RU2230556C2 - Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением - Google Patents

Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением Download PDF

Info

Publication number
RU2230556C2
RU2230556C2 RU2002113921/15A RU2002113921A RU2230556C2 RU 2230556 C2 RU2230556 C2 RU 2230556C2 RU 2002113921/15 A RU2002113921/15 A RU 2002113921/15A RU 2002113921 A RU2002113921 A RU 2002113921A RU 2230556 C2 RU2230556 C2 RU 2230556C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
hydrocodone
max
provides
hours
Prior art date
Application number
RU2002113921/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002113921A (ru
Inventor
Бенджамин ОШЛАК (US)
Бенджамин Ошлак
Хуа-Пин ХУАНГ (US)
Хуа-Пин Хуанг
Альфред П. ТОНЕЛЛИ (US)
Альфред П. ТОНЕЛЛИ
Джон МАССЕЛИНК (US)
Джон МАССЕЛИНК
Original Assignee
Эро-Селтик, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22586071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2230556(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эро-Селтик, С.А. filed Critical Эро-Селтик, С.А.
Publication of RU2002113921A publication Critical patent/RU2002113921A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2230556C2 publication Critical patent/RU2230556C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описана твердая пероральная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением (варианты). Лекарственная форма включает эффективное для аналгезии количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, составляющее от 0,5 до 1250 мг, и вещество для контролируемого высвобождения, достаточное для приведения лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту. Лекарственная форма обеспечивает среднее отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 часов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности и качества управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль. 12 c. и 30 з.п. ф-лы, 3 ил., 24 табл.

