CZ20002359A3

CZ20002359A3 - Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost

Info

Publication number: CZ20002359A3
Application number: CZ20002359A
Authority: CZ
Inventors: Philip Palermo
Original assignee: Euro-Celtique, S. A.
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost v perorální lékové formě v tom, že se v perorální lékové formě smísí analgeticky účinné množství perorálně účinné opioidní agonistické látky s antagonistou opioidních látek, přičemž kombinace agonisty a antagonisty se volí tak, že uvedené látky jsou extrahovatelné z lékové formy pouze společně a je zapotřebí nejméně dvoustupňového postupu pro « ■ oddělení antagonisty opioidních látek od opioidního agonisty a současně je množství antagonisty opioidních látek dostatečné k potlačení opioidních účinků v případě společné fc extrakce z perorální lékové formy s opioidním antagonistou a následném parenterálním podání obou látek.

Description

Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost kombinací tohoto analgetika s antagonistou v lékové formě pro perorální podání.

Dosavadní stav techniky

Opioidní analgetika jsou skupinou látek, které mají vlastnosti, podobné vlastnostem opia nebo morfinu. Opioidy se převážně užívají jako mírná až silná analgetika, mají však řadu dalších farmakologických účinků, jako jsou obluzenost, deprese dýchacího ústrojí, změny nálady a poruchy vědomí. Opioidy jsou látky s agonistickým účinkem a interakcí se stereospecifickými vaznými místy v mozku a dalších tkáních. Endogenní peptidy opioidního typu se vyskytují zejména v některých oblastech nervového systému pro vnímání bolesti. Jde také o některá centra pro pohyb, náladu a chování a centra pro řízení neuroendokrinologických funkcí. Opium samotné obsahuje více než 12 různých alkaloidů. Z alkaloidů této skupiny je možno uvést morfin, kodein a papaverin.

Přibližně v polovině 19. století se začaly užívat čisté alkaloidy jako morfin místo surového opia, které se až do té doby užívalo. Při parenterálním použití morfinu však vznikaly daleko rychleji závislosti na této látce. Problém závislosti na opioidní látky vyvolal sérii výzkumů za účelem vyhledávání silných analgetik, prostých účinku ve smyslu vyvolání závislosti. Přibližně v roce 1968 bylo možno vyslovit závěry těchto výzkumů v tom smyslu, že komplexní interakce mezi látkami typu morfinu, jejich antagonisty a popř. směsí agonistů a antagonistů, je možno nejlépe vysvětlit existencí více než jednoho typu receptorů • · • · · · · ♦ ·· ·· ···· ···· · • · · · ···· · • · · 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 · · ·· · · · · · · · · pro opioidní deriváty a příbuzné látky. I když jsou nyní k dispozici zcela syntetické látky s účinkem morfinového typu, pojem „opioidní látka“ byl uchován jako společné označení pro všechny exogenní látky, které jsou schopné se stereospecificky vázat na některý podtyp opioidních receptorů za vzniku agonistického účinku.

Schopnost vyvolat toleranci a fyzickou závislost při opakovaném použití, je charakteristickou vlastností všech opioidních látek stejně jako schopnost vyvolat psychickou závislost. Nejčastěji k tomu dochází po použití těchto látek k léčení bolestivých stavů. Další možností při použití opioidních látek je předávání těchto látek od nemocného k dalším osobám pouze pro vyvolání příjemných pocitů, důsledkem je opět vznik závislosti.

Potenciál opioidní látky vyvolat závislost není způsoben jediným faktorem. Jde o složitý proces, jehož se účastní schopnost účinné látky vyvolat fyzickou závislost, takže při odnětí látky vznikají nepříjemné pocity a nemocní se snaží látku získat. Schopnost potlačit abstinenční příznaky může být ovlivněna dalšími látkami. Jde o látky, vyvolávající euforii, podobnou té, která je vyvolána morfinem a dalšími opioidními látkami. Důležité jsou také příznaky toxicity, k nimž dochází v případě, že se užije vyšší než léčebná dávka, podstatné jsou také fyzikální vlastnosti látek, např. jejich rozpustnost ve vodě. Tyto fyzikální vlastnosti mohou určovat, zda bude účinná látka zneužita pro parenterální podávání.

Ve spojených státech se snaha potlačit zneužívání těchto látek projevuje např. tak, že používání těchto látek pro léčení bolestivých stavů je omezeno. V některých případech však musí lékař podat účinné opioidní analgetikum i osobám, o nichž se oprávněně domnívá, že by se u nich mohla vyvinou psychická závislost. V těchto případech se doporučuje, aby opioidní látka nebyla podávána alespoň tak • · • · • · ···· ···· ···· • * · · · · · ··· · · · · · ···· ·· · ···· ·· · · ·· ·· ·· ·· dlouho, dokud je možno dostatečné účinnosti dosáhnout jinou látkou bez schopnosti vyvolat závislost. Mimo to by nemělo být podávání těchto látek ponecháno nemocným nebo alespoň by nemocní měli obdržet pouze dávky, dostačující na několik dnů.

Je možno identifikovat nejméně tři základní schémata užívání opioidních látek a závislosti na těchto látkách. První typ spočívá v tom, že se nejprve účinná látka použije k lékařskému účelu a dodává ji lékař. Při dalším typu použití se látka užije pouze na zkoušku a nepřestane se užívat, naopak dochází k jejímu intenzivnějšímu užívání. Třetí typ použití začíná stejně jako první nebo druhý typ, avšak postupně vzniká záměna za perorálně podávané opioidní látky, např. methadon, které jsou dodávány na základě programu proti závislosti na těchto látkách.

Tolerance je nutnost zvyšovat dávku opioidní látky v průběhu času k dosažení téže úrovně potlačení bolestivých stavů nebo euforie nebo jde o pozorování, že při opakovaném podání téže dávky dojde ke sníženému potlačení bolesti, menší euforii nebo jinému nižšímu účinku. Bylo prokázáno, že značná míra tolerance se vyvíjí zejména pokud jde o účinky na dýchací ústrojí, potlačení bolesti a euforické účinky. Rychlost, s níž dochází ke vzniku tolerance, může záviset na nemocném a na způsobu podávání účinné látky. V případě, že je opioidní látka užívána často, může být nezbytné zvýšit dávku. Tolerance se nevyvíjí stejně rychle pro všechny účinky opioidních látek a i v případě, že již nedochází k depresi dýchacího ústrojí, stále ještě dochází ke vzniku zácpy a ke zúžení zornic. Tolerance k opioidním látkám z větší části vymizí v případě, že nemocný projde abstinenčním syndromem.

Fyzická závislost se může vyvinout po opakovaném podání nebo po dlouhodobém podávání opioidních látek. Fyzická závislost se • · • · · postupně projevuje po odebrání opioidní látky nebo se projeví okamžitě, např. do 20 minut po podání antagonisty. V závislosti na látce, na níž vznikla závislost a na trvání jejího používání a použité dávce, se mohou abstinenční příznaky měnit, pokud jde o jejich typ, trvání a závažnost. Nejběžnějším abstinenčním příznakem je nechuť k jídlu, ztráta hmotnosti, rozšíření zornic, zimnice s pocením, břišní křeče, nucení na zvracení, zvracení, svalové křeče, podrážděnost, slzení, rýma a zvýšená srdeční frekvence. Abstinenční příznaky obvykle začínají 24 až 48 hodin po poslední dávce, dosahují svého maxima přibližně třetího dne a jejich intenzita se zmenšuje obvykle až po třetím týdnu.

Psychická závislost na opioidních látkách nutí nemocného látku vyhledávat pro dosažení euforie a pro únik z obtížné psychické nebo ekonomické situace. Nemocný užívá opioidní látky, aniž by jejich použití bylo účelné z lékařského hlediska a i když při tom dochází k jeho poškození.

Farmakologicky dochází k tornu, že po použití antagonistů opioidních látek dochází k blokování všech účinků agonistů. Antagonistickou látku je možno užívat např. jednou denně, jako je tomu v případě naltrexonu, který blokuje euforický účinek, který by mohl jinak vést ke vzniku závislosti na opioidní látce. Malých dávek antagonistů bylo užíváno pro stanovení fyzické závislosti osob na opioidních látkách. Obvykle se látky, antagonizující účinek opioidních látek užívají k zábraně účinku těchto látek u osob, předávkovaných opioidními látkami.

Byla již uskutečněna řada pokusů zabránit potenciálnímu vzniku závislosti na opioidních látkách. Typicky dochází k tomu, že tatáž dávka opioidního analgetika je účinnější při parenterálním podání než při perorálním podání. Z tohoto důvodu se často postupuje tak, že se • ·

9 • · · · 9 · • 9 9 · 9 * · • 9 99 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 léková forma pro perorální podání rozpustí a rozpuštěná látka se ve vhodném nosném prostředí užije v injekční formě k dosažení vyššího účinku. Byly činěny pokusy zařadit do perorálních lékových forem antagonistickou látku, která není účinná při perorálním podání, avšak v podstatě blokuje analgetický účinek opioidní látky v případě rozpuštění uvedené lékové formy a jejího parenterálního podání.

