného výše, ale s povlakem ze směsi ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a triethylcitrátu v poměru 5,5:3,5:1 při rozdílné rychlosti míchání a hodnotě pH.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), teplota 37 °C.

Rozpouštěcí prostředí	pH 6,8	• pH 6,8 1	pHl,2	pH 4,0 :	pH 7,6
	n=6	; n=6	n=3	n=4 :	n=3
Rychlost míchání (frekvence otáček za minutu)	50	: 100 1 1 1	50	50 : i 1 t	50
Doba (hodiny)		% rozpouštěného hydrochloridu morfinu
1	8	i ⁸	4	5 j	3
2	17	: 16	10	13 :	10
³ ;	26	: 24	16	²¹ i	16
4 :	34	: 33	24	28 :	24
5 ;	42	: 40	29	³⁵ ΐ	30
6 :	49	: 46	35	41 :	36
⁷ ;	55	i ⁵¹	40	⁴⁷ i	41
8 :	60	: 57	45	52 :	47
10 :	70		54	60 :	55
24 ;	93	: 91	82	89 :	85

-9CZ 284924 B6

Tabulka 3

Z dále uvedených složek se vyrobí porovnatelným způsobem podle výrobních procesů uvedených výše prostředky, u kterých se porovná rychlost rozpouštění in vitro při rozdílných hodnotách pH, tloušťce povlakového filmu, rychlosti míchání a teplotě.

Poměr ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a triethylcitrátu činí 8:0,5:1,5.

Účinná složka: hydrochlorid morfinu

Neúčinné složky: laktóza mikrokrystalická celulóza voda čištěná* ethylcelulóza hydroxypropylmethylcelulóza triethylcitrát ethanol 99,5%* aceton* voda čištěná* mg mg mg podle potřeby 5,0 až 7,4 mg 0,3 až 0,5 mg 0,9 až 1,3 mg podle potřeby podle potřeby podle potřeby * Odpaří se během výrobního procesu

Tabulka 4

Rychlost rozpouštění in vitro. CR pelety z hydrochloridu morfinu s rozdílným množstvím polymerů v povlaku.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), frekvence otáček za minutu 50, teplota 37 °C, rozpouštěcí prostředí fosfátového pufru, hodnota pH 6,8.

Množství filmu (% hmotnostní)	: 5,8* I ’ i	: 6,9 1 ’ 1	8,6 : ’ 1 1	9,2
Doba (hodiny)	: % rozpuštěného hydrochloridu morfinu,	n=6
1	i 13	: 8	6 :	6
2	: 30	; 20	¹³ ΐ	11
3	: 43	: 30	²¹ :	18
4	i ⁵³	: 38	28 :	25
6	: 68	: 51	40 :	35
8	: 78	; ⁶²	⁵¹ i	47
10	: 85	: ⁷¹	61	56
12	: 90	; 78	⁶⁹ :	63
15	: 94	: 87	78 :	74
18	⁹⁶	j 92	84 :	82
21	: 98	: 95	90 :	89
24	: 99	J ⁹⁷	⁹³ ·:	91

-10CZ 284924 B6

EC HPMC TEC *

ethylcelulóza hydroxypropylmethylcelulóza triethylcitrát n=3

Tabulka 5

Test rozpouštění in vitro. CR pelety z hydrochloridu morfinu podle tablety 3 při rozdílných hodnotách pH.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), frekvence otáček za minutu 50, teplota 37 °C.