Description

Вследствие трудностей, имеющих место при фармакотерапии боли, в частности хронической боли, идеальными лекарственными средствами являются опиоидные анальгетики, подлежащие введению в качестве препаративных форм с контролируемым высвобождением.
Целью всех препаративных форм с контролируемым высвобождением является обеспечение более длительного периода фармакологического действия после введения, чем после введения дозированных лекарственных форм с немедленным высвобождением. Такие более длительные периоды ответной реакции имеют много терапевтических преимуществ, которые не достигаются с помощью соответствующих короткодействующих препаратов с немедленным высвобождением. Таким образом, терапия может продолжаться без прерывания сна пациента, что особенно важно, например, при лечении пациента с целью регуляции сильной боли (например, пациент после хирургического вмешательства, пациент со злокачественной опухолью и т.д.) или тех пациентов, которые испытывают головные боли типа мигрени при пробуждении, также как ослабленные пациенты, для которых необходим сон.
Несмотря на то, что общепринятая терапия быстродействующими лекарственными средствами сопровождается тщательным введением с небольшими интервалами для поддержания эффективных устойчивых концентраций лекарственного средства в плазме, имеют место пики и провалы уровня активного лекарственного средства в плазме по причине быстрого всасывания, системной экскреции соединения и из-за метаболической инактивации, вызывая таким образом проблемы при поддерживающей терапии пациента. Другим важным преимуществом лекарственных препаратов длительного действия является улучшение соблюдения пациентом терапии вследствие исключения пропущенных из-за забывчивости пациента доз.
В области фармацевтики известен способ получения композиций, которые обеспечивают контролируемое высвобождение фармакологически активных веществ, содержащихся в композициях, после перорального введения людям и животным. Такие композиции с медленным высвобождением используются для задержки всасывания лекарственного средства до достижения его определенного количества в пищеварительном тракте. Такое контролируемое высвобождение лекарственного средства в пищеварительном тракте поддерживает в дальнейшем требуемую концентрацию указанного лекарственного средства в кровотоке в течение более длительного времени, чем то, что имеет место при введении общепринятых лекарственных форм с быстрым высвобождением.
Известные из предшествующего уровня способы получения и применения композиций, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного соединения из носителя, в основном относится к высвобождению активного вещества в физиологическую жидкость пищеварительного тракта. Однако признано, что простое присутствие активного вещества в жидкостях желудочно-кишечного тракта само по себе не гарантирует биодоступности.
Для его всасывания активное лекарственное средство должно быть в растворе. Время, требуемое для данного распределения активного вещества из отдельной дозы, определяется как отношение количества активного лекарственного вещества, высвобождаемого из стандартной лекарственной формы за определенное время, что основано на способе тестирования, проводимого в стандартизированных условиях. Физиологические жидкости желудочно-кишечного тракта являются средами для определения времени растворения. Из предшествующего уровня известно много удовлетворительных тестовых процедур для измерения времени растворения фармацевтических композиций, и эти тестовые процедуры описаны во всем мире в официальных руководствах.
Хотя имеется много разных факторов, которые влияют на время растворения лекарственного вещества из носителя, время растворения, определенное для фармакологически активного вещества их конкретной композиции является относительно постоянным и воспроизводимым. К различным факторам, которые могут влиять на время растворения, относятся площадь поверхности лекарственного вещества, контактирующей со средой растворителя, рН раствора, растворимость вещества в конкретной среде растворителя и движущие силы концентрации насыщения растворенного вещества в среде растворителя. Таким образом, концентрация растворения активного лекарственного вещества динамически модифицируется до ее стабильного состояния, поскольку компоненты удаляются из среды растворителя путем всасывания через участок ткани. В физиологических условиях концентрация насыщения растворенных веществ восполняется из резерва лекарственной формы для поддержания универсальной и постоянной концентрации растворения в среде растворителя, что обеспечивает стабильное всасывание.
Транспорт через тканевые участки всасывания желудочно-кишечного тракта подчиняется силам осмотического уравнения Доннана (Donnan) на обеих сторонах мембраны, поскольку направление движущей силы представляет собой разницу между концентрациями активного вещества по каждую сторону мембраны, т.е. между количеством, растворенным в жидкостях желудочно-кишечного тракта, и количеством, находящимся в крови. Поскольку концентрация в крови постоянно меняется за счет растворения, циркуляторных изменений, накопления в тканях, метаболических превращений и системной экскреции, поток активного вещества направляется из желудочно-кишечного тракта в кровоток.
Для получения лекарственных форм с контролируемым высвобождением использовали различные способы. В данной области известны специальным образом покрытые пилюли, таблетки и капсулы, где медленное высвобождение активного лекарственного средства осуществляется за счет селективного разрушения покрытия препарата или за счет смешивания со специальным матриксом для воздействия на высвобождение лекарственного вещества. Известные препаративные формы с контролируемым высвобождением обеспечивают последовательное высвобождение разовой дозы активного соединения за предварительно определенные периоды после введения.
Конкретные примеры опиоидных препаративных форм с контролируемым высвобождением, о которых сообщается в патентной литературе, включают, например, описанные в патентах США №4990341 и 4844909 (Goldie et al.), переданных правопреемнику настоящего изобретения и включенных в описание в качестве ссылки, и они описывают композиции гидроморфона, где скорость растворения in vitro лекарственной формы при измерении способами “лопасти” (Paddle) или “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера (рН между 1,6 и 7,2) при 37°С находится между 12,5 и 42,5% (по массе) гидроморфона, высвобождаемого через 1 час, между 25 и 55% (по массе) высвобождения через 2 часа, между 45 и 75% (по массе) высвобождения через 4 часа и между 55 и 85% (по массе) высвобождения через 6 часов, причем скорость высвобождения in vitro не зависела от рН в интервале между 1,6 и 7,2 и была выбрана таким образом, что пик концентрации гидроморфона в плазме, полученный in vivo, имел место в интервале между 2 и 4 часами после введения лекарственной формы. При помощи данных препаративных форм гидроморфина достигалось по крайней мере 12 часов обезболивания.
Предоставление дозированных препаратов с контролируемым высвобождением для других опиоидных анальгезирующих лекарственных средств, которые могут применяться для снижения боли, представляется крайне желательным. Кроме того, крайне желательным представляется предоставление таких препаратов с контролируемым высвобождением с фармакокинетическими свойствами, которые обеспечивают наиболее эффективное управление болью у пациентов, которые нуждаются в терапии боли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является существенное повышение эффективности и качества управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль.
Целью настоящего изобретения является предоставление биодоступных препаративных форм гидрокодона, которые существенно повышают эффективность и качество управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление биодоступных препаративных форм гидрокодона с контролируемым высвобождением, которые обеспечивают существенное увеличение длительности действия по сравнению с препаративными формами гидрокодона с немедленным высвобождением, но которые обеспечивают раннее начало анальгезии.
Дальнейшей целью изобретения является предоставление вводимых перорально препаративных форм гидрокодона с контролируемым высвобождением, подходящих для введения два раза в день, которые обеспечивают раннее начало терапевтического действия и которые после достижения максимальной концентрации в течение интервала дозировки обеспечивают относительно ровный профиль в плазме крови, означающий, что уровень опиоида в плазме обеспечивает соотношение C12/Cmax от 0,55 до 0,85, и которые обеспечивают эффективное обезболивание пациента. В альтернативных вариантах лекарственная форма обеспечивает соотношение C12/Cmax от 0, 65 до 0,75.
Вышеуказанные и другие цели достигают благодаря настоящему изобретению, которое в некоторых вариантах относится к твердым пероральным дозированным формам с контролируемым высвобождением, включающим эффективное для анальгезии количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и достаточное количество вещества для контролируемого высвобождения для того, чтобы сделать дозированную форму подходящей для введения два раза в день, причем лекарственная форма после одного введения пациенту или группе пациентов обеспечивает время для достижения пика концентрации гидрокодона в плазме in vivo предпочтительно в интервале примерно от 2 до 8 часов (Тmах) и после достижения максимальной концентрации обеспечивает соотношение C12/Cmax от 0,55 до 0,85.
В некоторых предпочтительных вариантах лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение in vitro примерно от 18 до 42,5% по массе гидрокодона или его соли из лекарственной формы за один час, при измерении способом “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 700 мл искусственного желудочного сока (SGF) в течение 55 мин при 37°С, и затем переключая на 900 мл искусственного кишечного сока (SIF) при 37°С.
В некоторых предпочтительных вариантах скорость растворения in vitro лекарственной формы гидрокодона при измерении способом “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН 1,2 и 7,5 при 37°С находится примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 2 часа, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 4 часа, и примерно более 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 8 часов. Хотя скорость высвобождения in vitro может быть по требованию рН-независимой или рН-зависимой, в предпочтительных вариантах изобретения высвобождение гидрокодона является рН-независимым.
Некоторые предпочтительные варианты относятся к лекарственным формам для контролируемого высвобождения, включающим терапевтически эффективное количество гидрокодона, где лекарственная форма обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере 5 или 6 нг/мл, через 12 часов после введения и обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере около 8 нг/мл, примерно через 2-8 часов после введения.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает Сmax гидрокодона, составляющую менее чем 50% от Сmах при введении эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением (например, Lortab®), и которая обеспечивает эффективную анальгезию в течение 12-часового интервала между дозами.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 80% Сmах, составляющее примерно от 90 до 150%, предпочтительно от 90 до 110% от времени достижения 80% Сmах при введении эквивалентной дозы контрольной гидрокодоновой препаративной формы сравнения с немедленным высвобождением (например, Lortab). Предпочтительно время достижения 80% Сmах гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 0,5 до 1,5 часов, наиболее предпочтительно примерно от 0,8 до 1,2 часов. В альтернативных вариантах время достижения 80% Сmах гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 0,75 до 2 часов, наиболее предпочтительно примерно от 0,9 до 1,5 часов.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 90% Сmах, составляющее примерно от 150 до 400%, предпочтительно от 150 до 250%, от времени достижения 90% Cmax при введении эквивалентной дозы контрольной гидрокодоновой препаративной формы сравнения с немедленным высвобождением. Предпочтительно время достижения 90% Cmax гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 1,5 до 2,5 часов, наиболее предпочтительно примерно от 1,8 до 2,2 часов. В альтернативных вариантах время достижения 90% Cmax гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 1,5 до 4 часов, наиболее предпочтительно примерно от 1,8 до 2,5 часов.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма поддерживает концентрацию в плазме в пределах 80% Cmax примерно от 0,5 до 10 часов, предпочтительно примерно от 1 до 9 часов или примерно от 4 до 8 часов.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма поддерживает концентрацию гидрокодона в плазме в пределах 90% Cmax примерно от 1 до 6,5 часов, предпочтительно примерно от 2 до 5 часов или примерно от 2 до 6,5 часов.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от введения до Тmах, составляющую примерно от 1,5 до 5 мг/час, и обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Тmах до конца интервала между дозами, составляющую менее чем примерно 0,5 мг/час, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата. Предпочтительно лекарственная форма обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от введения до Тmах, составляющую примерно от 2 до 4 мг/час, и обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Тmах до конца 12-часового интервала между дозами, составляющую примерно от 0,08 до 0,4 мг/час, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата.
Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Тmах примерно до 12 часов после перорального введения лекарственной формы, которая составляет примерно от 55 до 85% от скорости элиминации (eliminatia) в течение того же периода времени.
Вышеуказанные варианты изобретения, также как и другие варианты, предпочтительно обеспечивают время до Тmах, в 3-4 раза большее, чем Тmах, эквивалентной дозы ссылочного гидрокодонового препарата с немедленным высвобождением. Предпочтительно Тmах препаративных форм с длительным высвобождением находится в интервале примерно от 2 до 8 часов, от 3 до 7 часов или от 4 до 6 часов после перорального введения.
Настоящее изобретение также относится к препаративным формам гидрокодона, которые обеспечивают Сmах гидрокодона, составляющую менее чем примерно 50%, предпочтительно менее чем 40% от Сmах, которая обеспечивается эквивалентной дозой ссылочного продукта с немедленным высвобождением.
Например, неожиданно обнаружено, что когда получали препарат гидрокодона с системой доставки, как описано в патентах США №4861598 и 4970075, Сmах гидрокодона, которая обеспечивалась системой доставки, выраженная как процент от Сmах ссылочного продукта с немедленным высвобождением, была существенно ниже, чем то же значение, рассчитанное для препарата оксикодона, полученного с той же системой доставки. Данный феномен был очевидным, несмотря на тот факт, что препаративные формы оксикодона и гидрокодона с контролируемым высвобождением проявляли сходные параметры растворения in vitro.
Когда препаративные формы по настоящему изобретению получают с использованием систем доставки, описанных в патентах США №4861598 и 4970075, Сmах системы доставки, выраженная как процент от Сmах ссылочного продукта с немедленным высвобождением, составляет менее чем примерно 50% и менее чем примерно 40% в предпочтительных вариантах, тогда как оксикодон характеризуется рассчитанным значением, составляющим более чем 50%.
Термин “гидрокодон” определяется для целей изобретения как охватывающий свободное основание гидрокодон, также как фармацевтически приемлемые соли и комплексы гидрокодона.
Термин “способ лопасти (Paddle) и корзины (Basket) согласно USP” представляет способ лопасти (Paddle) и корзины (Basket), описанный, например, в US Pharmacopoeia XXII (1990), включенной в описание в качестве ссылки.
Термин “рН-зависимый” для целей настоящего изобретения определяется как обладающий характеристиками (например, растворением), которые изменяются в зависимости от рН окружающей среды.
Термин “рН-независимый” для целей настоящего изобретения определяется как обладающий характеристиками (например, растворением), на которые рН окружающей среды существенно не влияет.
Термин “биодоступность” определяется для целей настоящего изобретения как степень, в которой лекарственное средство (например, гидрокодон) всасывается из стандартных лекарственных форм.
Термин “контролируемое высвобождение” определяется для целей настоящего изобретения как высвобождение лекарственного средства (например, гидрокодона) с такой скоростью, что концентрации в крови (например, в плазме) поддерживаются в терапевтических пределах, но ниже токсических концентраций, в течение периода времени, примерно равного 12 часам или большего.
Термин “Сmax” означает максимальную концентрацию в плазме, которая достигается в течение интервала между дозами.
Термин “Тmax” означает время достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax).
Термин T1/2(abs) означает время, необходимое для переноса в плазму половины всасываемой дозы опиоида.
Термин “устойчивое состояние” означает, что концентрация в плазме данного лекарственного средства достигнута и поддерживается последовательными дозами лекарственного средства на уровне или выше минимальной эффективной терапевтической концентрации и ниже минимальной токсической концентрации в плазме данного лекарственного средства. Для опиоидных анальгетиков минимальная эффективная терапевтическая концентрация частично определяется степенью обезболивания, достигнутой у данного пациента. Специалистам в данной области будет хорошо понятно, что измерение боли в высокой степени субъективно, и среди пациентов могут иметь место большие индивидуальные различия.
Термины “поддерживающая терапия” и “хроническая терапия” определяются для целей настоящего изобретения как лекарственная терапия, назначенная пациенту после того, как пациента подвергали титрованию опиоидными анальгетиками до определенного выше устойчивого состояния.
Термин “минимальная эффективная анальгетическая концентрация” или “МЭАК” по отношению к концентрациям опиоидов, таких как гидрокодон, очень трудно определить количественно. Однако в общем это означает минимально эффективную анальгетическую концентрацию гидрокодона в плазме, при концентрациях ниже которой аналгезия не обеспечивается. Хотя имеет место непрямая взаимосвязь, например, между концентрациями гидрокодона в плазме и аналгезией, более высокие и пролонгированные концентрации гидрокодона в плазме в общем ассоциируются с наилучшим обезболиванием. Между временем пика концентрации гидрокодона в плазме и временем пика эффекта лекарственного средства имеется время отставания или гистерезис. Это остается верным для лечения опиоидными анальгетиками в общем.
Термин “среднее резонансное время” (СРВ) определяется как среднее время, в течение которого молекула лекарственного средства остается в организме. Эта расчетная величина, которая является функцией всасывания, распределения и выделения, частично зависит от лекарственной формы, содержащей активный ингредиент.
Для целей изобретения, кроме специально указанных далее случаев, термин “пациент” означает, что описание (или пункт формулы изобретения) относится к фармакокинетическим параметрам индивидуального пациента или субъекта.
Термин “группа пациентов” означает, что описание (или пункт формулы изобретения) относится к среднему значению фармакокинетических параметров по крайней мере двух пациентов или субъектов.
Термин “прорыв боли” (breakthrough pain) означает боль, которую испытывает пациент, несмотря на тот факт, что пациенту вводили эффективные в общем смысле количества твердых лекарственных форм по изобретению с длительным высвобождением, содержащих гидроморфон.
Термин “избавление” (rescue) относится к дозе анальгетика, которую вводят пациенту, испытывающему прорыв боли.
Термин “эффективное управление болью” означает объективную оценку, которую дает врач ответной реакции пациента (испытываемая боль против побочных эффектов) на анальгезирующее лечение, также как субъективную оценку терапевтического лечения пациентом, подвергающимся этому лечению. Специалисту будет ясно, что эффективная анальгезия будет изменяться в зависимости от многих факторов, включая индивидуальную вариабельность пациентов.
Термин “контрольная гидрокодоновая препаративная форма с немедленным высвобождением” для целей настоящего изобретения представляет собой эквивалентное количество гидрокодона из Lortab®, коммерчески доступного от USB Pharma, Inc, или фармацевтического продукта, который обеспечивает немедленное высвобождение гидрокодона или его соли.
Для целей изобретения описанные препаративные формы с контролируемым высвобождением и контрольные препаративные формы с немедленным высвобождением соответствуют друг другу в плане дозы. Фармакокинетические параметры таких препаративных форм (например, AUC и Сmax) линейно возрастают от одной дозировки к другой. Поэтому фармакокинетические параметры конкретной дозы могут выводиться из параметров другой дозы той же препаративной формы.
Для целей изобретения, если не указано по-другому, описанные фармакокинетические параметры основаны на введении разовой дозы препаративной формы гидрокодона индивидуальному пациенту. Фармакокинетические параметры, основанные на исследовании группы пациентов, будут обозначены как “средние” данные.
Термин “первое введение” означает разовую дозу по настоящему изобретению в начале терапии, введенную индивидуальному пациенту или группе пациентов.
Пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут содержать неожиданно мало опиоида. Возможно, что пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут иметь существенно меньшую суточную дозировку по сравнению с общепринятыми продуктами с немедленным высвобождением без различия по эффективности анальгезии. При сравнимых суточных дозировках с использованием пероральных твердых лекарственных форм с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению в результате можно получить большую эффективность по сравнению с общепринятыми продуктами с немедленным высвобождением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Приложенные фигуры иллюстрируют варианты изобретения и не подразумевают ограничений объема изобретения, охваченного формулой изобретения.
Фигура 1 является графическим представлением средней концентрации гидрокодона в плазме по примеру 1, примеру 2, примеру 3 и эквивалентной дозы гидрокодона с немедленным высвобождением.
Фигура 2 является графическим представлением средней концентрации в плазме по примеру 1, примеру 2 и примеру 3 против разных образцов оксикодона с контролируемым высвобождением, полученных согласно процедурам по примеру 4, и разных образцов морфина с контролируемым высвобождением, полученных согласно процедурам по примеру 5.