Kombinace pentazocinu a naloxonu byla například ve Spojených státech použita pod názvem Talwin^RNx (Sanofi-Winthrop). Tento prostředek obsahuje 50 mg pentazocinhydrochloridu a 0,5 mg naloxonhydrochloridu, vztaženo na příslušné baze a je určen pro potlačení středně silné až silné bolesti. Použité množství naloxonu nemá žádný vliv pří perorálním podání a neinterferuje s farmakologickým účinkem pentazocinu. Avšak v případě injekčního podání má použité množství naloxonu vyjádřený antagonistický účinek. To znamená, že v tomto případě zařazení naloxonu brání zneužití perorálního pentazocinu pro injekční podání. Prostředek však stále ještě může být zneužit tak, že se zvyšují perorální dávky nebo se užívají častěji.

V publikaci Sunshine a další, Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration, Clin. J. Pain, 1988, 4: 35-40 se uvádí vliv přidání 0,5 mg naloxonu na analgetický účinek 50 mg pentazocinu.

Kombinace byla při prováděných zkouškách statisticky významně méně účinná než samotný pentazocin pro rozdíl v pociťování intenzity bolesti SPID a pro úlevu v tomto smyslu PID po čtyřech hodinách. V případě nemocných se středně silnými bolestmi vyvolávala kombinace podstatně menší úlevu než pentadocin v případě SPID i PID po třech a čtyřech hodinách. U nemocných se silnou bolestí nebylo možno pozorovat žádný statisticky významný rozdíl při podávání pentazocinu a jeho kombinace s naloxonem.

• · • · » 4 k 4 • ·

V publikaci Wang a další, Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics, J. Clin. Pharmacol 1981, 21: 162-8, se popisuje studie závislosti kombinace 0,25 mg naloxonu a prostředku Percodan^R, který je směsí 4,5 mg oxykodonhydrochloridu, 0,28 mg oxykodontereftalátu, 224 mg aspirinu, 160 mg fenacetinu a 32 mg kofeinu. Účinnost byla srovnávána s účinností samotného percodanu a placeba u nemocných s chronickými bolestivými stavy. Bylo prokázáno, že kombinace byla o něco méně účinná než samotný Percodan pro většinu analgetických parametrů, zejména v delší době po podání prostředku. Avšak při celkovém hodnocení nebylo možno pozorovat statisticky významný rozdíl proti podávání Percodanu.

V roce 1991 byla na Novém Zélandu použita kombinace buprenorfinu a naloxonu pro léčení bolesti pod názvem Temgesic^RNx, (Reckitt a Colman).

Kombinace 50 mg tilidinu a 4 mg naloxonu je dostupná v SRN pro léčení silných bolestí od roku 1978 pod názvem Valoron^RN (Goedecke). Účelem této kombinace je dosáhnout účinného potlačení bolesti a snížit možnost vzniku závislosti na tilidin vzhledem k antagonismu naloxonu proti morfinu na receptorů pro morfin.

V US 3773955 (Pachter a další) se popisuje perorálně účinný analgetický prostředek, který při parenterálním podání nepotlačuje bolest, nevyvolává euforii ani fyzickou závislost a neexistuje tedy nebezpečí jeho zneužití pro parenterální podání. Prostředek obsahuje 0,1 až 10 mg naloxonu jako perorální analgetickou dávku. Patentový spis se nezabývá perorálním zneužitím opioidních látek.

US 3493657 (Lewenstein a další) popisuje prostředky, obsahující naloxon a morfin nebo oxymorfon pro dosažení silného • · ·· ·· ·· • · · · · 9 9 · • · 99 9 9 9 9 • · · ··· · ····

9 9 9 9 9 9

99 99 99

analgetického účinku bez vzniku nežádoucích vedlejších účinků, jako halucinací.

V US 4457933 (Gordon a další) se popisuje způsob snížení schopnosti silně analgetických látek vyvolat závislost při perorálním a parenterálním podání. Z těchto látek byl sledován oxykodon, propoxyfen a pentazocin, analgetické dávka těchto opioidů byla kombinována s naloxonem ve specifickém poměrně úzkém rozmezí. Jako výhodné se popisují prostředky s obsahem oxykodonu a naloxonu v hmotnostním poměru 2,5 až 5:1 a prostředky s obsahem pentazocinu a naloxonu v hmotnostním poměru 16 až 50:1. Dávka naloxonu pro kombinace s opioidní látkou se volí tak, aby byla v podstatě vyloučena možnost perorálního nebo parenterálního zneužití opioidní látky a současně nebyla podstatně ovlivněna analgetické účinnost této látky při perorálním podání.

US 4582835 (Lewis) popisuje léčení bolestivých stavů podáním účinné dávky buprenorfinu s naloxonem pod jazyk. Popisuje se poměr naloxonu k buprenorfinu v rozmezí 1:3 až 1:1 pro parenterální podání a v rozmezí 1:2 až 2:1 pro podání po jazyk.

Stále více se uznává, že dochází ke zneužití opioidních látek nejen jejich parenterálním podáním, nýbrž i perorálním podáním v případě, že nemocný užívá vyšší dávky nebo zkracuje intervaly jejich podávání.

Vynález si klade za úkol navrhnout lékovou formu s obsahem opioidního analgetika pro perorální podání tak, aby bylo možno zabránit zneužití opioidní látky pro parenterální podání v dokonalejší formě než v případě známých prostředků.

* , • · · · ·· · · , · , »· ♦· ♦· ,· ·· ,,

Prostředky tohoto typu budou určeny k léčení bolestivých stavů u člověka perorálním podáním opioidního analgetika za současného snížení schopnosti tohoto analgetika vyvolat závislost.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout způsob výroby prostředku s obsahem opioidního analgetika pro perorální podání svrchu uvedeného typu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob snížení schopnosti opioidního analgetika v perorální lékové formě vyvolat závislost. Postup spočívá v tom, že se smísí analgeticky účinné množství opioidního agonisty s antagonistou opioidních látek za vzniku perorální lékové formy, která by vyžadovala nejméně dvoustupňovou extrakci k oddělení obou látek, přičemž použité množství antagonisty opioidních látek je dostatečné k potlačení účinku opioidní látky v případě společné extrakce s agonistou a následného parenterálního podání.

S výhodou je kombinace agonisty a antagonisty extrahovatelná z lékové formy pouze společně, načež je nutno obě látky od sebe oddělit v dalším extrakčním stupni. Např. může být agonista i antagonista opioidních látek rozpustný v kyselině a obě látky je nutno od sebe oddělit při použití roztoku s vysokou hodnotou pH. V jednom z výhodných provedení se jako agonista užije hydrokodonbitartrát a jako antagonista se užije naltrexonhydrochlorid, obě látky, hydrokodon i naltrexon se rozpouštějí při pH nižším než 8 a současně je přibližně 80 % hydrokodonu a 10 % naltrexonu možno extrahovat při vysokém pH, např. vyšším než 10 a s výhodou vyšším než 11.

Podle dalších provedení je možno jako látky typu agonisty použít hydromorfonhydrochlorid a jako antagonistickou látku

9 49 · · ·

4 9« • ·4 9 9

9 9 9

9 9

9 99

9 9 9

4 9 9

9 9 9 9

9 9

99

naltrexonhydrochlorid nebo je možno užít směs oxykodonhydrochloridu a naltrexonhydrochloridu nebo může jít o směs morfinsulfátu a naltrexonhydrochloridu jako antagonisty.

Podle dalšího provedení je možno v lékové formě použít další složku, která ztěžuje oddělení opioidního agonisty od antagonisty opioidních látek. Takovými dalšími složkami mohou být činidla pro tvorbu gelu, vosky nebo další farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Podle dalšího provedení se při výrobě lékové formy zařazuje jeden nebo větší počet stupňů zpracování, dále bránících oddělení opioidního agonisty od antagonisty opioidních látek.

V některých výhodných provedeních se jako opioidní látka užije hydrokodon, hydromorfon, oxykodon, morfin nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

V určitých výhodných provedeních se opioidní agonista a antagonista opioidních látek smísí v poměru, při němž je agonista analgeticky účinný při podání kombinace perorálně, avšak dochází k averzi u fyzicky závislých osob. Tímto způsobem je možno dosáhnout toho, že kombinace obou látek má léčebný účinek u skupiny osob, trpících bolestivými stavy, je však nepřijatelná u skupiny závislých osob při perorálním podání ve stejné dávce nebo ve vyšší dávce, než jaká se obvykle předepisuje, např. v dávce 2 až 3krát vyšší. Perorální léková forma tohoto typu bude mít menší pravděpodobnost zneužití při parenterálním i perorálním podání. V těch provedeních, kdy opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, bude se hmotnostní poměr naltrexonu k hydroxykodonu s výhodou pohybovat v rozmezí 0,03 až 0,27:1 a zvláště v rozmezí 0,05 až 0,20:1. V těch provedení, v nichž antagonistou je naltrexon a opioidní látkou je hydromorfon, bude se poměr naltrexonu k hydromorfonu s výhodou pohybovat v rozmezí 0,148:1 až 0,185:1 a zvláště v rozmezí 0,222:1 až 0,889:1. V těch • 9 9

9

9 ·

9 9

99

9-99 «

9 9 9

9 ··»

9 9

99

9 ·

9 9

9 9 9

9 9 ·

provedení, v nichž opioidním antagonistou je naltrexon a agonistou je morfin, bude se hmotnostní poměr naltrexonu k morfinu s výhodou pohybovat v rozmezí 0,018:1 až 0,148:1 a zvláště v rozmezí 0,028:1 až 0,111:1. V těch provedeních, v nichž opioidním antagonistou je naltrexon a opioidní látkou je oxykodon, bude se hmotnostní poměr naltrexonu k oxykodonu s výhodou pohybovat v rozmezí 0,037:1 až 0,296:1 a zvláště v rozmezí 0,056:1 až 0,222:1.

