CZ300531B6 - Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání a její použití - Google Patents
Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300531B6 CZ300531B6 CZ20000975A CZ2000975A CZ300531B6 CZ 300531 B6 CZ300531 B6 CZ 300531B6 CZ 20000975 A CZ20000975 A CZ 20000975A CZ 2000975 A CZ2000975 A CZ 2000975A CZ 300531 B6 CZ300531 B6 CZ 300531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cox
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- inhibitor
- dosage form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání obsahuje analgetickou kombinaci a) alespon jednoho inhibitoru COX-2 a/nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli a b) oxykodon a/nebo alespon jednu jeho farmakologicky prijatelnou sul, pricemž inhibitor COX-2 má alespon 9krát vyšší specificnost pro COX-2 než pro COX-1 in vivo pri stanovení pomocí hodnoty ED.sub.50.n. a/nebo in vitro pri stanovení pomocí hodnoty IC.sub.50.n..
Description
(57) Anotace:
Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání obsahuje analgetickou kombinaci a) alespoň jednoho inhibitoru COX-2 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a b) oxykodon a/nebo alespoň jednu jeho farmako logicky přijatelnou sůl, přičemž inhibitor COX-2 má alespoň 9krát vyšší specifičnost pro COX-2 než pro COX-1 in vivo při stanovení pomocí hodnoty ED50 a/nebo in vitro při stanovení pomocí hodnoty IC50.
Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podáni a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku s analgetickým účinkem, který obsahuje opioidní analgetikum a inhibitor cyklooxygenázy-2, COX-2. Tento farmaceutický prostředek je možno použít k odstranění bolestivých pocitů u člověka.
Dosavadní stav techniky
Existuje stálá potřeba analgetických prostředků pro dosažení úlevy při velkých bolestech, aniž by přitom docházelo k nežádoucím vedlejším účinkům. Nesteroidní protizánětlivé látky, NSAID, včetně látek typu ibuprofenu, ketoprofenu a diclofenacu mají protizánětlivé účinky a současně účinně potlačují bolest. Tyto látky působí přes uvolnění prostaglandinů a dalších mediátorů zánětů. Např. diclofenac je velmi účinný jako analgetieký a protizánětlivý prostředek. Užívá se pro dlouhodobé léčení kloubních zánětů, osteoarthritidy a ankylosující spondylitidy. Používá se mimo to také při krátkodobém léčení úrazů svalů a kostí, při pooperačních bolestech a při bol est i 20 vé menstruaci. Všechny látky z této skupiny však u 20 % nemocných vyvolávají tak velké nežádoucí vedlejší účinky, že je nezbytné léčení přerušit. Z těchto závažných vedlejších účinků je možno uvést např. krvácení do zažívací soustavy, a abnormální zvýšení koncentrace jatemích enzymů.
Opioidní látky, přírodní i syntetické jsou užívány především jako analgetické látky s centrálním působením. Tyto látky byly souhrnně popsány v publikaci Gilman a další, 1980, Goodman and Gilman's, the Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, kapitola 24, s. 494-534, Pergamon Press. Opioidní látky zahrnují morfin a homology typu morfinu včetně polosyntetických derivátů kodeinu, tzn. methylmorfinu a hydrokodonu, který je dihydrokodeinonovým derivátem, do stejné skupiny náleží ještě řada dalších derivátů. Morfin a příbuzné opioidy mají v centrálním nervovém systému CNS, zahrnujícím mozek a míchu agonistický účinek na opioidní receptory μ a také afinitu k dalším opioidním receptorům δ a κ a působením přes tyto receptory vyvolávají celou řadu účinků, např. potlačují bolest, na druhé straně však vyvolávají také změny nálady, obluzení a zastřené vědomí. Z dalších nežádoucích účinků je možno uvést např. depresi dýcha35 čího ústrojí, zvracení nebo nucení na zvracení, svědění, zácpu, poruchy vylučování žluči, snížení tvorby moči a snížený krevní tlak. Mimo to může dojít k toleranci k opioidním látkám a ke vzniku chemické závislosti a tím i ke zneužití těchto látek.
Morfin, který je prototypem těchto analgetických látek je dostupný v celé řadě lékových forem, včetně forem s okamžitým uvolněním účinné látky. V poslední době jsou k dispozici také tablety, z nichž se účinná látka uvolní v průběhu 12 hodin, jde např. o tablety MS ContinR (Purdue Frederick Company). Řada dalších analgetik tohoto typuje k dispozici pro perorální podání také v řadě forem. Jde např. o hydromorfon, dodávaný pod názvem Dilaudid* (Knoll Pharmaceuticals).
V poslední době se dodává oxykodon s řízeným uvolněním účinné látky pod názvem OxyContinR (Purdue Pharma). Existuje ještě řada dalších prostředků pro perorální podání s okamžitým i řízeným uvolněním účinné látky.
Starší publikace uvádějí, že analgetieký účinek těchto látek je možno zvýšit tak, že se tyto látky kombinují s NSAID nebo jinými známými analgetickými látkami, jako jsou kyselina acetylosali50 cylová nebo acetaminophen, takže dochází ke zvýšení účinku a současně ke snížení nežádoucích vedlejších účinků. Např. v US 4 569 637 (Baker a další, 11. února 1986) se popisuje kombinace oxykodonu a ibuprofenu v poměru 1:6 až 1:400. V US 4 690 927 (Voss a další, 1. září 1987) se popisuje kombinace diclofenacu ze skupiny NSAID a kodeinu hmotnostním poměru 1:1 až 3:1.
V US 5 190 947 (Ríess a další, 2. března 1993 se popisuje sůl diclofenacu s kodeinem, jde o kyselinu /2-/(2,6-dichlorfenyl)amino/fenyl/octovou. V US 4 844 907 (Elger a další, 4. červen- 1 CZ 300531 B6 ce 1989) se popisuje tableta, v níž se nachází kombinace analgetické fáze a fáze látky NSAID v oddělených vrstvách. V US 4 587 252 (Arnold a další, 6. května 1986) se popisuje způsob léčení bolestivých stavů při použití kombinace hydrokodonu a ibuprofenu.
Ne steroidní protizánětlivé látky působí proti zánčtlivé, analgeticky a také snižují zvýšenou tělesnou teplotu a vyvolávají inhibici hormonálně vyvolaných kontrakcí dělohy a inhibici některých typů nádorového růstu přes inhibici synthetasy prostaglandinu G/H, který je také označován jako cyklooxygenáza.
Cyklooxygenáza mastných kyselin, COX byla popisovánajako zdroj prostaglandinu, thromboxanu a různých dalších biologicky účinných hydroxylovaných metabolitů, odvozených od kyseliny arachidonové a vyšší nenasycených mastných kyselin. Na konci 60. let objevili B. Sammuelsson, S. Bergstrom a jejich kolegové biologickou účinnost a strukturu produktů cyklooxygenázy. O něco později na začátku 70. let J. Vane objevil, že aspirin a další látky ze skupiny NSAID působí pres inhibici cyklooxygenázy. Tento enzym je přímo zodpovědný za tvorbu PGG a PGH, které slouží jako meziprodukty při syntéze PGD, PGE, PGF, PGI a TXA. Na konci 70. let a na začátku 80. let již bylo zřejmé, že řada hormonů a dalších biologicky účinných látek má schopnost řídit buněčnou účinnost COX. Nejprve bylo předpokládáno, že indukce COX je jednoduchým výsledkem oxidativní inaktivace této látky. Tento jev je společný a běžný u řady enzymů, které se účastni zařazení molekulového kyslíku do svých substrátů, protože působením kyslíku dochází k rychlé degradaci enzymu. Enzymy tohoto typu se někdy označují jako sebevražedné enzymy. Vzhledem k rychlé inaktivaci cyklooxygenázy v průběhu pouze několika sekund dochází k rychlé indukci mechanismů, které enzym opět nahradí. Bylo pozorováno, že další cyklooxygenáza se obvykle vytvoří v daleko větším množství, než je skutečně zapotřebí k náhradě ztraceného enzymu. Při použití olikonukleotidu, řízeného pro získání klonovaného enzymu COX-1 bylo možno identifikovat při použití metody Northern blot při málo omezujících podmínkách druhý pás. Uvedený gen byl klonován a identifikován jako druhý enzym COX, který byl označen COX-2. Bylo prokázáno, že tento enzym v řadě buněk chybí za obvyklých podmínek, jeho produkce je však vyvolána několika cytokiny a nervovými přenašeči. Exprese tohoto enzymu je patrně příčinou dříve pozorovaného velkého přebytku účinnosti COX v aktivovaných buňkách. Geny pro COX-1 a COX-2 jsou od sebe odlišné. Gen pro COX-1 má velikost 22 kb a základní část s rozměrem 2,8 kb, zatímco gen pro COX-2 má velikost 8,3 kb a základní část 4,1 kb. Promotor pro GOX-1 neobsahuje rozeznatelná místa pro transkripční faktor, zatímco promotor pro COX-2 obsahuje tato místa pro NF-kB, AP-2, NF-IL-6 a pro glukokortikoidy podle publikace H. R. Herschman, Canc. Metas. Rev. 13, 256, 1994. Existují rozdíly v účinných místech enzymů. Aspirin např. vyvolává inhibici cyklooxygenázové účinnosti COX-1, avšak peroxidázovou účinnost tohoto enzymu ponechává beze změny. V případě COX-2 mění aspirin cyklooxygenázovou účinnost tohoto enzymu na 15-lipoxygenázovou účinnost podle publikace E. A. Meade a další, J. Biol. Chem. 268, 6 610, 1993.
Bylo předpokládáno, že COX-1 vyvolává v řadě buněk endogenní uvolnění prostaglandinu a že tedy tento enzym je důležitý pro fyziologickou funkci prostaglandinu, která zahrnuje udržování integrity zažívací soustavy a průtok krve ledvinami. Při inhibici COX-1 dochází k řadě vedlejších účinků včetně inhibice shlukování krevních destiček, takže dochází k poruchám srážení krve, mimo to dochází k toxickým účinkům na zažívací soustavu s možností vzniku vředů a krvácení. Je pravděpodobné, že příčinou toxicity u zažívací soustavy je pokles syntézy prostaglandinu, které chrání žaludeční sliznici před poškozením.
Vysoký výskyt vedlejších účinků je popisován po celou dobu používání klasických inhibitorů cyklooxygenázy, a to jak v případě látek, vyvolávajících inhibici COX-1 a COX-2, tak v případě látek, selektivních pro COX-1. Toxické účinky u ledvin se obvykle projevují u nemocných, kteří již mají některé ledvinové onemocnění podle publikace D. Kleinknecht, Sem. Nephrol, 15, 228, 1995. Velká většina toxických účinků se projevuje v zažívací soustavě. I v případě poměrně netoxických látek, např. piroxicamu, dochází u až 4 % nemocných k většímu krvácení a ke vzniku vředů podle publikace M. J. S. Langman a další, Lancet 343, 1 075, 1994. Ve Spojených státech
-2CZ 300531 Β6 se odhaduje, že přibližně 2 000 nemocných s reumatoidní arthritidou a 20 000 nemocných s osteoarthritidou každý rok umírá na vedlejší účinky v zažívací soustavě, vyvolané používáním inhibitorů COX. Ve Velké Británii se odhaduje, že přibližně 30 % úmrtí na žaludeční vřed je způsobeno inhibitory COX. Tyto inhibitory vyvolávají toxické účinky v žaludeční soustavě a ledvinách v důsledku inhibiee syntézy homeostatických prostaglandinů, které chrání slizntci zažívací soustavy a udržují dostatečný průtok krve ledvinami.
Druhou formu cyklooxygenázy, COX-2 je možno je rychle a snadno indukovat velkým počtem látek, jako jsou mitogeny, endotoxiny, hormony, cytokiny a růstové faktory.
Bylo předpokládáno, že COX-2 je enzym, který je převážně zodpovědný za patologické účinky prostaglandinů, k nimž dochází v případě, že dochází k rychlé indukci COX-2 např. v důsledku zánětlivých látek, hormonů, růstových faktorů a cytokinů. Proto se předpokládalo, že selektivní inhibiee COX-2 by mohla mít protizánětl i vé, antipyretické a analgetieké účinky stejně jako běžné nesteroidní protizánětl i vé látky ze skupiny NSAID. Mimo to se předpokládalo, že by inhibitory COX-2 mohly vyvolávat inhibicí děložních stahů, vyvolaných hormonálně a mimo to by také mohly potlačovat růst nádorů. Inhibitory COX-2 by dále měly mít tu výhodu, že by při jejich použití nedocházelo k nežádoucím vedlejším účinkům, protože tyto látky obvykle mají daleko menší toxicitu pro zažívací soustavu a nevyvolávají také vedlejší účinky v ledvinách, mají menší účinek na dobu krvácení a nevyvolávají záchvaty astmatu u lidí, u nichž k těmto záchvatům dochází po požití aspirinu.
To znamená, že sloučeniny s velkou selektivitou pro COX-2 ve srovnání s COX-1 by mohly být použity jako alternativní látky místo NSAID. Šlo by zejména o případy, kde nesteroidní protizánětlivé látky nemají být užívány, jako je tomu u nemocných s žaludečními vředy, se záněty žaludeční sliznice, zánět střevní sliznice, záněty tračníku a s podobnými onemocněními v anamnéze, u nemocných s krvácením do zažívací soustavy, s poruchami krevní srážlivosti včetně anemie, s hypoprothrombinemií, hemofilií a obdobnými onemocněními a také s onemocněními ledvin a u nemocných před chirurgickými zákroky nebo u nemocných, jimž jsou podávány antikoagulační látky.
Jakmile bylo zřejmé, že za produkci prostaglandinů v zažívací soustavě je zodpovědný enzym COX-1, avšak nikoliv COX-2, a že tentýž enzym velmi přispívá k produkci prostaglandinů v ledvinách, byly zesíleny snahy nalézt selektivní inhibitory COX-2. V krátké době byla zjištěna řada těchto inhibitorů, včetně nimesulidu a Dup-697, které téměř nevyvolávají nebo vůbec nevyvolávají podráždění žaludeční sliznice a jsou vysoce selektivní pro COX-2.
