RS49982B - Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 - Google Patents

Abstract

Jedan farmaceutski dozni oblik, naznačen time, što obuhvata analgetičku kombinaciju koja sadrži (a) bar jedan COX-2 inhibitor i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) oksikodon ili mortin, i/ili bar jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so; pomenuti COX-2 inhibitor ima bar 9 puta veću specifičnost za COX-2 u odnosu na COX-1 ili in-vivo (što je određeno ED50 merenjima) i/ili in-vitro (što je određeno sa IC50 merenjima). Prijava sadrži još 29 zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na analgetičke farmaceutske preparate koji sadrže analgetički opi jat i inhibttor ciklooksigenaze-2. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke tretiranja bola koji se sastoje u ordiniranju ovih farmaceutskih preparata humanim pacijentima.

Postoji stalna potreba za ordiniranjem analgetika koji su u stanju da obezbede efikasno uklanjanje bola uz smanjenje mogućih neželjenih efekata. Ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi (NSAIL-ovi), uključujući jedinjenja kao što su ibuprofen, ketoprofen i dikfofenak, imaju anti-inflamatorna dejstva i imaju efakat su na bol koji je povezan , sa oslobađanjem

?

prostaglandina i drugih medijatora zapaljenja. Na prirner, diklofenak se smatra izuzetno potentnim i efikasnim analgetičnim i anti-inlfamatomim sredstvom. Diklofenak je dozvoljen u Sjedinjenim Američkim Državama za dugotrajna simptornatska lečenja reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i ankiloznog spondilitisa. Smatra se takođe korisnim i za kratkotrajna lečenja muskulaturno-skeletnih povreda, akutnog bolnog ramena, postoperativnog bola i dismenoreje. Međutim, NSAIL-ovi, kao što je diklofenak, izazivaju sporedne efekte kod oko 20% pacijenata, koji zahtevaju prestanak međikacije. Sporedni efekti su, na primer, gastrointestinalno krvarenje i abnormalno povećanje enzima jetre.

Opijati su grupa prirodnih i sintetskih lekova, koji se prvenstveno koriste kao analgetici centralnog dejstva, a po svojstvima su slični opijumu i morfijumu (Gilman et a!., 1980,Goodman and Gilman' s the Farmacobgical Baas of Therapeutics,24. glava, 494-534, Pergamon Press; ovde uključena kroz ovaj citat). Opijati obuhvataju morfijum i homologe slične morfijumu, uključujući, na primer, polusintetske derivate kodein (metilmorfijum) i hidrokodon (dihidrokodeinon), između mnogih drugih takvih derivata. Morfijum i sa njim povezani opijati pokazuju agonističko dejstvo u centralnom nervnom sistemu, ili CNS (odnosi se na mozak i kičmenu moždinu), na/i (mi) opijatne receptore, a isto tako pokazuju afinitet i prema 5 ikopijatnim receptorima, stvarajući niz efekata kao što su analgezija, pospanost, promene raspoloženja i mentalnu odsutnost. Pored potencijalnih analgetičkih efekata, tu si i na primer, respiratorna depresija, mučnina, povrćanje, pospanost, mentalna odsutnost, nelagodnost, svrab, konstipacija, povećani pritisak u žučnom irakfcu, zastoj urina i hipertenzija. Stvaranje tolerancije prema opijatnim lekovima i rizik od hemijske zavisnosti i zloupotrebe ovih lekova je drugi nepoželjan efekat.

Morfijum, koji se smatra prototipom opijatnih analgetika, pristupačan je u više oblika doziranja, uključujući oblike za trenutno dejstvo preko oralne doze, a odnedavno je formulisan u formulacije koje se kontrolisano oslobađaju tokom 12 sati (npr. tablete MS Contin<®>, komercijalno pristupačne kod firme Purdue Frederick Companv). Drugi opijatni analgetici su pristupačni u oralnim oblicima doziranja za trenutno oslobađanje, kao što je hidromorfon (npr. Dilaudid* komercijalno pristupačan kod firme Knoll Pharmaceuticals). Nedavno je postao pristupačan i drugi opijatni analgetik sa konfrolisanim oslobađanjem, oksikodon (OxyContin® komercijalno pristupačan kod firme Purdue Pharma). Naravno, postoje brojne druge oralne formulacije za trenutno oslobađanje i usporeno oslobađanje opijata, koje su komercijalno pristupačne arom sveta.

U ranijim publikacijama se navodi da se analgetički potencijal može poboljšati redukovanjem nepoželjnih efekata, kombinovanjem opijata sa NSAIL ili sa analgetikom, kao što je acetilsalicilna kiselina ili acetaminofen, tako da se dobije sinergistički analgetički efekat koji dozvoljava smanjenje ukupne doze i NSAIL i analgetika. Na primer, u U.SPatent No. 4,569,937, izdat Baker-u et al., 11. februara 1986. godine, opisuje se kombinacija oksikodona i ibuprofena, u odnosu oksikodon/ibuprofen od 1:6 do 1:400. USPatent No. 4,690,927, koji je izdat Voss-u et al., 1. septembra 1987., opisuje kombinaciju NSAIL diklofenaka i kodeina u masenom odnosu diklofenaka prema kodeinu od oko 1:1 do oko 3:1. U.SPatent No. 5,190,947, koji je izdat Riess-u et al. 2. marta 1993, opisuje diklofenak-kođein so ([2-[2,6-dihlorofenil)-amino]-fenil]-sirćetna kiselina). U.SPatent No. 4,844,907, koji je izdat Elger-u et al. 4. jula 1989, opisuje multifaznu tabletu u kojoj je kombinovana narkoticka analgetička faza i NSAIL faze u odvojenim slojevima. U.SPatent No. 4,587,252, koji je izdat Arnold-u et al. 6. maja 1986, opisuje postupak tretiranja bola korišcenjem kombinacije hidrokodona i ibuprofena.

Ne-steroidni, anti-inflamatomi lekovi (NSAIL) ispoljavaju većinu njihovih anti-inflamatornih, analgetičkih i antipiretičkih svojstava i inhibiraju kontrakcije materice indukovane hormonima i neke vrste rasta tumora preko inhibiranja prostaglandin G/H sintaze, poznate takođe kao ciklooksigenaza.

Ciklooksigenaza masne kiseline (COX) se opisuje kao izvor prostaglandina, troboksana i niza drugih biološki aktivnih hidroksilovanih metabolita izvedenih iz arahidonske kiseline i više nezasićene masne kseiine. Počevši od kraja 1960-ih B.Sammueisson, S.Bergstrom i njihove kolege su otkrile biološku aktivnost i razjasnili strukture proizvoda ciklooksigenaze. Krajem 1960-ih i početkom 1970-ih J.Vane je otkrio da aspirin i drugi NSAIL-ovi ispoljavaju glavninu njihovih bioloških aktivnosti preko inhibiranja ciklooksigenaze. COX je direktno odgovroan za stvaranje PGD, PGE, PGF, PGI i TKA. Krajem 1970-ih i početkom 1980-ih smatralo se da mnogi hormoni i drugi biološki aktivni agensi mogu da regulišu ćelijsku aktivnost COX-a. Na početku, predpostavljeno je da je indukcija COX-a jednostavno posledica oksidativne inaktivacije COX-a, koja se dešava već nakon izmene nekoliko substrata. Ovo je uobičajeno kod enzima koji ugrađuju molekulski kiselonik u njihove substrate - kiseonik brzo degradira enzim. Ovakvi enzimi se ponekad nazivaju samoubilački enzimi. Kao odgovor na brzu (unutar sekundi) inaktivaciju ciklooksigenaze, njena poruka se transkribuje, a enzim se brzo indukuje da zameni onaj koji je izgubljen usled katalize. Ovo je opazilo nekoliko grupa, da je ciklooksigenaza indukovana u mnogo većem stepenu od potrebnog, da bi se zamenio izgubljeni enzim. Upotrebom oligonukleotida usmerenog na klonirani C0X-1 enzim, identifikovana je druga traka na Northern mrlji, pri niskoj gustini traka. Ovaj gen je kloniran i identifikovan kao drugi COX enzim, koji je nazvan COX-2, i nađeno je da je većinom odsutan u mnogim ćelijama pod bazalnim uslovima, ali se brzo indukuje pomoću nekoliko citokina i neurotransmitera. Nađeno je da je ekspresija ovog enzima uglavnom odgovorna za ranije opaženi višak COX aktivnosti u aktiviranim ćelijama. Geni COX-l i COX-2- su različiti, stim što je gen COX-l od 22 kb, a veličina poruke 2,8 kb, dok je gen COX-2 od 8,3 kb sa veličinom poruke od 4,1 kb. Ukoliko promoter COX-l ne sadrži prepoznatljiv faktor transkripcije za vezivanje na mesta, onda promoter COX-2 ima mesta za NF-kB, AP-2, NF-IL-6 i glukokortikoide (H.R.Herschman, Canc.Metas.rev. 13-256,1994). Postoje izvesne razlike u aktivnim mesBma enzima. Aspirin inhibira aktivnost cikloooksigenaze COX-l, ali ostavlja nedirnutom njegovu aktivnost peroksidaze, a pri tome aspirin konvertuje COX-2 iz ciklooksigenaze u 15-lipoksigenazu (E.A.Mezde et al. J.Biol.Chem. 268:6610,1993).

Predloženo je da je COX-l odgovoran u mnogim ćelijama sa endogeno bazalno oslobađanje prostaglandina i da je značajan u fiziološkim funkcijama prostaglandina koje se odnose na održavanje gastrointestinalnog integriteta i protoka krvi u bubrezima. Inhibicija COX-l prouzrokuje mnoge sporedne efekte, kao što su inhibicija agregacije trombocifa koja je povezana sa poremećajima koagulacije i gastrointestinalnom toksičnosti, sa mogućnošću stvaranja čira i krvarenjem. Smatra se da je gastrointestinalna toksičnost posledica smanjenja biosinteze prostaglandina koji su citoprotektori želudačne sluzi.

Visok broj sporednih efekata istorijski je povezan sa hroničnom upotrebom klasičnih inhibitora ciklooksigenaze, koji su svi skoro ekvipotentni za COX-l ili COX-2, ili koji su COX-l selektivni. Ukoliko postoji bubrežna toksičnost, ona obično postaje evidentna kod pacijenata kod kojih je već ispoljena bubrežna insufiđjencija (D. Kleinknecht, Sem.Nephrol, 15:228,1995). Bez daljnjeg, većina prevalentne i morbidne toksičnosti je gastrointestinalna. Čak i kod relativno netoksičnih lekova, kao što je piroxkam, i do 4% pacijenata oseća veće krvarenje i ulceraciju (MJ.S.Langman et al., Lancet 343:1075,1994). U SAD, procenjuje se đa ima oko 2000 pacijenata sa reumatoidnim artritisom i 20.000 pacijenata sa osteoartri tisom koji godišnje umru usled gastrointestinalnih sporednih efekata koji su povezani sa upotrebom inhibitora COX. U Velikoj Britaniji oko 30% od 4000 godišnjih smrti povezanih sa čirom se pripisuje inhibitorima COX (Scrip 2162, str. 17). Inhibitori COX izazivaju gastrointestinalnu i bubrežnu toksičnost usled inhibicije sinteze homeostatskih prostaglandina koji su odgovorni za stvaranje epitelne sluzi i protoka krvi kroz bubrege, respektivno.

Drugi oblik ciklooksigenaze, COX-2 se brzo i lako indukuje pomoću niza agenasa kao što su mitogeni, endotoksini, hormoni, citokini i faktori rasta.

Predloženo je da je COX-2 uglavnm odgovoran za patološke efekte prostaglandina, do kojih dolazi kada se dešava brza indukcija COX-2 kao odgovor na takve agense kao što su inflamatomi agensi, hormoni, faktori rasta i citokini. Prema tome, selektivni inhibitor COX-2 bi imao anti-inflamatoma, antipiretička i analgetička svojstva, slična onima kod konvencionalnih ne-steroidnih anti-inlfamatomih lekova (NSAIL). Pored toga, COX-2 inhibitor bi inhibirao kontrakcije materice indukovane hormonom i imao bi potencijalne anti-kancerozne efekte. Inhibitor COX-2 imao bi prednosti u odnosu na NSAJL-ove tako što bi smanjivao mogućnost indukovanja sporednih efekata zasnovanih na tom mehanizmu. Pored toga, smatra se da bi inhibitori COX-2 smanjivali potencijal gastrointestinalne toksičnosti, smanjivali potencijal bubrežnih sprednih efekata i smanjivali efekat na vremena krvarenja i smanjili mogućnost indukovanja astmatičnih napada kod astmatičnih lica koja su osetljiva na aspirin.

Jedinjenja koja su visoko specifična prema COX-2 i COX-l mogu biti korisna kao alternative konvencionalnim NSAIL-ovim. Ovo je naročito slučaj kada je upotreba NSAIL kontraindicirana, kao što je kod pacijenata sa peptičkim čirom, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulceroznim kolitisom, divertikulitisom ili rekurentnom istorijom gastointestinalnih oštećenja; GI krvarenja, poremećaji koagulacije, uključujući anemiju, hipoprotrombinemija, hemofilija ili drugi problemi u vezi krvarenja; oboljenja bubrega i kod pacijenata koji su pred hirurškim zahvatom ili koji uzimaju antikoagulante.