Lékové formy podle vynálezu mohou být kapalné formy, tablety nebo prostředky s velkým množstvím částic a je v nich možno použít běžných farmaceuticky přijatelných pomocných látek. S výhodou jsou však obě účinné látky do perorální lékové formy začleněny způsobem, který brání snadnému oddělení obou látek.

V některých provedeních je možno připravit lékovou formu pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinných látek. Toho je možno dosáhnout např. použitím specifického nosiče v matrici s obsahem opioidní látky a antagonisty nebo použitím povlaku pro zpomalené uvolnění k povlečení matrice s obsahem opioidní látky a antagonisty. V tomto případě povlak obsahuje alespoň z části povlak pro zpomalené uvolnění látek, obsažených v matrici lékové formy. Je výhodné připravit tuto lékovou formu tak, že opioidní látka a antagonista jsou společně uloženy do matrice a dispergovány, takže je nutno použít složitější extrakční postupy pro oddělení obou látek.

Při použití lékových forem podle vynálezu je možno léčit u člověka bolestivé stavy způsobem, který snižuje pravděpodobnost, že dojde ke zneužití opioidního analgetika jeho perorálním podáním. S výhodou je možno pravděpodobnost vzniku závislosti snížit tak, že se připraví léková forma, v níž je pro oddělení obou uvedených látek nutno použít nejméně dva extrakční stupně.

φφ ·· • φ φ ·

9 99 · Φ 9 9 • 9 9 9

ΦΦ

ΦΦ ··

Φ 9 9 9 • 9 9 φ • Φ ΦΦΦ • Φ Φ

ΦΦ ··

99 • * Φ ·

Φ Φ Φ Φ

9 9 9 9

9 9 9

99

V některých provedeních se antagonista opioidních látek použije v množství, které (i) nevyvolá snížení analgetického účinku pro perorální podání na nižší než léčebnou úroveň a (ii) vyvolá alespoň slabě negativní zkušenost u fyzicky závislých osob, např. lehké abstinenční příznaky při použití nejméně dvojnásobku předepsané dávky, a zvláště při použití trojnásobku nebo ještě vyššího množství.

V některých výhodných provedeních je množství naltrexonu v lékové formě pro perorální podání takové, že vyvolává menší pozitivní pocity u osob bez fyzické závislosti ve srovnání s perorálním podáním lékové formy bez antagonisty. Při perorálním podání však musí léková forma zajistit potlačení bolestivých pocitů. V některých výhodných provedeních je možno zpracovat opioidní látku a antagonistu opioidních látek na lékovou formu, obsahující nosič pro zpomalené uvolnění účinných látek v matrici nebo v povlaku, takže je lékovou formu možno podávat jednou nebo dvakrát denně.

Lékové formy pro perorální podání mohou mít formu tablet, kosočtverečných tablet, suspenzí ve vodě nebo v oleji, dispergovatelných prášků nebo granulátů, emulzí, kapslí z tvrdého nebo měkkého materiálu, sirupů nebo elixírů a také mikročástic, jako mikrokapslí, mikrokuliček apod. nebo také tablet pro vstřebávání účinné látky ústní sliznicí apod.

Pod pojmem „parenterální podání“ se rozumí podání ve formě podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrasternální injekce nebo podání infuzí.

Pod pojmem „účinná analgezie“ se rozumí dostatečně snížené vnímání bolesti nebo její úplné potlačení při snesitelné úrovni vedlejších účinků při hodnocení nemocným. Bylo zjištěno, že v některých případech při použití směsi antagonisty a opioidní látky tam, kde antagonista je užit v množství, nesnižujícím úroveň analgezie při φφ φφ • φ φ · • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ

ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφ φ · > Φ Φ 1

I Φ Φ 4 perorálním podání a současně vyvolávajícím mírnou nepříznivou zkušenost u fyzicky závislých osob při použití vyšší než předepsané dávky, obvykle 2 až 3krát vyšší může dojít ke snížení analgetického účinku při perorálním podání takové lékové formy, zejména při přímém hodnocení účinnosti systémem Visual Analoque Scale, VAS.

Nemocný, trpící bolestivými stavy však nemusí zřetelně odlišit rozdíl mezi lékovou formou podle vynálezu a podobnou lékovou formou, která obsahuje tutéž opioidní látku bez antagonisty a bude tedy vnímat v obou případech analgetický účinek. Je však možno hodnotit celkovou účinnost, tzn. analgetický účinek, uklidňující účinek, počet dechů za minutu a/nebo rozměr zornic, a tak zjistit výsledný účinek lékové formy. Při tomto hodnocení je někdy možno prokázat snížený účinek opioidní látky ve srovnání s lékovou formou bez antagonisty. Farmakodynamický analgetický účinek lékových forem podle vynálezu je možno vyjádřit jako skoré dotazníku na analgetické účinky, který vyplní řada nemocných po podání jednotlivých lékových forem. Výsledné údaje o analgetickém účinku zahrnují zejména pociťované rozdíly mezi intenzitou bolesti, SPID a celkovou úlevou, TOTPAR.

Pod pojmem „zpomalené uvolnění účinné látky“ se rozumí uvolnění analgetické látky např. z transdermálního prostředku takovou rychlostí, že je možno udržet koncentrace v krvi, např. v plasmě na určité úrovni, zejména nad minimální účinnou analgetickou koncentrací MEAC, avšak pod toxickými hodnotami v průběhu času tak, že je možno lékovou formu podávat pouze dvakrát denně nebo pouze jednou denně.

Pod pojmem „opioidní látka“ nebo „opioidní agonista“ se rozumí nejen opioidní látka jako taková, nýbrž také její farmaceuticky přijatelné soli, stereoisomery, ethery, estery, směsi agonistů a antagonistů a použití částečných agonistů.

• * · · • · fcfc • · · fc • · · · ·· fcfc • fc fcfc • fcfc · • fcfc · • · fcfcfc · fcfc · • fc fcfc ·· ·· • fcfc · • fcfc · • fcfc fc • fcfc · • fc fcfc

Pod pojmem „antagonista opioidních látek“ se rovněž rozumí volné látky uvedeného typu, jejich farmaceuticky přijatelné soli, stereoisomery, ethery, estery a směsi těchto látek.

Bylo předpokládáno, že existují nejméně tři podtypy receptoru opioidních látek, označované mu, kappa a delta. Receptor mu se pravděpodobně účastní vzniku superspinální analgesie, deprese dýchacího ústrojí, euforie a fyzické závislosti. Receptor kappa se pravděpodobně účastní vyvolání spinální analgesie, zúžení zornic a uklidňujícího účinku. Při aktivaci receptorů gamma dochází ke změnám nálady, k halucinacím a také ke stimulačnímu účinku na dýchací ústrojí a na cévní ústrojí. Receptor, odlišný od receptoru mu a označený jako receptor gamma byl popsán u myší ve vas deferens v publikaci Lord a další, Nátuře, 1977, 267, 495-99. Předpokládá se, že opioidní látky jsou účinné především na receptoru mu a v menším stupni na receptoru kappa. Existuje několik látek, které jsou pravděpodobně parciálními agonisty na některém z uvedených typů receptorů. Jde o nalorfin, propiram a buprenorfin. Ještě další látky jsou kompetitivními antagonisty na receptoru mu a blokují účinek látek morfinového typu a mají agonistický účinek na receptorech kappa a omega. K označení tohoto typu účinku se užívá pojmu „agonista-antagonista“. Obvykle jde o komplexní antagonistický účinek vzhledem k účinkům opioidních látek.

Při podávání kombinace opioidních parciálních agonistů nebo směsí opioidních agonistů a antagonistů bylo prokázáno, že tolerance se vyvíjí vzhledem k účinkům agonistů, avšak nikoliv vzhledem k účinkům antagonistů v těchto prostředcích. Ani po velmi dlouhém podávání těchto prostředků ve vysokých dávkách nedochází v případě naloxonu k jakýmkoliv prokazatelným abstinenčním příznakům a v případě odnětí naltrexonu, dalšího poměrně čistého antagonisty opioidních látek dochází jen k velmi malým příznakům ve smyslu • « abstinenčních příznaků. Avšak po dlouhodobém podávání vysokých dávek dochází při náhlém vysazení směsi opioidního agonisty a antagonisty, nalorfinu nebo cyclazocinu k charakteristickým abstinenčním příznakům, které jsou pro obě látky podobné.

Naloxon je antagonista opioidních látek, který je téměř prostý agonistických účinků. Při podání podkožních dávek až 12 mg naloxonu nevznikají žádné rozeznatelné subjektivní účinky, při podání 24 mg naloxonu dochází pouze k vyvolání lehkého obluzení. Malé dávky 0,4 až 0,8 mg naloxonu nitrosvalově nebo nitrožilně mohou u člověka zabránit vzniku účinku opioidních agonistů morfinového typu nebo mohou tyto vzniklé účinky potlačit. Uvádí se, že dávka 1 mg naloxonu může úplně blokovat účinek 25 mg heroinu. K účinkům naloxonu dochází téměř okamžitě po nitrožilním podání. Látka se vstřebává i po perorálním podání, avšak rychle se metabolizuje na neúčinnou formu při prvním průchodu játry, takže účinky byly popisovány jako pouze 20% účinnost ve srovnání s účinností parenterálního podání. Při perorální dávce vyšší než 1 g, se sloučenina úplně metabolizuje v době kratší než 24 hodin.