V US 5 409 944 (Black a další) se popisují nové alkansulfonamidoindanonové deriváty, které je možno použít pro léčení bolestivých stavů, horečky, zánětlivých stavů, kloubních zánětů, zhoubných nádorů a jiných chorobných stavů. Uvedený spis také popisuje farmaceutické prostředky pro léčení chorob, zprostředkovaných COX-2 uvedenými deriváty, popsány jsou také kombinace nových derivátů se známými látkami, jako jsou phenacetin nebo acetaminophen, různé potencující látky včetně kofeinu, látky, antagonizující H2-receptory, simethicon, látky, snižující překrvení, jako fenylephrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, epinefrin, naphazolin, xylonetazolin, propylhexedrin nebo levodesoxyefedrin. Prostředek může obsahovat také látky pro tišení kašle, jako je kodein, hydrokodon, caramiphen, carbetapentan nebo dextromethorfan, diuretické a/nebo sedativní látky nebo antihistaminové látky bez sedativního účinku. I když uvedený patentový spis uvádí použití dvou opioidních analgetik, kodeinu a hydrokodonu jako látek pro tišení kašle, neuvádí se ani nenavrhuje použití inhibitorů COX-2 a analgeticky účinných množství jakýchkoliv opioidních analgetik.
Vynálezce klade za úkol navrhnout farmaceutických prostředek, který by umožnil snížit koncentraci opioidních analgetických látek v krevní plazmě a současně stále ještě účinně potlačit bolest.
-3 CZ 300531 B6
Takový farmaceutický prostředek by měl být podáván nemocným s bolestivými stavy tak, aby bylo dosaženo prodlouženého a účinného potlačení bolesti a současně by nemělo docházet k závažnějším vedlejším účinkům, ke vzniku závislosti a k toleranci, k nimž obvykle dochází při delším podávání opioídních látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání, která obsahuje anal10 getickou kombinaci
a) alespoň jednoho inhibitoru COX-2 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a
b) oxykodon a/nebo alespoň jednu jeho farmako logicky přijatelnou sůl, přičemž inhibitor
COX-2 má alespoň 9krát vyšší specifičnost pro COX-2 než pro COX-1 in vivo při stanovení pomocí hodnoty ED50 a/nebo in vitro při stanovení pomocí hodnoty IC50.
Vynález dovoluje použití nižších dávek opioidního analgetika nebo inhibitoru COX-2 při zjevné jednoduché synergii neboje možno v případě dvojího synergního účinku použít nižší dávky obou uvedených látek. Jde o nižší dávky než které by byly použity v případě, že by obě látky byly užívány jednotlivě. Při možnosti použít nižší dávky jedné nebo obou látek se samozřejmě snižuje i výskyt nežádoucích vedlejších účinků.
Ve výhodném provedení se tedy vynález týká synergní kombinace inhibitoru COX-2 v množství, dostatečném k vyvolání léčebného účinku a opioidního analgetika, přičemž dosažený analgetický účinek je nejméně 5krát, s výhodou nejméně 1 Okřát vyšší než jakého je možno dosáhnout v případě, že se užije opioidní analgetikum samostatně s výjimkou kombinací inhibitoru COX-2 s dávkami hydrokodonu nebo kodeinu, potlačujícími kašel. V určitých provedeních je možno touto synergní kombinací dosáhnout analgetického účinku, který je 30 až 40krát vyšší než účinek, dosažitelný při použití téže dávky opioidního analgetika. V těchto případech jde obvykle o jednoduchou synergii, což znamená, že použitá dávka inhibitoru COX-2 vyvolá potenciaci účinku opioidního analgetika, avšak opioidní analgetikum zjevně nevyvolává potenciaci inhibitoru COX-2. V některých provedeních je možno kombinaci podávat ve formě jediné lékové formy.
V jiných provedeních je možno obě látky podávat odděleně, s výhodou současně. V určitých výhodných provedeních dochází k tomu, že synergie mezi oběma látkami je taková, že dávka opioidního analgetika by nebyla dostatečná v případě, že by byla podávána bez inhibitoru COX2. V dalších výhodných provedeních se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje analgetický účinnou dávku opioidního analgetika spolu s dávkou inhibitoru COX-2, účinně zvyšující analgetický účinek opioidního analgetika.
Ve svrchu popsaných příkladech složení farmaceutických prostředků jde o zjevnou jednoduchou synergii. V některých případech však je možno dosáhnout dvojité synergie, což znamená, že na jedné straně inhibitor COX-2 vyvolává potenciaci účinku opioidního analgetika a na druhé straně opioidní analgetikum vyvolává potenciaci účinku inhibitoru COX-2. Další provedení vynálezu se tedy týkají kombinací inhibitoru COX-2 a opioidního analgetika, v nichž jsou dávky obou látek sníženy vzhledem ke vzájemné synergii, přičemž analgetický účinek je překvapivě zvýrazněn. Tato dvojitá synergie není často pozorována u podobných kombinací.
V určitých výhodných provedeních se vynález dále týká farmaceutického prostředku, kteiý obsahuje inhibitor COX-2 v množství, dostatečném pro vyvolání léčebného účinku spolu s množstvím opioidního analgetika, které je obsaženo v léčebně účinném množství nebo v nižším množství. Toto opioidní analgetikum je možno volit ze skupiny alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, cyclazocin, desomorfin, dextromoramid, dezocin, daimpromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimen55 oxadol, dimepheptanol, dimethylthiambuten, dioxafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, ethohepta-4CZ 300531 B6 zin, ethylmethylthiambuten, thalmorfin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfín, myrofin, nalbufín, narcein, nicomorfin, norlevorfanol, normethadon, nalorfin, normorfm, norpipanon, opium, oxycodon, oxy5 morfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profetazin, promedol, properidin, propiram, propoxyfen, sufentanil, tilidin, tramadol a soli a komplexy těchto látek a také jejich směsi, směsi antagonistů aagonistů a různé kombinace antagonistů ajejich solí nebo komplexů a podobně. V některých výhodných provedeních jde v případě opioidní analgetik o látky, působící agonisticky ve smyslu μ nebo κ. V dalších výhodných provedeních se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje inhibitor COX—2 v množství, dostatečném pro vyvolání léčebného účinku a mimo to opioidní analgetíkum v léčebně účinném množství nebo v nižším množství ze skupiny morfín, díhydrokodein, hydromorfon, oxykodon, oxymorfon a soli těchto látek ajejich směsi.
V některých výhodných provedeních se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje inhibitor COX—2 v množství dostatečném pro vyvolání léčebného účinku a mimo to dávku kóde i nu, která je dostatečná pro dosažení analgetického účinku i bez podání v kombinaci s inhibitorem COX—2. Taková dávka kodeinu je s výhodou v rozmezí 30 až 400 mg.
V dalším výhodném provedení se vynález týká farmaceutického prostředku, kteiý obsahuje inhibitor COX—2 v množství, dostatečném pro vyvolání analgetického účinku a mimo to dávku hydrokodonu, rovněž dostatečnou pro vyvolání analgetického účinku. Taková dávka hydrokodonu se s výhodou pohybuje v rozmezí 5 až 2 000 mg, zvláště alespoň 15 mg.
Uvedeným způsobem je možno účinně potlačovat bolest u člověka tak, že se podává svrchu uvedená kombinace účinných látek pro dosažení analgetického účinku, který je nejméně 5krát a s výhodou nejméně 1 Okřát vyšší než účinek, jakého je možno dosáhnout v případě, že se užije pouze opioidní analgetická látka. V některých případech je tímto způsobem možno dosáhnout 30 až 40krát vyššího účinku. V některých výhodných provedeních je možno uvedenou kombinaci podat perorálně ve společné lékové formě. V dalších výhodných provedeních je možno podat kombinaci inhibitoru COX-2 a takové dávky opioidního analgetika, která by bez inhibitoru COX—2 nebyla dostatečná pro dosažení analgetického účinku. V dalším výhodném provedení se podává opioidní analgetíkum v účinné dávce, avšak vzhledem ke kombinací s inhibitorem COX-2 se takto dosahuje nejméně 5krát vyššího účinku než v případě podání takové dávky.
Vynález se dále týká použití inhibitoru COX-2 pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem kombinace tohoto inhibitoru a opioidního analgetika a určeného pro léčení bolestivých stavů.
Vynález se rovněž týká použití opioidního analgetika pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem kombinace tohoto analgetika a inhibitoru COX-2 a určeného pro léčení bolestivých stavů.
Vynález je tedy zaměřen na dosažení účinného potlačení bolestivých stavů u Člověka podáním svrchu uvedené kombinace, která může obsahovat účinné dávky obou látek nebo nižší než účinné dávky jedné z těchto látek nebo nižší než účinné látky obou složek. Inhibitor COX-2 je mimo to možno podat před opioidním analgetikem, současně s ním nebo po jeho podání za předpokladu, že se doby účinků obou složek překrývají. Inhibitor COX-2 tedy nemusí být podán ve stejnou dobu ani stejnou cestou jako opioidní analgetíkum. V každém případě je výhodné, aby interval, v němž se obě látky podávají zahrnoval alespoň část trvání jejich účinku.
Součást podstaty vynalezl» tvoři rovnez farmaceuticky prostředek pro perorální podaní v pevne formě, který obsahuje analgeticky účinné množství opioidního analgetika spolu s množstvím inhibitoru COX-2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které zvyšuje účinek opioidního anal55 getika.
- 5 CZ 300531 B6
Tento farmaceutický prostředek pro perorální podání popř. obsahuje nosič pro zpomalené uvolnění účinné látky, který způsobuje prodloužené uvolnění analgetika nebo obou složek uvedené kombinace při styku prostředku s žaludeční a střevní tekutinou. Léková forma pro prodloužené uvolnění účinné látky může obsahovat větší množství substrátů s obsahem účinné látky. Tyto substráty mohou být tvořeny sféro id ní matricí nebo mohou být tvořeny kuličkami z farmaceuticky přijatelného materiálu, opatřenými povlakem účinné látky. Povlečené kuličky pak mohou být ještě opatřeny povlakem pro zpomalené uvolnění. Matrice sferoidních útvarů může zahrnovat nosič pro zpomalené uvolnění přímo v matrici, je však také možno použít obvyklou matrici a opatřit ji povlakem pro zpomalené uvolnění. V dalším možném provedení může farmaceutický prostředek v pevné formě pro perorální podání obsahovat pevné jádro, v němž je obsažena účinná látka v obvyklé matrici, toto jádro je opatřeno povlakem pro zpomalené uvolnění účinné látky z jádra. V ještě dalším možném provedení může tableta obsahovat účinnou látku v matrici pro zpomalené uvolnění. Farmaceutický prostředek může být také upraven tak, že opioidní analge15 tikům je uloženo do matrice pro zpomalené uvolnění a inhibitor COX-2 je na tabletu uložen ve formě povlaku s okamžitým uvolněním účinné látky.
V řadě výhodných provedení vynálezu je farmaceutický prostředek s obsahem uvedené kombinace určen pro perorální podání. Je výhodné, aby farmaceutický prostředek obsahoval obě složky kombinace. Může jít přitom o tablety, oplatky, suspenze ve vodě nebo v oleji, dispergovatelné prášky nebo granuláty, emulze, prostředky s obsahem mikročástic, sirupy, elixíry a podobně.
Farmaceutické prostředky s obsahem uvedené kombinace mohou mít formu mikročástic, např. mikrokapslí, mikrokuliček apod,, určených pro injekční podání nebo pro implantaci, nebo může jít o jinou implantovatelnou lékovou formu, známou ve farmacii. Také v tomto případě obsahuje taková léková forma obě složky kombinace.
Další lékovou formou, kterou je možno v tomto případě použít, je léková forma pro transdermální podání, dále může jít o čípky, prášky nebo spreye určené pro inhalaci a také o tablety, určené pro vstřebání ústní sliznicí.
Pod pojmem „účinné potlačení bolesti“ se pro účely vynálezu rozumí uspokojivé zmenšení nebo úplné vyloučení bolestivých pocitů při tolerovatelné úrovni vedlejších účinků.
Pod pojmem „účinné zvládnutí bolestivých pocitů“ se pro účely vynálezu rozumí objektivní vyhodnocení odpovědi na podání léku i subjektivní ohodnocení ze strany nemocného. Odborníkům je známo, že toto hodnocení závisí na celé řadě faktorů včetně citlivosti jednotlivých nemocných.
Pod pojmem „opioidní analgetikum“ se rozumí pro účely vynálezu uvedené látky ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo komplexů.
Inhibitor COX-2 je rovněž možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu.
Zpomalené uvolnění účinné látky je takové uvolnění, které umožní udržení koncentrace účinné látky v krevní plazmě na úrovni, která zabezpečuje léčebný účinek po dobu 12 hodin nebo ještě déle. Účinek přitom má být vyšší než minimální účinná analgetická koncentrace MEAC, avšak nižší než toxická koncentrace.
Pod pojmem „stálý stav koncentrace“ se rozumí, že křivka koncentrace účinné látky v krevní plazmě pro danou látku je při opakování pokusu vždy reprodukovatelná.
Pod pojmem „minimální účinná analgetická koncentrace“ se pro účely vynálezu rozumí nejnižší účinná koncentrace dané látky v krevní plazmě, při níž je možno dosáhnout alespoň určitého
-6CZ 300531 B6 snížení bolestivých pocitů u daného nemocného. Je zřejmé, že tento údaj je vysoce subjektivní a že bude možno pozorovat velké změny mezi uvedenou koncentrací téže látky u různých nemocných.
Inhibitory COX-2, použitelné v kombinaci podle vynálezu budou mít obdobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé látky, a mimo to mají schopnost vyvolat inhibici děložních stahů, které byly vyvolány hormonálně a dále mají protinádorový účinek, na druhé straně však vyvolávají menší množství vedlejších účinků. Zejména by tyto inhibitory COX-2 měly mít sníženou schopnost vyvolávat toxické účinky v zažívací sousta10 vě, v ledvinách a pokud jde o srážení krve a neměly by vyvolávat záchvaty astmatu u nemocných, u nichž k těmto záchvatům dochází po podání aspirinu. Inhibitory COX-2 byly v literatuře podrobně popsány a je známa jejich chemická struktura. Pro účely vynálezu se jako inhibitory COX-2 uvádějí všechny látky s uvedeným účinkem v případě, že mají nejméně 9krát vyšší specifičnost pro COX-2 ve srovnání s COX-1 in vitro (např. při stanovení IC50) nebo in vivo (při stanovení ED50). Tyto inhibitory COX-2 mají obvykle přibližně 20krát nebo vyšší, s výhodou lOOkrát nebo vyšší a zvláště v některých provedeních lOOOkrát nebo vyšší hodnoty IC50 in vitro a/nebo ED50 in vivo pro COX-1 ve srovnání s COX-2.