Фигура 3 является графическим представлением % доли гидрокодона, всасываемого за период времени по примеру 1, примеру 2, примеру 3, и эквивалентной дозы гидрокодона с немедленным высвобождением.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Вышеуказанные варианты изобретения могут обеспечиваться широким разнообразием препаративных форм с контролируемым высвобождением, известным специалистам в данной области. Например, подходящие лекарственные формы с контролируемым высвобождением описаны в патенmax США №4861598 и 4970075, включенных в описание в качестве ссылки.
В некоторых вариантах настоящего изобретения эффективное количество опиоида в форме с немедленным высвобождением включено в препаративную форму. Форма опиоида с немедленным высвобождением включается в количестве, которое является эффективным для уменьшения времени достижения максимальной концентрации опиоида в крови (например, в плазме), так что Тmaх уменьшается, например, до времени примерно от 2 до 5 часов или примерно от 2 до 4 часов. Обнаружено, что путем включения такого эффективного количества опиоида с немедленным высвобождением в стандартную дозу значительно снижаются относительно сильные боли, которые испытывает пациент. В таких вариантах эффективное количество опиоида в форме с немедленным высвобождением может покрывать субстраты по настоящему изобретению. Например, там, где длительное высвобождение опиоида из препаративной формы является следствием наличия покрытия для контролируемого высвобождения, слой для немедленного высвобождения может наноситься поверх покрытия для контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой для немедленного высвобождения может покрывать поверхность субстратов, в которых опиоид включен в матрикс для контролируемого высвобождения. Там, где множество субстратов для длительного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу опиоида (например, системы мультимикрочастиц, включающие гранулы, сферы, шарики и тому подобное), входит в состав твердой желатиновой капсулы, часть дозы опиоида с немедленным высвобождением может помещаться в состав желатиновой капсулы путем включения в капсулу достаточного количества опиоида с немедленным высвобождением в виде порошка или гранул. Альтернативно желатиновая капсула сама может покрываться слоем опиоида с немедленным высвобождением. Специалисту в данной области известны и другие, альтернативные способы включения части опиоида с немедленным высвобождением в состав стандартной дозы. Такие альтернативы считаются охваченными прилагаемой формулой изобретения.
Одним из преимуществ опиоидных лекарственных форм по настоящему изобретению является то, что терапевтические концентрации в общем достигаются по существу без значительного повышения интенсивности и/или степени сопутствующих побочных эффектов, таких как тошнота, рвота или сонливость, которые часто ассоциируются с высокими концентрациями опиоидов в крови. Также очевидно предполагать, что применение настоящих лекарственных форм приводит к снижению риска развития лекарственной зависимости.
АКТИВНЫЙ АГЕНТ
Пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно включают примерно от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. В более предпочтительных изобретениях лекарственная форма может включать примерно от 5 до 60 мг, например 15 мг. Подходящие фармацевтически приемлемые соли гидрокодона включают гидрокодона битартрат, гидрокодона битартрата гидрат, гидрокодона гидрохлорид, гидрокодона п-толуолсульфонат, гидрокодона фосфат, гидрокодона тиосемикарбазон, гидрокодона сульфат, гидрокодона трифторацетат, гидрокодона гемипентагидрат, гидрокодона пентафторпропионат, гидрокодона п-нитрофенилгидразон, гидрокодона о-метилоксим, гидрокодона семикарбазон, гидрокодона гидробромид, гидрокодона мукат, гидрокодона олеат, гидрокодона двухосновный фосфат, гидрокодона одноосновный фосфат, неорганическую соль гидрокодона, органическую соль гидрокодона, гидрокодона ацетата тригидрат, гидрокодона бис(гептафторбутират), гидрокодона бис(метилкарбамат), гидрокодона бис(пентафторпропионат), гидрокодона бис(пиридинкарбоксилат), гидрокодона бис(трифторацетат), гидрокодона хлоргидрат и гидрокодона сульфата пентагидрат. Предпочтительно гидрокодон представлен как соль битартрат.
Лекарственные формы по настоящему изобретению могут также включать одно или несколько дополнительных лекарственных средств, которые могут действовать синергически с гидрокодоновыми анальгетиками по настоящему изобретению или не действуют таким образом. Примеры таких дополнительных лекарственных средств включают нестероидные противовоспалительные средства, включая ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубифен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клинадак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и тому подобное. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают ингибиторы циклоксигеназы, такие как целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (GCP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусная кислота (6-MNA), Vioxx (MK-966), набуметон (пролекарственное вещество для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614, такие как амантадин (1-аминоамантадин), мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие дополнительные лекарственные средства включают нетоксичные антагонисты рецептора NMDA, такие как декстрорфан, декстрометорфан,
3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-L-фенилаланин;
3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-DL-фенилаланин;
1-(3,5-диметилфенил)нафтален и 2-(3,5-диметилфенил)нафтален;
2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-((((1H-тетразол-5-ил)метил)окси)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
Е и Z 2SR-4-(О-(1Н-тетразол-5-ил)метил)кетоксимино)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота;
2SR,4RS-4-((5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота или
2SR,4RS-4-((5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота,
их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие подходящие дополнительные лекарственные средства, которые могут входить в состав лекарственных форм по настоящему изобретению, включают ацетаминофен, аспирин, нейроактивные стероиды (как те, что описаны в U.S. Serial No. 09/026520 от 20 февраля 1998, включенном в описание в качестве ссылки) и другие неопиоидные анальгетики.
Например, если второе (неопиоидное) лекарственное средство включено в лекарственную форму, такое лекарственное средство может включаться в форму с контролируемым высвобождением или в форму с немедленным высвобождением.Дополнительное лекарственное средство может включаться в состав матрикса для контролируемого высвобождения вместе с опиоидом, включаться в состав покрытия для контролируемого высвобождения, включаться в виде отдельного слоя для контролируемого высвобождения или слоя для немедленного высвобождения, или может включаться в виде порошка, гранул и т.д., в состав желатиновой капсулы с субстратами по настоящему изобретению.
В некоторых предпочтительных вариантax настоящего изобретения эффективное количество гидрокодона в форме с немедленным высвобождением включено в стандартную лекарственную форму гидрокодона с контролируемым высвобождением, подлежащую введению. Препаративная форма гидрокодона с немедленным высвобождением включается в количестве, которое является эффективным для уменьшения времени достижения Сmax гидрокодона в крови (например, в плазме). В таких вариантах эффективное количество гидрокодона в форме с немедленным высвобождением может покрывать субстраты по настоящему изобретению. Например, там, где длительное высвобождение гидрокодона из препаративной формы является следствием наличия покрытия для контролируемого высвобождения, слой для немедленного высвобождения может наноситься поверх покрытия для контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой для немедленного высвобождения может наноситься на поверхность субстратов, в которых опиоид включен в матрикс для контролируемого высвобождения. Там, где множество субстратов для длительного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу гидрокодона (например, системы множества микрочастиц, включающие шарики, сферы, гранулы и тому подобное), входит в состав твердой желатиновой капсулы, часть дозы опиоида для немедленного высвобождения может помещаться в состав желатиновой капсулы путем включения в капсулу достаточного количества гидрокодона с немедленным высвобождением в виде порошка или гранул. Альтернативно желатиновая капсула сама может быть покрыта слоем гидрокодона с немедленным высвобождением. Специалисту в данной области известны и другие, альтернативные способы включения части гидроморфона с немедленным высвобождением в состав стандартной дозы. Такие альтернативы считаются охваченными прилагаемой формулой изобретения. Обнаружено, что путем включения такого эффективного количества гидрокодона с немедленным высвобождением в отдельную дозу значительно снижаются относительно сильные боли, которые испытывает пациент.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут необязательно включать вещество для контролируемого высвобождения, которое входит в состав матрикса вместе с гидрокодоном или наносится в виде покрытия для длительного высвобождения на субстрате, включающем лекарственное вещество (термин “субстрат” охватывает шарики, гранулы, сфероиды, таблетки, ядра таблеток и т.д.). Вещество для контролируемого высвобождения может быть гидрофобным или гидрофильным. Пероральные лекарственные формы по изобретению могут предоставляться, например, в виде гранул, сфероидов, шариков (здесь и далее обобщенно обозначаемых как “мультимикрочастицы”; multiparticulates). Количество мультимикрочастиц, эффективное для получения требуемой дозы опиоида за период времени, может помещаться в капсулу или может входить в состав любой другой подходящей твердой лекарственной формы, например спрессовано в таблетку. С другой стороны, пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена в виде ядра таблетки, окруженной покрытием для контролируемого высвобождения, или в виде таблетки, включающей матрикс лекарственного вещества, вещество для контролируемого высвобождения и необязательно другие требуемые с точки зрения фармацевтики ингредиенты (например, растворители, связующие вещества, красители, смазки и т.д.).
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ С МАТРИКСОМ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
В некоторых предпочтительных вариантax настоящего изобретения препаративные формы с контролируемым высвобождением получаются путем применения матрикса (например, таблеток матрикса), который включает вещество для контролируемого высвобождения, как описано выше. Лекарственная форма, включающая матрикс, обеспечивающий скорости растворения опиоида in vitro, лежащие в предпочтительных пределах, и она высвобождает опиоид по рН-зависимому или рН-независимому типу. Вещества, подходящие для включения в состав матрикса для контролируемого высвобождения, зависят от способа, используемого для получения матрикса. Пероральная лекарственная форма может содержать от 1 до 80% (по массе) по крайней мере одного гидрофильного или гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения.
Неограничивающий список подходящих веществ для контролируемого высвобождения, которые могут входить в состав матрикса для контролируемого высвобождения по изобретению, включает гидрофильные и/или гидрофобные вещества, такие как резины, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, вещества белкового происхождения, воски, шеллак и масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло. Однако по настоящему изобретению может использоваться любое фармацевтически приемлемое гидрофобное или гидрофильное вещество, способное обеспечивать контролируемое высвобождение опиоида. Предпочтительные полимеры для контролируемого высвобождения включают алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, и простые эфиры целлюлозы, особенно гидроксиалкилцеллюлозы (особенно гидроксипропилметилцеллюлоза) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительные полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот включают метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, полиметилметакрилат, поли(метакриловая кислота) (ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата. В некоторых предпочтительных вариантах в матриксах по изобретению применяются смеси любых из вышеуказанных веществ для контролируемого высвобождения.
Матрикс также может включать связующее вещество. В таких вариантax связующее вещество способствует контролируемому высвобождению гидрокодона из матрикса для контролируемого высвобождения.
Предпочтительные гидрофобные связующие вещества являются нерастворимыми в воде с более или менее выраженными тенденциями к гидрофильности и/или гидрофобности. Предпочтительно гидрофобные связующие вещества, которые могут применяться по изобретению, характеризуются температурой плавления примерно от 30 до 200°С, предпочтительно примерно от 45 до 90°С. Когда гидрофобное вещество представляет углеводород, углеводород предпочтительно характеризуется температурой плавления от 25 до 90°С. Из длинноцепочечных углеводородных (С8-С50) продуктов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная лекарственная форма может содержать свыше 80% (по массе) по крайней мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода.
Предпочтительно пероральная лекарственная форма содержит до 80% (по массе) по крайней мере одного полиалкиленгликоля. Конкретно гидрофобное связующее вещество может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или предпочтительно цетостеариловый спирт), жирные кислоты, без ограничения включая сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, и гидрофобные и гидрофильные вещества, обладающие углеводородным скелетом. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. Для целей настоящего изобретения воскоподобное вещество определяется как любое вещество, которое при комнатной температуре обычно является твердым и обладает температурой плавления примерно от 30 до 100°С.
Предпочтительные гидрофобные связующие вещества, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают перевариваемые длинноцепочечные (C8-C50, предпочтительно С12-С40) замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, натуральные и синтетические воски и полиалкиленгликоли. Предпочтительными являются углеводороды, характеризующиеся температурой плавления между 25 и 90°С. Из длинноцепочечных углеводородных связующих веществ предпочтительными в некоторых вариантax являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная форма может содержать до 80% (по массе) по крайней мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода.
В некоторых предпочтительных изобретениях в матриксную композицию включают комбинацию двух или более гидрофобных связующих веществ. Если включают дополнительное связующее вещество, его предпочтительно выбирают из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Этот список не следует считать исключающим.
Один конкретный подходящий матрикс для контролируемого высвобождения включает по крайней мере одну водорастворимую гидроалкилцеллюлозу, по крайней мере один C12-С36-, предпочтительно С14-С22-алифатический спирт и необязательно по крайней мере один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза предпочтительно представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу с алкилом от C1 до С6, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и особенно гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по крайней мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей пероральной лекарственной форме будет определяться, кроме прочего, требуемой точной скоростью высвобождения опиоида. Алифатический спирт может быть, например, лауриловым спиртом, миристиловым спиртом или стеариловым спиртом. Однако в особенно предпочтительных вариантах настоящей пероральной лекарственной формы по крайней мере один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество по крайней мере одного алифатического спирта в настоящей пероральной лекарственной форме будет определяться, как указано выше, требуемой точной скоростью высвобождения опиоида. Оно также будет зависеть от того, присутствует или отсутствует в пероральной лекарственной форме по крайней мере один полиалкиленгликоль. В отсутствие по крайней мере одного полиалкиленгликоля пероральная лекарственная форма предпочтительно содержит от 20 до 50% (по маcсе.) алифатического спирта. Когда полиалкиленгликоль присутствует в пероральной лекарственной форме, совместная масса алифатического спирта и полиалкиленгликоля предпочтительно составляет от 20 до 50% (по маcсе.) от общей дозировки.
В одном предпочтительном осуществлении соотношение, например, по крайней мере одной гидроалкилцеллюлозы или акриловой смолы и по крайней мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля в значительной степени определяет скорость высвобождения опиоида из препаративной формы. Предпочтительным является соотношение по крайней мере одной гидроалкилцеллюлозы и по крайней мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля, лежащее между 1:2 и 1:4, причем особенно предпочтительным является соотношение между 1:3 и 1:4.
Полиалкиленгликоль может, например, представлять собой полипропиленгликоль или полиэтиленгликоль, который является предпочтительным. Предпочтительным является средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля, лежащая между 1000 и 15000, особенно между 1500 и 12000.
Другой подходящий матрикс для контролируемого высвобождения включает алкилцеллюлозу (особенно, этилцеллюлозу), С12-С36-алифатический спирт и необязательно полиалкиленгликоль.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс для контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других веществ, например растворителей, смазывающих веществ, связующих веществ, средств, способствующих гранулированию, красителей, вкусовых добавок и скользящих веществ, которые являются общепринятыми в области фармацевтики.
Для того чтобы облегчить получение твердой пероральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, в дальнейшем аспекте настоящего изобретения описан способ получения твердой пероральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, включающий введение опиоидов или их солей в матрикс для контролируемого высвобождения.
Введение в матрикс может выполняться, например, путем
(a) формирования гранул, включающих по крайней мере одно гидрофобное или гидрофильное вещество, как описано выше (например, водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу), вместе с гидрокодоном;
(b) смешивания гранул, содержащих по крайней мере одно гидрофобное и/или гидрофильное вещество, по крайней мере с одним C12-С36 алифатическим спиртом и
(c) необязательно прессования и придания формы гранулам.
Гранулы могут формироваться любым из способов, хорошо известных специалистам в области получения фармацевтических препаратов. Например, по одному из предпочтительных способов гранулы могут формироваться путем влажного гранулирования водой гидроалкилцеллюлозы/опиоида. В наиболее предпочтительном варианте данного способа количество воды, добавляемой во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно в 1,5-5 раз больше, особенно в 1,75-3,5 раз больше сухой массы опиоида.
Матриксы по настоящему изобретению могут также быть получены способом гранулирования расплава. В таком случае опиоид в хорошо измельченной форме объединяют со связующим веществом (также в форме частиц) и другими необязательными инертными ингредиентами и после этого смесь измельчают, например, путем механической обработки в интенсивно смешивающем устройстве для образования частиц (гранул, сфер). После этого частицы (гранулы, сферы) могут просеиваться через сито для получения частиц нужного размера. Связующее вещество предпочтительно находится в форме частиц и обладает температурой плавления, большей чем примерно 40°С. Подходящие связующие вещества включают, например, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, другие гидрированные жиры, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот и тому подобное.
Матриксы для контролируемого высвобождения могут также быть получены, например, способами гранулирования расплава или экструзии расплава. В общем, способы гранулирования расплава включают плавление твердого в обычных условиях гидрофобного связующего вещества, например воска, и введение в него порошкообразного лекарственного средства. Для получения лекарственной формы с контролируемым высвобождением может быть необходимым введение гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, например этилцеллюлозы или нерастворимого в воде акрилового полимера, в расплавленное воскообразное гидрофобное связующее вещество. Примеры препаративных форм с контролируемым высвобождением, полученных способами гранулирования расплавлением, описаны, например, в патенте США №4861598, переданном правопреемнику настоящего изобретения и включенном в описание в качестве ссылки.
Дополнительное гидрофобное связующее вещество может включать одно или несколько нерастворимых в воде воскоподобных термопластических веществ, возможно, смешанных с одним или несколькими воскоподобными термопластическими веществами, менее гидрофобными, чем указанные воскоподобные термопластические вещества. Для достижения для контролируемого высвобождения индивидуальные воскоподобные вещества в композиции не должны по существу разрушаться и растворяться в желудочно-кишечных жидкостях во время начальных фаз высвобождения. Применимые нерастворимые в воде воскоподобные связующие вещества могут обладать водорастворимостью, меньшей чем примерно 1:5000 (маc./маc.).
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс для контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количествa других материалов, например растворителей, смазывающих веществ, связующих веществ, средств, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и скользящих веществ, которые являются общепринятыми в области фармацевтики, в количествах примерно до 50% по массе от массы частицы, если требуется. Количества этих добавочных материалов будут достаточными для обеспечения требуемого эффекта требуемой фармацевтической формой.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут использоваться для составления пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включенной сюда в качестве ссылки.
Получение подходящих матриксов экструзии расплава по настоящему изобретению могут, например, включать стадии смешивания опиоидного анальгетика вместе с веществом для контролируемого высвобождения и предпочтительно со связующим веществом до получения гомогенной смеси. Затем гомогенную смесь нагревают до температуры, достаточной для того, чтобы по крайней мере размягчить смесь до степени, достаточной для ее экструзии. Затем полученную гомогенную смесь подвергают экструзии с использованием, например, экструдера с двумя шнеками, с образованием нитей. Продукт экструзии предпочтительно охлаждают и нарезают на мультимикрочастицы любыми способами, известными в данной области. Нити охлаждают и нарезают на мультимикрочастицы. Затем мультимикрочастицы разделяют на отдельные дозы. Продукт экструзии предпочтительно имеет диаметр примерно от 0,1 до 5 мм и обеспечивает контролируемое высвобождение терапевтически активного агента в течение периода времени примерно от 8 до 24 часов.