Rozpouštěcí prostředí	; pH 1,2	• pH2,0	pH 5,8	pH 6,8	i pH7,4
Doba (hodiny)	% rozpuštěného hydrochloridu morfinu,	n=6
1	• ⁶	i ¹⁰	10	8	i ⁶
2	: 15	: 21	22	20	: 15
3	: 23	: 30	32	30	: 22
4	: 29	: 36	40	38	: 31
6	: 41	: 49	55	51	: 47
8	: 51	: 60	66	62	: 59
10	i ⁵⁸	: 68	75	71	: 68
12	: 65	: 74	81	78	: 74
15	: 74	: 82	88	87	i ⁸⁵
18	: 81	: 88	93	92	: 89
21	: 85	; 90	95	95	: 89
24	: 89	: 94	96	97	: 92

Tabulka 6

Test rychlosti rozpouštění in vitro. CR pelety z hydrochloridu morfinu podle tabulky 3 při rozdílných rychlostech míchání.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), teplota 37 °C, rozpouštěcí prostředí fosfátový pufr, hodnota pH 6,8.

-11 CZ 284924 B6

Rychlost míchání · (frekvence otáček za minutu)	40	50 i 1	100
Doba (hodiny) :	% rozpuštěného hydrochloridu morfinu	n=6
1 :	10	8 i	12
²	23	20 :	25
³ i	33	30 :	35
4 i	42	38 ;	44
6 :	55	⁵¹ í	58
⁸ ΐ	66	62 :	67
10 :	73	71 :	75
12 ;	81	78 :	80
15 :	89	87 :	88
¹⁸ i	91	92 :	90
21 :	93	⁹⁵ :	92
24 ;	97	97 !	96

Tabulka 7

Test rychlosti rozpouštění in vitro. CR pelety z hydrochloridu morfinu podle tablety 3 při rozdílných teplotách.

Způsob: USP rozpouštěcí přístroj číslo II (lopatkové míchadlo), frekvence otáček za minutu 50, 10 rozpouštěcí prostředí fosfátový pufr, hodnota pH 6,8.

Teplota v rozpouštěcím prostředí	j _3?o_C	40 °C :
Doba (hodiny)	% rozpouštěného hydrochloridu morfinu, n=6
1	: 12	⁸ i	11
2	: 23	20 :	24
3	; 33	30 :	34
4	: 41	38 :	43
6	! ⁵²	⁵¹ i	56
8	: 65	62 :	67
10	: 70	⁷¹ i	75
12	: 79	78 :	81
15	i ⁸⁵	87 :	88
18	: 91	92 :	90
21	j 94	⁹⁵ i	91
24	: 93	97 :	92

Jak je ukázáno v tabulce 4, je možné řídit rychlost uvolňování změnou množství filmu povlečeného na peletách.

Tyto experimenty ukazují, že se dosáhne příslušné rychlosti rozpouštění a to umožňuje splnit požadavky kladené na prostředky.

Složky filmu se volí tak, aby poskytly vlastnosti umožňující rozpuštění, které je ve skutečnosti 20 nezávislé na hodnotě pH a míchání. Při testování rychlosti rozpouštění pelet in vitro z různých šarží (viz tabulky 1 až 7) je možné najít prostředky z nich v tabulce 3. Testováním pelet za rozdílných podmínek (viz tabulky 2 a 5 až 7) je ověřeno, ž se dosahují pouze malé změny

- 12CZ 284924 B6 v rozpouštění při různých hodnotách pH a že změny v rychlosti míchání a teplotách nemají významný účinek na rychlost rozpouštění.

Příklad 3

Studie biologické dostupnosti

U šesti zdravých jednotlivců se provádí na jediné dávce třemi způsoby přechodová studie biologické dostupnosti. Studují se dva prototypy kapslí řízeně uvolňující (CR) morfin, připravené podle příkladů 1 a 2, viz také tabulky 8 a 9 uvedené dále. Jako srovnávací prostředek se používá roztok morfinu pro orální podání. Pacienti obdrží vždy 30 mg kapsle A s řízeným uvolňováním, 40 mg kapsle B s řízeným uvolňováním nebo 15 mg roztoku poté, co přes noc nedostávali potravu. Vzorky venózní krve se odebírají před podáním léčivé látky a během 32 hodin po jejím podání. Stanovení morfinu v seru se provádí za použití zvláštní LC metody s detekcí zachycování elektronů. Stanoví se plocha pod koncentrací morfinu v seru proti časové křivce (AUC), maximální koncentrace v seru C_max, čas potřebný k obsažení maximální koncentrace v seru šířka koncentrace v seru proti časové křivce při poloviční koncentraci (W₅₀) a vypočítá se relativní biologická dostupnost z kapslí s řízeným uvolňováním (F_rei). Výsledky jsou vedeny v tabulce 10 dále.