Kada je postalo jasno da je COX-l, a ne i COX-2 odgovoran za stvaranje gastrointestinalnog epitelnog prostaglandina i da daje glavni doprinos sintezi bubrežnog prostaglandina, traganje za selektivnim inhibitorima COX-2 je postalo veoma izraženo. Ovo je vrlo brzo dovelo do saznanja da nekoliko inhibitora COX, kao što su nimesulide i Dup-697, za koje se zna da prouzrokuju malu ili nikakvu gastrointestinalnu iritaciju, su selektivni na COX-2.

U.SPatent No. 5,409,944 (Black et al.) opisuje neke nove derivate alkan-sulfonamido-inđanona koji su korisni u tretiranju bola, groznice, zapaljenja, artritisa, raka i drugih bolesnih stanja. Tamo se takođe razmatraju preparati za lečenje bolesti koje su posredovane ciklooksigenazom-2, koji sadrže tamo opisane nove derivate alkan-sulfonamidoindanona, zajedno sa ublaavačima bola kao što su acetaminofen ili fenacetin; potencijatore kao što je kafein; H-2 antagonist, aluminijum- ili magnezijum-hidroksid, simethicon, dekongestant kao što je fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilonetazolin, propiiheksedrin ili levo-dezoksiefedrin; antitusivi kao što su kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrometorfan; diuretic i/ili sedativni ili ne-sedativni antihistamin. Iako Black et al. pominju upotrebu doze antitusiva od dva opijatna analgetika (kodein i hidrokodon) oni ne opisuju niti predlažu upotrebu njhovih inhibitora COX-2 sa analgetički efikasnim količinama bilo koga od opijatnih analgetika.

Predmet sadašnjeg pronalaska je davanje postupka i farmaceutske formulacije (medikamenta) koja dopušta niske koncentracije opijatnog analgetika u plazmi, a da se ipak obezbeđuje efikasno ublažavanje bola.

Sledeći predmet ovog pronalaska je davanje postupka i farmaceutske formulacije (medikamenta) za efikasno lečenje pacijenata sa bolom pomoću opijatnih analgetika kojim se postiže produženo i efikasno ublažavanje bola, dok istovremeno pruža mogućnost smanjivanja sporednih efekata, zavisnosti i tolerancije koje pacijenti mogu da iskuse kada su podvrgnuti produženom lećenju sa opijatima.

Sledeći predmet ovog pronalaska je postupak i farmaceutska formulacija (medikament) za efikasno tretiranje bola kod pacijenata povećanjem analgetičkog efekta inhibitora COX-2.

Ovaj pronalazak je usmeren na iznenađujuću sinergiju koja se dobija ordiniranjem opijatnog analgetika zajedno sa inhibitorom C0X-2.

Ovaj pronalazak je delimično povezan sa farmaceutskim preparatima koji sadrže inhibitor COX-2 zajedno sa opijatnim analgetikom. Opijatni analgetik i inhibitor COX-2 se mogu ordinirati oralno, preko implanta, parenteralno, sublingvalno, rektalno, površinski, inhalacijom itd. U drugim realizacijama ovog pronalaska inhibitor COX-2 se može ordinirati odvojeno od opijatnog analgetika, kao što će se izložiti detaljnije u nastavku.

Ovaj pronalazak dopušta upotrebu nižih doza opijatnog analgetika ili inhibitora COX-2 (koji će se u nastavku nazivati "prividna jednostrana sinergija"), ili niže doze oba leka (u nastavku će se nazivati "obostrana sinergija") nego što bi bilo normalno neophodno kada bi se bilo koji od ovih lekova koristio sam. Korišcenjem manjih količina bilo kog od ova dva leka, sporedni efekti povezani sa efektivnim ublažavanjem bola kod humanih bića se značajno smanjuju.

U nekim poželjnim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren delom na sinergističke kombinacije inhibitora COX-2 u količini dovoljnoj da pruži terapeutski efekat, sa opijatnim analgetikom, tako da se ostvaruje analgetički efekat koji je najmanje oko 5 (a poželjno najmanje oko 10) puta veći nego što bi se dobio sa dozom samog opijatnog analgetika, izuzev u kombinaciji inhibitora COX-2 sa dozom anti-tusiva hidrokodona ili kodeina. U nekim realizacijama sinergistička kombinacija daje analgetički efekat koji je i do oko 30-40 puta veći od dobijenog sa dozom samog opijatnog analgetika. U tim realizacijama sinergističke kombinacije pokazuju ono što se ovde naziva "prividna jednostrana sinergija", što znači da doza inhibitora COX-2 sinergistički potencira efekat opijatnog analgetika, ali doza opijatnog analgetika ne pokazije značajno potenciranje efekta inhibitroa COX-2. U nekim realizacijama ova kombinacija se ordinira u obliku jedinstvene doze. U drugim realizacijama, kombinacija se ordinira odvojeno, poželjno kao prateća. U nekim poželjnim realizacijama ispoljava se sinergjzam između inhibitora C0X-2 i opijatnog analgetika, tako da je doza opijatnog analgetika sub-terapeutska ukoliko bi se ordinirala kao doza bez inhibitora COX-2. U drugim poželjnim realizacijama, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže analgetički efektivnu dozu opijatnog analgetika, zajedno sa dozom inhibitora C0X-2 koja efektivno pojačava analgetički efekat opijatnog analgetika.

Iako su neke realizacije ovog pronalaska usmerene na sinergističke kombinacije inhibitora COX-2 zajedno sa opijatnim analgetikom, gđe je vidljiv "jednostrani sinergizam", smatra se da u suštini ove kombinacije pokazuju obostrani sinergizam, što znači da inhibitor COX-2 potencira efekat opijatnog analgetika 5 da opijatni analgetik potencira efekat inhibitora COX-2. Dakle, druge realizacije ovog pronalaska se odnose na kombinacije inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika gde je doza svakog leka snižena usled sinergizma demostriranog lekovima, a analgezija koja se postiže kombinacijom lekova pri sniženim dozama je iznenađujuće povećana. Dvostrani sinergizam nije uvek lako vidljiv kod stvarnih doza, usled odnosa potenciranja opijatnog analgetika prema inhibitoru COX-2 (što znači da opijat obično pokazuje veću relativnu analgetički potentnost).

U nekim poželjnim realizacijama ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske formulacije koje sadrže inhibitor C0X-2 u dovoljnoj količini da pruži terapeutski efekat zajedno sa terapeutski efektivnom ili sub-terapeutskorn količinom opijatnog analgetika koji se bira iz grupe koju čine alfentanil, ally!prodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, c<y>c!azocine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamprophone, dihydrocodeine, dihvdromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, đimethylthiambutene, dioksaphetylbutyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, fentanyl, heroin, hydromerphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemiđone, levallorphan, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethađone, nalorphlne, normorphine, norpipanone, opijum, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenopiperidine, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove soli, njihovi kompleksi; smeše bilo koga od prethodnih, smeše mi-antagonist/antagoriisti, kombinađje mi-antagonista, njihove soli ili kompleksi i slični. U nekim poželjnim realizacijama opijatni analgetik je mi- ili kapa-opijatni antagonist. U nekim poželjnim realizacijama ovaj pronalazk je usmeren na farmaceutske formulacije koje sadrže inhibitor COX-2 u količini dovoljnoj da pruži terapeutski efekat zajedno sa terapeutski efikasnom ili sub-terapeutskom količinom opijatnog analgetika koji se bira iz grupe koju čine morfijum, dihidrokođein, hidromorfon, oksikodon, oksimorfon, njihove soli i smeše bilo koga od prethodno navedenh.

U nekim poželjnim realizacijama ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske formulacije koje sadrže inhibitor C0X-2 u količini dovolnoj da pruži terapeutski efekat zajeno sa dozom kodeina koja je analgetična ukoliko se ordinira bez inhibitora COX-2. Takva doza kodeina je poželjno od oko 30 do oko 400 mg.

U nekim poželjnim realizacijama ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske formulacije koje sadrže inhibitor COX-2 u količini dovoljnoj da pruži terapeutski efekat zajedno sa dozom hidrokodona, koja je analgetična ukoliko se ordinira bez inhibitora COX-2. Takva doza hidrokodona poželjno je od oko 5 do oko 2000 mg, poželjno najmanje oko 15 mg hidrokodona.

Ovaj pronalazak se još odnosi na postupak efikasnog tretiranja bola kod humanih bića koji se sastoji u ordiniranju humanom pacijentu terapeutski efikasne količine inhibitora COX-2 zajedno sa dozom opijatnog analgetika, tako da ova kombinacija daje analgetički efekat koji je najmanje oko 5 (poželjno najmanje oko 10) puta veći nego što bi se dobio sa dozom samog opijatnog analgetika. U nekim realizacijama ova sinergistička kombinacija daje analgetički efekat koji je i do oko 3040 puta veći nego što bi se dobio sa dozom samog opijata. U nekim poželjnim realizaciama doze inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika se ordiniraju oralno. U još nekim poželjnim realizacijama, doze inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika se ordiniraju u obliku jedinstvene oralne doze. U nekim poželjnim realizacijama doza opijatnog analgetika je sub-terapeutska ukoliko bi se ordinirala bez doze inhibitora COX-2. U drugim poželjnim realizacijama, doza opijatnog analgetika je efektivna u pružanju analgetičkog efekta sama, ali doza opijata daje najmanje petostruko veći anlagetički efekat nego što bi se tipično dobio sa dozom samog opijata.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kombinacije inhibitora C0X-2 zajedno sa opijatnim analgetikom da bi se dobilo efikasno ublaženje bola kod humanih bića.

Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu inhibitora COX-2 u proizvodnji farmaceutskog preparata koji sadrži inhibitor C0X-2 i opijatni analgetik za tretiranje bola.

Ovaj pronalazk se još odnosi na upotrebu opijatnog analgetika u proizvodnji farmaceutskog preparata koji sadrži inhibitor C0X-2 i opijatni analgetik za tretiranje bola.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak kojim se efektivno ublažava bol kod humanih bića, koji se sastoji u ordiniranju analgetički efikasne sub-terapeutske količine opijatnog analgetika; i ordiniranju efektivne količine inhibitora C0X-2 u količini koja je efektivna da poveća analgetički efekat koji daje pomenuti opijatni analgetik. Inhibitor COX-2 se može ordinirati pre, paralelno sa, ili posle ordiniranja opijatnog analgetika, sve dok interval doziranja inhibitora COX-2 prevazilazi interval doziranja opijatnog analgetika (ili njegove analgetičke efekte). Drugim recima, u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska, u nekim poželjnim realizacijama inhibitor COX-2 ne treba da se ordinira u istom obliku za doziranje ili čak istim načinom ordiniranja kao opijatni analgetik. Postupak je usmeren na iznenađujuća sinergistička i/ili aditivna poboljšanja koja se ostvaruju na humanim bićima kada se analgetički efektivni sadržaji opijatnog analgetika ordiniraju humanom biću, a pre ili za vreme intervala doziranja za opijatni analgetik, ili dok humano biće oseća analgeziju, ordinira i efektvna količina inhibitora C0X-2 koja povećava analgetički efekat opijatnog analgetika. Ukoliko se inhibitor C0X-2 ordinira pre ordiniranja opijatnog analgetika, poželjno je da se intervali doziranja ova dva leka preklope, tj. da budu takvi da analgetički efekat tokom najmanje dela intervala doziranja opijatngo analgetika bude bar delimično pod doprinosom inhibitora COX-2.

U sledećem postupku ovog pronalaska postiže se iznenađujuće sinergjstičko i/ili aditivno poboljšanje kod humanih bića kada se analgetički efektivni sadržaj inhibitora COX-2 ordiniraju humanom biću, a za vreme intervala doziranja inhibitora COX-2, ili dok humano biće doživljava analgeziju usled ordiniranja inhibitora COX-2, da se ordinira efektivna količina opijatnog analgetika da poveća analgetički efekat inhibitora COX-2.

U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, pronalazak predstavlja oralna doza u čvrstom obliku koja sadrži analgetički efektivnu količinu opijatnog analgetika sa količinom inhibitora COX-2 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja povećava efekat opijatnog analgetika.

Opciono, oralna doza u čvrstom obliku sadrži nosač za usporeno oslobađanje koji omogućava usporeno oslobađanje opijatnog analgetika ili i opijatnog analgetika i inhibitora COX-2 kad oblik za doziranje dođe u dodir sa gastrointestinalnim fluidom. Oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem sadrži više substrata, koji obuhvataju lekove. Substrati mogu biti matrični sferoidi ili mogu da sadrže inertne farmaceutski prihvatljive pelete koje su presvučene lekovima. Poželjno je da se ove presvučene pelete prekriju sa prevlakom za usporeno oslobađanje koja sadrži nosač za usporeno oslobađanje. Matrični sferoidi mogu da sadrže nosač za usporeno oslobađanje u samoj matrici; ili matrica može da bude normalna matrica za oslobađanje koja sadrži lekove, a matrica je presvučena prevlakom koja ima nosač za usporeno oslobađanje. U još nekim realizacijama oralna doza u čvrstom obliku sastoji se od jezgra tablete, koje sadrži lekove u matrici za normalno oslobađanje, a jezgro tablete je presvučeno prevlakom za usporeno oslobađanje koja sadrži nosač za usporeno oslobađanje. U drugim realizacijama tableta sadrži lekove u matrici za usporeno oslobađanje koja sadrži nosač za usporeno oslobađanje. U još nekim realizacijama tableta sadrži opijatni analgetik sa matricom za usporeno oslobađanje i inhibitor C0X-2 koji je u tableti presvučen slojem za trenutno oslobađanje.