Необязательный способ для получения препаративных форм методом экструзии расплава по настоящему изобретению включает непосредственное отмеривание в экструдер гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, терапевтически активного средства и необязательного связующего вещества; нагревание гомогенной смеси; экструзию гомогенной смеси с формированием таким образом нитей; охлаждение нитей, содержащих гомогенную смесь; нарезание нитей на частицы размером примерно от 0,1 до 12 мм и разделение указанных частиц на отдельные дозы. В данном аспекте изобретения выполняется относительно продолжительная производственная процедура.
Пластификаторы, такие как те, что описаны выше, могут включаться в матриксы, полученные экструзией расплава. Пластификатор предпочтительно включается в количестве примерно от 0,1 до 30% по массе от матрикса. Другие фармацевтические наполнители, например тальк, моно- или полисахариды, красители, корригенты, смазки и тому подобные, могут включаться по требованию в матриксы для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению. Включаемые количества зависят от того, какая требуемая характеристика должна быть достигнута.
Диаметр отверстия экструдера или выходного порта может настраиваться для изменения толщины нитей экструзии. Более того, выходная часть экструдера не должна быть круглой; она может быть продолговатой, прямоугольной и т.д. Система мультимикрочастиц экструзии расплава может, например, находиться в виде гранул, сфероидов и шариков в зависимости от отверстия экструдера. Для целей настоящего изобретения термины “мультимикрочастица(ы) экструзии расплава” и “система(ы) мультимикрочастиц экструзии расплава” и “частицы экструзии расплава” будут относиться к множеству единиц, предпочтительно в пределах сходных размеров и/или формы, и содержащих одно или нескольких активных средств и один или несколько наполнителей, предпочтительно включающих гидрофобное вещество для контролируемого высвобождения. Предпочтительно мультимикрочастицы экструзии расплава имеют длину в пределах примерно от 0,1 до 12 мм в длину и имеют диаметр примерно от 0,1 до 5 мм. В дополнение, следует понимать, что мультимикрочастицы экструзии расплава могут быть любой геометрической формы в пределах размеров, такой как, например, шарики, семена, гранулы и т.д. Альтернативно продукты экструзии могут просто нарезаться на требуемую длину и разделяться на отдельные дозы терапевтически активного вещества без необходимости этапа сферообразования.
В одном предпочтительном осуществлении получают пероральные лекарственные формы, которые включают эффективное количество мультимикрочастиц, полученных способом экструзии расплава внутри капсулы. Например, множество мультимикрочастиц экструзии расплава может помещаться в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения дозы для контролируемого высвобождения при приеме внутрь и контакте с желудочным соком.
В другом предпочтительном осуществлении подходящее количество мультимикрочастиц продукта экструзии спрессовано в пероральные таблетки при помощи общепринятого оборудования для таблетирования с использованием стандартных способов. Способы и композиции для изготовления таблеток (прессованных и штампованных), капсул (твердых и мягких желатиновых капсул) и пилюль также описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), включенном в описание в качестве ссылки.
Еще в одном предпочтительном варианте из продукта экструзии могут формироваться таблетки, как указано в патенте США №4957681 (Klimesch et al.), описанном в дополнительных деталях выше и включенном в описание в качестве ссылки.
Необязательно матриксные системы мультимикрочастиц с контролируемым высвобождением могут покрываться покрытием для контролируемого высвобождения, таким как покрытия для контролируемого высвобождения, описанные выше, или ими может далее покрываться желатиновая капсула. Такие покрытия предпочтительно включают достаточное количество гидрофобного и/или гидрофильного вещества для контролируемого высвобождения с получением уровня прироста массы примерно от 2 до 25%, хотя покрытие может сильно зависеть, кроме других факторов, например, от физических свойств применяемого конкретного опиоидного анальгетика и требуемой скорости высвобождения.
Лекарственные формы по настоящему изобретению могут далее включать комбинации мультимикрочастиц, полученных способом экструзии расплава, содержащих один или более опиоидных анальгетиков. Более того, лекарственные формы могут также включать некоторое количество терапевтически активного средства немедленного высвобождения для быстрого терапевтического действия. Терапевтически активное средство немедленного высвобождения может включаться, например, в виде отдельных шариков в желатиновую капсулу или может, например, покрывать поверхность гранул или мультимикрочастиц экструзии расплава. Отдельные лекарственные формы по настоящему изобретению могут также содержать, например, комбинации гранул для контролируемого высвобождения и матриксных мультимикрочастиц для достижения требуемого эффекта.
Препаративные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно медленно высвобождают терапевтически активное средство при приеме внутрь и воздействии желудочного сока, а затем кишечного сока. Профиль для контролируемого высвобождения композиций экструзии расплава по изобретению может изменяться, например, путем вариации количества вещества для контролируемого высвобождения, путем вариации количества пластификатора по отношению к другим составляющим матрикса, гидрофобному материалу, путем включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, путем изменения способа производства и т.д.
В других вариантax изобретения препаративные формы экструзии расплава получают без включения терапевтически активного средства, который добавляют после в продукт экструзии. Такие препаративные формы обычно содержат терапевтически активное средство, смешанное вместе с матриксным продуктом экструзии, и затем смесь подлежит таблетированию для получения препаративной формы медленного высвобождения. Такие препаративные формы могут быть удобны, например, в случаях, когда терапевтически активный агент, включенный в препаративную форму, чувствителен к температуре, требуемой для размягчения гидрофобного вещества и/или задерживающего вещества.
Типичные системы продукции для получения путем экструзии расплава, подходящие для применения по настоящему изобретению, включают подходящий двигатель экструдера, имеющий переменную скорость и контроль постоянства вращения, контроли “старт-стоп” и амперметр. В дополнение система продукции включает консоль контроля температуры, устройство охлаждения и температурные индикаторы по длине экструдера. В дополнение система продукции включает экструдер, такой как экструдер с двумя шнеками, который состоит из двух противовращающих сцепленных между собой шнеков, находящихся внутри цилиндра или барабана, имеющего на своем конце отверстие или матрицу. Загружаемые материалы вносятся через входную воронку и перемещаются через барабан с помощью шнеков, и с силой проталкиваются через матрицу с образованием нитей, которые затем передаются по типу длинной ленты конвейера для того, чтобы дать им охладиться и направить их в измельчитель или другое подходящее устройство для преобразования нитей экструзии в систему мультимикрочастиц. Измельчитель может состоять из валиков, фиксированного ножа, вращающегося резака и тому подобного. Подходящие инструменты и системы доступны от распространителей, таких как C.W.Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, Нью-Джерси. Другие подходящие устройства известны обычным специалистам в данной области.
Дальнейший аспект изобретения относится к описанному выше получению мультимикрочастиц способом экструзии расплава, контролирующим количество воздуха, включаемое в продукт экструзии. При контроле количества воздуха, включаемого в продукт экструзии, было неожиданно обнаружено, что скорость высвобождения терапевтически активного средства, например, из мультимикрочастиц продукта экструзии может значительно изменяться. В некоторых вариантax было неожиданно обнаружено, что может также изменяться рН-зависимость продукта экструзии.
Таким образом, в дальнейшем аспекте изобретения продукт экструзии расплава получают способом, который по существу исключает воздух во время экструзионной фазы процесса. Это может осуществляться, например, с использованием экструдера Лейстрица (Leistritz), имеющего вакуумную приставку. Неожиданно было обнаружено, что мультимикрочастицы, полученные по изобретению с использованием экструдера Лейстрица в вакууме, представляют продукт экструзии расплава, обладающий другими физическими характеристиками. В частности, продукт экструзии, является по существу непористым, что видно при увеличении, например, с использованием сканирующего электронного микроскопа, который предоставляет ЭМС (электронные микрограммы сканирования). Вопреки общепринятому мнению, было обнаружено, что такие по существу непористые препаративные формы обеспечивают скорейшее высвобождение терапевтически активного средства по отношению к той же композиции, полученной без вакуума. ЭМС мультимикрочастиц, полученных с использованием экструдера в вакууме, оказываются очень однородными, и мультимикрочастицы имеют тенденцию быть более прочными, чем мультимикрочастицы, полученные без вакуума. Имеется наблюдение, что, по крайней мере в некоторых препаративных формах, применение экструзии в вакууме обеспечивает продукт экструзии в виде мультимикрочастиц, который в большей степени рН-зависим, чем соответствующая ему препаратквная форма, полученная без вакуума.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАТРИКСНЫХ ГРАНУЛ
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут также быть получены в виде матриксных шариков. Матриксные шарики включают сферообразующее средство и гидрокодон.
Гидрокодон предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 99% по массе от матриксного шарика. Предпочтительно гидрокодсн включен в количестве примерно от 0,1 до 50% по массе от матриксного шарика.
Сферообразующие средства, которые могут использоваться для получения матриксных шариков по настоящему изобретению, включают любое известное в данной области сферообразующее средство. Предпочтительными являются производные целлюлозы, а особенно предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящая микрокристаллическая целлюлоза представляет собой, например, вещество, которое продается как Avicel РН 101 (торговая марка, FMC Corporation). Сферообразующее средство предпочтительно включается в количестве примерно от 1 до 99% по массе от матриксного шарика.
В дополнение к активному ингредиенту и сферообразующему средству сфероиды также могут содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества, такие как водорастворимые полимеры с низкой вязкостью, хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Однако предпочтительными являются водорастворимые низкогидроксилированные алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза.
В дополнение к опиоидному анальгетику и сферообразующему средству препаративные формы матриксных шариков по настоящему изобретению могут включать вещество для контролируемого высвобождения, такое как те, что описаны здесь выше. Предпочтительными веществами для контролируемого высвобождения для включения в препаративные формы матриксных шариков включают полимеры или сополимеры акриловой и метакриловой кислот и этилцеллюлозу. При его наличии в препаративной форме вещество для контролируемого высвобождения включается в количестве примерно от 1 до 80% по массе от массы матриксного шарика. Вещество для контролируемого высвобождения предпочтительно включается в композицию матриксных шариков в количестве, эффективном для обеспечения для контролируемого высвобождения опиоидного анальгетика из шарика.
В препаративные формы матриксных шариков могут быть включены средства, облегчающие фармацевтическую обработку, такие как связующие вещества, растворители и тому подобные. Количества этих средств, включенных в препаративную форму, изменяются в зависимости от требуемого действия, которое должна оказывать препаративная форма.
На матриксные шарики может быть нанесено покрытие для контролируемого высвобождения, включающее вещество для контролируемого высвобождения, такое как те, что описаны выше. Покрытие для контролируемого высвобождения применяется в количестве, составляющем прирост по массе примерно от 5 до 30%. Количество покрытия для контролируемого высвобождения, подлежащего применению, варьирует в зависимости от разных факторов, например композиции матриксных шариков и химических и/или физических свойств опиоидного анальгетика (т.е. гидрокодона).
Матриксные гранулы в основном получают гранулированием сферообразующего средства вместе с опиоидным анальгетиком, например, путем влажного гранулирования. Затем продукт гранулирования подвергается сферообразованию с получением матриксных шариков. Затем матриксные шарики необязательно покрывают покрытием для контролируемого высвобождения способами, такими как те, что описаны выше.
Другой способ получения матриксных гранул осуществляется, например, путем (а) формирования гранул, включающих по крайней мере одну гидроксиалкилцеллюлозу и опиоид или соль опиоида; (b) смешивания гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, с по крайней мере одним С12-С36-алифатическим спиртом и (с) необязательно компрессии гранул и придания им формы. Предпочтительно гранулы образуют путем влажного гранулирования гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида водой. По особо предпочтительному осуществлению данного способа количество воды, добавляемой во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно в 1,5-5 раз больше, особенно в 1,75-3,5 раз больше, сухой массы опиоида.
В других альтернативных вариантax средство для сферообразования вместе с активным ингредиентом может подвергаться сферообразованию с формированием сфероидов. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящая микрокристаллическая целлюлозы представляет собой, например, вещество, которое продается как Avicel PH 101 (торговая марка, FMC Corporation). В таких вариантax, в дополнение к активному ингредиенту и сферообразующему средству, сфероиды также могут содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества, такие как водорастворимые полимеры с низкой вязкостью, хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Однако предпочтительными являются водорастворимые низкогидроксилированные алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, особенно акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловая кислота-этилакрилат, или этилцеллюлозу. В таких вариантax покрытие длительного высвобождения будет в основном включать нерастворимое в воде вещество, такое как (а) воск, один или в смеси с жирным спиртом, или (b) шеллак или зеин.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ ШАРИКОВ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
В одном особенно предпочтительном осуществлении пероральная лекарственная форма включает эффективное количество сфероидов для контролируемого высвобождения, содержащееся внутри желатиновой капсулы.
В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения лекарственная форма с контролируемым высвобождением включает активный ингредиент, покрытый покрытием для контролируемого высвобождения, включающим вещество для контролируемого высвобождения. Термин “сфероид” известен в области фармацевтики и означает, например, сферическую гранулу, имеющую диаметр между 0,1 и 2,5 мм, особенно между 0,5 и 2 мм.
Сфероиды предпочтительно покрыты пленкой с веществом для контролируемого высвобождения, которая обеспечивает высвобождение опиоида (или соли) с контролируемой скоростью в водную среду. Пленочное покрытие выбрано так, что, при прочих постоянных свойствах, достигается скорость высвобождения in vitro, указанная выше (например, по крайней мере около 12,5% высвобождения за 1 час). Препаративные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно продуцируют прочную сплошную пленку, которая является гладкой и элегантной, способной удерживать пигменты и другие добавки покрытия, нетоксичной, инертной и неклейкой.
ПОКРЫТИЯ
Лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть необязательно покрыты одним или несколькими покрытиями, подходящими для регуляции высвобождения и для защиты препарата. В одном варианте имеются покрытия, обеспечивающие или рН-зависимое, или рН-независимое высвобождение, например, под воздействием желудочно-кишечной жидкости. Когда требуется рН-независимое покрытие, наносится покрытие для достижения оптимального высвобождения независимо от изменений рН в окружающей жидкости, т.е. в ЖК тракте. Другие предпочтительные варианты включают рН-зависимое покрытие, которое высвобождает опиоид в требуемых областях желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например в желудке или тонком кишечнике, так что имеет место профиль всасывания, способный обеспечить у пациента по крайней мере около двенадцати часов и предпочтительно до двадцати четырех часов анальгезии. Также возможно составить препаративные формы, которые высвобождают часть дозы в требуемой области ЖК тракта, например в желудке, а оставшуюся часть дозы высвобождают в другой области ЖК тракта, например в тонком кишечнике.
Препаративные формы по изобретению, в которых нанесено рН-зависимое покрытие, могут также иметь эффект повторного действия, когда незащищенное лекарственное средство наносится поверх внутреннего покрытия и высвобождается в желудке, тогда как остаток, будучи защищенным внутренним покрытием, высвобождается в желудочно-кишечном тракте ниже. рН-зависимые покрытия, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают вещество для контролируемого высвобождения, такое как, например, шеллак, фталат ацетата целлюлозы (CAP), фталат поливинилацетата (PVAP), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сложноэфирные сополимеры акриловой кислоты, зеин и тому подобное.
В другом предпочтительном осуществлении настоящее изобретение относится к стабилизированным твердым контролируемым дозированным формам, включающим опиоид, покрытый гидрофобным веществом для контролируемого высвобождения, выбранным из (i) алкилцеллюлозы; (ii) акрилового полимера или (iii) их смесей. Покрытие может применяться в форме органического или водного раствора или дисперсии.
В некоторых предпочтительных вариантax покрытие для контролируемого высвобождения производится из водной дисперсии гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения. Покрытый субстрат, содержащий опиоид(ы) (например, ядро таблетки или инертные фармацевтические гранулы или сфероиды), затем отверждают до достижения конечной точки, при которой субстрат характеризуется стабильным растворением. Точку конца отверждения можно определить путем сравнения профиля (кривой) растворения лекарственной формы немедленно после отверждения с профилем (кривой) растворения лекарственной формы после воздействия условий ускоренного хранения, например, по крайней мере в течение одного месяца при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Данные композиции в деталях описаны в патентax США №5273760 и 5286493, переданных правопреемнику настоящего изобретения и включенных в описание в качестве ссылки. Другие примеры препаративных форм с контролируемым высвобождением и покрытий, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают патенты США №5324351, 5356467 и 5472712, принадлежащие правопреемнику настоящего изобретения, включенные в описание в качестве ссылки в своей целостности.
В предпочтительных вариантax покрытия для контролируемого высвобождения включают пластификатор, такой как те, что описаны здесь ниже.
В некоторых вариантax имеется необходимость покрывать субстрат, включающий опиоидный анальгетик, достаточным количеством водной дисперсии, например, алкилцеллюлозы или акрилового полимера, для получения уровня прироста массы примерно от 2 до 50%, например примерно от 2 до 25%, чтобы получить композицию с контролируемым высвобождением. Покрытие может в большей или меньшей степени зависеть от физических свойств терапевтически активного средства и требуемой скорости высвобождения, включения в водную дисперсию пластификатора и, например, способа его включения.
ПОЛИМЕРЫ АЛКИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ
Целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозу, представляют собой вещества для контролируемого высвобождения, хорошо подходящие для покрытия субстратов, например шариков, таблеток и т.д., по изобретению. Например, один из предпочтительных алкилцеллюлозных полимеров представляет этилцеллютюзу, хотя специалист в данной области поймет, что другие полимеры целлюлозы и/или алкилцеллюлозы могут быть использованы, сами по себе или в любой комбинации, в качестве всего или части гидрофобного покрытия по изобретению.
Одной коммерчески доступной водной дисперсией этилцеллюлозы является Aquacoat® (FMC Corp., Филадельфия, Пенсильвания, США). Aquacoat® получают путем растворения этилцеллюлозы в несмешивающемся с водой органическом растворителе и последующего эмульгирования его в воде в присутствии поверхностно-активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации с получением субмикронных капель органический растворитель выпаривают в вакууме с образованием псевдолатекса. Во время производственной фазы в псевдолатекс не добавляют пластификатор. Таким образом, перед его использованием в качестве покрытия, Aquacoat® необходимо смешать в своей лаборатории с подходящим пластификатором.
Другая водная дисперсия этилцеллюлозы коммерчески доступна как Surelease® (Colorcon, Inc., Уэст-Пойнт, Пенсильвания, США). Продукт получают путем введения пластификатора в дисперсию во время производственного процесса. Горячий расплав полимера, пластификатор (дибутилсебакат) и стабилизатор (олеиновая кислота) получают в виде гомогенной смеси, которую затем разбавляют раствором щелочи для получения водной дисперсии, которая может непосредственно применяться в отношении субстратов.
АКРИЛОВЫЕ ПОЛИМЕРЫ
В других предпочтительных вариантах настоящего изобретения вещество для контролируемого высвобождения, включающее покрытие для контролируемого высвобождения, представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая в качестве неограничивающих примеров сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, полиметилметакрилат, полиметакрилат, сополимер полиметилметакрилата, полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата.
В некоторых предпочтительных вариантax акриловый полимер включает один или несколько сополимеров аминометакрилата. Сополимеры аминометакрилата хорошо известны в данной области и описаны в NF XVII как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аминогрупп.
Для получения требуемого профиля растворения может быть необходимым включение двух или более сополимеров аминометакрилата, обладающих разными физическими свойствами, такими как разные молярные соотношения четвертичных аминогрупп и нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров.