Při studii se používají tyto prostředky:

Kapsle s řízeným uvolňováním, obsahující 30 mg morfinu (CR kapsle A), tedy prostředek A, vyroben podle příkladů 1 a 2, kapsle s řízeným uvolňováním, obsahující 40 mg morfinu (CR kapsle B), tedy prostředek B, vyroben podle příkladů 1 a 2 a orální roztok obsahující 5 mg/ml, prostředek C, jako srovnávací prostředek.

Tabulka 8

Obsah i	CR kapsle A	CR kapsle B
hydrochlorid morfinu	30 mg	40 mg
laktóza :	30 mg	40 mg
mikrokrystalická celulóza	15 mg	20 mg
voda (čištěná), :	podle potřeby	podle potřeby
odpařená během postupu
ethylcelulóza (EC) i	1,6 až 2,4 mg	3,5 až 5,3 mg
hydroxypropylmethylcelulóza >	1,0 až 1,6 mg	2,2 až 3,4 mg
(HPMC) ;
triethylcitrát (TC)	0,3 až 0,5 mg	0,6 až 1,0 mg
ethanol 99,5% (odpařen)	podle potřeby	podle potřeby
methylisobutylketon (odpařen) ;	podle potřeby	podle potřeby

Rychlost rozpouštění in vitro při hodnotě pH 6,8 jsou uvedeny v tabulce 9.

-13 CZ 284924 B6

Tabulka 9

Rychlosti rozpouštění in vitro kapslí s řízeným uvolňováním při hodnotě pH 6,8.

Doba (hodiny)		% rozpuštění CR kapsle A ·	CR kapsle B
	1	: 15 :	8
	2	: 37 :	16
	3	: 56 :	25
	4	: 69 :	34
	5		42
	6	: ⁸⁷ ;	49
	8	: 95 :	60
	10		70
	12	i ¹⁰² i	-
	14	i i	83
	24		95

Tabulka 10

Výsledky studie biologické dostupnosti u zdravých dobrovolníků

Parametr	: Kapsle A 30 mg	Kapsle B 40 mg :	Roztok 15 mg
AUC (nmol/l.h)¹	: 252,8±115,9	304,l±158,6 :	129,4±78,5
Cmax (nmol/1)	: 20,9±14,8	15,4±9,8 !	34,1±25,8
tmax (h)²	; 4,5 (4-5)	4,5(4-16) :	0,5 (0,5-0,5)
W₅₀(h)²	! 7,73 (5,85-19,4)	>24,3 (14,1->28,8) :	1,53 (0,65-2,65)
Frel (%)³	: 104,1 (83,8-129,4)	92,0(68,1-124,4) :	—

= průměr ± směrodatná odchylka ² = střed (rozmezí) ³ = průměr (90% interval spolehlivosti)

Výsledky studie ukazují na velmi dobrou biologickou dostupnost obou testovaných prostředků ve formě kapslí s řízenou rozpustností. Kapsle A s profilem rychlosti rozpouštění, který způsobuje, že je vhodná pro podávání dvakrát za den, projevuje biologickou dostupnost přibližně 100% v porovnání k roztoku. Kapsle B, s profilem rychlosti rozpouštění zamýšleným pro podávání jednou denně, má slabě nižší biologickou dostupnost (přibližně 90 %). Avšak v době posledního odběru vzorku (32 hodin) je v tomto případě koncentrace v seru stále ještě nad polovinou koncentrace C_max a skutečná biologická dostupnost je tak vyšší než podle vypočteného vzorce.