U mnogim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, farmaceutski preparati koji sadrže inhibitore COX-2 i opijatne lekove, koji su ranije pomenuti, ordiniraju se oralno. Ovi oblici za oralno ordiniranje mogu da sadrže jedan ili oba leka u obliku za trenutno ili usporeno oslobađanje. Za jednostavnije ordiniranje poželjno je da oblik za oralno doziranje sadrži oba leka. Oblici za oralno doziranje mogu biti u obliku tableta, pilula, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih prahova ili<g>ranula, emulzija, multizrnastih formulacija, sirupa, eliksira i sličnih.

Farmaceutski preparati koji sadrže COX-2 i/ili opijatne lekove koji su ranije pomenuti, mogu biti u alternativnom obliku mikročestica {npr. mikrokapsula, mikrosfera i si.) koje se mogu implantirati u humanog pacijenta, ili u drugim oblicima doziranja implantata koji su poznati u stanju tehnike i u farmaceutskom formulisanju. Zbog jednostavnosti ordiniranja ovi oblici doziranja sadrže oba leka.

Sledeći farmaceutski preparati koje zamišlja pronalazač, obuhvataju još transdermalne oblike doziranja, supozitorije, prahove ili sprejove za inhaliranje i bukalne tablete.

Kombinacija inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika može se još ordinirati različitim načinima ordiniranja.

Pođrazumeva se da u okviru ovog pronalaska nazivi koji slede imaju sledeća značenja.

Naziv "efektivna analgezija" se definiše u okviru sadašnjeg pronalaska kao zadovoljavajuće smanjenje ili eliminisanje bola, uporedo sa procesom tolerantnog nivoa sporednih efekata, utvrđenih kod humanog pacijenta.

Naziv "efektivno ublažavanje bola" označava u okviru sadašnjeg pronalaska objektivnu ocenu odgovora humanog pacijenta (ispoljeni bol u odnosu na sporedne efekte) prema analgetičkom tretmanu od strane lekara, kao i subjektivnu ocenu terapeutskog tretmana od strane pacijenta koji je podvrgnut tretmanu. Iskusan lekar zna da efektivna analgezija varira zavisno od mnogih faktora, uključujući individualnne varijacije pacijenta.

Naziv "opijatni analgetik" se definiše u okviru ovog pronalaska kao lek u njegovom baznom obliku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks.

Naziv "inhibitor COX-2" se definiše u okviru ovog rada kao lek u njegovom baznom obliku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks.

Naziv "usporeno oslobađanje" se definiše u okviru ovog rada kao oslobađanje leka (opijatnog analgetika) iz transdermalne formulacije takvom brzinom da se koncentracije (sadržaji) u krvi (npr. plazmi) održavaju unutar terapeutskog opsega (iznad minimalne efektivne koncentracije analgetika ili "MEAC"), ali ispod sadržaja toksičnosti, u periodu vremena od oko 12 sati ili dužem.

Naziv "stacionarno stanje" označava da se kriva koncentracije u plazmi krvi za dati lek u suštini ponavlja od jedne doze do druge.

Naziv "minimalna efektivna koncentracija analgetika" definiše se u okviru ovog rada kao minimalni terapeutski efektivni sadržaj leka u plazmi krvi pri kome se postiže bar neko ublažavanje bola kod pacijenta. Verzirani u stanju tehnike podrazumevaju da je merenje bola krajnje subjektivno i da se kod pacijenata mogu očekivati velike individualne varijacije.

Inhibitori COX-2 koji se koriste u ovom pronalasku imaju slična anti-inflamatorna, antipiretička i analgetička svojstva u poređenju sa konvencionalnim ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima, a pored toga inhibiraju kontrakcije materice indukovane hormonima i imaju potencijalne anti-kancerozne efekte, ali imaju i smanjenu sposobnost indukovanja nekih na mehanizmu zasnovanih sporednih efekata. Detaljnije, ovakvi inhibitori C0X-2 treba da imaju smanjen potencijal gastrointestinalne toksičnosti, smanjeni potencijal bubrežnih sporednih efekata, smanjeni efekat na vremena krvarenja i umanjenu sposobnost indukovanja napada astme kod astmatičnih subjekata osetljivih na aspirin. Objavljeno je u stanju tehnike da je poznato da inhibitori COX-2 i mnoge hemjske strukture izazivaju inhibiciju ciklooksigenaze-2. U okviru ovog pronalaska naziv "inhibitor COX-2" definiše sva jedinjenja koja poseduju inhibitorsku aktivnost na COX-2 i koja poželjno je da imaju najmanje 9-struko veću specifičnost prema COX-2 nego prema COX-l, biloin vitro(određenu, npr. merenjima IC^) iliin viva(određenu, npr. merenjima ED^). Ovakvi inhibitori C0X-2 su korisni u vezi sa ovim pronalskom i smatraju se obuhvaćenim priključenim zahtevima. Poželjno je da inhibitori COX-2 koji se koriste u ovom pronalasku, pokazujuin vitro YZmi/iliin vivoED^, odnos C0X-1 prema C0X-2 približno 20-struko veći, poželjnije 100-struko veći, ili najpoželjnije u nekim realizacaijama 1000-struko veći.

Neki od poželjnih inhibitora C0X-2 su celoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksi-2-naftilsirćetna kiselina (6-MNA), Vioxx (MK-966), nabumetone (prolek za 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; ili njihove kombinacije.

Postoji niz inhibitora COX-2 koji se razvijaju do sredine 1998. To su meIoxicam (komercijalno pristupačan u Velikoj Britaniji od 1996 kod firme Boerhinger-Ingelheim); nimesulid (lansiran 1985 u Evropi iz firme Hesinn); nabumetone (6-MNA je aktivni metabolit)(komercijalno prisutpacan kod firme Relafin™ u SAD); celecoxib (SC-58635)

(NDA podnet od strane Searle, procenjeno u septembru 1998); Vioxx (MK-966, L745337)(NDA podnet od strane Merck, procenjeno u novembru 1998); D-1367 (Chiroscience; u 1 fa2i, u Velikoj Britaniji); T-614 (Toyama; U H fazi u Japanu i I fazi u Velikoj Britaniji); i SC-57666 (Monsanto; 1 faza u SAD).

U ispitivanjima koja su rasmatrana na godišnjem sastanku Američkog koledža za reumatologiju 1996, celoxib je demonstriran kao efikasan kod pacijenata i bez gastrointestinalnih sporednih efekata kod normalnih volontera (Scrip 2175, 25. oktobar 1996, str. 15). U ispitivanjima na normalnim volonterima 128 subjekata je primilo celecoxib, 100 mg ili 200 mg dvaput dnevno, ili naproxen, ili placebo, tokom nedelju dana. Kod ce!ecoxib grupe i subjekata koji su primili placebo, nije bilo gastrointestinalnih znakova ili simptoma, dok je kod naproxen grupe 20% subjekata imalo gastrointestinalne znakove i simptome. Dalje, kod normalnih volontera celecoxib nije prouzrokovao promene u funkciji trombocita. U ispitivanju na pacijentima, 239 pacijenata sa osteoartritisom je primilo celecoxib, 40 mg, 100 mg ili 200 mg, ili placebo dvaput dnevno, tokom dve nedelje. CeIecoxib je značajno smanjio simptome, a brzine ponavljanja pri višim dozama celecoxib grupe bile su niže nego za placebo. Pacijenti sa reumatoidnim artritisom primali su celecoxib 100 mg, 200 mg ili 400 mg, ili placebo, dvaput dnevno tokom četiri nedelje. Kao i kod pacijenata sa osteoartritisom, pokazatelji simptoma su poboljšani kod pacijenata koji su primali celecoxib, u poređenju sa placebom, a brzine ponavljanja bile su manje kod pacijenata koi su primali celecoxib. Objavljeno je u stanju tehnike da je poznato da inhibitori COX-2 i mnoge hemijske strukture izazivaju inhibiciju cikIooksigenaze-2.

Inhibitori COX-2 su opisani u U.SPatent No. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 i 5,130,311, koji su svi ovde uključeni kroz ovaj citat. Mnogi inhibitori COX-2 se mogu hemijski opisati kao arilsulfonamidi. Zaista, i celecoxib i Vioxx, koji se smatraju "super selektivnim", su arilsulfonamidi, određenije benzen-sulfonamidi. Ova jedinjenja će biti korisna u postupcima i preparatima ovog pronalaska. Međutim, verzirani u ovom stanju tehnike znaju da su identifikovani i mnogi drugi inhibitori COX-2 u ovoj oblasti i da bi mogli biti korisni u vezi sa postupcima i preparatima ovog pronalaska.

Upotreba relacija struktura-aktivnost pri ocenjivanju inhibitora COX je problematična zato što su ovi inhibitori COX samoubilački enzimi. Dakle, kada se analiziraju u testuin vitro,vrednost IC^ će se menjati sa vremenom. Iz toga razloga, publikovane IC^ za uobičajene inhibitore COX se javljaju kao vrednosti koje variraju za više od dva reda veličina od laboratorije do laboratorije. Ovo otežava poređenja vrednosti inhibicije COX-l koja je dobijena u jednoj laboratoriji sa vrednošću inhibicije COX-2 dobijene u drugoj laboratoriji. (Videti, na primer, D.E.Griswold i JLAdams, Med.Res.Rev. 16:181-206). Stoga, poželjno je da kada se izučava inhibicija COX da se porede njihove relativne potentnosti, a poređenja se prave koristeći samo rezultate dobijene iz istog testa, obavljenog u isto vreme. Kada se koriste ranije objavljeni podaci, poželjno je da se uzimaju podaci samo sa lista nekoliko jedinjenja, koji su dobijeni u jednoj grupi, tako da se mogu odrediti relativne potentnosti. Tabela 1 u nastavku daje reprezentativne podatke sa reprezentativne NSAIL-ove i neka jedinjenja inhibitora COX-2. Ovi podaci su sakupljeni iz niza različitih izvora i izabrani su iz pristupačnih laboratorija, koristeći citate koji izveštavaju o nekoliko jedinjenja u istom članku, i koji sadrže podatke koji su relativno kompatibilni sa podacima dobijenim iz nekih drugih laboratorija (tj. unutar razumnog opsega varijacije, podrazumevajući da rezultati iz različitih laboratorija mogu da variraju i do tri reda veličina za agense koji se ponašaju kao samoubilački enzimi). Treba znati da većina vrednosti datih u Tabeli 1 potiče iz testovain vito(izuzimajući one gde je potentnost iskazana u mg/kg). Ova literatura potvrđuje da odnosi potentnosti CQX-l/COX-2 važein vivo,ali ovo nije uvek tačno. Na primer, indomethacin je uvek selektivan na COX-lin vito] in vivo,ali naproxen, koji je selektivan na COX-lin vitro,često (mada ne uvek) je selektivan na C0X-2in vivo.Delimično ovo je tačno za veoma veštačke uslove testain vitrokoji se koriste. Prva dva strukturna niza koji su prepoznati kao inhibitori COX ispoljavaju zapaženo malu ulcerogenu aktivnost Ova rana jedinjenja su arilsulfonamidi nimesulide, NS-398 i CGP 23238, i 1,2-diarilheterocikli Dup-697 i SC-58125. Griswold i Ađams opisuju strukturnu aktivnost u vezi sa nekim detaljima (Med.Res.Rev. 16: 282-206,1996). Na primer, kao što je objavio Famaey JP. uJnf/ am. fies.1997, Nov., 46(11)437-446, nimesulide, sulfonanilidsko jedinjenje sa anti-inflamatornim svojstvima, ima farmakološki profil koji sugerira da bi mogao biti selektivni inhibitor COX-2. U nekolikoin vitrotestova, koristeći ili prečišćene preparate COX-2 i COX-l ili ćelijske preparate (oba animalnog i humanog porekla), iskazujući C0X-1 ili COX-2, deset od jedanaest različitih grupa je pokazalo da nimesulide selektivno inhibira C0X-2. Inhibitorski odnos COX-2/COX-l objavljeno je da varira, zavisno od pripreme testa, od oko 0,76 do 0,0004, tj. 1,3 do 2512-struko viša selektivnost za COX-2 nego za COX-l. Dalje, u testuin vivosa celokupnom krvlju, koji je obavljen na zdravim volonterima je pokazao značajan pad u proizvodnji COX-2 PGE2, bez ikakvog efekta na proizvodnju COX-l TXB2 (subjekti su tretirani sa nimesulide-om 00 mg b.i.d tokom 2 nedelje), u odnosu na odsustvo efekta na CG*X-2 PGE2 i skoro totalno prigušenje COX-l TXB2 kod subjekata koji su tretirani sa aspirinom (300 mg t.i.d. tokom 2 nedelje). Prema tome, nimesulide se može smatrati relativno selektivnim inhibitorom COX-2. Kod preporučene doze od 100 mg b.i.d. on je efektivan analgetik i anti-inflamatomi agens, kao klasični NSAIL-ovi, i lek sa dobrom tolerancijom sa nekoliko sporednih efekata, sudeći po otvorenim istraživanja na velikom broju i globalnoj proceni velikog broja kontrolisanih i nekontrolisanih uporednih proba.

Neograničena lista opijatnih analgetičkih lekova se može koristiti u ovom pronalasku, uključujući alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzvlmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenaxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, fentanyl, heroin, hyđrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphan, levorphanol, levophenaculmorphan, tofentanil, meperidine, meptaanol, metazocine, methadone, metopon, morphine, mvrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenopiperidine. piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, njihove soli, kompleksi, smeše bilo koga od prethodnih, smeše mi-agonisl/antagonist kombinacije mi-antagonista, njihove soli i kompleksi i slično. U nekim poželjnim realizacijama opijatni analgetik je mi-ili kapa-opijatni agonist. U još nekim poželjnim realizacijama opijatni analgetik je selektivni kapa-agonist.