Z výhodných inhibitorů COX-2 je možno uvést celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, kyselinu 6-methoxy-2 naftyloctovou, 6-MNA, Vioxx (MK-966), nabumeton (prekursor pro 6-MNA) nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 nebo kombinace těchto látek.
Řada inhibitorů COX-2 je stále ještě ve vývoji. Jde např. o maloxicam, který je ve Velké Británii dostupný od roku 1996 (Boehringer-Ingelheim), nimesulid (dostupný v Evropě od roku 1985, Hesinn), nabumeton (6-MNA je účinný metabolit této látky), běžně dostupný pod obchodním názvem RelafinR v US, celecoxib (SC-58635), srpen 1998 (Searle), Vioxx (MK-966, L745337), listopad 1998 (Merck), 0-1367 (Chiroscience), T-614 (Toyama) a SC-57666 (Monsanto).
V pokusech, které byly podrobně rozebrány v roce 1996 na výroční schůzi společnosti American College of Rheumatology bylo prokázáno, že celecoxib je účinný při potlačování bolesti u nemocných, přičemž nemá vedlejší účinky, projevující se v zažívací soustavě u zdravých dobrovolníků (Scrip2175, 25. října 1996, s. 15). Při sledování u zdravých dobrovolníků byl 128 osobám podán celecoxib v dávce 100 nebo 200 mg 2krát denně nebo naproxen nebo placebo po dobu jednoho týdne. Ve skupině, jíž byl podáván celecoxib nebo placebo nedošlo k žádným příznakům podráždění zažívací soustavy, zatímco v případě naproxenu došlo u 20 % osob k těmto vedlejším účinkům. Mimo to u zdravých dobrovolníků celecoxib nezpůsobil žádné změny ve funkci krevních destiček. Při sledování u nemocných byl celecoxib podáván 293 nemocným v dávkách 40 mg, 100 mg nebo 200 mg nebo bylo podáváno placebo 2krát denně po dobu
2 týdnů. Po podávání celecoxibu došlo k podstatnému snížení chorobných příznaků. Nemocní s reumatoidní arthritidou obdrželi celecoxib v dávce 100 mg, 200 mg nebo 400 mg nebo placebo 2krát denně po dobu 4 týdnů. Stejně jako u předchozí skupiny došlo ke zlepšení příznaků při podávání celecoxibu ve srovnání s podáváním plače ba.
Inhibitory COX-2 byly popsány v patentových spisech US 5 616 601, US 5 604 260, US 5 593 994, US 5 550 142, US 5 536 752, US 5 521 213, US 5 639 780, US 5 604 253, US 5 552 422, US 5 510 368, US 5 436 265, US 5 409 944 a US 5 130 311. Řada inhibitoru COX-2 jsou arylsulfonamidy. Celecoxib a Vioxx, které jsou „superselektivní“ jsou právě arylsulfonamidy, specificky běží o benzen sulfonamidy. Tyto látky jsou zvláště vhodné pro použití v kombinaci podle vynálezu. Je však zřejmé, že bude možno použít ještě řadu dalších inhibitorů COX-2.
Stanovení vztahu mezi strukturou a účinkem je při vyhodnocení inhibitorů COX problematické vzhledem k tomu, že běží o tzv. sebevražedné enzymy. Tzn., že v případě analýzy a v případě stanovení in vitro se hodnota IC50 v průběhu času bude měnit. Z tohoto důvodu jsou jako hod-7CZ 300531 B6 noty IC50 pro běžné inhibitory COX uváděny jako hodnoty, které se mohou od laboratoře k laboratoři od sebe lišit až o dva řády. Z těchto důvodů je velmi obtížné srovnávat hodnoty inhibice, získané v jedné laboratoři pro inhibitory COX-1 s hodnotami inhibice pro COX-2, získané v jiné laboratoři, jak bylo popsáno např. v publikaci D. E. Griswold a J. L. Adams, Med. Res.
Rev. 16, 181-206. Z tohoto důvodu je při sledování inhibitorů COX výhodnější srovnávat její relativní účinnost, přičemž srovnání je nutno provést při použití výsledků z téhož pokusu v téže době. V případě, že je přece nezbytné použít dříve uváděné údaje, je výhodné alespoň použít údaje ze seznamu několika sloučenin, sledovaných jednou skupinou pracovníků tak, aby bylo možno stanovit jejich relativní účinnost. V následující tabulce 1 jsou uvedeny reprezentativní io údaje pro běžně užívané látky typu NSAID a pro některé inhibitory COX-2. Údaje z tabulky byly shromážděny z různých zdrojů při použití různých literárních údajů, které obsahují výsledky, poměrně kompatibilní mezi různými laboratořemi, tzn. že mají přijatelné odchylky. Je nutno si uvědomit, že údaje z různých laboratoří se mohou od sebe lišit až o tři řády. Většina údajů, uvedených v tabulce 1 se týká výsledků získaných in vitro s výjimkou údajů, v nichž se účinnost uvádí v mg/kg. V literatuře se potvrzuje, že poměry účinnosti COX-1/COX-2 obvykle zůstávají in vivo stálé, avšak ani tato skutečnost vždy neplatí. Např. indonetací je in vitro i in vivo vždy selektivní pro COX-1, avšak naproxen, který je in vitro selektivní pro COX-1, je často selektivní pro COX-2 in vivo. Z části to může být vyvoláno vysoce umělými podmínkami pokusu in vitro. Část uvedených inhibitorů má malou účinnost, pokud jde o vyvolání vředů v zažívací soustavě.
Tyto látky zahrnují arylsulfonamidy nimesulid, NS-398 a CGP 23238 a také 1,2-diarylheterocyklické látky Dup-697 a SC-58125. Griswold a Adams popisují vztah mezi strukturou a účinností podrobněji v publikaci Med. Res. Rev. 16, 282-206, 1996.
-8CZ 300531 B6
Tabulka I
Selektivita některých inhibitorů cyklooxygenázy pro COX-1 a COX-2
Sloučenina | COX-1 ΙΟδΟ,μΜ | COX-2 IC50, μΜ | COX-1/COX-2 | Ref |
Aspirin | 1,67 32,4 mg/kg | 278 198 mg/kg | 0,004 0,16 | I m |
Salicylát | 254 | 725 | 0,36 | I |
Ibuprofen | 4,85 | 72,8 | 0,067 | l |
9,2 | 18,3 | 0,5 | n | |
Naproxen | 4,8 | 28,4 | 0,17 | a |
0,6 | 2,0 | 0,3 | b | |
6,6 | 3,9 | 1,7 | c | |
15,6 | 28 | 0,56 | n | |
Diclofenac | 0,04 | 0,1 | 0,4 | d |
2,7 | 20,5 | 0,13 | a | |
1,5 | 1,05 | 1,4 | c | |
0,018 | 0,012 | 1,5 | e | |
índomethacin | 0,1 | 0,9 | 0,11 | d |
13,5 | > 1000 | < 0,013 | a | |
0,0015 | 0,0089 | 0,15 | e | |
2,35 mg/kg | 0,67 mg/kg | 3,3 | m | |
S-ketoprofen | 0,11 | 0,18 | 0,61 | n |
Tenidap | 0,39 | 47,8 | 0,008 | f |
Piroxicam | 17,7 | > 500 | < 0,035 | a |
1,07 mg/kg | 0,76 mg/kg | 1,4 | m | |
Meloxicam | 3,27 | 0,25 | 13 | k |
2,47 mg/kg | 0,12 mg/kg | 20 | m | |
Nimesulid | 70 | 1,27 | 55 | b |
9,2 | 0,58 | 17,7 | π | |
NS-398 | > 100 | 0,1 | > 1000 | 9 |
75 | 1,77 | 42 | b |
-9CZ 300531 B6
16,8 | 0,1 | 168 | N | |
6-MNA | 64 | 94 | 0,7 | A |
240 | 35 | 7 | H | |
278 | 187 | 1,5 | l | |
CGP 28238 (flosulid) | 72,3 | 0,015 | 5000 | E |
SC-58125 | > 100 | 0,09 | > 1100 | j |
38,7 | 0,27 | 143 | ||
Celecoxib (SC-58635) | 15 | 0,04 | 375 | 0 |
Vioxx (L 745337) | 369 | 1,5 | 246 | n |
Dup-697 | 0,8 | 0,01 | 80 | d |
a O. Laneuville et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 927, 1994 b J. Bamett et al Biochim. Biophys. Acta 1 209: 130, 1994 c J. R. Vane and R. M. Botting. Inflamm. Res. 44: 1, 1995 d J. K. Gierse et al, Biochem. J. 305: 479, 1995 e T. Klem et al, Biochem. Pharmacol. 48: 1 605, 1994 f B. Battistini et al, Drug News Perspect. 7: 501, 1994 g R. A. Copeland et al, Proč. Nad. Acad, Sci. USA 91:11 202, 1994 h E. A. Mead et al, J. Biol. Chem. 268: 6 610, 1993 i P. Pattignani et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 1 705, 1994 j P. Isakson, et al, Adv. Prost. Throm. Res. 23: 49, 1995 k M. Pairet, etal Inflamm. Res. 47: 270-276, 1998 1 J. A. Mitchelí et al Proč. Nad. Acad. Sci. USA 90: 11 693-11 697, 1994 mG. Engelhardt et al Inflamm. Res. 44: 423—433, 1995 is nP. Patrignani et al J Phys Pharmacol. 48: 623-631, 1997 oTD Penning et al J Med Chem 40: 1 347-1 365, 1997
Například v publikaci Tamary JP, Inflamm Res 1997, listopad, 46 (11), 437-446 se popisuje, že nimesulid, sulfoanilidová sloučenina s protizánětlivým účinkem má farmakologický profil, podle nějž by mohla být selektivním inhibitorem COX-2. V řadě pokusů in vitro při použití čištěných preparátů COX-2 a COX-1 nebo buněčných preparátů živočišného a lidského původu, u nichž docházelo k expresi COX-1 nebo COX-2 bylo pozorováno, že u 10 z 11 pokusů nimesulid vyvolával selektivní inhibiei COX-2. Poměr inhibice COX-2/COX-1 se měnil od preparátu k preparátu v rozmezí 0,76 až 0,0004, tzn., že selektivita byla 1,3 až 2,512krát vyšší pro COX-2 nebo pro COX-1. Mimo to při pokusech in vivo s krevními vzorky zdravých dobrovolníků bylo možno pozorovat podstatný pokles produkce COX-2 PGE2 bez poklesu COX-1 TXB2 u dobrovolníků, jimž byl dva týdny podáván nimesulid. Přitom došlo k téměř úplnému potlačení produkce COX-1 TXB2 u dobrovolníků, jimž bylo podáváno 300 mg aspirinu po dobu dva týdny, aniž by se projevil jakýkoliv účinek na produkci COX-2 PGE2. Je tedy možno předpokládat, že nime-10CZ 300531 B6 sulíd je poměrně selektivním inhibitorem COX-2. V doporučené dávce 100 mg za den je účinný jako analgetikum a protizánčtl ivá látka, stejně jako klasické látky ze skupiny NSAID, přičemž má velmi malé množství vedlejších účinků podle pokusů, prováděných ve velkém měřítku.
Z opioidních analgetik, která je možno využít pro účely vynálezu, lze uvést alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorfín, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, cyclazocin, desomorfin, dextromoramid, dezocin, daimpromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfm, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambuten, dioxafetylbutyrat, dipipanon, eptazocín, ethoheptazin, ethy lmethy lthiambuten, thalmorfin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrofin, nalbufin, narcein, nicomorfin, norlevorfanol, normethadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oxycodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profetazin, promedol, properidin, propiram, propoxyfen, sufentanil, tilidin, tramadol, jakož i soli těchto látek, jejich komplexy a směsi uvedených látek, solí i komplexů a podobně. V některých výhodných provedeních může jít o opioidní agonistickou látku ve smyslu μ nebo κ. V dalším výhodném provedení jde o opioidní agonistickou látku k.
V řadě výhodných provedení se opioidní analgetická látka vybírá ze skupiny kodein, hydromorfon, hydrokodon, oxykodon, dihydrokodein, dihydromorfin, diamorfon, morfin, tramadol, oxymorfon a soli a směsi těchto látek.
Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek s analgetickým účinkem pro perorální podání, který obsahuje kombinaci inhibitorů COX-2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a opioidního analgetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Kombinace má s výhodou synergní nebo alespoň aditivní účinek pro analgetické dávky.
Rozmezí dávek pro inhibitor COX-2 se pohybuje v rozmezí 0,005 mg až 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den v kombinaci s opioidním analgetikem. Výhodné rozmezí dávek je 0,25 mg až 7 g na nemocného denně v kombinaci s analgetikem. Např. zánětlivé stavy je možno účinně léčit tak, že se podává 0,005 až 50 mg inhibitoru COX-2/kg denně, což znamená dávku 0,25 až 3,5 g celkem.
Množství inhibitorů COX-2 je možno mísit s nosičem za vzniku lékové formy, která obsahuje inhibitor COX-2 a opioidní analgetickou látku spolu s nosičem v závislosti na určeném způsobu podání. Např. v případě prostředku pro perorální podání u člověka, může tento prostředek obsahovat 0,25 mg až 5 g inhibitoru COX-2 spolu s příslušným množstvím nosiče, který může tvořit 5 až 95 % lékové formy. Jednotlivá dávka bude obvykle obsahovat 0,5 až 1 500 mg, v typických případech 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 nebo 1000 až do 1500 mg inhibitoru COX-2.
V jednom z možných provedení je inhibitor COX-2 zpracován na lékovou formu pro perorální podání s prodlouženým uvolněním účinné látky spolu s hydromorfonem jako opioidní látkou, obvykle se užije 2 až 64 mg hydromorfon hydrochloridu. Léková forma může také obsahovat příslušné molární ekvivalenty jiných solí hydromorfonu nebo volný hydromorfon. Podle dalšího možného provedení je použitou opioidní látkou morfin a léková forma s prodlouženým uvolněním účinné látky obsahuje 2,5 až 800 mg morfínu. V ještě dalším provedení je opioidní analgetickou látkou oxykodon a léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahuje 2,5 až 800 mg oxykodonu. Opioidní analgetická látka může být také tvořena hydrokodonem v množství 8 až 50 mg hydrokodonu v jednotlivé dávce se zpomaleným uvolněním účinné látky. Dále může být opioidní látkou také tramadol a léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky může obsahovat 25 až 800 mg tramadolu v jednotlivé dávce. Mimo to mohou tyto lékové formy obsahovat i více než jednu opioidní analgetickou látku pro dosažení ekvivalentního účinku.