Некоторые полимеры типа сложных эфиров метакриловой кислоты могут использоваться для получения рН-зависимых покрытий, применимых по настоящему изобретению. Например, имеется семейство сополимеров, синтезированных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нейтральных метакриловых сложных эфиров, также известных как сополимеры метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, коммерчески доступных как Eudragit® от
Figure 00000002
Tech, Inc. Имеется несколько разных типов Eudragit®. Например, Eudragit E представляет пример сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислой среде. Eudragit L представляет собой сополимер метакриловой кислоты, который не набухает примерно при рН<5,7 и растворим примерно при рН>6. Eudragit S не набухает примерно при рН<6,5 и растворим примерно при рН>7. Eudragit RL и Eudragit RS набухают в воде, а количество воды, поглощаемое этими полимерами, зависит от рН, однако, лекарственные формы, покрытые Eudragit RL и RS, являются рН-независимыми.
В некоторых предпочтительных вариантах акриловое покрытие включает смесь двух лаков на основе акриловых смол, коммерчески доступных от Rohm Pharma под торговыми названиями Eudragit RL30D и Eudragit RS30D соответственно. Eudragit RL30D и Eudragit RS30D представляют собой сополимеры акриловых и метакриловых сложных эфиров с низким содержанием четвертичных аминогрупп, причем молярное соотношение аминогрупп и оставшихся нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров составляет 1:20 в Eudragit RL30D и 1:40 в Eudragit RS30D. Средняя молекулярная масса равна примерно 150000. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости данных средств. Смеси Eudragit® RL/RS нерастворимы в воде и пищеварительных соках.
Дисперсии Eudragit® RL/RS по настоящему изобретению могут смешиваться вместе в любом требуемом соотношении для получения в конечном счете препаративной формы с контролируемым высвобождением, характеризующейся требуемым профилем растворения. Требуемые композиции с контролируемым высвобождением могут быть получены, в частности, из задерживающего покрытия, полученного из 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL : 50% Eudragit® RS и 10% Eudragit® RL: 90% Eudragit® RS. Специалист в данной области, конечно, поймет, что также могут использоваться другие акриловые полимеры, такие как, например, Eudragit® L.
ПЛАСТИФИКАТОРЫ
В вариантax настоящего изобретения, где покрытие включает водную дисперсию гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, включение эффективного количества пластификатора в водной дисперсии еще больше улучшит физические свойства покрытия для контролируемого высвобождения. Поскольку, например, этилцеллюлоза характеризуется относительно высокой температурой перехода в стекловидное состояние и не образует гибких пленок при нормальных условиях покрытия, является предпочтительным включать пластификатор в этилцеллюлозные покрытия, содержащие покрытия для контролируемого высвобождения, перед их применением в качестве покрывающего материала. Как правило, количество пластификатора, включаемое в раствор покрытия, основывается на концентрации пленкообразователя, например, чаще всего примерно от 1 до 50% по массе от массы пленкообразователя. Однако правильно определить концентрацию пластификатора можно только после тщательного экспериментирования с конкретным раствором покрытия и способом применения.
Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают нерастворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что могут применяться другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры фталата, касторовое масло и т.д.). Особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению является триэтилцитрат.
Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров по настоящему изобретению включают в качестве неограничивающих примеров сложные эфиры лимонной кислоты, такие как метилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль. Другие пластификаторы, которые оказались подходящими для повышения эластичности пленок, образованных акриловыми пленками, такими как лаковые растворы Eudragit® RL/RS, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин. Особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению является триэтилцитрат.
Далее было обнаружено, что добавление к покрытию для контролируемого высвобождения малого количества талька снижает склонность водной дисперсии к прилипанию во время обработки, и тальк действует в качестве полирующего средства.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ В ВИДЕ ШАРИКОВ С ПОКРЫТИЕМ
Когда водная дисперсия гидрофобного вещества применяется для покрытия субстратов, например, инертных фармацевтических гранул, таких как шарики nu pariel 18/20, множество полученных стабилизированных твердых шариков для контролируемого высвобождения может после этого помещаться в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с контролируемым высвобождением при приеме внутрь и контакте с окружающей жидкостью, например с желудочным соком в качестве среды растворения.
Стабилизированные композиции шариков для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению медленно высвобождают опиоидный анальгетик, например, при приеме внутрь и воздействии желудочных соков и затем кишечных соков. Профиль для контролируемого высвобождения композиций по изобретению может изменяться, например, путем вариации количества покрытия водной дисперсией гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, путем изменения способа, по которому пластификатор добавляют к водной дисперсии гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, путем вариации количества пластификатора по отношению к количеству гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, путем включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, путем изменения способа производства и т.д. Профиль растворения конечного продукта может также изменяться, например, путем увеличения или уменьшения толщины покрытия для контролируемого высвобождения.
Субстраты, покрытые терапевтически активным средством, получают, например, путем растворения терапевтически активного средства в воде и последующего распыления раствора на субстрат, например на шарики nu pariel 18/20, с использованием вставки Вустера (Wuster insert). Необязательно дополнительные ингредиенты также добавляют перед покрытием шариков для того, чтобы способствовать связыванию опиоида с шариками и/или для окрашивания раствора и т.д. Например, продукт, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., с красителем (например, Opadry®, коммерчески доступный от Colorcon, Inc.) или без него, может добавляться к раствору и смешиваться с раствором (например, примерно в течение 1 часа) перед его применением по отношению к субстрату. Полученный субстрат с покрытием может необязательно покрываться сверху барьерным средством для отделения терапевтически активного средства от гидрофобного покрытия для контролируемого высвобождения.
Примером подходящего барьерного средства является средство, которое включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако может применяться любой пленкообразователь, известный в данной области. Предпочтительно, чтобы барьерное средство не влияло на скорость растворения конечного продукта.
Затем субстраты могут быть покрыты сверху гидрофобным веществом для контролируемого высвобождения. Водная дисперсия гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, кроме того, предпочтительно включает эффективное количество пластификатора, например триэтилцитрата. Могут применяться предварительно полученные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat® и Shurelease®. При использовании Shurelease® нет необходимости отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно могут применяться водные дисперсии акриловых полимеров, такие как Euragit®.
Покрывающие растворы по настоящему изобретению предпочтительно содержат, в дополнение к пленкообразователю, пластификатор и систему растворителя (т.е. воду), краситель для обеспечения элегантного вида и возможности отличить продукт. Краситель может добавляться к раствору терапевтически активного средства вместо или в дополнение к его добавлению в водную дисперсию гидрофобного вещества. Например, краситель может добавляться в Aquacoat® путем применения основанных на спирте или пропиленгликоле красящих дисперсий, молотых алюминиевых красящих лаков и белил, таких как диоксид титана, с добавлением красителя к раствору водорастворимого полимера с усилием сдвига и с применением затем малого усилия сдвига по отношению к пластифицированному Aquacoat®. Альтернативно может использоваться любой приемлемый способ окрашивания композиций по настоящему изобретению. Подходящие ингредиенты для окрашивания композиции при использовании водной дисперсии акрилового полимера включают диоксид титана и цветные пигменты, такие как пигменты оксидов железа. Включение пигментов может, однако, увеличить задерживающий эффект покрытия.
Пластифицированные водные дисперсии гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения могут применяться по отношению к субстрату, включающему терапевтическое средство, путем распыления посредством любого подходящего оборудования для распыления, известного в данной области. По предпочтительному способу применяется система псевдоожиженного слоя Вурстера (Wurster fluidized-bed system), в которой струя воздуха, выбрасываемая снизу, псевдоожижает материал ядра и оказывает высушивающее действие во время распыления акрилового полимерного покрытия. С учетом физических характеристик терапевтически активного средства, способа включения пластификатора и т.д. предпочтительно применяется количество водной дисперсии гидрофобного вещества, достаточное для получения предварительно установленного для контролируемого высвобождения указанного терапевтически активного средства при воздействии на указанный покрытый субстрат водных растворов, например желудочного сока. После покрытия гидрофобным веществом для контролируемого высвобождения шарики необязательно подвергаются дальнейшему покрытию пленкообразователем, таким как Opadry®. Если данное покрытие и проводится, то для того чтобы по существу снизить агломерацию шариков.
Высвобождение терапевтически активного средства из препаративной формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению может, кроме того, подвергаться воздействию, т.е. доводиться до требуемой скорости, путем добавления одного или нескольких средств, модулирующих высвобождение, или предусматривая наличие одного или нескольких проходов в покрытии. Соотношение гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения и водорастворимого вещества определяется, помимо других факторов, требуемой скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранных веществ.
Средства, модулирующие высвобождение, которые действуют как порообразователи, могут быть органическими и неорганическими, и включают вещества, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в среде применения. Порообразователи могут включать одно или более гидрофильных веществ, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.
Покрытия для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению также могут включать средства, способствующие эрозии, такие как крахмал или смолы.
Покрытия для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению также могут включать вещества, применимые для получения тонкого микропористого слоя в среде использования, такие как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров угольной кислоты, в которых карбонатные группы повторяются в виде полимерной цепи.
Средство, модулирующее высвобождение, также может включать полупроницаемый полимер. В некоторых предпочтительных вариантax средство, модулирующее высвобождение, выбрано из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из вышеуказанных.
Покрытия для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению также могут включать средства выхода, включающие по крайней мере один проход, отверстие или тому подобное. Проход может быть образован такими способами, описанными в патентax США №3845770; 3916889; 4063064 и 4088864, которые все включены в описание в качестве ссылки. Проход может иметь любую форму, как круглую, так и треугольную, квадратную, эллиптическую, неправильную и т.д.
Другой способ получения шариков с контролируемым высвобождением, подходящих примерно для 24-часового введения, состоит в наслаивании порошка. Патент США №5411745, переданный правопреемнику настоящего изобретения и включенный в описание в качестве ссылки в своей целостности, содержит руководство по приготовлению 24-часовой препаративной формы морфина, полученной способами наслаивания порошка, привлекающими средства обработки, состоящие по существу из мельчайших частиц гидрата лактозы. Шарики порошкового наслаивания получают путем распыления водного связывающего раствора на инертные шарики для создания липкой поверхности и последующего распыления на липкие шарики порошка, представляющего собой гомогенную смесь сульфата морфина и мельчайших частиц гидрата лактозы. Затем шарики сушат и покрывают гидрофобным веществом, таким как те, что описаны выше, для получения требуемого высвобождения лекарственного средства при воздействии на конечную композицию окружающих жидкостей. Подходящее количество шариков с контролируемым высвобождением затем, например, инкапсулируют для получения конечной лекарственной формы, которая обеспечивает эффективные концентрации морфина в плазме в течение 12 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Последующие примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения. Они никоим образом не подразумевают истолкования, ограничивающего формулу изобретения.
Пример 1
Таблетки с замедленным высвобождением гидрокодона получали по рецепту, указанному ниже в таблице I.
Figure 00000003
Таблетки получали по следующей процедуре.
1. Замедляющая дисперсия: смешивают Eudragit RS30D и триацетин с использованием миксера мгновенного смешивания.
2. Расплавляют стеариловый спирт.
3. Распыляют замедляющую высвобождение дисперсию на гидрокодона битартрат, высушенную распылением лактозу и повидон, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем.
4. Сушат партию на противне из нержавеющей стали в течение 15 минут, или до постоянного веса.
5. Вносят в партию расплавленный стеариловый спирт, используя миксер Хобарта (Hobart).
6. Сушат вощеную гранулированную массу на противне из нержавеющей стали в течение 30 минут, или до достижения температуры массы, равной или менее 35°С.
7. Размалывают охлажденную гранулированную массу посредством CoMil.
8. Обрабатывают гранулированную массу в качестве смазки тальком и стеаратом магния, используя миксер Хобарта (Hobart).
9. Прессуют гранулированную массу в таблетки при помощи пресса для таблетирования.
Затем таблетки тестировали на предмет растворения, используя следующую процедуру.
1. Устройство: способ 1 по USP (корзина), 100 об/мин.
2. Среда: 700 мл ИЖС (SGF) в течение 55 мин, после чего 900 мл ИКС (SIF) без ферментов.
3. Время забора образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.
4. Анализ: высокоэффективная жидкостная хроматография. Параметры растворения приведены ниже в таблице II.
Figure 00000004
Затем определяли Cmax и Tmax для примера 1 и для контрольного стандарта с немедленным высвобождением в исследовании биодоступности, сравнивающем действие на здоровых людей 15 мг гидрокодона, введенного в виде препаративной формы с немедленным высвобождением (Lortab 7,5 мг × 2), и вышеуказанной композиции с KB (контролируемое высвобождение), что приведено ниже в таблице III.
Figure 00000005
Пример 2
Таблетки с замедленным высвобождением гидрокодона получали по рецепту, указанному ниже в таблице IV, следуя процедуре примера 1.
Figure 00000006
Затем определяют параметры растворения, используя процедуру по примеру 1. Результаты приведены ниже в таблице V.
Figure 00000007
Пример 3
Капсулы с замедленным высвобождением гидрокодона получают по рецепту, указанному ниже в таблице VI.
Figure 00000008
Капсулы получают по следующей процедуре.
1. Смешивают молотые стеариловый спирт, Eudragit RLPO, гидрокодона битартрат и Eudragit RSPO с использованием миксера Хобарта (Hobart).
2. Гранулируют массу экструзии с использованием устройства подачи порошка, экструдера плавления (оборудованного матрицей 6×1 мм), конвейера, лазерного микрометра (lasermike) и измельчителя при следующих условиях:
Figure 00000009
Скорость подачи порошка 40 г/мин, скорость шнека 185 об/мин, вакуум 980 мбар.
Конвейер - соответствующий диаметру продукта экструзии, равному 1 мм.
Измельчитель - обеспечивающий нарезание частиц 1 мм длиной.
3. Просеивают частицы через сито №16 и №20. Собирают материал, прошедший через сито №16 и задержавшийся на сите №20.
4. Заполняют частицами пустые желатиновые капсулы №2. Разброс: NLT 114 мг и NMT 126 мг.
Параметры растворения определяли затем, используя процедуру по примеру 1. Результаты приведены ниже в таблице VII.
Figure 00000010
Пример 4
Таблетки с замедленным высвобождением оксикодона получали по рецепту, указанному ниже в таблице VIII.
Figure 00000011
Таблетки получают по следующей процедуре.
1. Гранулирование: распыляют дисперсию Eudragit/триацетин на оксикодон-HCl, высушенную распылением лактозу и повидон, используя гранулятор с подвижным дном.
2. Перемалывание: отбирают гранулированную массу и пропускают через мельницу.
3. Вощение: расплавляют стеариловый спирт и добавляют в молотую гранулированную массу с использованием миксера. Дают охладиться.
4. Перемалывание: пропускают охлажденную гранулированную массу через мельницу.
5. Смазка: обрабатывают гранулированную массу в качестве смазки тальком и стеаратом магния, используя миксер.
6. Прессовка: прессуют гранулированную массу в таблетки при помощи пресса таблетирования.
7. Покрытие пленкой: наносят водное пленочное покрытие на таблетки.
Затем таблетки тестируют на предмет растворения с использованием следующей процедуры.
1. Устройство: способ 2 по USP (лопасть), 150 об/мин.
2. Среда: 700 мл ИЖС (SGF) в течение первого часа, после чего давали 900 мл фосфатного буфера до рН 7,5.
3. Время забора образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 24 часа.
4. Анализ: высокоэффективная жидкостная хроматография. Параметры растворения приведены ниже в таблице IX.
Figure 00000012
Затем определяют Cmax и Tmax для примера 4 и для контрольного стандарта с немедленным высвобождением в исследовании биодоступности, что приведено ниже в таблице X.
Figure 00000013
Пример 5
Таблетки с замедленным высвобождением морфина получали по рецепту, указанному ниже в таблице XI.
Figure 00000014
Таблетки получали по следующей процедуре.
1. Гранулирование: добавляют воду к сульфату морфина, высушенной распылением лактозе и гидроксиэтилцеллюлозе в миксере и высушивают, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем.
2. Просеивание: отбирают гранулированную массу и пропускают через сито.
3. Вощение: расплавляют цетостеариловый спирт и добавляют в молотую гранулированную массу с использованием миксера. Дают охладиться.
4. Просеивание: отбирают гранулированную массу и пропускают через сито.
5. Смазка: обрабатывают гранулированную массу в качестве смазки тальком и стеаратом магния, используя миксер.
6. Прессовка: прессуют гранулированную массу в таблетки при помощи пресса таблетирования.
7. Покрытие пленкой: обрабатывают таблетки водным пленочным покрытием.
Затем таблетки тестируют на предмет растворения с использованием следующей процедуры.
1. Устройство: способ 1 по USP (корзина), 50 об/мин.
2. Среда: 900 мл чистой воды, 37°С.
3. Время забора образцов: 1, 2, 3, 4, и 6 часов.
4. Анализ: УФ-детекция, 285 нм и 305 нм, способ 2 точек с использованием 5-см ячейки.
Параметры растворения приведены ниже в таблице XII.
Figure 00000015
Затем определяют Cmax и Tmax для примера 5 и для контрольного стандарта с немедленным высвобождением в исследовании биодоступности, что приведено ниже в таблице XIII.
Figure 00000016
Пример 6
Фармакокинетические параметры по примеру 1, примеру 4 и примеру 5 сравнивали друг с другом. Неожиданно было обнаружено, что даже несмотря на то, что растворение таблеток с контролируемым высвобождением гидрокодона-НСl по примеру 1 было очень сходным с растворением таблеток с контролируемым высвобождением оксикодона по примеру 4 и таблеток с контролируемым высвобождением морфина по примеру 5, соотношение Cmax KB к таковой НВ для композиции гидрокодона составляет 38%, тогда как таблеткам оксикодона и таблеткам морфина соответствуют значения выше 50%. Результаты сравнения приведены в таблице XIV ниже.
Figure 00000017
Пример 7
Проводили фармакокинетическое сравнение действия разовой дозы препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением по примеру 1, примеру 2, примеру 3 и двух таблеток гидрокодона битартрата (7,5 мг)/ацетаминофена (500 мг) с немедленным высвобождением (пример НВ) на здоровых добровольцах, натощак, при четырехкратном лечении с открытой этикеткой. Концентрации в плазме, соответствующие данным композициям, приведены в таблицах XV-XVIII ниже.
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Пример 8
Таблетки с замедленным высвобождением гидрокодона получали по рецепту, указанному ниже в таблице XX.
Figure 00000023
Таблетки получали по следующей процедуре.
1. Перемалывание: пропускают хлопья стеарилового спирта через мельницу.
2. Смешивание: смешивают гидрокодона битаратрат, вторичный кислый фосфат кальция, глицерилбегенат и микрокристаллическую целлюлозу в подходящем смесителе.
3. Экструзия: постепенно загружают перемешанный материал в экструдер с двумя шнеками при повышенной температуре для размягчения и образования продукта экструзии.
4. Охлаждение: дают продукту экструзии охладиться на конвейере.
5. Перемалывание: пропускают охлажденный экструдат через мельницу с получением гранулированной массы с подходящим размером частиц.
6. Смешивание: смешивают молотый продукт экструзии со стеаратом магния.
7. Прессовка: смешивают полученную в результате гранулированную массу с использованием пресса для таблеток.
8. Покрытие: получают раствор, покрывающей пленки, путем диспергирования Opadry в очищенной воде и нанесение его на ядра таблеток.
Затем таблетки тестировали на предмет растворения с использованием следующей процедуры.
1. Устройство: способ 2 по USP (корзина), 100 об/мин.
2. Среда: 700 мл ИЖС (SGF, без ферментов) в течение 55 мин, после чего давали 900 мл фосфатного буфера до рН 7,5.
3. Время забора образцов: 1, 2, 4, 8 и 12 часов.
4. Анализ: высокоэффективная жидкостная хроматография. Параметры растворения приведены ниже в таблице XXI.
Figure 00000024
Пример 9
Фармакокинетическое исследование 3 способами, представляющее сравнение действия разовой дозы таблеток с контролируемым высвобождением 15 мг гидрокодона (пример 8) после еды и натощак и 15 мг гидрокодона с немедленным высвобождением (2×7,5 мг, таблетки), выполнялось за две дозы Q6H на здоровых добровольцах, натощак.
Затем определяли Сmах и Тmах для примера 8 и для контрольного стандарта с немедленным высвобождением в исследовании биодоступности, что приведено ниже в таблицах XXII и XXIII.
Figure 00000025
Figure 00000026