U nekim poželjnim realizacijama opijatni analgetik se bira između codeine, hvdromorphone, hydrocođone, oxycodone, dihydrocodeine, dihydromorphine, diamorphone, morfijuma, tramadoi, oxymorphone i njihovih soli ili smeša.

Ovaj pronalazak daje analgetičke preparate za oralno ordiniranje koji predstavljaju kombinaciju inhibitora C0X-2 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opijatnog analgetika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno je da ova kombinacija daje sinergstički ili bar aditivni efekat analgetičkim dozama.

Nivoi doziranja inhibitora C0X-2 reda od oko 0,005 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan, su terapeutski efektivni u kombinaciji sa opijatnim analgetikom. Alternativno, oko 0,25 mg do oko 7 g po pacijentu na dan, inhibitora COX-2 se ordinira u kombinaciji sa opijatnim analgetikom. Na primer, zapaljenje se može efikasno tretirati ordiniranjem od oko 0,005 do 50 mg inhibitora COX-2 po kilogramu telesne mase na dan, ili alternativno oko 0,25 mg do oko 3,5 g po pacijentu na dan.

Količina inhibitora COX-2 koja se može kombi novati sa materijalima nosača da bi se proizveo jedinstven oblik za doziranje koji ima inhibitor COX-2 i opijatni analgetik u kombinaciji, variraće zavisno od pacijenta i posebno od načina ordiniranja. Na primer, formulacija namenjena oralnom ordiniranju humanom biću može da sadrži od 0,25 mg do 5 g inhibitora COX-2 sjedinjenog na odgovarajući podesan način sa masom materijala nosača, koja varira od oko 5 do oko 95% ukupnog preparata. Obično jedinične doze sadrže između oko 0,5 mg i oko 1500 mg inhibitora COX-2, tipično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ili 1000 mg itd., sve do 1500 mg.

U jednoj realizaciji inhibitor C0X-2 se daje u oralnom obliku doziranja sa usporenim oslobađanjem sa hidromorfonom kao terapeutski aktivnim opijatom, u količini od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfon hidrohlorida. Alternativno, oblik za doziranje može da sadrži molamo ekvivalentne količine drugih soli hidromorfona ili hidromorfon kao bazu. U drugoj realizaciji, opijatni analgetik je morfijum, a oralni oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem iz sadašnjeg pronalaska ima od oko 2,5 do oko 800 mg mase morfijuma. U drugoj realizaciji opijatni analgetik je oksikodon, oralni oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem ima od oko 2,5 mg do oko 800 mg oksikođona. Opijatni analgetik može da bude hidrokodon, a oralni oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem može da sadrži od oko 8 mg do oko 50 mg hidrokodona po jediničnoj dozi. Opijatni analgetik može da bude tramadol, a oralni oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem može da sadrži oko 25 mg do oko 800 mg tramadola po jediničnoj dozi. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opijatnog analgetika, da bi obezbedio u osnovi ekvivalentan terapeutski efekat

Poželjne kombinacije ovog pronalaska imaju efektivnu količinu inhibitora COX-2, koji se bira iz grupe koju čine nimesulide, melorican i flosulide, a efektivna koičina opijatnog analgetika se bira iz grupe koju čine tramadol, hydromorphone, morphine, oxycodone, hydrocodone i dihydrocodone, u odnosima koji su dati u Tabeli 1. U nekim poželjnim realizacijama odnos gore pomenutih opijata i gore-pomenutim inhibitora COX-2, dat je u Tabeli I.

Drugim recima Tabela I opisuje testirane odnose morfijum:celecoxib od oko 0,001:1 do oko 1:1; a za methadone pa do flosulide-a ovaj odnos je od oko 0,0001:1 do oko 1:1, i tako dalje.

U nekimm poželjnim realizacijama u skladu sa ovim pronalaskom poželjan je oralni oblik za doziranje koji sadrži sledeće kombinacije opijat/inhibitor COX-2: 40 mg morfijuma i 40 mg flosulide-a; 40 mg morfijuma i 6 mg nimesullide-a; 20 mg oxycodone-a i 20 mg flosulide-a; 40 mg oxycodone-a i 4 mg nimesulide-a; 5 mg hidromorphone-a i 20 mg flosulide-a; ili 5 mg hydromorphone-a i 4 mg nimesulide-a.

Ordinirana doza će, naravno, varirati zavisno od poznatih faktora kao što su farmakodinamičke karakteristike svakog agensa u kombinaciji i njegov način i put ordiniranja, pa starost, zdravlje i masa pacijenta. Doza će takođe da zavisi od prirode i obima simptoma, paralelnog lečenja ukoliko ga ima, frekvencije tretmana i željenog rezultata. Preparat koji sadrži bilo koju od gore identifikovanih kombinacija opijatnog analgetika i inhibitora COX-2 može se ordinirati u odvojenim dozama koje se kreću od 2 do 6 puta na dan ili u obliku usporenog oslobađanja koje će omogućiti brzinu oslobađanja koja je efikasna da se ostvare željeni rezultati.

Optimalni odnosi inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika određuju se standardnim testovima za određivanje opijatne i analgetičke aktivnosti koji su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, feni!-p-benzohinonski test se može koristiti da bi se utvrdila efektivnost analgetika. Fenil-p-benzohinonski test grčenja kod miševa (HJBlurnberg et al., 1965,Proc. Soc. Exp. Med.118:763-766, koji je ovde uključen kroz ovaj citat, i njegove poznate modifikacije) je standardni postupak koji se može koristiti za detekciju i poređenje analgetičke aktivnosti raznih klasa analgetičkih lekova koji je u dobroj korelaciji sa humanom analgetičkom aktivnošću. Podaci za miševe, prikazani kao izobologram, mogu se prevesti na druge vrste kod kojih su poznate oralne efektivne doze analgetika za pojedina jedinjenja, ili se mogu proceniti. Postupak se sastoji u očitavanju procenta doze ED^, sa svaki odnos doze pomoću krivolinijske regresione analize najboljeg fitovanja za mišji izobologram, množeći svaku komponetu sa efektivnom dozom vrste, a zatim formirajući odnos količine inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika. Ova osnovna korelacija na analgetička svojstva omogućava procenu opsega efektivnosti kod humanih bića (E.W.Peiikan, 1959,The Pharmacobgst1:73; ovde se uključuje kroz ovaj navod).

Primena supstituicionog modela ekviefektivne doze i krivolinijske regresione analize koristeći sve podatke za pojedinačna jedinjenja i različite odnose doza u kombinacijama, otkriva neočekivano poboljšanje analgetičke aktivosti kod kombinacija inhibitor COX-2 i opijatni analgetik, tj. dobijena aktivnost je veća nego aktivnost koja se očekuje iz zbira aktivnosti pojedinačnih komponenata.

Ovaj pronalazak obuhvata trenutno oslobađanje iz oblika za doziranje efektivne količine analgetika iz analgetičke kombinacije inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika. Oblik za doziranje za trenutno oslobađanje može se formulisati kao tableta ili multizrnasti preparat koji se može staviti u kapsule. Mogu se koristiti i drugi oblici za doziranje sa trenutnim oslobađanjem koji su poznati u stanju tehnike.

Preparati iz ovog pronalaska predstavljaju mogućnost za dobijanje olakšanja od umerenog do jakog bola, sa ili bez zapaljenja. Zahvaljujući sinergističkim i/ili aditivnim efektima, koje daje kombinacija ovog pronalaska od opijatnog analgetika i inhibitora COX-2, moguće je smanjiti doze za svaki od C0X-2 inhibitora i opijatnih analgetika. Koristeći manje količine jednog ili oba leka, sporedni efekti povezani sa svakim od njih se mogu smanjiti i po broju i po stepenu. Pored toga, pronađena kombinacija isključuje sporedne efekte prema kojima su neki pacijenti naročito osetljivi.

Ovaj pronalazak obuhvata postupak inhibicije COX-2 i tretiranje bolesti posredovanih sa COX-2 koji se sastoji u ordiniranju pacijentu kome je potreban takav tretman netoksične terapeutski efektivne količine inhibitora COX-2 u kombinaciji sa opijatnim analgetikom iz ovog pronalaska. Ove bolesti obuhvataju umeren do jak bol koji se javlja kod mnogih različitih etiologtja, uključujući, ali ne ograničavajući se na kancerozni bol, postopreativni bol, groznicu i zapaljenje kod niza stanja, uključujući reumatsku granicu, simptome povezane sa influencom ili drugim virusnim infekcijama, običnu prhladu, bol u leđima i vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, uganuća i istegnuća, zapaljenje mišića, neuralgiju, zapaljenje zglobova, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoarbitis), gjht i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine i povrede. Dalje, kombinacija inhibitora C0X-2 i opijatnog analgetika je korisna kao alternativa konvencionalnim ne-steriodnim anti-inflamatornim lekovima ili NSAIL-ovima, sa drugim lekovima, naročito gde takvi ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi mogu biti kontraindicirani, kao što je kod pacijenata sa peptičkim čirevima, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, divertikulitisom ili sa rekurentnom istorijom gastrointestialnih oštećenja; Gl krvarenja, poremećaji koagulacije, uključujući anemiju, kao što je hipoprotrombinemia, hemofilija ili drug; problemi sa krvavljenjem; oboljenja bubrega; pred hiruršku intervenciju ili koji uzimaju antikoagulante.

Oblici za doziranje sa usporenim oslobađanjem iz ovog pronalaska obično dostižu i održavaju terapeutski nivo u biti bez značajnijih povećanja u intenzitetu i/ili stepenu pratećih sporednih efekata, kao što su mučnina, povraćanje ili pospanost, koji su često povezani sa visokim sadržajem opijatnih analgetika u krvi. Postoje podaci koji takođe sugeriraju da upotreba ovog oblika za doziranje vodi smanjenju rizika od navikavanja na lekove.

Kombinacija inhibitora COX-2 i oralnog opijatnog analgetika se može formulisati tako da daje povećano trajanje analgetičkog dejstva dopuštajući samo jedanput na dan doziranje. Ove formulacije, pri uporednoj dnevnoj dozi sa konvencionalnim trenutnim oslobađanjem leka, su povezane sa nižim upadanjem u ozbiljne štetne reakcije na lekove, a mogu se takođe ordinirati sa nižom dnevnom dozom nego konvencionalni oralni medikamenti za vreme održavanja kontrole bola.

Kombinacija inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika se može koristiti u smeši sa konvencionalnim dodacima, tj. farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim nosačima, supstancama podesnim za oralno, parenteralno, nazalno, intravenozno, potkožno, enteralno ili neki drugi podesan način ordiniranja, koji je poznat u ovom stanju tehnike. Podesni farmaceutski prihvatljivi nosači su, ali se njima ne ograničavaju, voda, rastvori soli, alkoholi, gumiarabika, biljna ulja, benzilakoholi, polietilengjikoli, ugljeni hidrati, kao što je laktoza, amiloza ili škrob, magnezijum-stearat, talk, silicijumova kiselina, viskozni parafin, mirisna ulja, monogjiceridi i digliceridi masnih kiselina, estri pentaeritrola i masnih kiselina, hidroksimetilceluloza, polivinilpirolidon, itd. Farmaceutski preparati se mogu sterilisati i ukoliko se želi, pomešati sa drugim agensima, npr. lubrikantima, prezervativima, stabilizatorima, sredstvima za kvašenje, emulgentima, solima da uticanje na osmotski pritisak, puferima, supstancama za bojenje, davanje ukusa i/ili aromatizovanje, i sličnim. Oni se mogu takođe kombinovaii sa drugim aktivnim agensima, npr. drugim analgetičkim agensima. Za parenteralno ordiniranje naročito su podesni uljani ili vodeni rastvori, kao i suspenzije, emulzije ili implanti, uključujući supozitorije. Ampule su podesne jedinične doze. Za oralnu upotrebu, naročito su podesne tablete, dražeje, tečnosti, kapi, supozitorije ili kapsule, kaplete i kapsule sa gelom. Ovi preparati koji su namenjeni za oralnu upotrebu mogu se dobiti po postupcima koji su poznati u ovom stanju tehnike i ti preparati mogu da sadrže jedno ili više sredstava koja se biraju iz grupe koju čine inertni, netoksični farmaceutski dodaci koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovakvi dodaci su, na primer, inertni razblaživači, kao što je laktoza; sredtsva za granulisanje i dezintegrisanje, kao što je škrob iz kukuruza; sredstva za vezivanje kao što je škrob; i sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat. Tablete mogu biti nepresvucene ili se mogu presvući poznatim tehnikama radi lepšeg izgleda ili da odlože oslobađanje aktivnih sastojaka. Formulacje za oralnu upotrebu mogu se dati i kao kapsule od tvrdog želatina u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim razblaživačem.

Vodene suspenzije sadrže gore identifikovane kombinacije lekova i te smeše imaju jedan ili više podesnih dodataka, kao što su sredstva za suspendovanje, na primer faramaceutski prihvatljive sintetske gume, kao što je hidroksipropilmetilceluloza, ili prirodne gume. Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem gore identifikovanih kombinacija lekova u biljnom ili mineralnom ulju. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak ili cetilalkohol. Sirup, eliksir i slično se mogu koristiti kada se koristi sredstvo za zaslađivanje. Suspenzije za injektiranje se mogu takođe pripremati, u kojima se koriste odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično. Moguće je takođe sušiti smrzavanjem aktivna jedinjenja i koristiti dobijena liofilizovana jedinjenja, na primer, za dobijanje preparata za injekcije.