Výhodné kombinace podle vynálezu zahrnují účinné množství inhibitoru COX-2 ze skupiny nimesulid, melorican a flosulid a účinné množství opioidní analgetické látky ze skupiny trama- 11 CZ 300531 B6 dol, hydromorfon, morfln, oxykodon, hydrokodon a dihydrokodein v poměrech uvedených v tabulce I. V některých výhodných provedeních jsou poměry svrchu uvedených opioidních látek shrnuty v tabulce I.
l
X o
o ε
O
Iq (0 =5 _Q
CO
H c
O ‘CO 'cl
O >>
>0) ε
o
CL
CD CD cn 2 | O Τ- Ο o o | 0,001-1 | O o 1 | 0.0001Ί | i o o o_ o | 0,0001-1 | 0,0001-1 | 0,001-10 í | |
v- | X—“ | ||||||||
τ- | 1 | o | ř | t | [ | 1 | T— | ||
ι | τ- | X^ | V | T“ | 1 | ||||
11 | Ο | 1 | o | o | o | o | |||
** | O | o | T- | o | o | o | o | o | |
CD | o_ | o | co | o | CO | o | o | ||
H | o | o | o | o | θ' | cd | o | o | |
tj | |||||||||
τ- | τ— | o | |||||||
lesu | LO L | T“ 1 | ι CJ | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
τ- | x— | ] | o | o | o | o | |||
Ο | o | T” | o | o | o | o | o | ||
c | o_ | o | <D | o | o | o | o_ | o | |
Z | o | o’ | O | <o | o | o | θ' | o | |
c | o | ||||||||
o | o | ^7. | |||||||
-t—1 Φ | T— | l | o | T- | T— | ||||
£ | LQ | τ- | Λ— 1 | o | Τ- | τί | Ά | t— | |
O | Ο | Tf | o | Ο | o | o | τ- | ||
_Q | O | O | O | o | o | o | o | Ο | |
CO | O_ | O | co | o_ | o_ | o_ | o_ | ||
2 | o | o' | o~ | Q | o | o | o~ | d | |
E | τ- | ||||||||
co | o | ι | τ- | o | |||||
o | o | o | LO | ' | 1 | ι | CN | ||
X | LO 1 | J | J- | o o | o | τ- Ο | l | ||
o | LO | t— | o | o | o | o | O | O | |
co | o_ | o_ | o_ | o_ | o | o | o_ | o_ | |
z> | o | o | o' | o | o | o | o | o | |
T— | |||||||||
O | X— | 1 | 3— | 1 | 1 | 1 | t | ||
—’ | 1 | — | 1 | τ- | v-* | v— | T- | t | |
=J | 5“ | o | V~* | Ο | o | o | o | X— | |
O | o | o | o | o | o | o | O | ||
o | O | o | o | o | o | o | o | O | |
o Ί—, | ll | o’ | o | o | o | o | o | ©‘ | O |
Έ | |||||||||
Lc | |||||||||
c | .-9 | ||||||||
τ- | o | co | o | o | o | ||||
?X | T— | ι | o | Τ- | 1 CO | — | Τ'* | IQ 1 | |
04 | 0 | i | T— | Ι | 1 | l | |||
1 | o | τ- | o | 1 | TT | o | τ- | τ- | LO |
X | _Φ | Ο | o | -^· | o | o | Ο | Ο | O |
o | OJ | O | o | O | o | o | o | O_ | O |
o | o | θ' | o | o | o | o | o” | O | θ' |
c | |||||||||
o | c | ||||||||
c | c | o | t | c | o 7Ί | ||||
>, | o TJ CTJ | XJ 'i_ Φ | c co 1= | OLUO | o Ό O | ΪΟΟΟ | _c | ||
‘CO | u- | J= | o | o | Φ | ||||
Q. | > | Ό | >, | XJ | XJ | ||||
Q. | O | Φ | Φ | (U | X | >> | O | ||
O | 2 | S | —I | X | O | X | 2Č |
- 12CZ 300531 B6
V tabulce I se tedy popisuje poměr morfínu a celecoxíbu v rozmezí 0,001:1 až 1:1, poměr methadonu k flosulidu 0,0001:1 až 1:1 a podobně.
V některých výhodných provedeních vynálezu je možno připravit lékovou formu pro perorální podání, obsahující následující kombinace opioidní analgetické látky a inhibitoru COX 2: 40 mg morfínu a 40 mg flosulidu, 40 mg morfínu a 6 mg nimesulidu, 20 mg oxykodonu a 20 mg flosulidu, 40 mg oxykodonu a 4 mg nimesulidu, 5 mg hydromorfonu a 20 mg flosulidu nebo 5 mg hydromorfonu a 4 mg nimesulidu.
Podaná dávka bude záviset na obvyklých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti obou látek použitých v kombinaci, na způsobu podání a na věku, zdravotním stavu a hmotností nemocného. Dále bude použitá dávka záviset na povaze příznaků a na dalším léčení onemocnění, na frekvenci podávání jednotlivých dávek a na požadovaném výsledku. Farmaceutický prostředek obsahující svrchu uvedené kombinace může být podáván rozděleně 2 až 6krát denně nebo ve formě se zpomaleným uvolněním účinné látky k dosažení požadovaných výsledků.
Optimální inhibitor COX-2 a jeho poměr k opioidní analgetické látce se stanoví standardními pokusy pro určení účinnosti kombinace určitých látek. Je například možno použít test s fenyl-pbenzochinonem pro stanovení analgetické účinnosti. Fenyl-p-benzochinon vyvolává u myší bolestivé křeče, jak bylo popsáno v publikaci H. Blumberg a další, 1965, Proč. Soc. Exp. Med. 118, 763-766. Jde o standardní pokus, který může být použit pro zjištění a srovnávání analgetické účinnosti různých látek, přičemž je možno předpokládat dobrou korelaci s analgetickým účinkem u člověka. Údaje, získané pro myši je možno přenášet na jiné živočišné druhy v případe, že jsou známé nebo mohou být stanoveny perorálně podávané účinné analgetické dávky pro jednotlivé látky. Postup spočívá v tom, že se určí dávka ED50 pro každý poměr účinných látek a pak se užije regresní křivka z myšího isobologramu, přičemž se množství každé složky násobí faktorem, specifickým pro určitý živočišný druh, čímž se získá poměr množství inhibitoru COX-2 a opioidní analgetické látky. Tato základní korelace pro analgetické vlastnosti umožní stanovení rozmezí pro účinnost u člověka, jak je popsáno v publikaci E. W. Pelikán, 1959, The Pharmacologist 1, 73.
Aplikací uvedeného substitučního modelu a regresní analýzy při využití údajů pro jednotlivé látky a různé poměiy dávek v kombinaci bylo možno prokázat neočekávaně zvýšenou analgetickou účinnost pro kombinaci inhibitoru COX-2 a opioidní analgetické látky. Výsledná účinnost je vyšší než účinnost, kterou by bylo možno předpokládat při sečtení účinku jednotlivých složek.
Vynález zahrnuje lékové formy pro okamžité uvolnění účinného analgetického množství kombinace inhibitoru COX-2 a opiátu. Lékovou formu s okamžitých uvolněním účinné látky je možno zpracovat na tablety nebo na menší částice, které je možno ukládat do kapslí. V oboru je běžně známa ještě řada dalších forem tohoto typu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu nabízení možnost dosáhnout úlevy při středně silné až velmi silné bolesti za současné přítomnosti zánětlivého stavu nebo bez zánětu. Vzhledem k synergnímu a/nebo alespoň aditivnímu účinku kombinace opiátu a inhibitoru COX-2 je možné snížit dávku obou těchto látek. Při použití těchto nižších dávek je možno zmenšit také počet i závažnost vedlejších účinků, spojených s jejich podáváním. Mimo to je při použití uvedené kombinace u některých zvláště citlivých nemocných na některé vedlejší účinky, tyto účinky možno zcela odstranit.
Při použití kombinace podle vynálezu je tedy možno potlačit bolestivé pocity u řady onemocnění s různou etiologií, např. bolesti při zhoubných nádorech a po chirurgických zákrocích, při zánětech různého původu, např. při revmatismu, v případě chřipky nebo jiných virových onemocnění, při bolestech v bederní a krční páteři, při bolestivé menstruaci, při bolestech hlavy a zubů, při svalových bolestech, neuralgiích, při bolestech kloubů včetně rheumatoidního zánětu kloubů, při degenerativních onemocněních kloubů, dně a při ankylosující spondylitidě, bursitidě, u spálenin
- 13 CZ 300531 B6 a úrazů. Mimo to je možno použít tuto kombinace také v případě, že nemají být podávány nesteroidní protizánětlivé látky, jako je tomu u nemocných s žaludečními vředy, zánětem žaludeční sliznice, střevní sliznice nebo sliznice tlustého střeva, při krvácení do zažívací soustavy, při poruchách srážení krve včetně anemie, např. v případě hypoprothrombinemie, hemofilie nebo jiných krvácí vých stavů, u onemocnění ledvin, před chirurgickými zákroky nebo v případě podávání antikoagulačních látek.
V případě lékových forem se zpomaleným uvolněním účinné látky podle vynálezu je obvykle možno udržet účinnou koncentraci v krevním oběhu bez zvýšení výskytu nebo intenzity vedlejších účinků, jako jsou zvracení, nucení na zvracení nebo obluzení, které se často pozorují při vyšších koncentracích opiátů v krevním oběhu. Tímto způsobem je také možno snížit nebezpečí vzniku návyku.
Kombinací inhibitoru COX-2 a opiátu ve farmaceutickém prostředku pro perorální podání je možno zpracovat tak, aby se účinné látky mohly podávat pouze jednou denně. V tomto případě je možno dosáhnout zvláště nízkého výskytu nežádoucích účinků a je možno použít nižší denní dávky při dosažení účinného potlačení bolestivých pocitů.
Kombinaci inhibitoru COX-2 a opiátu je možno zpracovávat spolu s běžnými pomocnými látkami. Jde o přijatelné organické nebo anorganické nosiče, vhodné pro perorální podání nebo pro podání parenterální, nitrožílní, podkožní, enterální, podání nosní sliznicí nebo jakékoliv jiné podání. Z těchto nosičů lze uvést např. vodu, roztoky solí, alkoholy, arabskou gumu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, uhlohydráty, jako laktózu, amylózu nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, oxid křemičitý, parfémy, parafin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin s pentaerythritolem, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon a podobně. Farmaceutické prostředky je možno sterilizovat a v případě potřeby je možno je mísit s dalšími pomocnými látkami, jako jsou kluzné látky, konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva, látky pro úpravu chuti a podobně. Do těchto farmaceutických prostředkuje také možno přidávat další účinné látky, např. další látky s analgetickým účinkem. Pro parenterální podání budou vhodné roztoky ve vodě nebo v oleji a také suspenze a emulze ve vodě nebo v oleji a implantáty, mimo to je možné použít čípky. Obvyklou lékovou formou jsou ampule. Pro perorální podání jsou zvláště vhodné tablety, dražé, kapaliny, kapky, Čípky nebo kapsle, zejména ze želatiny. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou obsahovat celou řadu běžných netoxických pomocných látek, obvykle užívaných pro výrobu tablet. Jde zejména o inertní ředidla, jako je laktóza, o granulační Činidla a desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, o kluzné látky, jako je stearan horečnatý a o pojivá, např. škrob. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem pro lepší vzhled nebo pro zpomalené uvolnění účinné látky. Vhodnou lékovou formou jsou také kapsle z tvrdé želatiny, které obsahují účinnou látku ve směsi s inertním ředidlem.
Vodné suspenze, které obsahují svrchu uvedenou kombinaci látek mohou také obsahovat různé pomocné látky, např. činidla, napomáhající vzniku suspenze, jako jsou syntetické pryže, např. hydroxypropylmethyleelulóza nebo přírodní gumy. Suspenze v oleji je možno připravit tak, že se uvede směs účinných látek do suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji. Tyto suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako včelí vosk nebo cetylalkohol. Sirupy, elixíry a podobně mohou obsahovat v nosném prostředí také sladidlo. Injekční roztoky se rovněž připravují při použití vhodných kapalných nosných prostředí, suspenzních činidel apod. Je také možno účinnou látku lyofílizovat a uložit například do lahvičky pro přípravu injekčního roztoku těsně před použitím.
Do farmaceutických prostředků podle vynálezu je možno přidávat kromě uvedené kombinace látek ještě další látky, v některých případech je možno dosáhnout dalšího synergního účinku. Jako příklad těchto dalších látek lze uvést nesteroidní protizánětlivé látky, jako jsou ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen,
-14 CZ 300531 B6 piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suproíěn. aminoprofen, kyselina tiaprofenová, fluprofen, kyselina bucloxová, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselina mefenamová, kyselina meclofenamová, kyselina flufenamová, niflumová nebo tolfenamová, diflurisal, flufenisal, piroxieam, sudoxicam nebo isoxicam a podobně. Dalšími vhodnými přídatnými látkami jsou acetaminofen, aspirin a další neopioidní analgetické látky.
Lékové formy s řízeným uvolněním účinných látek
Inhibitor COX—2 a opioidní analgetická látka ve vzájemné kombinaci mohou být zpracovány na prostředky pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky. Může jít o tablety, povlékané tablety nebo prostředky, obsahující větší množství malých částic, tak, jak jsou v oboru běžně vyráběny. Tyto lékové formy mohou popř. obsahovat také specifický nosič pro zpomalené uvolnění, který se zpracovává do matrice spolu s opioidní látkou nebo se nanáší ve formě povlaku.
Lékové formy se zpomaleným uvolněním účinné látky mohou obsahovat opioidní látku ve formě pro zpomalené uvolnění a inhibitor COX-2 ve formě pro zpomalené uvolnění nebo pro okamžité uvolnění. Inhibitor COX-2 může být zpracován spolu s matricí pro zpomalené uvolnění, která již obsahuje opioidní látku nebo může být zapracován do povlaku nebo může tvořit oddělenou vrstvu pro zpomalené uvolnění nebo vrstvu pro okamžité uvolnění nebo může být do prostředku zařazen ve formě prášku nebo granulátu, např. v želatinových kapslích. Léková forma může obsahovat také obě složky kombinace odděleně ve formě pro zpomalené uvolnění nebo inhibitor COX-2 ve formě pro zpomalené uvolnění a opioidní analgetickou látku ve formě pro zpomalené uvolnění nebo pro okamžité uvolnění.