Další látky s antagonistickým účinkem proti opioidním látkám, jako jsou cyclazocin a naltrexon, které mají cyklopropylmethylové skupiny na atomu dusíku si uchovávají velkou část své účinnosti i při perorálním podání a trvání účinku je po tomto podání delší, nejméně 24 hodin po perorálním podání. Nejvýhodnějším antagonistou opioidních látek je naltrexon. Je však možno dosáhnout téhož účinku při podání ekvivalentní látky jiných antagonistů, jako jsou naloxon, nalmephen, cyclazocin a levallorphan. Příslušný poměr jiných antagonistů ke specifickým opioidním agonistům je možno snadno stanovit odborníkem, který chce odlišnou antagonistickou látku použít při použití poměrů účinku opioidních agonistů a antagonistů, tak jak je podrobně popsáno. Poměry dalších antagonistů k agonistům je možno » I • 9 • · » 9 » 9

999

99 » 9 9 9 • 9 9 9 ·· 9 9 9

9 9 9 •9 99 zjistit např. provedením klinických zkoušek, tak jak budou dále uvedeny v příkladové části. Kombinace antagonistů a agonistů opioidních látek pro perorální podání v poměrech, které jsou ekvivalentní např. k uvedenému poměru naltrexonu k hydrokodonu tedy spadá do rozsahu vynálezu. V některých provedeních vynálezu se např. užije jako antagonista opioidních látek naloxon tak, aby množství naloxonu v kombinaci vyvolávalo stejný antagonistický účinek jako naltrexon.

Při léčení nemocných se závislostí na opioidní látky byl naltrexon použit ve velkých dávkách více než 100 mg při perorálním podání za účelem potlačení některých účinků opioidních látek, zejména euforie. Bylo popsáno, že naltrexon vyvolává silnou přednostní blokádu na receptorech mu ve srovnání s receptory delta. Jde o látku, která je svou strukturou podobná oxymorfonu, nemá však žádné opioidní agonistické vlastnosti a od oxymorfonu se svou strukturou liší tak, že methylová skupina na atomu dusíku oxymorfonu je nahrazena cyklopropylmethylovou skupinou. Hydrochlorid naltrexonu je rozpustný ve vodě až do množství 100 mg/ml. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti byly vyhodnoceny v řadě studií na člověku i na zvířeti, jak je popsáno např. v publikaci Gonzalez JP a další, Naltrexon; A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988, 35: 192-213. Po podání se naltrexon rychle vstřebává obvykle do jedné hodiny a jeho biologická dostupnost při perorálním podání je v rozmezí 5 až 40 %. Naltrexon se váže na bílkoviny v přibližně 21 % a distribuce po podání jednotlivé dávky je přibližně 16,1 l/kg.

Naltrexon se běžně dodává ve formě tablet, např. pod názvem Revia^R (DuPont) pro léčení závislosti na alkoholu a pro blokování podaných opioidních látek. Prostředek obsahuje hydrochlorid • · · · • · 9 9 • * Β· • 9 9 9 9 • · · 9

99

9 9 9

9 999

9 9

99

99 • 9 9 9

9 9 « ♦ · 9 9 9

9 9 9 •9 99 naltrexonu a jeho účinky byly popsány např. v publikaci Revia (naltrexone hydrochloride tablets), Physiciaďs Desk Reference 51^sted., Motvale, NJ. Medical Economics 1997, 51: 957-959. Dávka 50 mg tohoto prostředku blokuje farmakologické účinky 25 mg nitrožilně podaného heroinu na dobu 24 hodin.

Je známo, že v případě, že v případě současného podání naltroxonu s morfinem, heroinem nebo jinými opioidními látkami po delší dobu blokuje naltrexon vznik fyzické závislosti na uvedených opioidních látkách. Předpokládá se, že naltrexon blokuje účinky heroinu kompetitivní vazbou na receptory pro opioidní látky. Naltrexon byl použit k léčení závislosti úplnou blokádou účinků opioidních látek. Bylo prokázáno, že nejvýhodnějším použitím naltrexonu je použití u lidí se závislostí jako součást komplexního rehabilitačního programu, zahrnujícího pracovní rehabilitaci a další složky. Při léčeni závislosti pomocí naltrexonu je žádoucí, aby nemocný nedostal opioidní látky 7 až 10 dnů. Počáteční dávka naltrexonu k uvedenému účelu je typicky 25 mg a v případě, že se neobjeví žádné abstinenční příznaky, je možno dávku zvýšit na 50 mg denně. Denní dávka 50 mg vyvolává dostatečnou klinickou blokádu parenterálně podaných opioidů. Naltrexon byl použit také pro léčení alkoholismu ve spojení s psychotherapeutickými metodami.

V lékových formách podle vynálezu je množství naltrexonu podstatně nižší než v dosud dodávaných prostředcích. Příčinou této skutečnosti je pravděpodobně odlišnost použití naltrexonu v lékových formách podle vynálezu. V tomto případě není účelem blokovat účinky opioidních látek, nýbrž spíše dosáhnout negativní, „nepříjemné“ zkušenosti po podání většího množství prostředku s obsahem uvedené kombinace látek, např. při použití 2 až 3krát vyšší než předepsané dávky u osoby se závislostí.

·0 • 0 0

0

0 • 0 »0 • 0 0 0

0 0 0 • 0 0 « 0

0 0 0

00 • 0 0 0 • 0 ·0 • · 0 0 • 0 0 · ·· 00

0» «

0 0

V prostředcích podle vynálezu, které jako opioidní látku obsahují 15 mg bitartratu hydrokodonu se bude pohybovat množství naltrexonhydrochloridu v rozmezí 0,5 až 4 mg a s výhodou 0,75 až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu.

Opioidní analgetické látky, vhodné pro použití v kombinacích podle vynálezu jsou všechny opioidní agonistické látky, směsi agonistů a antagonistů a také částečně agonistické látky, může tedy jít např. o alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutan, dioxaphetyl butyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorphin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levorphanol, levophenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrophin, narcein, nicomorphin, morlevorphanol, normethadon, nalorfin, nalbuphen, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, phenadoxon, phenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxyphen, sufentanil, tilidin, tramadol, směsi těchto látek, jejich soli apod.

V některých výhodných provedeních se opioidní agonista nebo analgetická látka volí ze skupiny hydrokodon, morfin, hydromorfon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon nebo soli těchto látek nebo jejich směsi. V některých výhodných provedeních je opioidním agonistou hydrokodon. Ekvianalgetické dávky uvedených opioidních agonistů ve srovnání s dávkou 15 mg hydrokodonu jsou uvedeny v následující tabulce:

4«

0« • ♦ • · ·

• · • c • 0 *· • 0 0 • · • 0 0 • · ·

00 • 0 • · <*0 • · • · • 0 • 0 • 0 • 0 • · «0

Ekvianalgetické dávky opioidních látek

Opioidní látka	Vypočítaná dávka v mg
Oxykodon	13,5
Kodein	90,0
Hydrokodon	15,0
Hydromorfon	3,375
Levorphanol	1,8
Meperidin	135,0
Methadon	9,0
Morfin	27,0

S ohledem na výhodný poměr naltrexonu 0,5 až 4 mg této látky na 15 mg hydrokodonu je přibližný poměr naltrexonu na 1 mg uvedených opioidních látek shrnut v následující tabulce:

Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce

Opioidní látka	Hmot. poměr naltrexonu na 1 mg opioidní látky
Oxykodon	0,037 až 0,296
Kodein	0,005 až 0,044
Hydrokodon	0,033 až 0,267
Hydromorfon	0,148 až 1,185
Levorphanol	0,278 až 2,222
Meperidin	0,0037 až 0,0296
Methadon	0,056 až 0,444
Morfin	0,018 až 0,148

S ohledem na výhodný poměr přibližně 0,75 mg až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu, je v následující tabulce uveden přibližný poměr naltrexonu na 1 mg každé z opioidních látek, uvedených v předchozí tabulce:

Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce

Opioidní látka	Hmotnostní poměr naltrexonu
Oxykodon	0,056 až 0,222
Kodein	0,0083 až 0,033
Hydrokodon	0,050 až 0,200
Hydromorfon	0,222 až 0,889
Levorphanol	0,417 až 1,667
Meperidin	0,0056 až 0,022
Methadon	0,083 až 0,333
Morfin	0,028 až 0,111

Přestože hydrokodon je účinný při potlačení bolestivých pocitů, došlo ke zvýšení počtu jednotlivců, psychologicky závislých na opioidních látkách, kteří pak zneužívají tyto látky i v případě, že z lékařského hlediska nejsou indikovány. Dřívější zkušenosti s jinými opioidními látkami prokázali pokles schopnosti vyvolávat závislost v případě podávání kombinace antagonistů opioidních látek spolu s agonisty u nemocných, u nichž byla závislost dříve pozorována, jak je popsáno v publikaci Weinhold LL, a další, Buprenorphine Alone and in Combination with Nalterxone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30: 263-274, Mendelson J, a další, Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996, 60: 105-114.