Postupak tretiranja i faramaceutske formulacije iz sadašnjeg pronalaska mogu još da sadrže jedan ili više lekova, pored inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika, leka ili lekova koji ne moraju da deluju sinergjstički. Primeri takvih dodatnih lekova su ne-steroidni anti-inflamatomi agensi kao što su ibuprofen, diklofenak, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenskahuliliid, nupioren, ouKioKsinsKaKiselina, inđomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenaminska kiselina, meklofenarninska kiselina, flufenaminska kiselina, nifluminska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ili isoxicam i slični. Drugi podesni dodatni lekovi koji mogu biti uključeni u oblike za doziranje ovog pronalaska su acetaminofenon, aspirin i drugi ne-opijatni analgetici.

Kombinacija inhibitora COX-2 i opijatnog analgetika se može formulisati sa kontrolisanirn ili usporenim oslobađanjem oralne formulacije u bilo kojoj tableti, presvučenoj tableti ili multizmastoj formulaciji, što je poznato verziranim u ovom stanju tehnike. Oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem opciono sadrži nosač za usporeno oslobađanje koji je ugrađen u matricu zajedno sa opijatom, ili koji se nanosi kao prevlaka za usporeno oslobađanje.

Oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem može da ima opijatni analgetik u obliku usporenog oslobađanja, a inhibitor COX-2 u obliku usporenog oslobađanja ili u obliku trenutnog oslobađanja. Inhibitor COX-2 se može nalaziti u matrici za usporeno oslobađanje zajedno sa opijatom; nalazitii u prevlaci za usporeno oslobađanje; nalaziti u posebnom sloju za usporeno oslobađanje ili u sloju za trenutno oslobađanje; ili se može nalaziti kao prah, granulat itd. u želatinskoj kapsuli zajedno sa substralima ovog pronalaska. Alternativno, oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem može da ima inhibitor COX-2 u obliku za usporeno oslobađanje, a opijatni analgetik u obliku za usporeno oslobađanje ili u obliku za trenutno oslobađanje.

Oralni oblk za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom može se dati , na primer, kao granule, sferoidi, perle, pelete (u nastavku će se nazivati "multizrnca") i/ili čestice. Količina multizmaca koja daje efektivnu željenu dozu opijata tokom željenog vremena, može se staviti u kapsulu ili se može ugraditi u bilo koji drugačiji čvrst oralni oblik.

U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem sadrži takve čestice koje sadrže ili imaju aktivni sastojak, a pri tome imaju prečnik od oko 0,1 mm do oko 2,5 mm, poželjno od oko 0,5 mm do oko 2 mm.

U nekim realizacijama, čestice su u normalnoj matrici za oslobađanje koja sadrži opijatni analgetik sa ili bez inhibitora COX-2. Ove čestice se zatim presvlače sa nosačem za usporeno oslobađanje u realizacijama u kojima se inhibitor COX-2 trenutno oslobađa, a inhibitor COX-2 može da bude u odvojenoj matrici čestica za normalno oslobađanje, ili se može paralelno ordinirati u različitom preparatu za trenutno oslobađanje, koji je ili ubačen u želatinsku kapsulu ili se ordinira odvojeno. U drugim realizacijama, ove čestice sadrže inertne perle koje su presvučene opijatnim analgetikom sa ili bez inhibitora C0X-2. Zatim se prevlaka koja sadrži nosač za usporeno oslobađanje nanese na ove perle kao spoljašnja prevlaka.

Poželjno je da su ove čestice presvučene filmom materijala koji dozvoljava oslobađanje opijata (ili soli) i, ukoliko se želi, inhibitora COX-2, usporenom brzinom u vodenoj sredini. Rim za prevlaku se bira tako da se ostvari, u kombinaciji sa ostalim navedenim svojstvima, željena brzina oslobađanjain vitro.Formulacije sa prevlakom za usporeno oslobađanje iz ovog pronalaska treba da su u stanju da daju jak, kontinualan film, koji je gladak i lepog izgleda, u stanju da primi pigmente i druge aditive za prevlake, da je netoksičan, inertan i da nije lepljiv.

Oblici za doziranje iz ovog pronalaska mogu opciono da budu presvučeni sa jednim ili više materijala podesnih za regulisanje oslobađanja ili za zaštitu formulacije. U jednoj realizaciji daju se prevlake koje dopuštaju ili pH-zavisno ili pH-nezavisno oslobađanje, npr. kada su izložene gasfrointestinalnom fluidu. pH-zavisne prevlake služe za oslobađanje opijata u željenom delu gastrointestinalnog (GI) trakta, npr. u stomaku ili u tankom crevu, tako da se dobije absorpcioni profil koji je u stanju da pruži najmanje dvanaest sati, a poželjno i do dvadesetčetiri sata, analgezije pacijentu. Ukoliko se želi pH-nezavisna prevlaka presvlačenje se projektuje tako da se optimalno oslobađanje ostvari nezavisno od promena pH u okolnom fluidu, npr. u GI traktu. Moguće je takođe, da se formulišu preparati za oslobađanje dela doze u jednom željenom delu GI trakta, npr. u stomaku, a ostatak doze da se oslobodi na drugom mestu GI trakta, npr u tankom crevu.

Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom koje koriste pH-zavisne prevlake za dobijanje formulacije, mogu da imaju efekat ponovljenog dejstva ukoliko je nezaštićeni lek presvučen preko enteričke prevlake, tako da se oslobađa u stomaku, dok se ostatak, koji je zaštićen enteričkom prevlakom, oslobađa u nižem delu gastrointestialnog trakta. Prevlake koje su pH-zavisne, a mogu se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom, sadrže šelak, celulozu-acetat-ftalat (CAP), polivinil-acetat-ftalat (PVAP), hidroksipropilmetilcelulozu-ftalat i kopolirnere estra metakrilne kiseline, zein i slične.

U nekim poželjnim realizacijama, substrat (npr. perla jezgra tablete, čestica matrice) koji sadrži opijatni analgetik (sa ili bez inhibitora C0X-2) presvlači se sa hidrofobnim materijalom koji se bira između: (i) alkilceluloze; (ii) akrilnog polimera; ili (Hi) njihovih smeša. Prevlaka se može naneti u obliku organskog ili vodenog rastvora, ili disperzije. Prevlaka se može naneti da se dobije u težini od oko 2 do oko 25% od substrata, kako bi se dobio željeni profil usporenog oslobađanja. Ovakve formulacije su detaljno opisane, na primer, u U.S.Patent No. 5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712, koji su ovde u celini uključeni kroz ovaj citat.

Potimeri alkilceluloze

Celulozni materijali i polimeri, uključujući alkilceluloze, predstavljaju hidrofobne materijale koji su dobro prilagođeni za presvlačenje perli u skladu sa ovim pronalaskom. Čisto radi primera, jedan od poželjnih polimera alkilceluloze je etilceluloza, iako će svako verziran podrazumevati da ostali polimeri celuloze i/ili alkilceluloze mogu jednostavno da se upotrebe, pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji, kao čitava ili delimična hidrofobna prevlaka u skladu sa ovim pronalaskom.

Jedna komercijalno pristupačna vodena disperzija etiiceluloze je Aquacoat<®>(FMC Corp., Philađelphia,Pennsylvania, USA). Aquacoat<*>se dobija rastvaranjem etiiceluloze u organskom rastvaraču nemešljivom sa vodom, a zatim emulgovanjem istog u vodi, u prisustvu površinski aktivne supstance i stabilizatora. Posle homogenizovanja, obično do submikronskih kapljica, organski rastvarač se ispari pod vakuumom, gradeći pseudolateks. U pseudoiateks se ne dodaje plastifikator za vreme proizvodne faze. Dakle, pre upotrebe istog kao prevlake, neohodno je da se intimno pomešaju Aquacoat<®>i podesan plastifikator.

Druga vodena disperzija etiiceluloze je komercijalno pristupačna kao Surelease<®>

(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Ovaj proizvod je dobijen ubacivanjem plastifikatora u disperziju za vreme proizvodnog postupka. Vruć rastop polimera, plastifikator (dibutilsebakat) i stabilizator (oleinska kiselina) se pomešaju u homogenu smešu koja se zatim razblaži sa alkalnim rastvorom da bi se dobila vodena disperzija koja se može direktno nanositi na supstrate.

Akrilni polimeri

U sledećim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, hidrofobni materijal koji se nalazi u prevlaci za kontrolisano oslobađanje je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, koji uključuje, ali se istim ne ograničava, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilmetakrilate, cijanoetilmetakrilat, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer alkilamida metakrilne kiseline, poli(metilmetakril), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimere gjicidil metakrilata.

U nekim poželjnim realizacijama, akrilni polimer je sadržan u jednom ili više kopolimera amonio metakrilata. Kopolimeri amonio metakrilata su dobro poznati u stanju tehnike, i opisani su u NF XVII kao potpuno polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajem kvaternernih amonijumovih grupa.

Da bi se dobio željeni profil rastvaranja, može biti neophodno da se ugrade dva ili više kopolimera amonio metakrilata koji imaju različita fizička svojstva, kao što su različiti molski udeli kvaternernih amonijumovih grupa u neutralnim (met)akrilnim estrima.

Neki polimeri tipa estara metakrilne kiseline su korisni za dobijanje pH-zavisnih prevlaka koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, postoji familija polimera koji su sintetizovani iz dimetilaminoetilmetakrilata i drugih neutralnih metakrilnih estara, poznati kao kopolimeri metakrilne kiseline ili polimerni metakrilati, koji su komercijalno pristupačni kao Eudragit® kod firme Rohm Tech., Inc. Postoji nekoliko različitih vrsta Eudragit<*->a. Na primer, Eudragjt<®>E je primer kopolimera metakrilne kiseline koji bubri i rastvara se u kiseloj sredini. Eudragit<1>'<*>' L je kopolimer metakrilne kiseline koji ne bubri pri pH<5,7, a rastvoran je pri oko pH>6. Eudragit'S ne bubri pri pH<6,5, a rastvoran je pri pH>7. Eudragjt<®>RL i Eudragit^HS bubre u vodi, a količina vode koju absorbuju ovi polimeri zavisi od pH, tako da su oblici doziranja presvučeni sa Eudragit<®>RL i RS pH-zavisni.

U nekim poželjnim realizacijama akrilna prevlaka sadrži smešu dva laka akrilne smole koji su komercijalno pristupačni kod firme Rohm Pharma, pod trgovačkim imenima Eudragit* RL30D i Eudragit<®>RS30D, respektivno. Eudragit<*>RL30D i Eudragit<*>RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih estara sa niskim sadržajem kvaternernih amonijumovih grupa, tako da je molski udeo amonijumovih grupa prema preostalim neutralnim (met)akrilnim estrima 1:20 u Eudragjt<®>~u RL30D, a 1:40 u Eudragit<®->u RS3-D. Srednja molama masa je oko 150.000. Sifrovane oznake RL (visoka permeabilnost) i RS (niska permeabilnost) odnose se na permeabilna svojstva ovih agenasa, Smeše Eudragit<®>RL/RS su nerastvome u vodi i u digestivnim fluidima. Međutim, pevlake dobijene od istih bubre i propustljive su u vodenim rastvorima i digestivnim fluidima.

Disperzije Eudrac<p>t<®>RL/RS iz ovog pronalaska se mogu mešati zajedno u bilo kom željenom odnosu da bi se konačno dobila formulacija sa usporenim oslobađanjem koja ima željeni profil rastvaranja. Poželjne formulacije sa usporenim oslobađanjem mogu se dobiti, na primer, iz zaprečne prevlake koja sledi iz 100% Eudragit<®>RL, 50% Eudragit'RL i 50% Eudragit^RS i 10% Eudragit<®>RL:90% Eudragit<®>RS. Naravno, verzirani u ovom stanju tehnike znaju da se mogu takođe koristiti i drugi akrilni polimeri, kao što je na primer Eudragit^L.

Plastifikatori

U realizacijama ovog pronalaska u kojima prevlaka sadrži vodenu disperziju hidrofobnog materijala, dodatak efektivne količine plastifikatora u vodenu disperziju hidrofobnog materijala dodatno poboljšava fizička svojstva prevlake sa usporenim oslobađanjem. Na primer, zahvaljujući tome što etilceluloza ima relativno visoku temperaturu prelaza u staklasto stanje i ne gradi savitljive filmove pod normalnim uslovima, poželjno je da se u prevlaku od etiiceluloze sa usporenim oslobađanjem doda plastifikator, pre nego što se ista koristi kao pokrivni materijal. Obično je količina plastifikatora koja se doda u rastvor za presvlačenje zasnovana na koncentraciji komponente koja formira film, npr. najčešće od oko 1 do 50 mas% ove komponente. Koncentracija plastifikatora se može jedino odrediti na pravi način posle pažljivih eksperimentisanja sa određenim rastvorom za presvlačenje i postupkom nanošenja.

Primeri podesnih plastifikatora za etilcelulozu su plastifikatori koji su nerastvomiu vodi, kao što je đibutilsebakat, dietilftalat, trietilcitrat, tributilcitrat i triacetin, mada je moguće da se koriste i drugi plastifikatori nerastvorni u vodi (kao što su acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, kastor ulje i td.). Naročito poželjan plastifikator za vodene disperzije etiiceluloze iz ovog pronalaska je trietilcitrat.