Claims (42)

1. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения пациенту обеспечивает отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
2. Лекарственная форма по п.1, где указанный гидрокодон диспергирован в матрице, содержащей указанное вещество для контролируемого высвобождения.
3. Лекарственная форма по п.2, где указанная матрица находится в форме мультимикрочастиц.
4. Лекарственная форма по п.3, где указанные мультимикрочастицы спрессованы в таблетку.
5. Лекарственная форма по п.3, где указанные мультимикрочастицы помещаются в фармацевтически приемлемую капсулу.
6. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает отношение С12/Сmax, составляющее от 0,65 до 0,75.
7. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro высвобождение из лекарственной формы, равное через один час примерно от 18 до 42,5% по массе гидрокодона или его соли, при измерении способом корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 700 мл искусственного желудочного сока (SGF) в течение 55 мин при 37°С, и затем переключая на 900 мл искусственного кишечного сока (SIF) при 37°С.
8. Лекарственная форма по п.6, которая обеспечивает in vitro высвобождение из лекарственной формы, составляющее через один час примерно от 18% до 42,5% по массе гидрокодона или его соли, при измерении способом корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 700 мл искусственного желудочного сока (SGF) в течение 55 мин при 37°С, и затем переключая на 900 мл искусственного кишечного сока (SIF) при 37°С.
9. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость растворения лекарственной формы гидрокодона, при измерении способом корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера с рН 1,2, при 37°С, составляющую примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 2 ч, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч и более чем примерно 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч.
10. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает in vitro скорость растворения лекарственной формы гидрокодона, при измерении способом корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера с рН 7,5, при 37°С, составляющую примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 2 ч, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч и более чем примерно 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч.
11. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Тmax гидрокодона у указанного пациента, составляющее примерно от 2 до 8 ч после перорального введения лекарственной формы.
12. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Тmax гидрокодона у указанного пациента, составляющее примерно от 3 до 7 ч после перорального введения лекарственной формы.
13. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Тmax гидрокодона у указанного пациента, составляющее примерно от 4 до 6 ч после перорального введения лекарственной формы.
14. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере 8 нг/мл через примерно от 2 до 8 ч после введения, и обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере 6 нг/мл примерно через 12 ч после введения, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата.
15. Лекарственная форма по п.14, которая обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере 8 нг/мл через примерно от 3 до 7 ч после введения.
16. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Сmax гидрокодона, которая составляет менее 50% от Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением.
17. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Сmax гидрокодона, которая составляет менее 40% от Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением.
18. Лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 80% от среднего Сmax, которое составляет примерно от 90 до 110% от времени достижения 80% от среднего Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением.
19. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время достижения 80% от среднего Сmax, составляющее примерно от 0,5 до 1,5 ч.
20. Лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 90% от среднего Сmax, которое составляет примерно от 150 до 250% от времени достижения 90% от среднего Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением.
21. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время достижения 90% от среднего Сmax, составляющее примерно от 1,5 до 2,5 ч.
22. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает время достижения 90% от среднего Сmax, составляющее примерно от 1,8 до 2,2 ч.
23. Лекарственная форма по п.1, которая поддерживает концентрацию в плазме в пределах 80% Сmax примерно в течение периода от 1 до 9 ч во время 12-часового интервала между дозами.
24. Лекарственная форма по п.1, которая поддерживает концентрацию в плазме в пределах 80% Сmax примерно в течение периода от 4 до 8 ч во время 12-часового интервала между дозами.
25. Лекарственная форма по п.1, которая поддерживает концентрацию в плазме в пределах 90% Сmax примерно в течение периода от 1 до 6,5 ч во время 12-часового интервала между дозами.
26. Лекарственная форма по п.1, которая поддерживает концентрацию в плазме в пределах 90% Сmax примерно от 2 до 5 ч во время 12-часового интервала между дозами.
27. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает Тmax в момент времени, в 3-4 раза более поздний, чем Тmax, обеспечиваемое эквивалентной дозой контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением.
28. Лекарственная форма по п.1, которая обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от момента введения до Тmax, составляющую примерно от 1,5 до 5 мг/ч и обеспечивает среднюю скорость всасывания от Тmax до конца интервала между дозами, составляющую менее чем примерно 0,5 мг/ч, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата.
29. Лекарственная форма по п.28, которая обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от момента введения до Тmax, составляющую примерно от 2 до 4 мг/ч.
30. Лекарственная форма по п.28, которая обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Тmax до конца 12-часового интервала между дозами, составляющую примерно от 0,08 до 0,4 мг/ч.
31. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения пациенту обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Тmax до примерно 12 ч после перорального введения лекарственной формы, которая составляет примерно от 55 до 85% от скорости элиминации в течение того же периода времени, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере примерно в течение 12 ч.
32. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли с веществом для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения группе пациентов обеспечивает Тmax гидрокодона in vivo, составляющее примерно от 2 до 8 ч, и обеспечивает отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
33. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли вместе с веществом для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения обеспечивает Сmax гидрокодона, составляющую менее 50% от Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
34. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения обеспечивает время достижения 80% от среднего Сmax, которое составляет примерно от 90 до 110% от времени достижения 80% от среднего Сmax эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
35. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от момента перорального введения до Тmax, составляющую примерно от 2 до 4 мг/ч, и обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Тmax примерно до 12 ч после введения, составляющую примерно от 0,08 мг/ч до примерно 0,4 мг/ч, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч, основанный на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата.
36. Способ обеспечения эффективного обезболивания пациента по крайней мере в течение 12 ч, включающий пероральное введение лекарственной формы, включающей от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения пациенту обеспечивает отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, и терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
37. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, включающий введение от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли в вещество для контролируемого высвобождения для получения лекарственной формы, подходящей для введения два раза в сутки пациенту (человеку), где указанная лекарственная форма после первого введения пациенту обеспечивает отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, и терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
38. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма после первого введения группе пациентов обеспечивает среднее отношение С12/Сmax, составляющее от 0,55 до 0,85, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 ч.
39. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма обеспечивает in vitro высвобождение из лекарственной формы, составляющее через один час по крайней мере от 18% примерно до 42,5% по массе гидрокодона или его соли, при измерении способом корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 700 мл искусственного желудочного сока (SGF) в течение 55 мин при 37°С, и затем переключая на 900 мл искусственного кишечного сока (SIF) при 37°С.
40. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту (человеку), причем указанная лекарственная форма обеспечивает скорость растворения лекарственной формы гидрокодона in vitro, при измерении способом лопасти (Paddle) или корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера с рН 1,2, при 37°С, составляющую примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 2 ч, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч и более, чем примерно 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч.
41. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением, включающая от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество для контролируемого высвобождения для приведения указанной лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту, причем указанная лекарственная форма обеспечивает скорость растворения лекарственной формы гидрокодона in vitro, при измерении способом лопасти (Paddle) или корзины (Basket) по USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера с рН 7,5, при 37°С, составляющую примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 2 ч, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 4 ч и более чем примерно 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемых через 8 ч.
42. Твердая пероральная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по любому из предшествующих пунктов, включающая от 5 до 60 мг гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2002113921/15A 1999-10-29 2000-10-30 Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением RU2230556C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16254199P 1999-10-29 1999-10-29
US60/162,541 1999-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002113921A RU2002113921A (ru) 2004-01-10
RU2230556C2 true RU2230556C2 (ru) 2004-06-20