Hydrokodon je polosynthetická analgetická a narkotická látka a látka s účinkem proti kašli s řadou různých účinků na centrální nervový systém a na zažívací soustavu. Chemicky je hydrokodon 4,5-epoxy-3-methoxy-7-methylmorfinan-6-on a v některých případech je také označován jako dihydrokodeinon. Stejně jako další opioidní látky, může hydrokodon vyvolávat závislost morfinového typu. Při příliš vysokých dávkách hydrokodonu dochází stejně jako u jiných derivátů opia k depresi dýchacího ústrojí.

• · , . · · . · · ··· · · · · ·

Hydrokodon pro perorální podání je v Evropě k dispozici v Belgii, SRN, Řecku, Itálii, Lucembursku, Norsku a Švýcarsku jako prostředek proti kašli. Parenterálně se podává ve SRN rovněž jako prostředek proti kašli. Pro použití jako analgetická látka je bitartrát hydrokodonu dodáván ve Spojených státech pouze ve formě kombinace s látkami, odlišnými od opiátů, jako jsou ibuprofen, aceaminophen, aspirin apod. pro potlačení středně silné nebo silné bolesti.

Obvyklá léková forma pro hydrokodon v kombinaci s acetaminophenem jsou např. tablety Lortab^R, dodávané ve Spojených státech (UCB Pharma) jako kombinace 2,5/500 mg, 5/500 mg,

7,5/500 mg nebo 10/500 mg hydrokodonu/acetaminophenu. K dispozici jsou rovněž tablety, které obsahují 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 650 mg acetaminophenu nebo 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 750 mg acetaminophenu. Hydrokodon v kombinaci s aspirinem se podává při perorálním podání dospělým obvykle v množství 1 až 2 tablety každých 4 až 6 hodin podle potřeby. Tabletová forma obsahuje 5 mg bitartratu hydrokodonu a 224 mg aspirinu ve směsi s 32 mg kofeinu nebo 5 mg bitartratu hydrokodonu a 500 mg aspirinu. Poměrně nová léková forma obsahuje směs bitartratu hydrokodonu a ibuprofenu. Vicoprofen^R (Knoll Laboratories, běžně dodávaný ve Spojených státech obsahuje v jedné tabletě 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 200 mg ibuprofenu.

Podle vynálezu je možno ke všem podobným prostředkům přidávat perorálně účinné antagonistické látky ve svrchu uvedených množstvích.

Zneužití opioidních analgetických látek, např. hydrokodonu, je možno zařazení do kombinace podle vynálezu podstatně snížit. Bylo prokázáno, že je možno kombinovat v perorální lékové formě opioidní analgetickou látku spolu s malým množstvím antagonisty opioidních • · • · · ·· ·· ·· látek k získání prostředku, který stále ještě potlačuje bolest avšak současně snižuje možnost vzniku fyzické závislosti v případě, že nemocný zvýší dávku např. na 2 až 3násobek předepsané dávky.

Lékové formy podle vynálezu pro perorální podání obsahují perorálně účinné množství opioidní agonistické látky spolu s antagonistou opioidních látek, např. naltrexonem v množství, které (i) nevyvolá snížení analgetického účinku lékové formy po jejím podání na nižší než léčebnou účinnost a současně (ii) vyvolá alespoň mírný negativní „nepříjemný“ účinek u fyzicky závislých lidí při použití vyšších než předepsaných dávek. S výhodou je množství antagonisty v lékové formě pro perorální podání podle vynálezu (iii) méně pozitivní nebo méně „přijatelné“ i u člověka bez fyzické závislosti, např. u člověka s psychickou závislostí než srovnatelná léková forma pro perorální podání, která antagonistickou látku neobsahuje.

Množství antagonistické látky pro dosažení parametrů (i) až (iii) je možno alespoň z části určit pomocí příslušných testů, např. podle stupnice VAS (v této stupnici uvádí pokusná osoba vnímání účinku lékové formy) a/nebo měřením rozměrů zornic pupilometrem. Těmto zkouškami může odborník stanovit dávku antagonisty v poměru v agonistické dávce, dostatečnou pro snížení účinku opiátu. Obdobným způsobem může odborník stanovit množství antagonisty opioidních látek, které může vyvolat nepříjemný účinek u fyzicky závislých osob i množství antagonisty, které sníží skóre příjemných pocitů u lidí bez fyzické závislosti. Jakmile jsou tato množství antagonisty opioidních látek stanovena, je pak možno určit rozmezí dávek pro dosažení parametrů (i) až (iii).

Kombinaci opioidní látky a antagonisty je možno použít spolu s běžnými pomocnými látkami, jako jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče a další pomocné látky, jejichž • 9 »9 9 9 9 » 9 9 9 9

99999 99 • · · ·

9 9 · · 99

9 9 9 9

9 9 9

99 použití v oboru je známé. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno uvést vodu, roztoky solí, alkoholy, arabskou gumu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatinu, uhlohydráty, jako jsou laktóza, amylóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, parafin, parfémy, monoglyceridy mastných kyselin i jejich diglyceridy, estery pentaerythritolu s mastnými kyselinami, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon apod. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a mohou obsahovat různé pomocné látky, jako jsou kluzné látky, konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmatického tlaku, pufry, barviva, látky pro úpravu chuti a/nebo aromatické látky apod. Prostředky mohou také obsahovat další účinné látky, např. další analgetické látky. Pro perorální podání jsou zvláště výhodnými lékovými formami tablety, dražé, roztoky, kapky, čípky nebo kapsle. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou rovněž obsahovat různé pomocné látky a nosiče. Pomocnými látkami mohou být např. inertní ředidla jako laktóza, granulační nebo desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob, pojivá, jako škrob a kluzné látky, jako stearan hořečnatý. Tablety mohou být opatřeny známým způsobem povlakem pro lepší vzhled nebo pro zpomalené uvolnění účinných složek. Lékovou formou, vhodnou pro perorální podání jsou také kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou složku ve směsi s inertním ředidlem.

Vodné suspenze obsahují svrchu uvedenou kombinaci účinných látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou suspenzní činidla, např. farmaceuticky přijatelné syntetické pryže, jako hydroxypropylmethylcelulóza nebo přírodní gumy. Olejové suspenze je možno připravit tak, že se svrchu uvedená kombinace účinných látek uvede do suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk nebo cetylalkohol. Je také možno použít sirupy, elixíry apod., v nichž se jako

9

9 pomocná složka užije sladidlo. Dalším vhodným prostředkem pro podání kombinace podle vynálezu jsou suspenze pro injekční podání, v nichž je možno použít příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a další pomocné látky.

Prostředky podle vynálezu mohou kromě opioidních analgetických látek a jejich antagonistů obsahovat ještě další účinné látky, které mohou, avšak nemusí mít synergní účinky. V některých provedeních vynálezu je možno použití kombinaci dvou opioidních analgetických látek spolu s antagonistou těchto látek. Léková forma může obsahovat dvě opioidní analgetické látky s některými odlišnými vlastnostmi, jako jsou poločas, rozpustnost, účinnost apod. Podle ještě dalšího provedení se užívá jedna nebo větší počet opioidních analgetických látek spolu s další neopioidní látkou v kombinaci s antagonistou opioidních látek. Taková neopioidní látka je s výhodou další analgetické látka, jako aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivá látka NSAID, jako ibuprofen, ketoprofen apod., dále může jít o látku, antagonizující receptor N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako morfinan, např. dextromethorphan, dextrorophan, může také jít o ketamin, inhibitory cyclooxygenázy-ll, COX-II a/nebo o látky, antagonizující receptor pro glycin.

V některých výhodných provedeních podle vynálezu umožňuje vynález použití menších dávek opioidních analgetických látek zařazení dalšího neopioidního agonisty, jako látky ze skupiny NSAID nebo inhibitoru COX-2. Při použití nižšího množství jedné nebo obou účinných látek, je možno snížit také výskyt vedlejších účinků při dosažení účinného potlačení bolestivých pocitů.

Vhodné nesteroidní protizánětlivé látky zahrnují ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, « · • · «

• <

·· • · muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselinu tiaprofenovou, fluprofen, kyselinu bucloxovou, indomethacin, sulindac, tometin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovou, meclofenamovou, flufenamovou, niflumovou nebo tolfenamovou, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam nebo isoxicam apod. Uvedené látky se používají v obvyklých dávkách.

Látky, antagonizující receptory N-methy-D-aspartátu, NMDAjsou známé látky a zahrnují např. morfinany, jako dextromethorphan nebo dextrorphan, ketamin, d-methadon nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pro účely vynálezu zahrnují látky, antagonizující NMDA také účinné látky, které blokují důsledky intracelulární aktivace receptorů NMDA, např. gangliosidy, jako GMi nebo GT_1b, jde o fenothiaziny, jako trifluoroperazin nebo naftalensulfonamidy, jako N-(6-aminothexyl)-5-chlor-1-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto látky vyvolávají inhibici vzniku tolerance a/nebo závislosti na látky na které závislost může vznikat, např. na narkotické analgetické látky, jako je morfin, kodein apod. podle US 5321012 a US 5556838 (oba Mayer a další), tytéž látky je možno užít k léčení chronických bolestivých stavů podle US 5502058 (Mayer a další). Látky, antagonizující NMDA je možno do lékových forem podle vynálezu zařadit jako takové nebo spolu s místními anestetickými látkami, jako lidocainem, tak jak je rovněž uvedeno ve zmíněných US patentových spisech.

Léčení chronických bolestivých stavů podáváním látek, antagonizujících receptory glycinu a identifikace takových látek byly popsány v US 5514680 (Weber a další).