Primeri podesnih plastifikatora za akrilne polimere iz ovog pronalaska, ali se ne ograničavaju istim, su estri limunske kiseline, kao što je trietilcitrat NF XVI, tributilcitrat, dibutilftalat, a može i 1,2-propiIenglikol. Drugi plastifikatori za koje je dokazano da su podesni za povećavanje elastičnosti filmova nastalih na bazi akrilnih filmova, kao što su rastvori za lakiranje Eudragit<®>RL/RS, su polietilenglikoli, propilenglikol, dietilftalat, kastor ulje i triacetin. Naročito poželjan plastifikator za vodene disperzije etiiceluloze iz ovog pronalaska je trietilcitrat.

Nađeno je još da dodatak male količine talka smanjuje tendenciju vodene disperzije da se lepi tokom nanošenja, a deluje i kao sredstvo za poliranje.

Postupci dobiiania presvučenih perli

Kada se koristi vodena disperzija hidrofobnog materijala za presvlačenje inertnih farmaceutskih perli, kao što su perle ni pariel 18/20, mnoštvo dobijenih stabilizovanih čvrstih perli sa kontolisanim oslobađanjem se zatim stavi u želatinsku kapsulu u količini koja je dovoljna da obezbedi efektivnu dozu sa kontrolisanim oslobađanjem kada se proguta i dođe u kontakt sa okolnim fluidom, npr. želudačnim fluidom ili sredinom u kojoj se rastvaiea.

Stabilizovane formulacije perli sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska lagano oslobađaju terapeutski aktivni agens, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima, a zatim fluidima u crevima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija ovog pronalaska se može menjati, na primer, variranjem količine spoljašnje prevlake iz vodene disperzije hidrofobnog materijala, menjanjem načina na koji se dodaje plastifikator u vodenu disperziju hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, ubacivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd. Profil rastvaranja krajnjeg proizvoda se takođe može modifikovati, na primer, povećavanjem ili smanjivanjem debljine zadržavajuće prevlake.

Sferoidi ili perle sa terapeutski aktivnim agensom dobijaju se, na primer rastvaranjem terapeutski aktivnog agensa u vodi, a zatim sprejiranjem ovog rastvora po substratu, na primer po perlama ni pariel 18/20, koristeći Wuster-ov priključak. Opciono, dodatni sastojci se takođe mogu dodati pre presvlačenja perli, sa ciljem da se pomogne vezivanje opijata za perle i/ili da se oboji rastvor itd. Na primer, proizvod koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, itd. sa ili bez sredstva za bojenje (npr. Opadry* komercijalno pristupačan kod firme Colorcon Inc.) može se dodati rastvoru, pa se rastvor meša (npr. oko 1 h) pre nego što se isti nanese na perle. Dobijeni presvučeni substrat, u ovom slučaju perle, može se zatim opciono spolja presvući sa zaprečnim sredstvom, da se razdvoji terapeutski aktivni agens od hidrofobne prevlake za kontrolisano oslobađanje. Primer podesnog zaprečnog agensa je onaj koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu. Međutim, može se upotrebiti svaka komponenta koja formira film, što je poznato u ovom stanju tehnike. Poželjno je da zaprečni agens ne utiče na brzinu rastvaranja konačnog proizvoda.

Perle se zatim mogu presvući sa vodenom disperzijom hidrofobnog materijala. Poželjno je da vodena disperzija hidrofobnog materijala sadrži još efektivnu količinu plastifikatora, npr. trietilcitrata. Ovako formulisana vodena disperzija etiiceluloze, kao što je Aquacoat<®>ili Surelease<®>može da se koristi. Ukoliko se koristi Surelease<*>nije neophodno posebno dodavati plastifikator. Alternativno, mogu se koristi unapred formulisane vodene disperzije akrilnih polimera, kao sto je Eudragit<®.>

Rastvori za presvlačenje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrže pored komponente koja formira film, plastifikator i sistem rastvaraČa (npr. voda), sredstvo za bojene da bi se ostvario lep izgled i razlikovanje proizvoda. Boja se može dodati u rastvor terapeutski aktivnog agensa umesto, ili zajedno sa vodenom disperzijom hdrofobnog materijala. Na primer, u Aquacoat(<5>>može se dodati boja koristeći disperzije boje na bazi alkohola ili propilenglikola, mleveni aluminijum-oksid i zamućivači, kao što je titanijum-dioksid, dodavanjem boje uz smicanje u rastvoru polimera rastvornog u vodi, a zatim koristeći nisko smicanje u piastifikovanom Aquacoat<®->u. Alternativno, može da se upotrebi svaki podesan postupak koji daje boju formulaciji iz ovog pronalaska. Podesni dodaci koji daju boju formulaciji, kada se koristi vodena disperzija akrilnog polimera, su titanijum-dioksid i pigmenti raznih boja, kao što su pigmenti gvožđeoksida. Međutim, dodavanje pigmenata može da poveća zaprečni efekat prevlake.

Plastifikovana vodena disperzija hidrofobnog materijala može se naneti na substrat koji sadrži terapeutski aktivni agens sprejiranjem, koristeći bilo koju poznatu opremu za sprejiranje. U poželjnom postupku koristi se Wuster-sistem sa fiuidizađonom kolonom, u kome mlaz vazduha, koji se ubrizgava odozdo, fluidizuje materijal jezgra i ostvaruje sušenje, dok se prevlaka akrilnog polimera sprejira po njemu. Poželjno je da se nanese dovoljna količina vodene disperzije hidrofobnog materijala, kako bi se dobilo unapred određeno kontrolisano oslobađanje pomenutog teraputski aktivnog agensa, kada se presvučen substrat izloži vodenom rastvoru, npr. žeJudačriom fluidu, uzimajući u obzir fizičke karakteristike terapeutski aktivnog agensa, način ugradnje plastifikatora itd. Posle presvlačenja sa hidrofobnim materijalom, sledeća spoljašnja prevlaka komponente koja formira film, kao što je Opadrv<®>, opciono se nanosi na perle. Ova spoljašnja prevlaka, ukoliko je ima, se nanosi sa ciljem da bitno smanji aglomeraciju perli.

Na oslobađanje terapeutski aktivnog agensa iz formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska, može se dalje uticati, npr. podešavanjem željene brzine, dodavanjem jednog ili više agenasa za modifikovanje oslobađanja, ili stvaranjem jednog ili više propusnih puteva kroz prevlaku. Odnos hidrofobnog materijala prema materijalu rastvornom u vodi je određen, između ostalih faktora, zahtevanorn brzinom oslobađanja i karakteristikama rastvorljivosti odabranih materijala.

Agensi za modifikovanje oslobađanja, koji funkcionišu kao graditelji pora, mogu biti organski i neorganski i da sadrže materijale koji se ne mogu rastvarati, ekstrahovati ili izluM iz prevlake u sredini u kojoj se koriste. Graditelji pora mogu da sadrže jedan ili više hidrofilnih materijala, kao što je hidroksipropilmetilceluloza.

Prevlake za usporeno oslobađanje iz ovog pronalaska mogu takođe đa sadrže sredstva za promociju erozije, kao što je škrob ili gume.

Prevlake za usporeno oslobađanje iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže materijale koji se koriste za formiranje mikroporoznih slojeva u sredini u kojoj se koriste, kao što su polikarbonati, koji se sastoje od linearnih poliestara karbonskih kiselina u kojima karbonatne grupe zaostaju u polimernom lancu.

Agens za modifikovanje oslobađanja može takođe da sadrži semipermeabilni polimer. U nekim poželjnim realizacijama agens za modifikovanje oslobađanja se bira između hidroksipropilmetilceluloze, laktoze, sterata metala i smeša bilo kog od njih.

Prevlake sa usporenim oslobađanjem iz sadašnjeg pronalaska mogu takođe da sadrže i izlazno sredstvo koje ima najmanje jedan ispušni put, otvor ili slično. Ispušni put se može formirati po postupacima kao što su oni koji su opisani u U.S.Patent No. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 i 4,088,864 (svi su ovde uključeni kroz ovaj citat). Ispušni put može biti bilo kog oblika, kao što je okrugao, trougjast, kvadratan, eliptičan, nepravilan itd.

Formulacije sa matricom od perli

U drugim realizacijama ovog pronalaska formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem se ostvaruje preko matrice koja ima prevlaku sa kontrolisanim oslobađanjem, koja je gore opisana. Ovaj pronalazak može takođe da koristi matricu sa kontrolisanim oslobađanjem koja daje brzine rastvaranja opijatain vitrounutar poželjnih granica, koja oslobađa opijat na pH-zavisan ili pH-nezavisan način. Podesni materijali za ugradnju u matricu sa kontrolisanim oslobađanjem zavisi će od postupka koji se koristi za formiranje matrice.

Na primer, matrica pored opijatnog analgetika i (opciono) COX-2, može da sadrži: Hidrofitne i/ili hidrofobne materijale, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole, materijali izvedeni iz proteina; lista nije ekskluzivna, tako da se bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal ili hidrofobni materijal koji je u stanju da pomogne kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa, a koji se topi (ili omekšava do mere neophodne za ekstrudiranje) može upotrebiti u skladu sa ovim pronalaskom.

Svarljivi, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici dugog lanca (Cg.^,, a naročito CV2JSQ), kao što su masne kiseline, masni alkoholi, giicerinski estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi, i stearil alkohol; i polialkilen glikoli.

Od ovih polimera poželjni su akrilni polimeri, naročito Eudragit<®>RSPO, etri celuloze, naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilcelubze. Oblici za oralno doziranje mogu da sadrže između 1 i 80 mas% najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog materijala. Ukoliko je hidrofobni materijal ugljovodonik, poželjno je da je temperatura topljenja ucjjovodonika između 25 i 90"C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca poželjni su masni (alifatični) alkoholi. Oblik za oralno doziranje može da sadrži do 60 rnas% najmanje jednog svarljivog ugljovodonika dugog lanca.

Poželjno je da oblik za oralno doziranje sadrži do 60 mas% najmanje jednog polialkilglikola.

Poželjno je da se hidrofobni materijal bira iz grupe koju čine alkilceluloze, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, šelak, zein, hidrogenovano kastor ulje, hidrogenovano biljno ulje ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući, ali ne ograničavajući se na iste, kopilirnere akrilne i metakrilne ksetine, metimetakrilat, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilrnetakritate, cijanoetilmetakriiat, kopolimer aminoalkilmetakrifata, poli(akrilna kiselina), poli(metakrilna kiselina), kopolimer metakrilne kiseline i alkilamina, poli(metilmetakrilat), poli(anhidrid metakrilne kiseline), polimetakrilat, poliakrilamid, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimere glicidil metakrilata. U drugim realizacijama hidrofobni materijal se bira između materijala kao što su hidroksialkilceluloze, kao što je hidroksipropilmetilceluloza i smeše prethodnih.

Poželjni hidrofobni materijali su nerastvorni u vodi sa manje ili više izraženim hidrofilnim i/ili hiđrofobnim trendovima. Poželjno je, da hidrofobni materijali koji se koriste u ovom pronalasku imaju temperaturu topljenja od oko 30 do oko 200°C, poželjno od oko 45 do oko 90"C. Specifično, hidrofobni materijal može da sadrži sintetske voskove, masne alkohole (kao što je lauril, miristil, stearil, cetil ili poželjno cetosteril alkohol), masne kiseline, uključujući, ali ne ograničavajući se na iste, estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di- i tri-gliceride), hidrogenovane masti, ugjjovodonike, normalne voskove, stearinsku kiselinu, stearilalkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji imaju ugljovodonični skelet. Podesni voskovi su, na primer, pčelinji vosak, glikovosak, kastor vosak i karnauba vosak. U svrhu ovog pronalaska voštana supstanca se definiše kao bilo koji materijal koji je normalno čvrst na sobnoj temperaturi, a ima temperaturu topljenja između oko 30 i oko 100°C.

Podesni hidrofobni materijali koji se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom su svarljivi zasićeni ili nezasićeni ugljovodonici dugog lanca (C^, a naročito C12.40), kao što su masne kiseline, masni alkoholi, giicerinski estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i prirodni i sintetski voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju temperaturu topljenja između 25 i 90°C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca, poželjni su u nekim realizacijama masni (alifatični) alkoholi. Oblik za oralno doziranje može da sadrži do 60mas% najmanje jednog svarljivog ugljovodonika dugog lanca.

Poželjno je da formulacije matrice sadrže kombinaciju dva ili više hidrofbnih materijala. Ukoliko je uključen i dodatni hidrofobni materijal, poželjno je da se bira između prirodnih i sintetskih voskova, masnih kiselina, masnih alkohola i njihovih smeša. Primeri su pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinska kiselina i stearilalkohol. Ova lista se ne smatra ekskluzivnom.