Léková forma pro perorální podání může mít formu granulátu, malých kuliček, pelet a/nebo jiných Částic. Toto velké množství menších Částic, určené k udržení požadované koncentrace opiátu v průběhu času může být uloženo do kapsle nebo může být zpracováno na jinou pevnou lékovou formu pro perorální podání.
V jednom z výhodných provedení vynálezu může být léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky tvořena částicemi s průměrem 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm s obsahem účinné látky.
V některých provedeních mohou částice obsahovat matrici pro obvyklé uvolnění účinné látky s obsahem opiátu spolu s inhibitorem COX-2 nebo bez tohoto inhibitoru. Tyto částice se pak opatří povlakem pro zpomalené uvolnění v těch provedeních, kde inhibitor COX-2 má být okamžitě uvolněn, neboje možno částice, které obsahují pouze opiát podávat společně s dalším prostředkem pro okamžité uvolnění účinné látky, který je uložen do téže želatinové kapsle nebo je podáván odděleně. Vjiném provedení jsou částice tvořeny inertními kuličkami, kteréjsou opatřeny povlakem opiátu spolu s inhibitorem COX-2 nebo bez tohoto inhibitoru. Pak je možno nanést na kuličky povlak, zpomalující uvolnění účinné látky.
Částice jsou s výhodou opatřeny povlakem filmu z materiálu, kteiý dovoluje uvolnění opiátu nebo jeho soli a popř. inhibitoru COX-2 stálou rychlostí do vodného prostředí. Tento film se tvoří tak, aby bylo dosaženo požadované rychlosti uvolnění in vitro. Obvykle jde o pevný kontinuální film, který je hladký a může v sobě udržet pigmenty a další přísady, dále musí být povlak netoxický, inertní, ne lepivý a musí zajistit přijatelný vzhled lékové formy.
Povlaky
Lékové formy podle vynálezu mohou popř. opatřeny povlakem jednoho nebo většího počtu materiálů pro řízené uvolnění účinné látky nebo pro ochranu lékové formy. V jednom z možných provedení mohou povlaky zajistit uvolnění, které závisí nebo nezávisí na pH prostředí, např. po
- 15 CZ 300531 B6 vystavení účinku žaludeční kyseliny. Povlak, závislý na pH, slouží k uvolnění opiátu v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku nebo tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo vstřebávání, které zajistí účinnou koncentraci nejméně po dobu 12 hodin, s výhodou až po dobu 24 hodin a tím i potlačení bolestivých pocitů nemocného po tuto dobu. V případě, že je žádoucí použít povlak, nezávislý na pH, jde o zajištění optimálního uvolnění účinných složek nezávisle na změnách pH v okolí, např. v zažívací soustavě. Je také možno připravit lékové formy, z nichž se uvolní část obsažené dávky v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku a zbytek se uvolní v jiné oblasti zažívací soustavy, např. v tenkém střevě.
Lékové formy podle vynálezu, které využívají povlaků, závislých na pH mohou také zajistit efekt opakovaného účinku tak, že se nechráněná účinná látka uloží jako povlak na enterosolventní povlak, takže se uvolní v žaludku a její zbytek, který je tímto povlakem chráněn, se pak uvolní v dalších částech zažívací soustavy. Z povlaků, závislých na pH je pro tyto účely možno použít např. šelak, acetátftalát celulózy CAP, polyvinylacetátftalát PVAP, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a kopolymery esterů kyseliny metakrylové, zein a podobně.
V některých výhodných provedeních může být substrát, tzn. jádro tablety nebo částice matrice s obsahem opiátu spolu s inhibitorem COX-2 nebo bez něj opatřen povlakem z hydrofobního materiálu, který se volí ze skupiny (i) alkylcelulóza, (ii) polymerakrylové kyseliny nebo (iii) směsi těchto látek. Takový povlak je možno nanášet ve formě organického nebo vodného roztoku nebo disperze. Povlak může být nanesen v množství 2 až 25 % substrátu pro dosažení požadovaného profilu uvolnění účinných složek. Lékové formy tohoto typu byly podrobně popsány např. v patentových spisech US5273 760a také US 5 286 493 (Euro-Celtique).
Další příklady lékových forem se zpomaleným uvolněním účinné látky a příslušných povlaků pro toto použití je možno nalézt v patentových spisech US 5 324 351,US5356 467 a US 5 472 712. Alkylcelulózové polymery
Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou hydrofobní materiály, které jsou velmi vhodné pro tvorbu povlaků na lékových formách podle vynálezu, zejména na malých částicích. Výhodným polymerem tohoto typu je ethylcelulóza, přestože je možno použít i další celulózové a/nebo alkylcelulózové polymery, a to jednotlivě nebo v kombinaci jako výlučný materiál nebo jako část materiálu pro tvorbu hydrofobního povlaku na lékových formách podle vynálezu.
Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek AquacoatR (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Tento prostředek se připravuje rozpuštěním ethylcelulózy v organickém rozpouštědle, nemísitelném s vodou a pak emulgací roztoku ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci za vzniku kapiček s rozměrem menším než 1 mikrometr se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž vznikne pseudolatex. Do tohoto materiálu se v průběhu výroby nepřidává změkčovadlo, tzn. že těsně před použitím pro tvorbu povlaku je pak za potřebí tento materiál smísit s příslušným změkčovadlem.
Jinou běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek SureleaseR (Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania, USA). Tento výrobek se připravuje přidáním změkčovadla do disperze v průběhu výroby. Postupuje se tak, že se připraví horká tavenina polymerů, změkčovadla, kterým je dibutylsebakat a stabilizátoru, kterým je kyselina olejová jako homogenní směs, která se pak ředí alkalickým roztokem za vzniku vodné disperze, kterou je možno přímo nanášet na substráty.
Akrylové polymery
V dalším výhodné provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaků pro řízení uvolnění farmaceuticky přijatelný polymer kyseliny akrylové, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyano-16CZ 300531 B6 ethy lmethakry lát, polyakrylová kyselina, polymethakrylová kyselina, kopolymery alkylamidu kyseliny methakiylové, polymethylmetakrylát, polymethakrylát, kopolymer polymethylmethakrylátu, póly akry lam id, kopolymer aminoalkylmethakrylátu, anhydrid kyseliny polymethakrylové a kopolymery glycidyl methakrylátu.
V jednom z výhodných provedení je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem methakrytátových kopolymerů s obsahem aminoskupin nebo amoniových skupin. Tento typ kopolymeru jev oboru velmi dobře znám aje popsán v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakiylové s nízkým obsahem kvartémích amoniových skupin.
Aby bylo možno dosáhnout požadované rychlosti rozpouštění, může být zapotřebí začlenit dva nebo větší počet tohoto typu kopolymerů s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, např. s různým molámím poměrem kvartémích amoniových skupin k neutrálnímu esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové.
Některé polymery typu esterů kyseliny methakrylové jsou vhodné pro výrobu povlaků, závislých na hodnotě pH. Existuje např. skupina kopolymerů, připravených z diethy lam i noethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové. Tyto látky se běžně dodávají pod obchodním názvem Eudragitft (Rohm Tech, lne.) v několika typech. Např. Eudragit E je kopolymer methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná, při pH přibližně do 5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná při pH do 6,5 a rozpouští se při pH vyšším než 7. Eudragit RL a Eudragit RS bobtnají ve vodě a množství vody, absorbované těmito polymery závisí na pH, avšak rozpouštění lékových forem s povlakem těchto látek je na hodnotě pH nezávislé.
V některých výhodných provedeních je akrylový povlak tvořen směsí dvou laků z akrylové pryskyřice, běžně dodávanou pod obchodními názvy Eudragit RL300 a Eudragit RS300. V obou případech jde o kopolymery esterů kyseliny alkrylové a methakrylové s nízkým obsahem amo30 niových skupin vzhledem ke zbývajícím neutrálním esterovým skupinám kyseliny akrylové a methakrylové. V Eudragitu RL300 je tento poměr 1:20 a v Eudragitu RS300 je tento poměr 1:40. Střední molekulová hmotnost je v obou případech 150 000. Kódové označení RL znamená vysokou permeabilitu, označení RS nízkou permeabilitu těchto prostředků. Obě směsi jsou nerozpustné ve vodě i v prostředí zažívací soustavy. Vytvořené povlaky však bobtnají a tím se stávají ve vodných roztocích i v prostředí zažívací soustavy propustnými.
Uvedené disperze je možno mísit v jakémkoliv poměru pro dosažení výsledného prostředku s požadovaným profilem rozpouštění účinných látek. Farmaceutické prostředky s žádoucím zpomaleným uvolněním účinné látky je možno připravit např. při použití povlaku, který obsahuje
1 00 % Eudragitu RL, 50 % Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS a 10 % Eudragitu RL a 90 %
Eudragitu RS. Je však zřejmé, zeje možno použít i jiné akrylové polymery, např. Eudragit L.
Změkčovadla
V těch provedeních vynálezu, v nichž je povlak tvořen vodnou disperzí hydrofobního materiálu je použitím účinného množství změkčovadla ve vodné disperzi tohoto hydrofobního materiálu možno dále zlepšit fyzikální vlastnosti výsledného povlaku. Vzhledem k tomu, že etylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří za obvyklých podmínek ohebné filmy, je výhodné do povlaku zařadit změkčovadlo před jeho použitím. Množství změkčovadla v roztoku pro tvorbu povlaků se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 50 % hmotnostních, vztaženo na množství hydrofobní látky. Koncentraci změkčovadla je možno určit běžnými předběžnými pokusy.
Příkladem vhodných změkčovadel pro ethylcelulózu mohou být ve vodě nerozpustná změkčo55 vadla, jako jsou dibuthylsebakat, diethylftalát, triethylcitrat, tributylcitrat a triacetin, přesto že je
-17CZ 300531 B6 možno použít i jiná, ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej a pod. Zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu je triethy 1 citrát.
Jako příklady vhodných změkčovadel v případě použití akrylových polymerů lze uvést estery kyseliny citrónové, jako tri ethyl citrát NFXVI, tributyl citrát, dibutyl ftalát a 1,2-propy lenglykol. Dalšími změkčovadly, kterými je možno zvýšit elastičnost filmů, vytvořených z akrylových polymerů jsou polyethylenglykoly, propylenglykol, diethylftalát, ricinový olej a triacetin, tyto materiály jsou vhodné zejména při použití roztoků Eudragitů RL/RS. Zvláště vhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy je triethylcitrát.
Bylo dále prokázáno, že přidáním malých množství mastku snižuje tendenci vodných disperzí k lepivosti a po přidání mastku se povlaky také snadno leští,
Způsob výroby povlečených kuliček
V případě, že se vodná disperze hydrofobního materiálu užije k povlékání kuliček z inertního farmaceutického materiálu, např. kuliček nu pariel 18/20, je pak možno výsledné stabilizované pevné kuličky, opatřené povlakem pro řízené uvolnění uložit do želatinových kapslí do množství dostatečném k dosažení požadovaného účinku po požití a po styku s žaludeční kyselinou nebo jiným prostředím.
Stabilizované kuličky podle vynálezu pomalu uvolní účinnou látku po použití a po působení žaludeční tekutiny a pak tekutiny ve střevě. Parametry uvolnění je možno měnit např. změnami množství povlaku z hydrofobního materiálu, změnami množství přidaného změkčovadla a podmínkami jeho přidávání, nebo také přidáním dalších složek nebo pomocných látek apod. Rychlost rozpouštění výsledné lékové formy je možno modifikovat také zvýšením nebo snížením tloušťky výsledného povlaku pro zpomalené uvolnění.
Kuličky nebo jiné sferoidní útvary, opatřené povlakem látky s léčebným účinkem je možno připravit např. tak, že se účinná látka rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se pak stříká na substrát, např. na svrchu uvedené inertní kuličky. Před nanášením povlaku je možno přidat další složky tak, aby se opiát snáze vázal na inertní materiál nebo k dosažení barevného roztoku apod. Je např. možno přidávat produkt s obsahem hydroxypropylmethylcelulózy a popř. barviva, např. prostředku OpadryR (Colorcon lne.) k roztoku pro výrobu povlaku, roztok se pak např. 1 hodinu mísí před nanesením na kuličky. Výsledný povlečený substrát je pak popř. možno opatřit dalším bariérovým povlakem k oddělení účinné látky od povlaku pro zpomalené uvolnění. Jako příklad vhodné látky pro tvorbu bariérového povlaku lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu. Je však možno zásadně použít jakoukoliv látku, vytvářející film. Bariérový povlak by neměl ovlivnit rychlost rozpouštění výsledného produktu.
Takto získané kuličky by pak měly být opatřeny vodnou disperzí hydrofobního materiálu. Vodná disperze s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, např. triethylcitrátu. K tomuto účelu je možno použít běžně dodávané, předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, jako prostředky AquacoatR nebo Surelease*. V případě použití Surelease není zapotřebí odděleně přidávat změkčovadlo. Je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako je Eudragit.
Roztok pro tvorbu povlaku s výhodou obsahuje kromě látky pro tvorbu filmu ještě změkčovadlo, rozpouštědlo, zejména vodu a barvivo pro dosažení lepšího vzhledu prostředku nebo pro odlišení dávky produktu. Barvivo může být přidáváno do roztoku s obsahem účinné látky místo do roztoku hydrofobního materiálu. Je např. možno přidat barvivo k prostředku Aquacoat v alkoholovém roztoku nebo jako disperzi v propylenglykolu, může jít o laky na bázi hliníku s přísadou látky, snižující průhlednost, např. oxidu titaničitého. Je však možno použít jakýkoliv vhodný postup pro úpravu barvy výsledného farmaceutického prostředku. Vhodnými složkami pro zbarvení
-18 CZ 300531 B6 prostředku v případě, že se užívá vodná disperze akrylového polymeruje oxid titaniěitý ve směsi s barevnými pigmenty, např. na bázi oxidů železa. Zařazení pigmentů však může dále zpomalit uvolnění účinné látky.