Inhibitory COX-2 jsou popsány a je známa řada látek s různou chemickou strukturou pro inhibici uvedeného enzymu. Inhibitory tohoto typu jsou popsány např. v US patentových spisech 5616601, 5604260, s:

• · · * φ

5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 a 5130311. Výhodnými inhibitory COX-2 jsou např. celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naftyloctová kyselina (6-MNA), MK-966, nabumeton (prekurzor pro 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 nebo kombinace těchto látek. Dávky inhibitoru COX-2 se pohybují v rozmezí 0,005 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti denně se běžně užívají spolu s opioidním analgetikem. V této kombinaci je možno použít celkovou dávku 0,25 mg až 7 g pro nemocného jako celkovou denní dávku.

Podle ještě dalšího provedení je možno zařadit látku neopioidní povahy, s jiným než analgetickým účinkem, může jít např. o látku pro utišení kašle, o látku usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, látku s antihistaminovým účinkem, místním znecitlivujícím účinkem apod.

Léková forma pro perorální podání může mít také formu granulátu, sferoidních útvarů, kuliček, pelet apod. Jde o lékové formy, obsahující velký počet takových částic. Tyto částice jsou obvykle uloženy do kapsle nebo je možno je zpracovat na jakoukoliv jinou pevnou lékovou formu pro perorální podání.

Lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky

Kombinaci opioidní látky a antagonisty opioidních látek je možno zpracovat na lékovou formu pro perorální podání s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky, tablety je možno opatřit povlakem nebo je možno vytvořit lékovou formu, obsahující velký počet malých částic. Léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky může popř. obsahovat nosič, který tomuto zpomalenému uvolnění napomáhá a který se zpracovává do společné matrice spolu s účinnými látkami nebo je možno jej nanášet jako povlak.

·· ·· • · ·· ·· • · · • · ·· • ··· · · i:

• ·

V provedeních, v nichž je opioidní analgetickou látkou hydrokodon, může léková forma pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahovat 8 až 50 mg hydrokodonu v jednotlivé dávce. V těch lékových formách se zpomaleným uvolněním, v nichž je opioidní látkou hydromorfon, obsahuje léková forma 2 až 64 mg hydromorfonhydrochloridu v jednotlivé dávce. V jiném provedení, kdy taková léková forma obsahuje morfin, bude léková forma obsahovat 2,5 mg až 800 mg morfinu. V ještě dalším provedení, v němž léková forma obsahuje oxykodon, bude léková forma obsahovat 2,5 až 800 oxykodonu v jednotlivé dávce. Opioidní analgetický prostředek může také obsahovat tramadol v dávce 25 až 800 mg v jednotlivé dávce. Taková léková forma může obsahovat také více než jednu opioidní analgetickou dávku k dosažení v podstatě ekvivalentního léčebného účinku. Léková forma může také obsahovat molární ekvivalenty jiných solí opioidních látek.

V jednom z výhodných provedení vynálezu obsahuje léková forma pro zpomalené uvolnění účinné látky částice s obsahem účinné složky s průměrem 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm.

Tyto částice jsou s výhodou opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění kombinace opioidního antagonisty a antagonisty stálou zpomalenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo dosaženo v kombinaci s dalšími požadovanými vlastnostmi lékové formy také požadované rychlosti uvolnění in vitro. Povlak na lékové formě podle vynálezu má být kontinuální, hladký, má být možné zařadit do povlaku pigmenty a další přísady, dále má být tento povlak netoxický, inertní a nelepivý.

V některých provedeních mohou částice obsahovat matrici s obsahem kombinace opioidního analgetika s antagonistou opioidních φφ φφ

ΦΦ • Φ φ φ · • φ · φ φ φ • · φ látek, přičemž matrice je běžného typu pro rychlé uvolnění účinných látek.

Povlaky

Léková forma podle vynálezu může být popř. opatřena povlakem jednoho nebo většího počtu materiálů, které mají řídit uvolnění účinných látek z lékové formy nebo mají lékovou formu chránit. V jednom z možných provedení vynálezu dovolují povlaky uvolnění účinné látky, závislé nebo nezávislé na hodnotě pH, např. při expozici žaludeční nebo střevní šťávě. Při použití povlaku, závislého na pH, může docházet k uvolnění opioidní látky v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku nebo v tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo profilu vstřebávání po dobu nejméně 8 hodin, s výhodou po dobu 12 hodin pro dosažení analgezie na dobu až 24 hodin. V případě, že je požadován povlak, který není závislý na hodnotě pH, připraví se tento povlak tak, aby bylo dosaženo optimálního uvolnění bez ohledu na změny pH v okolních tekutinách, např. v zažívací soustavě. Je také možno připravit lékové formy, z nichž se uvolní část účinné látky v jedné požadované oblasti zažívací soustavy, např. v žaludku a zbytek dávky účinné látky se pak uvolní v jiné oblasti zažívací soustavy, např. v tenkém střevě.

Při použití těch lékových forem podle vynálezu, v nichž se využívá povlaků, závislých na hodnotě pH, je také možno dosáhnout tak zvaného opakovaného účinku tak, že se nechráněná účinná látka nanese jako povlak na enterosolventní povlak a uvolní se tedy v žaludku, kdežto zbytek účinné látky, který je chráněn enterosolventním povlakem, se uvolní až v dalších částech zažívací soustavy. Povlaky, které jsou závislé na pH, je možno použít např. na bázi šelaku, acetátftalátu celulózy, CAP, polyvinylacetátftalátu PVAP, ftalátu • ·· · • · · · · hydroxypropylmethylcelulózy a také na bázi kopolymerů esteru kyseliny methakrylové, zeinu apod.

V některých výhodných provedeních vynálezu je možno substrát, např. jádro tablety nebo částici matrice s obsahem opioidního analgetika, popř. v kombinaci s inhibitorem COX-2 opatřit povlakem hydrofobního materiálu, který se volí ze skupiny (i) alkylcelulóza, (ii) akrylový polymer nebo (iii) směsi těchto látek. Povlak tohoto typu je možno nanášet z organického nebo vodného roztoku nebo disperze. Nanesený povlak může tvořit 2 až 25 % substrátu pro dosažení požadovaného profilu zpomaleného uvolnění účinné látky. Povlaky, ukládané z vodných disperzí byly podrobně popsány např. v US 5273760 a 5286493.

Dalším příkladem prostředků se zpomaleným uvolněním a příslušných povlaků mohou být prostředky a povlaky z US patentových spisů č. 5324351,5356467 a 5472712 (Euro-Celtique).

Polymeryalkylcelulózy

Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou vhodnými hydrofobními materiály pro tvorbu povlaků na částicích lékových forem podle vynálezu. Jako příklad výhodného polymeru typu alkylcelulózy je možno uvést ethylcelulózu, přestože je možno stejně dobře použít i jiné polymery celulózy nebo alkylcelulózy, a to jednotlivě nebo v kombinaci jako část hydrofobního povlaku podle vynálezu nebo jako výlučný materiál pro tento povlak.

Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek Aquacoat^R (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Tento prostředek se připravuje rozpuštěním ethylcelulózy ve s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle s následnou emulgací ve vodě ·« ·· ·* ·· ♦ * ·· • « · · · · · · · * · · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9 999 99 ·· 9

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

.........* ” v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci za vzniku kapiček, menších než 1 mikrometr, se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseudolatexu. V průběhu výroby není použito změkčovadlo. Tzn., že před použitím tohoto materiálu jako povlaku, je nezbytné smísit uvedený prostředek s vhodným změkčovadlem.

Jiná vodná disperce ethylcelulózy se běžně dodává pod názvem Surelease^R (Colorcon lne., West Point, Pennsylvania USA). Tento výrobek se připravuje tak, že se v průběhu výroby do disperze přidává změkčovadlo. Horká tavenina polymeru, dibuthylsebakatu jako změkčovadla a kyseliny olejové jako stabilizátoru se připraví ve formě homogenní směsi a pak se zředí alkalickým roztokem k získání vodné disperze, kterou je možno přímo nanášet na substrát.

Akrylové polymery

V dalším výhodném provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaku s řízeným uvolněním účinné látky farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.

V některých výhodných provedeních je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem kopolymerů methakrylátu s amoniovými skupinami. Tyto látky jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin.

• fc · • fc fcfc « fcfc • fcfcfc • · · fc · · · ·· fcfc • fc ·♦ • * fc I • · · <

• · · 1 • fcfc · • fc fcfc

Aby bylo možno získat požadovaný profil rozpouštění, může být zapotřebí zařadit dva nebo větší počet kopolymerů methakrylátu s kvarterními amoniovými skupinami s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, např. s odlišným molárním poměrem kvarterních amoniových skupin k neutrálním esterům methakrylové kyseliny.

Některé polymery typu esteru kyseliny methakrylové je možno použít pro přípravu povlaků, závislých na hodnotě pH, které je možno nanášet na lékové formy podle vynálezu. Existuje např. skupina kopolymerů, syntetizovaných z diethylaminoethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové, tyto látky se označují také jako kopolymery methakrylové kyseliny nebo poíymerní methakryláty a jsou běžně dodávány pod obchodním názvem Eudragit* (Rohm Tech, lne.). Existuje několik odlišných typů těchto prostředků. Např. Eudragit E je příkladem kopolymerů methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná při pH nižším než 5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná až do hodnoty pH 6,5 a je rozpustný při pH 7 a vyšším. Eudragit RL a Eudragit RS jsou ve vodě bobtnatelné a množství vody, absorbované těmito polymery je závislé na hodnotě pH, avšak lékové formy, opatřené povlakem Eudragitu RL a RS jsou nezávislé na pH.