Šířka křivky při poloviční koncentraci W₅₀ je přibližně pětkrát větší pro kapsli A než pro roztok. Pro kapsli B je hodnota W₅₀ alespoň patnáctkrát větší než pro roztok. Tak v kombinaci s vynikající biologickou dostupností se ukazuje, že se morfm může podávat jednou denně v prostředku s větším počtem dávek podle tohoto vynálezu a že takový prostředek bude mít za výsledek nižší kolísání profilů koncentrace v seru.

To může být zřejmé z obr. 1, který ukazuje průměrné koncentrace v seru u šesti testovaných jedinců proti době pro tři prostředky, A, B a C. Z tohoto obrázku je zřejmé, že prostředek B podle tohoto vynálezu poskytuje skoro konstantní koncentrace v plasmě během 24 hodin.

Procenta uvedená v popise jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální farmaceutický prostředek, obsahující terapeuticky účinné množství morfinové soli pro podání jednou denně, vyznačující se tím, že sestává alespoň z padesáti částic s velikostí jednotlivé částice v rozmezí od 0,7 do 1,4 mm, přičemž každá částice má jádro obsahující morfinovou sůl a je povlečena bariérovou vrstvou, kde tato bariérová vrstva je odvozena z roztoku, disperze, suspenze, emulze nebo taveniny a obsahuje alespoň jednu složku nerozpustnou ve vodě, vybranou ze skupiny zahrnující ethylcelulózu, kopolymery syntetizované z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové a přírodních nebo syntetických vosků a změkčovadla.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povlaková bariérová vrstva také obsahuje alespoň jednu složku, která je rozpustná ve vodě, vybranou ze souboru sestávajícího z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, kopolymerů syntezovaných z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakiylové, a popřípadě pigmentů.
3. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povlaková bariérová vrstva obsahuje ethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a triethylcitrát jako změkčovadlo.
4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi ethylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou a triethylcitrátem leží v rozmezí od 55:35:10 do 80:10:10 neboje 80:5:15.
5. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že viskozita ethylcelulózy leží v rozmezí od 5 do 15 mPa.s.
6. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sůl morfinu je vybrána ze souboru, který zahrnuje hydrochlorid morfinu, sulfát morfinu a morfinové soli organických karboxylových kyselin.
7. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, kapsle nebo sachety.
8. Způsob výroby prostředku podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že se částice obsahující morfin podrobí postřikovému povlékání ve fluidním loži s povlékací kapalinou ve formě roztoku obsahujícího alespoň jednu ve vodě nerozpustnou složku tvořící bariérovou vrstvu, změkčovadlo a jedno nebo několik rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující ethanol, aceton a methylisobutylketon, poskytující bariérový povlak na částicích, nezávislý na hodnotě pH a poté se povlečené částice vysuší, frakcionují podle velikosti a zachytí.
9. Způsob výroby prostředku podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se částice obsahující morfin podrobí postřikovému povlékání v loži s povlékací tekutinou ve formě disperze, suspenze nebo emulze obsahující alespoň jednu ve vodě nerozpustnou bariérovou vrstvu tvořící složku, změkčovadlo a jedno nebo několik rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující ethanol, aceton a methylisobutylketon, poskytující bariérový povlak na částicích, nezávislý na hodnotě pH a poté se povlečené částice vysuší.

-15 CZ 284924 B6
10. Způsob podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že se částice obsahující morfin připravují granulací morfinové soli dohromady sjednou nebo větším počtem pomocných látek a granulační kapalinou, granulovaná látka se vytlačuje a poté podrobí sferonizaci, sušení a frakcionaci podle velikosti.
11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že povlaková bariérová vrstva dále obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou složku vybranou ze souboru sestávajícího z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, kopolymerů syntetizovaných z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové, a popřípadě pigmentů.
12. Použití prostředku podle některého z nároků 1 až 7, k výrobě léčiva k orálnímu ošetřování bolesti citlivé na tvrdé opiáty jednou denně, která vyžaduje nízké kolísání hladiny morfinu v plasmě.