Vodná disperze hydrofobního materiálu s přísadou zrněkčovadla může být nanášena na substrát s obsahem účinné látky postřikem při použití jakéhokoliv běžného zařízení. Výhodným postupem je použití Wursterova vířivé vrstvy. V tomto zařízení se ze spodní strany vede proud vzduchu, kteiý víří materiál jádra a zajistí usušení kuliček po postřiku roztokem akrylového polymeru. Tímto způsobem je možno nanést dostatečné množství vodné disperze hydrofobního materiálu, takže je možno dosáhnout předem stanovené rychlosti řízeného uvolnění účinné látky v případě, že je povlečený substrát vystaven působení vodného roztoku, např. žaludeční kyseliny. Po nanesení povlaku hydrofobního materiálu je možno lékovou formu opatřit ještě povlakem filmu, např. při použití OpadryR. Tento další povlak má za účel snížit slepování kuliček.
Uvolnění účinných látek z této lékové formy s řízeným uvolněním je možno dále ovlivnit přidáním látek modifikujících rychlost uvolnění nebo tak, že se povlak opatří jedním nebo větším počtem průchodů. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, rozpustnému ve vodě, je mimo jiné určen rychlostí uvolnění a rychlostí rozpouštění zvoleného materiálu.
Materiály, které mohou modifikovat rychlost uvolnění jsou např. materiály, které mohou vytvořit póry a mohou být organické nebo anorganické. Jde o materiály, které je možno rozpouštět nebo vyluhovat z povlaků v prostředí, do něhož se léková forma dostane. Jde zejména o hydrofilní materiály, např. o hydroxypropylmethylcelulózu.
Povlaky pro řízené uvolnění účinné látky mohou také obsahovat činidla, napomáhající rozrušení těchto povlaků, např. škroby nebo gumy.
Tyto povlaky mohou rovněž obsahovat materiály, při jejichž použití může vzniknout mikroporézní laminát, např. póly karbonáty, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité s opakujícím se zbytkem kyseliny uhličité v polymemím řetězci.
Činidlem pro modifikování rychlosti uvolnění účinné látky může být také semipermeabilní polymer.
Ve výhodných provedeních je možno činidlo pro modifikaci rychlosti uvolnění volit ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearaty kovů a směsi těchto látek.
Povlaky pro řízené uvolnění podle vynálezu mohou také být opatřeny alespoň jedním otvorem, průchodem apod. Tyto útvary je možno vytvořit postupy, které byly“popsány v patentových spisech US 3 845 770, US 3 916 889, US 4 063 064 a US 4 088 864. Vytvořený průchod může mít jakýkoliv průřez, např. kruhový, trojúhelníkový, elipsovitý, čtvercový, nepravidelný apod. Kuličky, vytvořené z matrice
V dalších provedeních vynálezu je možno vytvořit lékovou formu s řízeným uvolněním při použití matrice, opatřené povlakem pro řízené uvolnění, tak, jak byl popsán svrchu. Při výrobě těchto lékových forem je také možno použít matrici pro řízené uvolnění, kterou je možno nastavit rozpouštěním in vitro v předem zvoleném rozmezí, navíc v závislosti na pH nebo bez této závislosti. Vhodné materiály pro zařazení do takové matrice budou záviset také na materiálu matrice.
Matrice může např. kromě opiátu a popř. inhibitoru COX-2 obsahovat ještě následující materiály:
Hydrofilní a/nebo hydrofobní materiály, např. gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice nebo materiály, odvozené od bílkovin. Je však možno použít jakékoliv farmaceuticky přijatelné hydro- 19 CZ 300531 B6 fobní nebo hydrofilní materiály, které mohou zajistit řízené uvolnění účinné látky a které tají nebo měknou v použitelné rozmezí teplot tak, aby je bylo možno spolu s ostatními složkami vytlačovat.
Poživatel né substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem, obsahující 8 až 50 a zvláště 12 až 40 atomů uhlíku, např. mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearyl alkohol a polyalkylenglykoly.
Z těchto polymerů jsou výhodnými materiály akrylové polymery, zvláště EudragitR RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkyleelulózy a karboxyalkylcelulózy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.
V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, má tento uhlovodík s výhodou teplotu tání 25 až 90 °C. Z materiálů s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou obsahuje léková forma pro perorální podání až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylen glykolu.
Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny alkylcelulóza, polymery a kopolymery kyseliny akrylové a metakrylové, šelak, zeín, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogen ováný rostlinný olej nebo směsi těchto látek. Ve výhodných provedeních vynálezu se hydrofobní materiál volí ze skupiny farmaceuticky přijatelných polymerů kyseliny akrylové, jako jsou kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, methylmethakrylát a jeho kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, kopolymery aminoalkyimethakrylátu, kyselina polyakrylová a polymethakrylová, kopolymery kyseliny methakrylové s alkylaminem, polymethylmethakrylát, anhydrid kyseliny polymethakry lové, polymethakry lát, polyakrylamid a také kopolymery glycidyl methakrylátu. V dalších provedeních je možno hydrofobní materiál zvolit z hydroxyalkylcelulóz, jako je hydroxypropylmethylcelulóza a ze směsí těchto materiálů s předchozími materiály.
Výhodné hydrofobní materiály jsou ty materiály, které jsou ve vodě nerozpustné a mají méně nebo více vyjádřenou hydrofi lnost a/nebo hydrofobnost. S výhodou mají tyto materiály teplotu tání 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Může jít o přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako laury I-, myristyl-, stearyl- cetyl- nebo s výhodou četo stearylal koho 1, mastné kyseliny včetně jejich esterů, glyceridy mastných kyselin, jako mono, di a triglyeeridy, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselina stearová, stearyl alkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovou kostrou. Vhodnými vosky jsou například včelí vosk nebo kamaubový vosk. Pro účely vynálezu se voskovitá substance definuje jako jakýkoliv materiál, které je běžně pevný při teplotě místnosti a má teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.
Vhodné hydrofobní materiály, které je možno použít v souvislosti s předmětem vynálezu zahrnují poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem s obsahem 8 až 50 a zvláště 12 až 40 atomů uhlíku, jako jsou mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání 25 až 90 °C. Z uvedených materiálů jsou zvláště výhodné pro určitá provedení alifatické alkoholy. Léková forma pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho uhlovodíku ze svrchu uvedené skupiny.
Ve výhodném provedení zahrnuje matrice 2 nebo větší počet hydrofobních materiálů. Tyto další hydrofobní materiály se s výhodou volí z přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a směsí těchto látek. Jako příklady lze uvést včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearyl alkohol.
-20CZ 300531 B6
V jednom provedení je vhodná matrice tvořená nejméně jednou ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózou, nejméně jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popř. alespoň jedním polyalkylenglykolem. Jako hydroxy laky lcelulóza se s výhodou užije hydroxyalkyl celulóza o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, např. hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyl methy lcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě pro perorální podání bude určováno především požadovanou rychlostí uvolnění opiátu. Alifatickým alkoholem může být např. laurylalkohol, myristy lalkohol nebo steary lalkohol. Ve zvláště výhodném provedení se užije cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alkoholu bude opět záviset převážně na požadované rychlosti uvolnění opiátu. Bude také záviset na tom, zda materiál obsahuje polyalkylenglykol nebo zda tato látka není obsažena. V případě, že materiál polyalkylenglykol neobsahuje, bude léková forma s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alifatického alkoholu. V případě, že je přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol, mělo by celkové hmotnostní množství alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu tvořit 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy.
V jednom z provedení vynálezu určuje poměr hydroxy alky lcelulózy nebo akrylové pryskyřice k alifatickému alkoholu a polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění opiátu z lékové formy. Výhodná hodnota tohoto poměřuje v rozmezí 1:2 až 1:4 a zvláště v rozmezí 1:3 až 1:4.
Použitým polyalkylenglykolem může být např. po lypropy lengly kol nebo s výhodou polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost polyalkylenglykolu se pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000 a zvláště 1500 až 12 000.
Jiná vhodná matrice pro řízené uvolnění může být tvořena alkyl celulózou, zvláště ethylcelulózou, alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a popř. polyalkylenglykolem. V dalším výhodném provedení matrice zahrnuje nejméně dva hydrofobní materiály.
Kromě svrchu uvedených přísad může matrice pro řízené uvolnění účinné látky zahrnovat ještě vhodné množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, činidla pro tvorbu granulátu, barviva, látky pro úpravu chuti a jiné běžně užívané látky ve farmaceutickém průmyslu. Způsob výroby kuliček na bázi matrice
Aby bylo možno usnadnit přípravu lékové formy pro perorální podání s řízeným uvolněním podle vynálezu, je možno použít jakýkoliv způsob výroby matrice, tak jak se v oboru běžně užívá. Je možno postupovat např. tak, že se (a) vytvoří granulát, obsahující alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opiát nebo jeho sůl, (b) granulát s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s nejméně jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a(c) granulát se popř. zpracuje na požadovaný tvar a slisuje. Granulát se s výhodou vyrábí granulací za vlhka zvlhčením směsi hydroxyalky lcelulózy a opiátu vodou. Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se užije množství vody, které je 1,5 až 5krát a zvláště 1,75 až 3,5krát vyšší než suchá hmotnost opiátu.
V dalším možném provedení se do směsi přidává spolu s účinnou látkou sferonizační činidlo ke snadnějšímu zpracování směsi na sferoidní útvary. Výhodná je zejména mikrokrystalická celulóza. Je např. možno použít běžně dodávaný materiál Avicel PH 101 (FMC). V tomto provedení mohou sféroidy kromě účinné látky a sferonizačního činidle obsahovat ještě pojivo. Vhodná pojivá jsou známé látky, jde např. o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Výhodným pojivém je ve vodě rozpustná nižší hydroxyalky lcelulóza, jako hydroxy propy lcelulóza. Mimo to nebo místo toho mohou sferoidy obsahovat ještě ve vodě nerozpustný polymer, zvláště akrylový polymer nebo kopolymer, např. kopolymer ethylakrylátu a kyseliny methakrylovc nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro zpomalené uvolnění obvykle obsahovat hydrofobní materiál, např. (a) vosk jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem nebo (b) šelak nebo zein.
-21 CZ 300531 B6
Matrice, vytvořená vytlačováním taveniny
Matrice pro zpomalené uvolnění účinné látky je také možno připravit granulací taveniny nebo vytlačováním taveniny. Tyto postupy obvykle zahrnují roztavení hydrofobního materiálu, pevného za obvyklých podmínek, např. vosku s následným zapracováním práškové účinné látky do roztaveného materiálu. K vytvoření lékové formy se zpomaleným uvolněním účinné látky může být zapotřebí do směsi začlenit další hydrofobní látku, např. ethyl celulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer. Jako příklad granulace z taveniny je možno uvést předmět patentového io spisu US 4 861 598.
Přídatný hydrofobní materiál může být také tvořen jednou nebo větším počtem termoplastických látek typu vosku, nerozpustného ve vodě. Tyto látky jsou s výhodou méně hydrofobní než základní voskovitá látka. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolnění, měly by být jed15 notlivé látky ve směsi v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v žaludeční a střevní tekutině v průběhu počáteční fáze uvolnění. Použitelné ve vodě nerozpustné voskovité látky jsou takové látky, jejichž rozpustnost ve vodě je nižší než 1:5000, jde o hmotnostní poměr.
Kromě svrchu uvedených složek může taková matrice rovněž obsahovat vhodná množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky, usnadňující granulací, barviva, látky pro úpravu chuti a podobné farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Množství těchto látek má být dostatečné pro dosažení požadovaného účinku.
Kromě svrchu uvedených přísad může matrice pro vytlačování malých částic také obsahovat další materiály, obdobně jako svrchu, tzn. ředidla, kluzné látky, pojivá, barviva a látky pro úpravu chuti až do obsahu 50 % hmotnostních, vztaženo na celou směs.
Specifické příklady farmaceutických nosičů a pomocných látek pro výrobu lékových forem pro perorální podání je možno nalézt v publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, American
Pharmaceutical Association, 1986.
Vytlačování malých částic z taveniny
Základní materiál pro výrobu matrice vytlačování z taveniny je např. možno vytvořit a zpracová35 vat tak, že se nejprve smísí opioidní analgetikum s nejméně jedním hydrofobním materiálem a s výhodou také s dalším hydrofobním materiálem na homogenní směs. Tato homogenní směs se pak zahřívá na teplotu, při níž směs alespoň dostatečně měkne tak, aby mohla být vytlačována. Pak se homogenní směs vytlačuje za vzniku válcovitých útvarů. Tyto provazcovité útvary se s výhodou chladí a pak dělí na malé částice známým způsobem. Získané malé částice se pak roz40 dělí do jednotlivých dávek. Vytlačený materiál má s výhodou průměr 0,1 až 5 mm aje schopen zajistit uvolňování účinné látky po dobu 8 až 24 hodin.
Vytlačený materiál je možno získat také tak, že se hydrofobní materiál v příslušném množství přímo vloží do vytlačovacího zařízení spolu s účinnou látkou a popř. s pojivém, vytvoří se homo45 gen ní směs, která se vytlačuje, stejně jako svrchu a vytlačený materiál se zchladí, rozdělí na částice s rozměrem 0,1 až 12 mm a tyto částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout kontinuální výroby malých částic.
Průměr otvoru, jímž materiál vystupuje z vytlačovacího zařízení je možno měnit a tak upravovat průměr vytlačeného materiálu. Mimo to nemusí mít otvor vytlačovacího zařízení okrouhlý tvar. Může jít o štěrbinu, pravoúhelníkový tvar apod. Výsledný materiál je možno rozdělit na menší částice pomocí horkého drátu, nožů apod.
Vytlačený materiál ve formě malých částic může být např. granulát, může však jít také u kuličko55 vité částice nebo pelety v závislosti na tvaru otvoru vytlačovacího zařízení. Pro účely vynálezu se
-22 CZ 300531 B6 vždy uvažuje o větším počtu jednotek, které s výhodou mají podobný rozměr a/nebo podobný tvar a obsahují jednu nebo větší počet účinných látek a jednu nebo větší počet pomocných látek, z nichž s výhodou je obsažen také hydrofobní materiál, tak jak bylo svrchu uvedeno. Částice mohou mít délku 0,1 až 12 mm a průměr 0,1 až 5 mm, jak již bylo svrchu uvedeno. Mimo to je zřejmé, že částice mohou mít v uvedených rozměrech jakýkoliv geometrický tvar. Je však možno vytlačený materiál jednoduchým způsobem řezat na úseky s požadovanou délkou a ty pak rozdělit na jednotlivé dávky bez nutnosti sferonizace částic.
V jednom z výhodných provedení může léková forma pro perorální podání být připravena tak, že io se získané částice uloží do kapslí. Je např. možno vytlačené částice ukládat do želatinových kapslí v množství, které je dostatečné pro dosažení zpomaleného uvolnění účinné látky po styku s žaludeční tekutinou.