Family

ID=22586071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002113921/15A RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2000-10-30 Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением

Country Status (21)

Country Link
US (12) US7943174B2 (ru)
EP (5) EP2305218A1 (ru)
JP (6) JP4806507B2 (ru)
KR (8) KR20080015955A (ru)
CN (3) CN107213128A (ru)
AT (1) ATE526950T1 (ru)
AU (2) AU764453B2 (ru)
BR (1) BRPI0015284B8 (ru)
CA (1) CA2389235C (ru)
CY (1) CY1112260T1 (ru)
DK (1) DK1623703T3 (ru)
ES (1) ES2374717T3 (ru)
HK (2) HK1054698A1 (ru)
HU (1) HU230828B1 (ru)
IL (4) IL149352A0 (ru)
MX (1) MXPA02004293A (ru)
NO (1) NO333380B1 (ru)
NZ (1) NZ529928A (ru)
PT (1) PT1623703E (ru)
RU (1) RU2230556C2 (ru)
WO (1) WO2001032148A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA017435B1 (ru) * 2004-08-31 2012-12-28 Эро-Селтик С.А. Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения
RU2477995C2 (ru) * 2007-07-20 2013-03-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков
RU2609412C2 (ru) * 2011-01-11 2017-02-01 Сигничер Терапьютикс, Инк. Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE526950T1 (de) * 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
CN100356907C (zh) * 2001-06-08 2007-12-26 恩德制药公司 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法
CA2452871C (en) 2001-07-06 2011-10-04 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
SK286107B6 (sk) * 2002-04-12 2008-03-05 Zentiva, A. S. Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
WO2004093819A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
JP4997109B2 (ja) 2004-09-01 2012-08-08 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 用量比例的な定常状態ｃａｖｅおよび定常状態ａｕｃ、ならびに、用量比例よりも小さい単回投与ｃｍａｘを有するオピオイド投薬形態物
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
WO2006058059A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
EP1845968A2 (en) 2004-11-24 2007-10-24 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
MX2007012374A (es) 2005-04-06 2008-02-22 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns.
WO2007150075A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
GB0625646D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
US20080226734A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and non-narcotic analgesic
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
GB0714790D0 (en) * 2007-07-30 2007-09-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
EP2262484B1 (en) 2008-03-11 2013-01-23 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US10668012B2 (en) * 2008-09-04 2020-06-02 Farnam Companies, Inc. Chewable sustained release formulations
WO2010078486A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20120065221A1 (en) * 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
CA2782556C (en) 2009-12-02 2018-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
EP2538928B1 (en) * 2010-02-24 2017-05-03 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
EP2371356B1 (en) * 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
EP2714043A1 (en) * 2011-05-31 2014-04-09 Qrxpharma Limited Compositions for sequential administration of opioid receptor agonists
RU2573388C2 (ru) 2011-10-26 2016-01-20 Кемфарм Инк. Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение
EA201491875A1 (ru) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа
JP2015521988A (ja) 2012-07-06 2015-08-03 イガレット・リミテッド 制御放出用乱用防止性医薬組成物
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
US9510976B2 (en) 2014-04-29 2016-12-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Devices and methods for treatment of the Eustachian tube and sinus cavity
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
GB201420300D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Tablet
GB201420311D0 (en) * 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Pharmaceutical processing
GB201420306D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
RU2683274C2 (ru) 2014-12-02 2019-03-27 Кемфарм, Инк. Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты и оксиморфона, их пролекарства, способы получения и применение
WO2017015309A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 John Hsu Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA3039920A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Rhodes Pharmaceuticals L.P. Pharmaceutical resinate compositions and methods of making and using thereof
WO2018118903A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Regents Of The University Of California Noncrushable pill formulatiions
WO2018119033A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Cima Labs Inc. Abuse-resistant and abuse-deterrent dosage forms
US20190321318A1 (en) * 2016-12-22 2019-10-24 Xenamed Corp. Droxidopa compositions and methods
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
KR20200097685A (ko) * 2017-10-09 2020-08-19 로도스 파머시티컬스 엘.피. 약학 수지산염 조성물 및 그 제조 및 사용 방법
US10748155B1 (en) 2019-11-26 2020-08-18 Capital One Services, Llc Computer-based systems having computing devices programmed to execute fraud detection routines based on feature sets associated with input from physical cards and methods of use thereof
EP4176724A1 (en) 2021-11-09 2023-05-10 Universität Hohenheim Use of an oleogel as a layer or coating