Naročito podesna matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvomu hidroksialkil celulozu, najmanje jedan C1236-, poželjno Cw ^-alifatični alkohol i opciono, najmanje jedan polialkilenglikoi. Poželjna najmanje jedna hidroksialkilceluloza je hidroksi(Cj.6) alkilceluloza, kao što je hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilceluloza. Količina najmanje jedne hidroksialkilceluloze u ovom obliku za oralno doziranje biće određena, između ostalog, zahtevanom preciznošću brzine oslobađanja opijata. Najmanje jedan alifatični alkohol može biti, na primer, laurilalkohol, miristilalkohol ili stearilalkohol. U naročito poželjnim realizacijama ovog oblika za oralno doziranje najmanje jedan alifatični alkohol je cetilakohol ili cetosteairlalkohol. Količina najmanje jednog alifatičnog alkohola u ovim oblicima za oralno doziranje biće određena, kao i gore, zahtevanom preciznošću brzine oslobađanja opijata. Takođe će zavisiti od toga da li je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan ili odsutan u obliku za oralno doziranje. U odsustvu najmanje jednog polialkilenglikola, poželjno je da ovaj oblik za oralno doziranje sadrži između 20 i 50mas% najmanje jednog alifatičnog alkohola. Kada je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan u ovom obliku za oralno doziranje, tada sjedinjene mase najmanje jednog alifatičnog alkohola i najmanje jednog polialkilenglikola čine između 20 i 50mas% ukupne doze.

U jednoj realizaciji, odnos, npr. najmanje jedne hidroksialkilceluloze ili akrilne smole prema najmanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu određuje, u razumnoj meri, brzinu oslobađanja opijata iz formulacije. Poželjan je odnos najmanje jedne hidroksialkilceluloze prema najmanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu između 1:2 i 1:4, stim da je odnos između 1:3 i 1:4 naročito poželjan.

Najmanje jedan polialkilenglikol može da bude, na primer, polipropilengjikol ili, još poželjnije, polietilenglikol. Broj prosečne mase molekula najmanje jednog polialkilengjikolei poželjno je da je između 1.000 i 15.000, naročito između 1.500 i 12.000.

Druga podesna matrica za kontrolisano oslobađanje sadrži alkilcelulozu (naročito etilcelulozu), G^^alifatični alkohol i opciono, polialkilenglikol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji matrica sadrži farmaceutski prihvatljivu kombinaciju najmanje dva hidrofobna materijala.

Pored gornjih sastojaka, matrica za kontrolisano oslobađanje može takođe da sadrži podesne količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstva za granulaciju, za bojenje, za ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji.

Postupak dobiiania matrice - osnovne perle

Da bi se olakšalo dobijanje čvrstog oblika za oralno doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom, može se koristiti bilo koji postupak dobijanja formulacije za matricu, što je poznato u ovom stanju tehnike. Na primer, na ugradnju u matricu mogu da utiču (a) formiranje granula koje sadrže najmanje jednu u vodi rastvornu hidroksialkilcelulozu i opijat ili so opijata; (b) mešanje hidroksialkilceluloze koja je sadržana u granulama, sa najmanje jednim C12J6alifatičnim alkoholom; i (c) opciono, kompritrovanje i oblikovanje granula. Poželjno je da se granule formiraju vlažnom granulacijom hidroksialkilceluloze/opijata sa vodom. U naročito poželjnoj realizaciji ovog postupka, količina dodate vode tokom vlažne granulacije poželjno je da je između 1,5 i 5 puta, naročito između 1,75 i 3,5 puta suve mase opijata.

U drugim, alternativnim realizacijama, sredstvo za sferonizaciju, zajedno sa aktivnim sastojkom se može sferonizovati formirajući sferoide. Poželjna je mikrokristalna celuloza. Podesna mikrokristalna celuloza je, na primer, materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (Zaštićen naziv kod firme FMC Corporation). U takvim realizacijama, pored aktivnog agensa i agensa za sferonizaciju, sferoidi mogu da sadrže vezivo. Podesna veziva, kao što su u vodi rastvorni polimeri niske viskoznosti, dobro su poznata verziranim u ovom stanju farmaceutske tehnike. Međutim, u vodi rastvorna hidroksi-niži alkil-cetiloza, kao što je hidroksipropiiceluloza, je poželjna. Pored toga (ili alternativno) sferoide mogu da sadrže polimer nerastvoran u vodi, naročito akrilni polimer, akrilni kopolimer, kao što je kopolimer metakrilne kseline i etilakrilata, ili etilcelulozu. U ovakvim realizacijama prevlaka za usporeno oslobađanje obično sadrži hidrofobni materijal, kao što je (a) vosak, bilo sam ili u smeši sa masnim alkoholom; ili (b) šelak ili zein.

Topljenje matrice za ekstruziju

Matrice za usporeno oslobađanje mogu se takođe dobiti tehnikom topljenje-granulacija ili topljenje-ekstruzija. Obično, tehnika topljenje-granulacija se sastoji u topljenju normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, i ugrađivanjem sprašenog leka u njega. Da bi se dobio oblik za doziranje sa usporenim oslobađanjem, potrebno je da se u rastopljeni materijal voska i hidrofobnog materijala ugradi i dodatna hidrofobna supstanca, npr. etilceluloza, iii u vođi nerastvoran akrilni polimer. Primeri formulacije sa usporenim oslobađanjem dobijene tehnikom topljenje-granulacija se nalaze u U.SPatent No. 4,861,598, koji je izdat potpisniku ovog pronalaska, čime je u celini ovde uključen kroz ovaj citat.

Dodatni hidrofobni materijal može da se sastoji od jednog ili više u vodi nerastvornih vosku-nalik termoplastičnih supstanci, eventualno pomesanih sa jednom ili više vosku-nalik termoplastičnih supstanci koje su manje hidrofobne nego pomenuta jedna ili više u vodi nerastvornih supstanci. Da bi se dobila konstantna brzina oslobađanja, pojedine vosku-nalik supstance u formulaciji treba da se bitno ne razgrađuju i da su nerastvome u gastrointestinalnim fluidima, tokom početnih faza oslobađanja. Korisne vosku-nalik supstance mogu biti one koje imaju rastvorljivost u vodi koja je niža od oko 1:5.000 (m/m).

Pored gornjih sastojaka, matrica za usporeno oslobađanje može takođe da sadrži podesne količine drugih materijala, npr. razblaživače, lubrikante, veziva, sredstva za granulaciju, za bojenje, za ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji. Količine ovih dodatnih materijala treba da su dovoljne da obezbede željeni efekat poželjnoj formulaciji.

Pored gornjih sastojaka, matrica za usporeno oslobađanje koja sadrži multizrnca ekstrudirana iz rastopa, može, ukoliko se želi, takođe da sadrži podesne količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava za granulaciju, bojenje, ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji, u količinama od oko 50 mas% zrnaca.

Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i dodataka koji se mogu koristiti za formuliranje oblika za oralno doziranje, opisani su uHandbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association (1986), koji je ovde uključen kroz ovaj citat.

Topliienje- ekstruziia multizrnaca

Dobijanje podesne matrice topljenje m-ekstruzijom u skladu sa ovim pronalaskom može, na primer, da obuhvati faze mešanja opijatnog analgetika zajedno sa najmanje jednim hidrofobnim materijalom i poželjno sa još jednim hdrofobnim materijalom da bi se dobila homogena smeša. Ova homogena smeša se zatim zagreva do temperature dovoljne da smeša bar omekša dovoljno da može da se ekstrudira. Nastala homogena smeša se zatim ekstrudira formirajući snop ekstrudata. Poželjno je da se ovaj ekstrudat ohladi i iseče u multizrnca, na bilo koji od načina koji su poznati u stanju tehnike. Ova multizrnca se zatim dele u jedinične doze. Poželjno je da ekstrudat ima prečnik od oko 0,1 do oko 5 mm, dajući usporeno oslobađanje terapeutski aktivnog agensa unutar vremenskog perioda od oko 8 do oko 24 sata.

Opcioni postupak topljenja-ekstruzije u sadašnjem pronalasku sastoji se u direktnom odmeravanju u ekstruder hidrofobnog materijala, terapeutski aktivnog agensa i opciono, veziva, zagrevanja homogene smeše; ekstrudiranja homogene smeše; sečenja snopa ekstrudata u čestice koje imaju veličinu od oko 0,1 do oko 12 mm; i deljenja pomenutih čestica u jedinične doze. U ovom aspektu pronalaska, ostvaruje se relativno kontinualan postupak proizvodnje.

Prečnik otvora ekstrudera ili izlaznog otvora se takođe može podešavati da se varira debljina ekstrudovanog snopa ekstrudata. Dalje, izlazni deo ekstrudera ne mora biti okrugao; može biti duguljast, pravougaon itd. Izlazni snop ekstrudata se može smanjivati na čestice koristeći žični sekač, giljotinu itd.

Multizrnasti sistem ekstrudiran iz rastopa može biti, na primer, u obliku granula, sferoida ili peleta, zavisno od izlaznog otvora ekstrudera. Za svrhe ovog pronalaska nazivi "rastop-ekstrudovana multizrna" i "rastopl-ekstrudovani multizrnasti sistem" i "rastop-ekstrudovane čestice" odnose se na niz pojedinih elemenata, poželjno u opsegu slične veličine i/ili oblika, koji sadrže jedan ili više aktivnih agensa i jedan ili više dodataka, poželjno uključujući hidrofobni materijal, kao što je ranije opisano. U tom pogledu, rastop-ekstrudovana multizrna biće u opsegu od oko 0,1 do oko 12 mm u dužinu, sa prečnikom od oko 0,1 do oko 5 mm. Pored toga, podrazumeva se da rastop-ekstrudovana multizrna mogu biti bilo kog geometrijskog oblika unutar ovog opsega dimenzija. Alternativno, ekstrudat se može jednostavno šeći na željenu dužinu i deliti na jedinične doze terapeutski aktivnog agensa, bez potrebe za fazom sferonizacije.

U jednoj poželjnoj realizaciji, oblici za oralno doziranje se dobijaju tako da daju efektivnu količinu rastop-ekstrudovanih multizrna unutar kapsule. Na primer, mnoštvo rastop-ekstrudovanih multizmaca se može staviti u želatinsku kapsulu u količini koja je dovoljna da pruži efektivnu dozu sa usporenim oslobađanjem kada se proguta i dođe u kontakt sa želudačnim fluidom.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, podesna količina multizmaca ekstrudata se komprimuje u oralnu tabletu, koristeći konvencionalnu opremu i standardne tehnike za tabletiranje. Tehnike i sastavi za pravljenje tableta (komprimovanih i topljenih), kapsula (tvrdi i meki želatin) i pilula su takođe opisani uRemington Phaimaceutical Sciences(Arthur Osol, editor, 1553-1593(1980)), koja je uključena kroz ovaj citat.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, ekstrudat se može oblikovati u tablete kao što je izneto u U.SPatent No. 4,957,681 (Klimesch et al.), gde je to detaljno opisano, pa je time ovde uključeno kroz ovaj citat.

Opciono, rastop-ekstrudat multizrnasti sistemi sa usporenim oslobađanjem ili tablete, se mogu presvući, ili se želatinske kapsule mogu dodatno presvući sa prevlakom za usporeno oslobađanje, kao što su prevlake za usporeno oslobađanje koje su gore opisane. Ovakve prevlake poželjno je da sadrže dovoljnu količinu hidrofobnog materijala da bi se dobio priraštaj u masi od oko 2 do oko 30%, mada ova prevlaka, između ostalog, može više da zavisi od fizičkih svojstava jedinjenja određenog opijatnog analgetika koji se koristi i željene brzine oslobađanja.

Rastop-ekstrudovani oblici jedinične doze iz ovog pronalaska mogu još da obuhvate pre enkapsuliranja kombinacije rastop-ekstrudovanih multizmaca koja sadrže jedan ili više terapeutski aktivnih agensa koji su gore opisani. Dalje, oblici jedinične doze mogu takođe da sadrže i količinu terapeutski aktivnog agensa za trenutno oslobađanje, za brz terapeuiski efekat. Trenutna oslobađanje terapeutski aktivnog agensa može biti ugrađeno, npr. kao odvojene pelete unutar želatinske kapsule, ili može biti presvučeno po površini multizrna nakon dobijanja oblika za doziranje (npr. prevlaka za kontrolisano oslobađanje ili na bazi matrice). Oblici jedinične doze iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže kombinaciju perli sa kontrolisanim oslobađanjem i multizrna u matrici, kako bi se ostvario željeni efekat.

Formulacije sa usporenim oslobađanjem iz ovog pronalaska, poželjno je da sporo oslobađaju terapeutski aktivni agens, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima i zatim crevnim fluidima. Usporeni profil oslobađanja rastop-ekstrudovanih formulacija iz ovog prpnalaska se može promeniti, na primer, variranjem količine zaprečne komponente, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora u odnosu na hidrofobni materijal, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd.

U drugim realizacijama ovog pronalaska, rastop-ekstrudovani materijal se priprema bez uključivanja terapeutski aktivnog agensa, koji se dodaje naknadno ekstrudatu. Ovakve formulacije tipčno imaju terapeutski aktivni agens umešan zajedno sa ekstrudovanim matričnim materijalom, a zatim se ova smeša tabletira sa ciljem da se dobije formulacija sa sporim oslobađanjem. Ovakve formulacije mogu imati prednost, na primer, kada je terapeutski aktivni agens koji se uključuje u formulaciju osetljiv na temperaturu neophodnu za omekšavanje hidrofobnog materijala i/ili zaprečnog materijala.

Detaljan opis poželjnih formulacija

Primeri koji slede ilustruju različite aspekte ovog pronalaska. Nije namera da se njima na bilo koji način ograniči obim zahteva.

Primeri 1 - 2

Ocena kombinacije morfijuma i nabumetona ( Primer 1) i

morfijuma i meloxicam- a ( Primer 2)

U Primerirna 1-2 sinergija inhibitora C0X-2 i opijata je ispitana ispitivanjem nabumetona (Primer 1) i meloxicam-a (Primer 2) u fenilhinonskom (PPQ) testu istezanja (grčenja).