V některých výhodných provedeních může obsahovat akrylový povlak směs dvou akrylových pryskyřic, např. pod názvem Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Tyto prostředky jsou kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, molární poměr amoniových skupin ke zbývajícímu podílu neutrálního esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové je 1:20 v případě prostředku Eudragit RL30D a 1:40 v případě prostředku Eudragit RS30D. Střední molekulová hmotnost je 150 000. Kodové

4 4 4

44444

4 • 44 označení RL pro vysokou permeabilitu a RS pro nízkou permeabilitu, se týká propustnosti těchto prostředků. Směsi uvedených prostředků jsou nerozpustné ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z těchto prostředků, jsou bobtnavé a propustné pro vodné roztoky i pro kapaliny zažívací soustavy. Podle vynálezu je možno disperze obou uvedených prostředků mísit v jakémkoliv požadovaným poměru pro dosažení povlaku pro zpomalené uvolnění účinné látky s požadovaným profilem rozpustnosti. Velmi výhodné prostředky se zpomaleným uvolněním je možno připravit např. při použití povlaku, odvozeného od 100% Eudragitu, směsi 50 %

Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS, nebo směsi 10 % Eudragitu RL a 90 % Eudragitu RS. Je zřejmé, že k témuž účelu je možno využít i jiné akrylové polymery, jako Eudragit L.

Změkčovadla

V různých provedeních vynálezu, v nichž povlak je tvořen vodnou disperzí hydrofobního materiálu, může zařazení účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního materiálu dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku pro zpomalené uvolnění. Např. vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří za běžných podmínek ohebné filmy, je výhodné zařadit změkčovadlo do povlaku ethylcelulózy před povlékáním. Množství změkčovadla v povlaku závisí na koncentraci látky pro tvorbu filmu a obvykle tvoří 1 až 50 % hmotnostních tohoto materiálu. Koncentraci změkčovadla je však možno přesně stanovit až pomocí pečlivých pokusů s roztokem předpokládané látky pro tvorbu povlaku v závislosti na způsobu povlékání.

Jako příklad vhodných změkčovadel pro povlaky z ethylcelulózy lze uvést ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako jsou dibuthylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributhylcitrát a triacetin, ♦ · ·· ·· • titi * • · 99 · 9 9

9 9 9

99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · · • ···«· · 9 9 • · · · 9 9

99 ·· ·· přestože je možno použít i jiná ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej apod. Triethylcitrát je zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.

Jako příklad vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu lze uvést např. estery kyseliny citrónové, jako triethylcitrát NF XVI, dibutylftalát, tributylcitrát, popř. 1,2-propylenglykol. Je možno použít také jiná změkčovadla, zvyšující elastičnost akrylových filmů, jako jsou roztoky polyethylenglykolu, propylenglykolu, diethylftalátu, ricinového oleje a triacetinu.

Mimo to bylo zjištěno, že přidáním malého množství mastku, je možno snížit tendenci vodných disperzí k lepivosti v průběhu zpracování, současně účinkuje mastek jako leštící prostředek.

Způsob výroby částic, opatřených povlakem

V případě, že se hydrofobní materiál užije k povlékání inertních farmaceutických částic, např. kuliček nu pariel 18/20, je možno větší počet výsledných kuliček s řízeným uvolněním účinné látky uložit do želatinových kapslí v množství, dostatečném pro dosažení účinného řízeného uvolnění účinné látky po požití nebo při styku s kapalinou, jako je žaludeční šťáva nebo jiné prostředí.

Prostředky s obsahem svrchu uvedených částic pomalu uvolní účinné látky např. po požití a po vystavení účinku žaludeční šťávy a pak účinku střevní šťávy. Profil řízeného uvolnění účinných látek z těchto prostředků je možno měnit např. změnami tloušťky povlaku hydrofobního materiálu, změnou způsobu přidávání změkčovadla k hydrofobnímu materiálu, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných

9

9 9

9 · • 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9

9 9 9 9 9

99 9· látek, změnou celého způsobu zpracování apod. Profil rozpouštění výsledného výrobku je možno modifikovat např. také zvýšením nebo snížením tloušťky celého povlaku.

Sferoidní částice nebo kuličky, opatřené povlakem, účinných látek je možno připravit např. tak, že se účinné látky rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se pak stříká na substrát, např. kuličky nu pariel 18/20 při použití Wusterova zařízení. Před povlékáním kuliček je možno přidat ještě další složky k usnadnění vazby opioidních látek na kuličky a/nebo ke zbarvení roztoku apod. Je např. možno do roztoku přidat deriváty hydroxypropylmethylcelulázy apod., popř. spolu s barvivém, jako prostředkem Opadry^R (Colorcon lne.) a roztoky se mísí např. jednu hodinu před nanesením na kuličky. Výsledný povlečený substrát, v tomto případě kuličky, je pak možno popř. opatřit ještě dalším povlakem s obsahem bariérového činidla k oddělení léčebně účinných látek od hydrofobního povlaku pro řízené uvolnění těchto látek. Jako příklad vhodného bariérového činidla pro toto použití lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu. Je však možno použít jakoukoliv jinou látku, vytvářející film. Bariérové činidlo nemá ovlivnit rychlost rozpouštění účinných složek.

Kuličky je pak možno opatřit ještě dalším povlakem, jde o hydrofobní materiál, ukládaný z vodné disperze. Vodná disperze tohoto hydrofobního materiálu s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, např. triethyl citrátu. K tomuto účelu je možno použití předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, jako Aquacoat nebo Surelease. V případě použití Surelease není zapotřebí přidávat další změkčovadlo. K témuž účelu je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako jsou prostředky Eudragit.

99

99 9« ·· • 9 9 9 9 · 9 9 · 99 9 9 9 9

99 999 9 999 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99

9 9 9

99

Roztoky pro ukládání povlaků kromě látky pro tvorbu filmu s výhodou obsahují změkčovadlo a rozpouštědlo, většinou vodu, barvivo pro lepší vzhled nebo pro odlišení výrobků s různou dávkou účinné látky. Barvivo je možno přidávat k roztoku účinné látky nebo k vodné disperzi hydrofobního materiálu. Barvivo je např. možno přidat k prostředku Aquacoat^R ve formě disperze barviva v alkoholu nebo propylenglykolu, může např. jít o mleté hliníkové vločky nebo oxid titaničitý, které se přidávají do roztoku polymeru, rozpustného ve vodě a pak se disperze přidá za nízkého střihového namáhání k prostředku Aquacoat se změkčovadlem. Barvivo je možno do prostředku začlenit jakýmkoliv jiným způsobem. Vhodnými složkami pro zabarvení prostředku v případě, že se užívá vodná disperze akrylového polymeru, jsou např. oxid titaničitý a barevné pigmenty, jako oxid železitý. Zařazením pigmentů však může dojít k dalšímu zpomalení uvolnění účinné látky.

Hydrofobní materiály s obsahem změkčovadla je možno nanášet na substráty s účinnou látkou ve formě postřiku při použití jakéhokoliv známého vhodného zařízení. Ve výhodném provedení se užívá Wursterova systému s vířivou vrstvou, v němž je ve spodní části vstřikován vzduch, který uvádí do vířivé vrstvy substrát jádra a suší tento substrát v průběhu postřiku roztokem akrylového polymeru. Nanáší se s výhodou dostatečné množství hydrofobního materiálu pro dosažení předem určené rychlosti uvolnění účinné látky při styku povlečeného substrátu s vodnými roztoky, např. žaludeční šťávou, přičemž je nutno brát ohled na fyzikální vlastnosti účinné látky, na způsob zařazení změkčovadla do prostředku apod. Po povlečení substrátu hydrofobním materiálem je možno na substrát nanést ještě další povlak, např. při použití prostředku Opadry. Tento povlak se ukládá k zábraně shlukování jednotlivých částic takto povlečeného substrátu.

• 0 00 00 0« ·* ·*

00 · 0 00 0 0 00 0 00 00 000· >000 0 00 000 0 000 00 00 0 0000 00 0 0000

00 00 00 00 00

Uvolňování účinné látky ze získaného prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky je možno dále upravovat např. přidáváním alespoň jedné látky, která mění rychlost uvolnění nebo tak, že se vytvoří průchody naneseným povlakem. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, který je rozpustný ve vodě, je určován mimo jiné rychlostí uvolnění a rozpustností zvolených materiálů.

Činidla, která upravují rychlost uvolnění, mohou být např. látky pro tvorbu pórů organické nebo anorganické povahy. Jde např. o látky, které je možno rozpouštět, extrahovat nebo vyluhovat z povlaku v příslušném prostředí. Jako látky pro tvorbu pórů lze použít hydrofilní materiály, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.

Povlak pro řízené uvolňování účinné látky může obsahovat také látky, napomáhající erozi povlaku, jako jsou škroby a gumy.

Povlak podle vynálezu může rovněž obsahovat materiály pro vznik mikroporézních laminovaných útvarů, může např. jít o polyuhličítany, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité, v nichž se v polymerním řetězci opakují zbytky uhličitanů.

Jako látku pro další úpravu rychlosti uvolňování je možno využít také polopropustný polymer.