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639476A (en) * 1992-01-27 1997-06-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
RU2122411C1 (ru) * 1991-11-27 1998-11-27 Эроселтик С.А. Способ уменьшения диапазона суточных доз препаратов, содержащих оксикодон, композиция с контролируемым высвобождением, твердая лекарственная форма и таблетка, содержащие оксикодон
RU2127587C1 (ru) * 1992-01-27 1999-03-20 Ороселтик, С.А. Устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие акриловые полимерные покрытия, (варианты) и способ их получения

Family Cites Families (388)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US834985A (en) * 1905-09-28 1906-11-06 Simon Lake Sighting instrument.
US2652098A (en) 1951-08-25 1953-09-15 American Seating Co Folding chair
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3634584A (en) 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
DE2546096C2 (de) * 1975-10-15 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl- thiosemicarbaziden
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
CH647676A5 (fr) 1978-12-22 1985-02-15 Donald E Panoz Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation.
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4467378A (en) 1980-11-19 1984-08-21 Staar S. A. Two step cassette return mechanism for cassette tape decks
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4599342A (en) * 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
DE3565850D1 (en) * 1984-06-27 1988-12-01 Nitto Electric Ind Co Powdered coating composition of epoxy resin and filler
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3686275T2 (de) 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3687541T2 (de) 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
EP0212747B1 (en) 1985-08-16 1991-04-10 The Procter & Gamble Company Drug particles having constant release and immediate release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4861596A (en) 1988-03-21 1989-08-29 Pfizer Inc. Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4959219A (en) * 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
ATE107854T1 (de) 1988-09-30 1994-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches granulat.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5002774A (en) * 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
DE415693T1 (de) 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz. Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
DE69123075T2 (de) 1990-04-12 1997-03-20 Shionogi Seiyaku Kk Ueberzogene Zusammensetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
JPH0481086A (ja) 1990-07-20 1992-03-13 Mitsubishi Electric Corp 動き適応型走査線補間装置
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
DE59105613D1 (de) 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
TW209174B (ru) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
ATE120089T1 (de) * 1991-05-20 1995-04-15 Marion Laboratories Inc Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung.
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
MX9205106A (es) 1991-09-06 1993-05-01 Johnson & Johnson Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso
DE69226624T3 (de) 1991-09-06 2009-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5262173A (en) 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4220782A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
WO1994005262A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
US5386493A (en) * 1992-09-25 1995-01-31 Apple Computer, Inc. Apparatus and method for playing back audio at faster or slower rates without pitch distortion
EP0665010B1 (en) 1992-10-16 2002-09-11 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
DE69425453T2 (de) 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
HU218673B (hu) * 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
AU4449399A (en) 1993-10-07 1999-10-14 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US6491945B1 (en) * 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JPH08157392A (ja) 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5958551A (en) 1995-08-31 1999-09-28 Garcia-Ochoa; Jorge-Isaac Structural element
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
CA2223629A1 (en) 1995-07-14 1997-02-06 Nicholas Robert Pope Therapeutic use of d-threo-methylphenidate
US5931809A (en) * 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1997026865A1 (en) 1996-01-29 1997-07-31 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997032093A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. Insulation system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US6159501A (en) 1996-03-08 2000-12-12 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition for release of opioid compounds
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
ATE292456T1 (de) 1996-09-13 2005-04-15 Shionogi & Co Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung
PT932388E (pt) 1996-09-30 2006-07-31 Alza Corp Forma de dosagem e metodo para administracao de farmacos
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2754710B1 (fr) 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
DE19647692C2 (de) 1996-11-05 2002-06-20 Schuelke & Mayr Gmbh Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
DE69838393T2 (de) 1997-04-01 2008-01-17 Cima Labs Inc., Eden Prairie Blisterverpackung für tabletten
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
EA002806B1 (ru) 1997-09-11 2002-10-31 Нюкомед Данмарк А/С Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid)
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
HU226045B1 (en) 1997-09-26 2008-03-28 Wacker Chemie Ag Method for producing polymers stabilised with protective colloids
US5843477A (en) 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
EP1041988A4 (en) 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (ru) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US20090149479A1 (en) 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
WO2000045792A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Powderject Research Limited Hydrogel particle formulations
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
WO2000059481A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
RS50089B (sr) 1999-05-27 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Suspenzija ziprasidona
ES2247749T3 (es) 1999-07-02 2006-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Microcapsulas iii.
EP1064912B1 (de) 1999-07-02 2004-01-28 Cognis Iberia, S.L. Mikrokapseln - I
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6262072B1 (en) * 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
US10179130B2 (en) * 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1233966B2 (en) 1999-11-09 2011-10-19 Abbott Laboratories Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
AU2002303718B2 (en) 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CN100356907C (zh) 2001-06-08 2007-12-26 恩德制药公司 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
EP1578350B1 (en) 2002-03-26 2009-05-27 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US20040026812A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Tiy Inc. Apparatus for bench scale tablet-making
ES2358151T3 (es) 2002-08-15 2011-05-06 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista opioide.
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
AU2003272601B2 (en) 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US20060003004A1 (en) 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
AU2003291103A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
WO2004062577A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
WO2004064807A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1603597B1 (en) 2003-03-13 2010-01-06 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
JP2006520390A (ja) 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
IN2003MU00504A (ru) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
EP1663166A2 (en) 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
WO2005025573A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 P3 Laboratories, Inc. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
AU2004275816A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2005034859A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
BRPI0415242B8 (pt) 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
JP2007509979A (ja) 2003-10-29 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン １日１回の、経口用、制御放出、オキシコドン投与形態物
WO2005065319A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
JP4997109B2 (ja) 2004-09-01 2012-08-08 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 用量比例的な定常状態ｃａｖｅおよび定常状態ａｕｃ、ならびに、用量比例よりも小さい単回投与ｃｍａｘを有するオピオイド投薬形態物
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP1874268A1 (en) 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US7584450B2 (en) * 2006-02-17 2009-09-01 Synopsys, Inc. Method and apparatus for using a database to quickly identify and correct a manufacturing problem area in a layout
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080226734A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and non-narcotic analgesic
EP2793217A3 (en) 2007-03-26 2015-02-18 NEC Corporation Portable phone terminal, image display controlling method, program thereof, and program recording medium
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
CA2697990A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
CA2697189A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US9700520B2 (en) 2007-09-21 2017-07-11 Evonik Roehm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
DE502007002695D1 (de) 2007-11-09 2010-03-11 Acino Pharma Ag Retardtabletten mit Hydromorphon
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US20100323016A1 (en) 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
CA2733787C (en) 2008-08-15 2016-09-06 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
EP2538928B1 (en) 2010-02-24 2017-05-03 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
RS54152B1 (en) 2011-03-25 2015-12-31 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE
WO2013054285A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Ranbaxy Laboratories Limited A gastroretentive dosage system and process of preparation thereof
US20140161879A1 (en) 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2122411C1 (ru) * 1991-11-27 1998-11-27 Эроселтик С.А. Способ уменьшения диапазона суточных доз препаратов, содержащих оксикодон, композиция с контролируемым высвобождением, твердая лекарственная форма и таблетка, содержащие оксикодон
US5639476A (en) * 1992-01-27 1997-06-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
RU2127587C1 (ru) * 1992-01-27 1999-03-20 Ороселтик, С.А. Устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие акриловые полимерные покрытия, (варианты) и способ их получения

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA017435B1 (ru) * 2004-08-31 2012-12-28 Эро-Селтик С.А. Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения
RU2477995C2 (ru) * 2007-07-20 2013-03-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков
RU2609412C2 (ru) * 2011-01-11 2017-02-01 Сигничер Терапьютикс, Инк. Композиции, содержащие расщепляемое ферментами пролекарство оксикодона

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112260T1 (el) 2015-12-09
IL207613A (en) 2015-04-30
ES2374717T3 (es) 2012-02-21
EP2295043A1 (en) 2011-03-16
IL209703A0 (en) 2011-02-28
KR20130010512A (ko) 2013-01-28
WO2001032148A1 (en) 2001-05-10
US20170143697A1 (en) 2017-05-25
HU230828B1 (en) 2018-08-28
HUP0203680A2 (hu) 2003-03-28
US20150216810A1 (en) 2015-08-06
US20170136006A1 (en) 2017-05-18
KR101216270B1 (ko) 2012-12-31
KR100889069B1 (ko) 2009-03-17
EP1623703A1 (en) 2006-02-08
JP2015131837A (ja) 2015-07-23
JP5834052B2 (ja) 2015-12-16
JP6149058B2 (ja) 2017-06-14
KR20050052544A (ko) 2005-06-02
KR20110106471A (ko) 2011-09-28
CN1407884A (zh) 2003-04-02
EP1227798A1 (en) 2002-08-07
HUP0203680A3 (en) 2005-01-28
EP1227798A4 (en) 2004-06-30
HK1054698A1 (en) 2003-12-12
US20150216809A1 (en) 2015-08-06
US9669024B2 (en) 2017-06-06
US9278074B2 (en) 2016-03-08
BR0015284B1 (pt) 2014-08-05
DK1623703T3 (da) 2011-11-28
AU1446501A (en) 2001-05-14
BR0015284A (pt) 2004-08-03
JP2017008089A (ja) 2017-01-12
CN1407884B (zh) 2012-06-20
EP1623703B1 (en) 2011-10-05
KR20100137025A (ko) 2010-12-29
AU2003262463A1 (en) 2003-12-18
US9056107B1 (en) 2015-06-16
NO20022014D0 (no) 2002-04-26
NZ529928A (en) 2005-10-28
KR20130101157A (ko) 2013-09-12
JP4806507B2 (ja) 2011-11-02
PT1623703E (pt) 2012-01-09
JP2003513032A (ja) 2003-04-08
US20190022086A1 (en) 2019-01-24
US20170087153A1 (en) 2017-03-30
KR101197919B1 (ko) 2012-11-29
RU2002113921A (ru) 2004-01-10
JP6240279B2 (ja) 2017-11-29
CN107213128A (zh) 2017-09-29
JP5184774B2 (ja) 2013-04-17
US20110262532A1 (en) 2011-10-27
CN102716101A (zh) 2012-10-10
IL209703A (en) 2015-04-30
KR20080015955A (ko) 2008-02-20
KR20020059653A (ko) 2002-07-13
NO333380B1 (no) 2013-05-21
US20150174121A1 (en) 2015-06-25
US9669022B2 (en) 2017-06-06
JP2007084568A (ja) 2007-04-05
US8980291B2 (en) 2015-03-17
US7943174B2 (en) 2011-05-17
US20140112981A1 (en) 2014-04-24
JP5536730B2 (ja) 2014-07-02
AU764453B2 (en) 2003-08-21
CA2389235C (en) 2007-07-17
IL207613A0 (en) 2010-12-30
US8975273B2 (en) 2015-03-10
IL149352A0 (en) 2002-11-10
JP2013241461A (ja) 2013-12-05
EP2269587A1 (en) 2011-01-05
IL149352A (en) 2011-01-31
US20160228429A1 (en) 2016-08-11
EP2305218A1 (en) 2011-04-06
HK1087617A1 (en) 2006-10-20
US20040266807A1 (en) 2004-12-30
KR101476574B1 (ko) 2014-12-24
JP2012036199A (ja) 2012-02-23
US9675611B1 (en) 2017-06-13
US9320717B2 (en) 2016-04-26
CA2389235A1 (en) 2001-05-10
AU2003262463B2 (en) 2005-06-16
NO20022014L (no) 2002-06-20
KR20120050528A (ko) 2012-05-18
ATE526950T1 (de) 2011-10-15
US20140377348A1 (en) 2014-12-25
MXPA02004293A (es) 2002-10-31
BRPI0015284B8 (pt) 2021-05-25
US10076516B2 (en) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230556C2 (ru) Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) Controlled release hydrocodone formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041031