Nabumeton nije u suštini selektivan prema COX-2, ali se ovde ocenjuje zato što je povezan sa izuzetno niskom ulcerogenezom. Nabumeton je prolek, iz koga se stvara stvarni inhibitor COX-2, 6-metoksi-2-naftilsirćetna kiselina (6-MNA) (videti Tabelu 1). Nizak ulcerogeni potencijal nabumetona može biti usled pH-zavisnog stvaranja 6-MNA. Ovo se ne dešava pri niskim vrednostima pH, kao što su one koje se sreću u želudačnom soku. Dakle, COX-2 selektivnost se javlja funkcionalno. U kliničkim probama, nađeno je da je nabumetone sasvim efikasan, uz krajnje nisku ulcerogenezu. U probama na pacijentima sa osteoartritisom, nabumeton je uporedan diklofenaku. Nađeno je da je efikasan isto kao diklofenak (on je ekstremno nepotentan, zahteva 1500 mg dnevno), alini jedanod 382 pacijenta oji su tretirani sa nabumetonom nije doživeo gastorintestinalnu toksičnost (S.H.Roth et al. J.Reumatol. 21:1118,1994). U izveštaju jednogodišnjeg praćenja pacijenata koji su tretirani sa nabumetonom, pojava čira je iznosila samo 0,5%

(PDR 1995, str. 2396).

Postupci: Izobolografska analiza interakcije leka je obavljena na mužjacima miševa soja 1CR. U vremenu jednakom nuli, ordiniran je p.o. meloxicam, nabumetone ili nosač. U vremenu t=9 min ordiniran je p.o. morfijum ili nosač. U t=29 min injektirano je i.p. 2 mg/kg PPQ (fenil-p-benzilhinona). U t=36 min tokom 1 min brojan je broj abdominalnih istezanja kod svakog miša. U t=40 min, opet su tokom 1 min brojana istezanja. Po svakoj dozi bilo je 6-8 miševa.

Koncentracije morfijuma koji je korišćen u ovoj dozi-odgovoru bile su 0,5, 1, 2 i 5 mg</>kg. Koncentracije nabumetona koji je korišćen u ovoj dozi-odgovoru bile su 20, 50, 100 i 300 mg/kg. Koncentracije meloxicam-a korišćene u ovoj dozi-odgovoru bile su 1, 3, 10 i 50 mg/kg.

% Inhibicije PPQ istezanja (grčenja) izračunavan je na sledeći način:

= 1 - {[ukupan broj istezanja u dva brojanja sa lekom] / [ukupni broj istezanja u dva brojanja sa nosačem]}X100

EDM(doza leka koja izaziva 50% inhibicije) određivana je nelinarnom regresijom. Kada su ordinirane kombinacije morfijuma i meloxicam-a ili nabumetone-a, odnos je uvek bio 1:10 i 1:1000, respektivno. Prilikom izučavanja kombinacija, korišceni su sledeći odnosi: za morfijum/nabumetone su bili 0,036/36, 0,072/7,2 i 1,44/144 mg/kg, a za morfijum/meloxicam su bili 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2 i 1,44/14,4 mg/kg. VrednostEDXza svaki lek u kombinaciji određevana je jednostavnim računanjem količine svakoga u kombinaciji za dozu kombinacije ED^,. Rezultati za ED,^za Primer 1 (nabumetone) prema morfijumu su dati u nastavku: nabumetone:morfijum EDM = 1,86 mg'kg p.o. (interval pouzdanosti 1,39-2,5) nabumetone ED^92,1 mg/kg (blaga ekstrapolacija)

sa kombinacijom doza-odgovor koristeći morfijum: nabumetone 1:1000

EDjg morfijum = 0,06 (interval pouzdanosti je 0,02 do 0,17)

EDMnabumetone = 64,5

Kao što se može videti iz ED^rezultata, nabumeton značajno povećava potenciju morfijuma. Iako morfijum ne utiče na potenciju nabumetona na statistički značajan način, ipak je pomerio rezultate za ED^ do iznosa koji sugerira da povećanje odnosa nabumetona prema morfijumu može da bude rezultat obostrane sinergije. U svetlu ovog rezultata, kombinacija znatno potentnijeg inhibitora COX-2, kao što je celecoxib trebalo bi da da statistički značajnu obostranu sinergiju. U takvoj kombinaciji videće se da opijat značajno potencira analgetičku efektivnost celecoxib-a.

ED^, rezultati za Primer 2 (meloxicam) dati su u nastavku:

meloxicam:morfijum ED^= 1,86 mg/kg p.o.

meloxicam ED^ 15,2 mg/kg p.o. (blaga ekstrapolacija)

u kombinaciji doza-odgovor, koristeći morfijum;meloxicam 1:10

EDr0morfijum = 0.62

EDWmeloxicam =6,22

Može se videti iz ED ^rezultata da meloxicam značajno povećava potenciju morfijuma, dok morfijum ne utiče na potenciju meloxicam-a. Međutim, morfijum je omogućio da meloxicam dostigne bolju efikasnost - 72% u odnosu na 45% inhibiciju.

Podaci dobijeni iz Primera 1-2 su predstavljeni i na Slici 1, koja je dijagram u kome je dat procenat inhibicije (ED^) u zavisnosti od doze (mg/kg). Slika 1 predstavlja grafike sa podacima doza-odgovor za nabumeton, meloxicam i morfijum same i za kombinacije nabumeton+morfijum i meloxicam+morfijum. Kao što se može videti iz rezultata datih na Slici 1, morfijum ne pomera dozu-odgovor za nabumeton i za meloxicam. Međutim, i nabumeton i meloxicam su pomerili dozu-odgovor za morfijum (pokazano strelicama).

Interakcija morfijuma i flusitde-a se može pokazati preko izobolograma. (videti S.Loewe,Pharm. Rev. 9\ 22>l{\ 9bl)u odnosu na dobijanje i bazu izobolograma; uključen ovde kroz ovaj navod).

Slika 2 je izobologram za nabumeton prilikom interakcije sa morfijumom (obuhvaćeni su intervali pouzdanosti od 95%). Dijagonalna linija koja spaja vrednosti EDMza dva leka data odvojeno, predstavlja jednostavno aditivnost efekata pri različitim odnosima komponenata, Vrednosti ED^koje padaju ispod krive (između linije i koordinatnog početka) ukazuju na superaditivnost. Sa Slike 2 se može videti da kombinacija nabumetone morfijum ispoljava sinergizam u sagjasnosti sa odnosima kombinacija ova dva leka koje su date u Tabeli II.

Slika 3 je izobologram za meloxicam u interakciji sa morfijumom (obuhvaćeni su intervali pouzdanosti od 95%). Kao što se može videti sa Slike 3, kombinacija nabumetone-a i morfijuma pokazuje sinergizam u saglasnosti sa odnosima kombinacija ovih lekova koje su date u Tabeli II.

Poznato je u stanju tehnike da podaci na miševima, kao što su oni predstavljeni u izobologramu, mogu da se povezu sa drugim vrstama ukoliko su poznate oralne doze efektivnog analgetika za pojedina jedinjenja, ili se mogu proceniti. Stoga, neko ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike pođrazumeva da ove osnovne korelacije za analgetička svojstva omogućavaju procenu opsega efektivnosti i kod humanih bića.

Zaključak

Iako je ovaj pronalazak opisan i ilustrovan pozivanjem na neke poželjne njegove realizacije, oni koji su verzirani u stanju tehnike podrazumevaju da se mogu napraviti očigledne modifikacije bez odstupanja od duha i obima ovog pronalaska. Na primer, efektivne doze i specifični farmakološki odgovori mogu da variraju zavisno od odnosa pojedinog opijata i pojedinog inhibitora COX-2 koji su upotrebijeni, kao i od formulacije i načina ordiniranja. Ovakve varijacije se pođrazumeva da su unutar obima priključenih zahteva.

Claims (30)

1. Jedan farmaceutski dozni oblik, naznačen time, Sto obuhvata analgetićku kombinaciju koja sadrži (a) bar jedan COX-2 inhibitor i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) oksikodon ili morfin, i/ili bar jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so; pomenuti COX-2 inhibitor ima bar 9 puta veću specifičnost za COX-2 u odnosu na COX-1 ili in-vivo {Što je određeno ED50 merenjima) i/ili in-vitro (što je određeno sa IC50 merenjima).

2. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuta analgetska kombinacija koja se sastoji u suštini od pomenutog bar jednog COX-2 inhibitor i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) oksikodona ili morfina i/ili bar jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što oksikodon ili morfin i/ili bar jedna njihova farmaceutski prihvatljiva so i bar jedan COX-2 inhibitor i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so su u obliku za davanje oralno, pomoću implantata, parenteralno, sublingvalno, rektalno, površinski ili inhalacijom.

4. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je u obliku tablete; multizrnaste formulacije za oralno davanje; rastvora, suspenzije ili eliksira za oralno davanje; injektibilne formulacije, implantata; lokalnog preparata; supozitorije; bukalne tablete ili inhalacione formulacije.

5. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je čvrsti oralni dozni oblik formulisan kao tableta ili kapsula.

6. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je pomenuti COX-2 inhibitor izabran iz grupe koju čine celecoxib, 5-bromo-s-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil] tiofen, flosulide, meloksikam, rofecoxib , 6-metoksi-2 naftilsircetna kiselina, nabumetone, nimesulide, N-{2-(cikloheksiloksi)-4-niti,ofenii] metansulfonamiđ, 1-ftuoro-4-[2-[4-(metilsufonil)fenil]-1-ciklopenten-1-il] benzen, 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorometil 1H-pirazole,N-[3-(formilamino)-4-okso-6-fenoksi-4H-1-benzopiran-7-il] metansulfonamid, njihove smeše i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što pomenuti C0X-2 inhibitor je izabran iz grupe koju čine celecoxib, flosulide, me!oxicam, nabumetone, nimesulide, N-[3-(formilamino)-4-okso-6-fenoksi-4H-1-benzopiran-7-il) metansulfonamiđ, rofecoxib, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u odnosu oksikodona ili morfina i/ili ekvivalentne količine bar jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Tabeli I.

8. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 5, naznačen time, što oralni dozni oblik obuhvata nosač za odloženo oslobađanje.

9. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što obuhvata od 2.5 mg do 800 mg of oksikodona ili morfina i/ili ekvivalentnu količinu bar jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli u oralnom doznom obliku za produženo oslobađanje.

10. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što obuhvata 40 mg oksikodona ili ekvivalentnu količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli i 4 mg nimesulida u oralnom doznom obliku.

11. Upotreba COX-2 inhibitora u proizvodnji pojedinačnog doznog oblika za lečenje bola koji obuhvata analgetsku kombinaciju koja sadrži bar jedan COX- 2 inhibitor i/ili bar jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so i oksikodon ili morfin i/ili bar jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde COX-2 inhibitor ima COX-2 inhibitornu aktivnost sa bar 9 puta većom specifičnošču za COX-2 u odnosu na COX-1, in-vivo (kao što je određeno sa ED50 merenjem) i/ili in-vitro (kao što je određeno sa IC50 merenjima).

12. Upotreba oksikodona ili morfolina i/ili bar jedne njihove farmacetski prihvatljive soli u proizvodnji jednog farmaceutskog doznog oblika za tretman bola koji obuhvata analgetsku kombinaciju koja sadrži bar jedan COX-2 inhibitor i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i oksikodon ili morfolin i/ili bar jednu njenu farmaceutski prihvatljivu so, gde COX-2 inhibitor ima COX-2 inhibitornu aktivnost sa bar 9-strukom većom specifičnošču za COX-2 u odnosu na COX-1, in-vivo (što je određeno sa ED50 merenjima) i/ili in-vitro (što je određeno sa IC50 merenjima).

13. Upotreba prema zahtevu 11 ili 12, gde se pomenuta analgetska kombinacija sastoji u suštini od bar COX-2 inhibitora i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) oksikodona ili morfolina i/ili bar jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli.

14. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde oralni dozni oblik uključuje nosač za odloženo oslobađanje.

15. Upotreba prema bilo kom od zahteva 11 do 14, gde je famaceutski preparat za oralno davanje.

16. Upotreba farmaceutskog doznog oblika prema bilo kom od zahteva 1 do 10 u proizvodnji jednog doznog oblika oblikovanog da obezbedi efikasno kontrolu bola kod ljudi.

17. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor rofecoxib i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

18. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor celecoxib i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

19. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX- 2 inhibitor meloxicam i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

20. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor nimesulide i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

21. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor nabumetone i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

22. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor 5-{4-fluorofenil)-1-{4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorornetil-1H-pirazol i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

23. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde je pomenuti COX-2 inhibitor N-[3-{formilamino)-4-okso-6-fenaksi-H-1-benzopiran-7-il] metansulfonamiđ i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

24. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti COX-2 inhibitor rofecoxib i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

25. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti Cox-2 inhibitor celecoxib i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

26. Upotreba prema zahtevima 13,12 ili 13, gde je pomenuti COX-2 inhibitor meloxicam i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

27. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti Cox-2 inhibitor nimesulide i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

28. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti COX-2 inhibitor nabumetone i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

29. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti COX-2 inhibitor 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazole i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

30. Upotreba prema zahtevima 11, 12 ili 13, gde je pomenuti COX-2 inhibitor N-[3-(formilamino)-4-oksa-6-fenoksi-4H-1-benzopiran-7-il] metansulfonamiđ i/ili bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.