Podle dalšího výhodného provedení je možno příslušné množství malých částic slisovat na table15 tu pro perorální podání při použití běžného tabletovacího stroje. Postupy pro výrobu tablet lisováním nebo odléváním a kapslí z měkké a tvrdé želatiny jsou obecně známé a byly popsány např. v souhrnné publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, ed. ArthurOsol, 1 553-1 593, 1980.
Podle dalšího výhodného provedení je možno vytlačený materiál zpracovat na tablety způsobem, popsaným v patentovém spisu US 4 957 681 (Klimesch a další).
Popřípadě je možno systémy s větším množstvím částic, např. tablety opatřit povlakem, povlékat je možno také želatinové kapsle. Může přitom jít o povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky, tak, jak byl popsán svrchu. Takové povlaky obvykle obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, takže tvoří 2 až 30 % hmotnostních celé lékové formy, toto množství může být i vyšší v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité látky a na požadované rychlosti jejího uvolnění.
Lékové formy, získané vytlačováním z taveniny mohou dále obsahovat kombinace většího počtu částic s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek, a to před uložením do kapslí. Mimo to může tato léková forma rovněž obsahovat určité množství účinné látky, zpracované pro okamžité uvolnění k dosažení rychlého léčebného účinku. Tato účinná látka, zpracovaná pro okamžité uvolnění může být obsažena v oddělených mikročásticích v želatinové kapsli nebo může být nanesena jako povlak na povrch mikročástic po přípravě matrice s řízeným uvolněním účinné látky. Lékové formy podle vynálezu mohou tedy obsahovat také kombinaci kuliček s řízeným uvolněním účinné látky a kuliček s okamžitým uvolněním účinné látky k dosažení požadovaného účinku.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se zpomaleným uvolněním účinné látky uvolní účinnou látku s výhodou pomalu po požití a vystavení vlivu žaludeční a pak střevní tekutiny.
Rychlost uvolnění je možno měnit např. změnou použitého množství hydrofobního materiálu, úpravou množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu nebo zařazením dalších složek a pomocných látek, změnou způsobu výroby apod.
V dalších provedeních vynálezu se vytlačený materiál připravuje bez zařazení účinné látky, která se přidává k vytlačenému materiálu později. Takové prostředky obsahují účinnou látku ve směsi s vytlačenou matricí a tato směs se obvykle tabletuje za vzniku požadované lékové formy. Toto zpracování může být výhodné v těch případech, kdy použitá účinná látka je citlivá na teplotu, kterou je nezbytné použít pro měknutí hydrofobního materiálu a/nebo jiného materiálu pro zpomalení uvolnění účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-23 CZ 300531 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 2
Vyhodnocení kombinace morfinu a nabumetonu (příklad 1) a morfinu a meloxicamu (příklad 2)
V příkladech 1 až 2 byla sledována synergie inhibitoru COX-2 a opiátu sledováním účinku nabuio metonu v příkladu 1 a meloxicamu v příkladu 2 při běžném pokusu s bolestivými křečemi.
Nabumeton není svou povahou selektivní pro COX-2, byl však vyhodnocen vzhledem k tomu, že má jen velmi malý vliv na tvorbu vředové choroby. Nabumeton je prekurzor skutečného inhibitoru COX-2, kterým je kyselina 6-methoxy-2-naftyloctová, 6-MNA. jak je uvedeno v tabulce 1.
Nízký ulcerogenní potenciál nabumetonu může být způsoben tím, že tvorba 6-MNA závisí na hodnotě pH. Nedochází k ní při nízkém pH, které se vyskytuje např. v žaludeční sliznici. Jde tedy o funkční selektivnost pro COX-2. Při klinických pokusech se prokázalo, že nabumeton je velmi účinný a přitom při jeho použití nedochází k žaludečním potížím, zejména se netvoří vředy. U nemocných s osteoarthritidou byl nabumeton srovnáván s diclofenacem. Bylo prokázáno, že je stejně účinný jako diclofenac, který je nutno použít v dávce 1 500 mg denně, avšak žádný z 382 nemocných, léčených nabumetonem nepopisoval žaludeční potíže, jak bylo popsáno v publikaci S. H. Roth a další, J. RheumatoL, 21, 1 118, 1994. Nemocní, léčení nabumetonem byli mimo to sledováni po dobu jednoho roku. Výskyt vředů u těchto nemocných byl pouze v 0,5 % (PDR 1995, s. 2396).
Metody
Isobolografická analýza interakce účinných látek byla uskutečněna u myších samců ICR. V čase 0 byl perorálně podán meloxicam nebo nabumeton nebo pouze nosné prostředí. V čase 9 minut byl podán morfin nebo nosné prostředí, rovněž perorálně. V čase 29 minut byl intraperitoneálně podán fenyl-p-benzylchinon, PPQ v dávce 2 mg/kg. V čase 36 minut byly počítány břišní křeče u každé myši po dobu jedné minuty. V čase 40 minut byly ještě jednou počítány břišní křeče po dobu jedné minuty. Obvyklý počet byl 6 až 8 myší ve skupině pro jednu dávku.
Koncentrace morfinu, použitá pro sledování závislosti účinku na dávce byla 0,5, 1,2 a 5 mg/kg. Použitá dávka nabumetonu byla 20, 50, 100 a 300 mg/kg. Koncentrace meloxicamu pro tentýž účel byla 1,3, 10 a 50 mg/kg.
Inhibice křečí, vyvolaných podáním PPQ byla vypočítána v procentech podle následujícího vzta40 hu:
= 1 - ([celkový počet křečí při dvou odečtech po podání účinné látky] / [celkový počet křečí při dvou odečtech po podání prostředí]) x 100
ED50, tzn. dávka účinné látky, která vyvolá 50% inhibici byla stanovena pomocí nelineární regrese. V případě podání kombinace morfinu a meloxicamu nebo nabumetonu byl poměr vždy upraven na 1:10 nebo na 1:1000. Pro sledování kombinací byly použity následující směsi: morfin/nabumeton 0,36/36, 0,072/72, 0,1/100 a 0,144/144 mg/kg, morfin/meloxicam 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2 a 1,44/14,4 mg/kg. Dávka ED50 pro každou účinnou látku v kombinací byla stanovena jednoduchým výpočtem. ED50 pro příklad 1 s použitím nabumetonu a morfinu je dále uvedeno:
-24 CZ 300531 B6 nabumeton: morfin ED50 = 1,86 mg/kg perorálně (meze spolehlivosti 1,39 až 2,5, nabumeton ED50 92,1 mg/kg perorálně (mírná extrapolace) při použití křivky závislosti odpovědi na dávce pro kombinaci morfinu a nabume5 tonu 1:1 000
ED50 morfin = 0,06 (meze spolehlivosti 0,02 až 0,17)
ED50 nabumeton = 64,5.
Jak je zřejmé z hodnot ED50, zvýšil nabumeton statisticky významně účinek morfinu. Morfin io sice neovlivnil účinnost nabumeton statisticky významným způsobem, avšak posunul hodnoty
ED50 způsobem, z nějž je možno usoudit, že při zvýšení poměru nabumetonu k morfinu může docházet ke dvojité synergii. Na základě těchto výsledků je možno se domnívat, že při kombinaci ještě účinnějšího inhibitoru COX-2, jako je celecoxib dojde ke statisticky významné dvojité synergii. V takové kombinaci tedy dojde k významné potenciaci analgetického účinku celecoxibu opiátem.
Hodnoty ED50 pro příklad 2 (meloxicam): meloxicam: morfin ED50 - 1,86 mg/kg perorálně meloxicam ED50 = 15,2 mg/kg (mírná extrapolace) při kombinaci křivky při závislost dávky a účinku při poměru morfinu a meloxicamu 1:10 ED50 morfin = 0,62 mg/kg
ED50 meloxicam - 6,22 mg/kg
Jak je zřejmé z uvedených výsledků, meloxicam statisticky významně zvyšuje účinnost morfinu, zatímco morfin neovlivní účinek meloxicamu. I v tomto případě však byla účinnost meloxicamu o něco vyšší, 72 místo 45 %.
Vynález bude dále podrobněji vysvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 jsou znázorněny křivky závislosti účinku na dávce pro jednotlivé látky i pro jejich kombinace.
Na obr. 2 je znázorněn isobologram pro nabumeton v interakci s morfinem.
Na obr. 3 je znázorněn isobologram pro meloxicam v interakci s morfinem.
Údaje, získané v příkladech 1 a 2 jsou dále zobrazeny na obr. 1, na němž je znázorněn graf, v němž je vynesena inhibice v procentech jako ED50 proti dávce v mg/kg. Jsou uvedeny údaje o závislosti dávky a účinku pro samotný nabumeton, meloxicam a morfin a také pro kombinace nabumeton a morfin a pro meloxicam a morfin. Jak je zřejmé z obr. 1, neposunul morfin křivku závislosti odpovědi na dávce pro nabumeton ani pro meloxicam. Avšak nabumeton i meloxicam posunuly křivku závislosti účinku na dávce pro morfin, jak je na obr. 1 označeno šipkami.
Interakci morfinu a flusolidu je možno prokázat pomocí isobologramu. Příprava a podklady pro tvorby isobologramu jsou shrnuty např. v publikaci S. Loewe, Pharm. Rev., 9, 237, 1957.
Na obr. 2 je znázorněn isobologram pro interakci nabumetonu s morfinem při 95% mezích spolehlivosti. Diagonální čára, spojující hodnoty pro obě látky znamená jednoduchý adiční účinek při různých poměrech obou složek. Hodnoty ED50, spadající pod tuto křivku znamenají
-25 CZ 300531 B6 vyšší než adiční účinek. Jak je zřejmé z obr. 2, má kombinace nabumetonu a morfínu synergní účinek v poměrech uvedených v tabulce I.
Na obr. 3 jc znázorněn isobologram pro interakce meloxicamu s morfinem při 90% intervalu mezí spolehlivosti. Jak je zřejmé z obr. 3, také v případě kombinace nabumetonu a morfínu došlo k synergnímu účinku v poměrech těchto látek, uvedených v tabulce I.
V oboru je známo, že údaje pro myši, tak, jak jsou uvedeny v isobologramu je možno přenášet na jiné živočišné druhy, u nichž je známa analgetická dávka jednotlivých látek při perorálním podáio ní nebo je možno ji stanovit. Je tedy zřejmé, že tato základní korelace analgetických vlastností umožňuje i stanovení rozmezí dávek, které budou účinné u člověka.
Závěry
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními, odborníkům však bude zřejmé, že by bylo možno uskutečnit řadu různých změn a běžných modifikací, aniž by přitom došlo k odchylkám od smyslu vynálezu. Bylo by např. možno měnit dávky účinných látek k dosažení specifických farmako logických účinků a také poměry opioidních analgetických látek k určitým inhibitorům COX-2, dále by také bylo možno měnit lékové formy a způsob podání.
Všechny takové změny a modifikace budou spadat do rozsahu předmětu vynálezu.
Claims (25)
- 25 PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání, vyznačující se tím, že obsahuje analgetickou kombinacia) alespoň jednoho inhibitoru COX-2 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ab) oxykodon nebo morfin a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž inhibitor COX-2 má alespoň 9krát vyšší specifičnost pro COX-2 než pro COX-1 in vivo při35 stanovení pomocí hodnoty EDJ0 a/nebo in vitro při stanovení pomocí hodnoty IC50.
- 2. Farmaceutická léková forma podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že sestává za) alespoň jednoho inhibitoru COX-2 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ab) oxykodonu nebo morfínu a/nebo alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, ve které oxykodon nebo morfin a/nebo jeho alespoň jedna farmaceuticky přijatelná sůl a alespoň jeden inhibitor COX-2 a/nebo jeho45 alespoň jedna farmaceuticky přijatelná sůl, jsou ve formě, upravené pro perorální podání, podání ve formě implantátu, parenterální podání, podání pod jazyk, rektální podání, místní podání nebo podaní inhalací.
- 4. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, která je upravena ve formě tablet, ve50 formě s obsahem většího počtu částic pro perorální podání, ve formě roztoku, suspenze nebo elixíru pro perorální podání, ve formě čípku nebo ve formě tablety pro vstřebávání ústní sliznicí.
- 5. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, kteráje upravena na pevnou formu pro perorální podání, s výhodou na kapsli.-26CZ 300531 B6
- 6. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se inhibitor COX-2 volí ze skupiny celecoxib, 5-brom-s-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methyl sul fony 1)fenyl]thiofen, flosulid, meloxicam, rofecoxib, kyselina 6-methoxy-2-naftyloctová, nabumeton, nimesulíd, N-[2--(eyklohexyloxy)—4-nitrofenylj-methansulfonamid, 1-fluor—4—[2-[4-(methyl5 sulfonyl)-fenyl]-l-cyklopenten-l-yl]benzen, 5-(4~fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfony1)feny1]-3trifluormethy 1-1 H-pyrazol, N-[3-(formylamino)—4-oxo-6-fenoxy-4H- l-benzopyran-7-yl]methansulfonamid, směsi těchto látek ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že inhiio bítor COX-2 volí ze skupiny celecoxib, flosulid, meloxicam, nabumeton, nimesulíd, N-[3(formylamino}-4-oxo—6—fenoxy—4 H-l—benzopyran-7-yl] methan sulfonamid, rofecoxib a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, přičemž poměr oxykodonu nebo morfinu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k celecoxibuje 0,001 až 10,15 poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k flusol idu je 0,0001 až 1, poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k meloxicamu je 0,0001 až 1, poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k nabumetonu je 0,0001 až 1, poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné25 soli k nimesulidu je 0,0001 až 1, poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k N-[3-(formylamino)—4—oxo—6—fenoxy—4 H-l-benzopyran-7—yljmethansulfonamídu je 0,0001 až 1 a poměr oxykodonu a/nebo ekvivalentního množství alespoň jedné jeho farmaceuticky přijatelné soli k rofecoxibu je 0,0001 až 1.
- 8. Farmaceutická léková forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že pevná forma35 pro perorální podání obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování.
- 9. Farmaceutická léková forma podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že obsahuje 2,5 až 800 mg oxykodonu nebo morfinu a/nebo ekvivalentní množství alespoň jedné farmaceuticky přijatelné soli této látky ve formě pro perorální podání s prodlouženým uvolňová40 ním účinné látky, přičemž inhibitor COX-2 má alespoň 9x vyšší specifičnost pro COX-2 než pro COX-1 in vivo (při stanovení ED50) a/nebo in vitro (při stanovení hodnoty IC50).
- 10. Farmaceutická léková forma podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje 40 mg oxykodonu nebo ekvivalentní množství jeho farmaceuticky přijatelné soli45 a 4 mg nimesulidu ve formě, vhodné pro perorální podání.
- 11. Použití farmaceutické lékové formy podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.50
- 12. Použití podle nároku 11, při němž léková forma pro orální podání obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování.
- 13. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje rofecoxib a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.-27CZ 300531 B6
- 14. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje celecoxib a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 15. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako5 inhibitor COX-2 obsahuje meloxicam a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 16. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX—2 obsahuje nimesulid a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.ío
- 17. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje nabumeton a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 18. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje 5—(4—fl uo rfeny 1)—l—£4—( methyl sul fony l)fenyl]-3-tr i fluormethyl-lH15 pyrazol a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 19. Farmaceutická léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor COX-2 obsahuje N-[3-( formy lam ino)-4-oxo-6-fěnox\MH- l-benzopyran-7-yl ]methansulfonamid a/nebo alespoň jednu jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 20. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je rofecoxib a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 21. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je celecoxib a/nebo alespoň jedna25 jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 22. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je meloxicam a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.30
- 23. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je nimesulid a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 24. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je nabumeton a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 25. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je 5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]“3-trifluormethyl-lH-pyrazol a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.40 26. Použití podle nároku 11, při němž inhibitorem COX-2 je N [3 (formylamino> 4 oxo- 6 fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl]methansulfonamid a/nebo alespoň jedna jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5919597P | 1997-09-17 | 1997-09-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000975A3 CZ2000975A3 (cs) | 2000-09-13 |
CZ300531B6 true CZ300531B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=22021415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20000975A CZ300531B6 (cs) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání a její použití |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6552031B1 (cs) |
EP (2) | EP1014886B1 (cs) |
JP (1) | JP5077903B2 (cs) |
KR (1) | KR100444195B1 (cs) |
CN (1) | CN1241567C (cs) |
AT (2) | ATE462435T1 (cs) |
AU (1) | AU742097B2 (cs) |
BR (1) | BR9812342A (cs) |
CA (1) | CA2303309C (cs) |
CY (2) | CY1106044T1 (cs) |
CZ (1) | CZ300531B6 (cs) |
DE (2) | DE69841590D1 (cs) |
DK (1) | DK1518555T3 (cs) |
ES (2) | ES2235365T3 (cs) |
HK (1) | HK1030736A1 (cs) |
HU (2) | HU227855B1 (cs) |
IL (1) | IL134987A0 (cs) |
NO (2) | NO325884B1 (cs) |
NZ (2) | NZ529978A (cs) |
PL (1) | PL191966B1 (cs) |
PT (2) | PT1014886E (cs) |
RS (1) | RS49982B (cs) |
RU (1) | RU2232600C2 (cs) |
SI (1) | SI1518555T1 (cs) |
TR (1) | TR200001041T2 (cs) |
UA (1) | UA72193C2 (cs) |
WO (1) | WO1999013799A1 (cs) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
WO2000029022A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
NZ513924A (en) * | 1999-03-01 | 2001-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
GB9923738D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
ECSP003851A (es) * | 1999-12-22 | 2002-05-23 | Pharmacia Corp | Composicon de liberacion doble de un inhibidor ciclooxigenasa-2 |
NZ520554A (en) * | 2000-02-08 | 2005-08-26 | Euro Celtique S | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
DE10025948A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
EA200802070A1 (ru) * | 2000-06-13 | 2009-06-30 | Вайет | Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2 |
US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
US20040033938A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-02-19 | Britten Nancy J. | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
US7071220B2 (en) * | 2000-09-18 | 2006-07-04 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
JP2004512354A (ja) | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ヒドロコドン放出制御製剤 |
US20040054004A1 (en) * | 2001-01-12 | 2004-03-18 | Weidner Morten Sloth | Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, in flammation, hypersensitivity or pain |
US7695736B2 (en) * | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
US20040105883A1 (en) * | 2001-04-17 | 2004-06-03 | Ping Gao | Pharmaceutical dosage form capable of maintaining stable dissolution profile upon storage |
DK1416842T3 (da) * | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE60232417D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US7338971B2 (en) * | 2001-08-30 | 2008-03-04 | El-Naggar Mawaheb M | Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders |
US20050159439A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-07-21 | Marco Pappagallo | Management of postoperative pain |
DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
OA12778A (en) * | 2002-02-19 | 2006-07-06 | Adcock Ingram Ltd | Pharmaceutical combination of COX-2 inhibitors andipiates. |
GB0206505D0 (en) * | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
EP1894562B1 (en) * | 2002-08-15 | 2010-12-15 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
PT1562567T (pt) * | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
DE10254785A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren |
CN101797221B (zh) | 2002-12-13 | 2013-06-12 | 杜雷科特公司 | 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统 |
US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
TWI347201B (en) * | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
CA2542837A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Arakis Ltd. | The use of non-opiates for the potentiation of opiates |
EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
US7226619B1 (en) * | 2004-09-07 | 2007-06-05 | Pharmorx Inc. | Material for controlling diversion of medications |
US20060281775A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
NZ565108A (en) | 2005-07-07 | 2011-10-28 | Farnam Co Inc | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
SI2001445T1 (sl) * | 2006-03-16 | 2015-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtski sferoidi |
ITMI20060983A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Formevet S P A | Composizioni farmaceutiche veterinarie per il trattamento del dolore e dell'inifiamazione |
US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
CN101484169A (zh) * | 2006-06-23 | 2009-07-15 | 依兰药物国际有限公司 | 包含纳米颗粒美洛昔康和控释氢可酮的组合物 |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
AU2007275033A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
US20080026053A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Capsule containing granular pharmaceutical compositions |
JP2010516679A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | マリンクロット インコーポレイテッド | 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−2結合リガンド |
US20080241121A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Daniela Salvemini | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain |
US20100086543A1 (en) * | 2007-04-02 | 2010-04-08 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis |
AU2008347158B8 (en) * | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
AU2009204360B2 (en) * | 2008-01-04 | 2014-12-18 | Src, Inc. | The use of analgesic potentiating compounds to potentiate the analgesic properties of an analgesic compound and single dose compositions thereof |
US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
TWI473614B (zh) | 2008-05-29 | 2015-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-analgesic inhibitors |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
KR101456741B1 (ko) * | 2008-09-18 | 2014-10-31 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 폴리(e-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
MX345942B (es) | 2009-05-01 | 2017-02-27 | Adare Pharmaceuticals Inc | Composiciones de tabletas que se desintegran oralmente que comprenden combinaciones de farmacos en dosis alta y baja. |
CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
EP2311446A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
IT1398321B1 (it) * | 2010-02-26 | 2013-02-22 | Formevet Spa Ora Formevet Srl | Associazione tra un analgesico ad azione centrale e un antinfiammatorio inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 per il trattamento dell'infiammazione e del dolore in campo veterinario |
SG183846A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
JP5638151B2 (ja) | 2010-12-23 | 2014-12-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 不正加工抵抗性の(tamperresistant)固形経口剤形 |
RU2471491C1 (ru) * | 2011-10-19 | 2013-01-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Применение сополимера на основе n-винилпирролидона в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида |
US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
US9149533B2 (en) | 2013-02-05 | 2015-10-06 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
AU2014225685A1 (en) * | 2013-03-07 | 2015-09-17 | University Of Maryland, Baltimore | Novel mixed mu agonist/ delta antagonist opioid analgesics with reduced tolerance liabilities and uses thereof |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
KR101710792B1 (ko) * | 2015-07-14 | 2017-02-28 | 주식회사 유영제약 | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
EP3682876A4 (en) * | 2017-09-15 | 2021-06-16 | Crystalgenomics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE AND CHRONIC PAIN WITH POLMACOXIB AND TRAMADOL |
JP7229012B2 (ja) * | 2018-12-25 | 2023-02-27 | 小林製薬株式会社 | 内服用医薬組成物 |
WO2021142317A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Briori Biotech, Llc | Topical compositions containing rofecoxib and methods of making and using the same |
CN116194102A (zh) | 2020-07-15 | 2023-05-30 | 沙巴研究联合有限责任公司 | 用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物 |
CA3124579A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-15 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
CN116406368A (zh) * | 2020-10-07 | 2023-07-07 | 赖利制药公司 | 昔布类衍生的缀合化合物及其使用方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999007413A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US654263A (en) * | 1899-12-04 | 1900-07-24 | Edward G Lewis | Addressing-machine. |
US3800041A (en) | 1971-03-02 | 1974-03-26 | Lilly Co Eli | Analgesic compositions and methods |
US4338324A (en) | 1981-03-17 | 1982-07-06 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
US4322427A (en) | 1981-04-16 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions and methods of use |
US4489080A (en) | 1981-06-26 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for analgesic treatment |
DE3273329D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-10-23 | Upjohn Co | Analgesic process and composition |
US4404210A (en) | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and ibuprofen |
US4407805A (en) | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac |
US4407804A (en) | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and indomethacin |
US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
US4486436A (en) | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US4571400A (en) | 1984-12-18 | 1986-02-18 | Belleview Pharmaceutical, Inc. | Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
US4587252A (en) | 1984-12-18 | 1986-05-06 | Brighton Pharmaceutical, Inc. | Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
CH664085A5 (de) | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung. |
US4569937A (en) | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8629567D0 (en) | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US4927854A (en) | 1987-12-24 | 1990-05-22 | Analgesic Associates | Sustained/enhanced analgesia |
DE3822095A1 (de) | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
US4855315A (en) * | 1988-09-02 | 1989-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of zofenopril for the treatment of rheumatoid arthritis |
GB8905815D0 (en) | 1989-03-14 | 1989-04-26 | Beecham Group Plc | Medicament |
DE3927113C2 (de) | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
TW225536B (cs) | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5164398A (en) | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
US5240694A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-31 | University Of Virginia | Combined antiviral and antimediator treatment of common colds |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
US5294195A (en) * | 1992-11-02 | 1994-03-15 | Carrier Corporation | Cover for the outside enclosure of an air conditioning system |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
US5321213A (en) * | 1993-01-29 | 1994-06-14 | Conoco Inc. | Downhole epicyclic motion orbital seismic source |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
GB9319568D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
ATE212224T1 (de) | 1993-11-23 | 2002-02-15 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
WO1995021050A1 (en) * | 1994-02-01 | 1995-08-10 | Northwestern University | Extruded fiber-reinforced cement matrix composites |
US5458879A (en) | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
CN1107058C (zh) * | 1995-02-13 | 2003-04-30 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗类症的取代的异噁唑 |
US5691374A (en) | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
US5840731A (en) | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
ATE334689T1 (de) | 1995-11-13 | 2006-08-15 | Univ Northwest | Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe |
DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
AU2243897A (en) | 1996-01-17 | 1997-08-11 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing pain or nociception |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
PL195955B1 (pl) | 1996-04-12 | 2007-11-30 | Searle & Co | Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
SI1685839T1 (sl) * | 1997-12-22 | 2013-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista |
US5881419A (en) * | 1997-12-23 | 1999-03-16 | Hose Minder | Hose cleaner and holder |
-
1998
- 1998-08-17 RS YUP-161/00A patent/RS49982B/sr unknown
- 1998-09-17 DE DE69841590T patent/DE69841590D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AU AU93984/98A patent/AU742097B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1998-09-17 UA UA2000042189A patent/UA72193C2/uk unknown
- 1998-09-17 CZ CZ20000975A patent/CZ300531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PT PT98947135T patent/PT1014886E/pt unknown
- 1998-09-17 ES ES98947135T patent/ES2235365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AT AT04027114T patent/ATE462435T1/de active
- 1998-09-17 RU RU2000109552/14A patent/RU2232600C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 HU HU0700296A patent/HU227855B1/hu active IP Right Revival
- 1998-09-17 KR KR10-2000-7002767A patent/KR100444195B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PL PL339342A patent/PL191966B1/pl unknown
- 1998-09-17 SI SI9830926T patent/SI1518555T1/sl unknown
- 1998-09-17 NZ NZ529978A patent/NZ529978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 BR BR9812342-4A patent/BR9812342A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 ES ES04027114T patent/ES2343322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 DE DE69827821T patent/DE69827821T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 HU HU0004532A patent/HU226116B1/hu unknown
- 1998-09-17 EP EP98947135A patent/EP1014886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 US US09/154,354 patent/US6552031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 PT PT04027114T patent/PT1518555E/pt unknown
- 1998-09-17 IL IL13498798A patent/IL134987A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 TR TR2000/01041T patent/TR200001041T2/xx unknown
- 1998-09-17 CN CNB988106744A patent/CN1241567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 WO PCT/US1998/019516 patent/WO1999013799A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-17 JP JP2000511431A patent/JP5077903B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 NZ NZ503233A patent/NZ503233A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DK DK04027114.0T patent/DK1518555T3/da active
- 1998-09-17 CA CA002303309A patent/CA2303309C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 EP EP04027114A patent/EP1518555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AT AT98947135T patent/ATE283051T1/de active
-
2000
- 2000-03-15 NO NO20001359A patent/NO325884B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 HK HK01100036A patent/HK1030736A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 US US10/033,055 patent/US20020132825A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-25 US US10/056,475 patent/US20020151559A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 US US10/057,632 patent/US8188107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/056,347 patent/US8193209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/057,630 patent/US8143267B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/056,348 patent/US20020143028A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 US US10/057,631 patent/US20020107259A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-22 CY CY20051100259T patent/CY1106044T1/el unknown
-
2007
- 2007-01-26 US US11/698,394 patent/US8685994B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-07-10 US US11/825,938 patent/US8168629B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-16 NO NO20083175A patent/NO335682B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-25 CY CY20101100587T patent/CY1110160T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-01 US US13/461,036 patent/US20120252794A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999007413A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300531B6 (cs) | Farmaceutická léková forma pro jednotlivé podání a její použití | |
JPH07206679A (ja) | 持効性経口投与オピオイド製剤 | |
CZ20022706A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
WO2003080183A1 (en) | Pharmaceutical combination of the cox-2 inhibitor etodolac and opioids | |
AU2003227326B2 (en) | Analgesic Combination of Oxycodone and a COX-2 Inhibitor | |
MXPA00002682A (en) | Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor | |
CZ20002359A3 (cs) | Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180917 |