V některých výhodných provedeních se látka pro úpravu rychlosti uvolňování volí ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearany kovů a směsi těchto látek.

Povlaky podle vynálezu pro zpomalené uvolnění účinné látky mohou být opatřeny také prostředky pro výstup účinné látky, jako jsou průchody, otvory apod. Tyto útvary je možno vytvořit způsobem, popsaným v US patentových spisech č. 3845770, 3916889, 4063064 a • 4 44 • 4 4

444

44 * 4 4 4

4 44

4 4 4

44 • 9 4 4 4

4 • 4 4

4 4

4088864. Tyto průchody mohou mít jakýkoliv průřez, např. okrouhlý, trojúhelníkovitý, čtvercový, elipsovitý, nepravidelný apod.

Složení matrice

V dalších provedeních vynálezu je možno připravit prostředky s řízeným uvolněním účinné látky tak, že se připraví matrice, opatřená povlakem pro řízené uvolnění, tak jak byl svrchu popsán. Pro účely vynálezu je možno využít také matrice s řízeným uvolněním, která umožní rozpouštění opioidní látky in vitro ve výhodném rozmezí dávek a z níž se tato látka uvolní způsobem, závislým nebo nezávislým na hodnotě pH. Materiály pro tvorbu takové matrice budou převážně záviset na předpokládaném způsobu tvorby této matrice.

Matrice může kromě opioidní analgetické látky a popř. COX-2 obsahovat ještě následující složky:

Hydrofilní a/nebo hydrofobní materiály, jako gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice, materiály bílkovinné povahy apod. Matrice může obsahovat jakékoliv přijatelné hydrofobní nebo hydrofilní materiály, při jejichž použití je možno zajistit řízené uvolnění účinné látky a které tají nebo měknou tak, aby bylo možno k výrobě matrice použít vytlačování.

Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearylalkohol a polyalkylenglykoly.

Z těchto polymerů jsou výhodné akrylové polymery, zvláště Eudragit RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Lékové formy pro perorální podání mohou

4« ·· ·>· >4

44 4 4 44 4

4 44 4 4 4 · • ·· *44 ····

4 4 4 4 4 4 • 4 44 44 44 • ·· • 4 4

44 obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.

V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, má tento uhlovodík s výhodou teplotu tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z uhlovodíku s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména alifatické mastné alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho požívatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

S výhodou obsahuje léková forma až 60 % hmotnostních nejméně jednoho polyalkylenglykolu.

Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny, tvořené alkylcelulózou, polymery a kopolymery akrylové a methakrylové kyseliny, šelakem, zeinem, hydrogenovaným ricinovým olejem, hydrogenovaným rostlinným olejem, použít je možno také směs těchto látek. V některých výhodných provedeních vynálezu je hydrofobním materiálem farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.

Výhodnými hydrofobními materiály jsou materiály, nerozpustné ve vodě s více nebo méně vyjádřenou hydrofilní a/nebo hydrofobní povahou. Použitelné hydrofobní materiály mají s výhodou teplotu tání v rozmezí 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Z hydrofobních materiálů je možno uvést přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako ·· «0 • 0 0 · • · ·· • · » «

0 0 ·

00 ·0 0* 00 0 00 0 0 0 0 0

00 0 0 00 0

0 00000 00 0 0 0 · 0 0 0 0

00 00 00 laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetyl alkohol nebo s výhodou cetostearylalkohol, mastné kyseliny včetně jejich esterů, mono-, di- a triglyceridy mastných kyselin, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselinu stearovou, stearylalkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovým základním řetězcem. Z vhodných vosků lze uvést včelí vosk, ricinový vosk a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu jsou voskovité látky definovány jako jakékoliv materiály, které jsou pevné při teplotě místnosti a mají teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.

Vhodné hydrofobní materiály, použitelné pro účely vynálezu zahrnují substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou zejména poživatelné uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z materiálů s uhlovodíkovým řetězcem jsou výhodné také alifatické alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

S výhodou obsahuje matrice kombinaci dvou nebo většího počtu hydrofobních materiálů. V případě, že se užije další hydrofobní materiál, volí se tento materiál s výhodou s přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a směsí těchto látek.

Jako příklady je možno uvést včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol. Je však možno zásadně použít i jakékoliv jiné látky svrchu uvedeného typu.

Zvláště vhodná matrice obsahuje alespoň ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popř. alespoň jeden polyalkylenglykol. Jako hydroxyalkylcelulóza se s výhodou užije

4« «· *· ** ·9 ··

4 4· 4 4 9 4 9 949

4 44 9 9 9 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 9 994 4 4 4 4 4

9 4 9 4 4 4 9 4 4 4

44 44 49 44 44 materiál, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Použité množství nejméně jedné hydroxyalkylcelulózy v lékové formě pro perorální podání bude mimo jiné určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Alespoň jedním alifatickým alkoholem může být např. laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení je alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání bude opět určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Bude také záviset na tom, zda léková forma obsahuje alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že léková forma polyalkylenglykol neobsahuje, bude s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že léková forma alespoň jeden polyalkylenglykol obsahuje, bude tato forma obsahovat alifatický alkohol a polyalkylenglykol v celkovém množství 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy.

V jednom z možných provedení určuje poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění opioidní látky z výsledného prostředku. Poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu, by se měl pohybovat v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště v rozmezí 1:3 až 1:4.

Jako polyalkylenglykol je možno použití polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1.000 až 15.000 a zvláště v rozmezí 1.500 až 12.000.

«4 44 Μ ·· ·· • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 44 49·· ···· • 4 4 4 9 4 4 444 4 4 4 9 9 • 449 94 4 4444

94 44 *4 44 44

Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popř. polyalkylenglykol.

V dalším výhodném provedení obsahuje matrice farmaceuticky přijatelnou kombinaci nejméně dvou hydrofobních materiálů.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice s řízeným uvolněním obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky, napomáhající granulaci, barviva, látky pro úpravu chuti a podobné pomocné látky, jejichž použití je ve farmaceutickém průmyslu běžné.

Způsob výroby částic matrice

Aby bylo možno usnadnit přípravu pevných lékových forem pro řízené uvolnění účinných látek, je možno použít jakýkoliv známý způsob výroby takové matrice. Matrici je možno připravit např. tak, že se (a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylceíulózu a opioidní látku nebo její sůl, (b) granulát s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a (c) popř. se granulát lisuje nebo jinak zpracuje na požadovaný tvar. Granulát se s výhodou připraví granulaci hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka při použití vody. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se užije pro tuto granulaci voda v množství 1,5 až 5, zvláště 1,75 až 3,5násobku suché hmotnosti opioidní látky.

Podle ještě dalšího možného provedení se přidává do směsi sferonizační činidlo tak, aby bylo možno připravit matrici s přibližně kulovitými částicemi. Výhodná je zvláště mikrokrystalická celulóza. Vhodným typem mikrokrystalické celulózy je např. materiál, dodávaný ·

pod názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V tomto provedení mohou sferoidní částice kromě účinné látky a sferonizačního činidla obsahovat také pojivo. Vhodným pojivém jsou např. ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou, jejichž použití ve farmaceutickém průmyslu je známé. Výhodná je zejména ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza s krátkým alkylovým řetězcem, jako hydroxypropylcelulóza. Sferoidní částice mohou obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zvláště akrylový polymer nebo kopolymer, např. kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro řízené uvolnění obvykle obsahovat hydrofobní materiál, jako (a) vosk jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem, nebo (b) šelak nebo zein.

Matrice, získaná vytlačováním taveniny

Matrici pro zpomalené uvolnění je možno připravit také granulací z taveniny nebo vytlačováním matrice v roztavené formě. Granulace z taveniny zahrnuje obvykle roztavení obvykle pevného hydrofobního materiálu, např. vosku s následným smísením s práškovým materiálem. Aby bylo možno získat lékovou formu s řízeným uvolněním, může být zapotřebí přidat další hydrofobní látku, jako ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer do taveniny voskovitého hydrofobního materiálu. Příklady matric, připravených tímto způsobem je možno nalézt v US 4861598.

Přídatný hydrofobní materiál může být tvořen jednou nebo větším počtem ve vodě nerozpustných voskovitých thermoplastických materiálů, popř. ve směsi s dalšími voskovitými thermoplastickými látkami, které jsou méně hydrofobní než první použitá látka. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolnění, měly by být jednotlivé voskovité látky v lékové formě v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v prostředí žaludku a tenkého střeva v průběhu počáteční • ·· · · ·· · · · · · • · ·· · · · · ···« • · · · · · · ··· · · · · · ···· ·· · ···· ·· ·· · · ·· ·· · · 42 fáze uvolnění. Použitelné ve vodě nerozpustné voskovité látky mají rozpustnost ve vodě nižší než v hmotnostním poměru 1:5.000.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodná množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky pro usnadnění granulace, barviva, látky pro úpravu chuti a jiné běžné pomocné látky, užívané ve farmaceutickém průmyslu. Množství těchto dalších materiálů má zásadně být dostatečné k dosažení požadovaného účinku.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice tohoto typu obsahovat ještě příslušná množství jiných materiálů, tak jak byly tyto materiály svrchu uvedeny v množství až 50 % hmotnostních, vztaženo na částicovou matrici.

Jako specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem pro perorální podání je možno uvést materiály, uvedené v souhrnné publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 1986.

Matrice s větším počtem částic, připravená vytlačováním

Příprava vhodné matrice tohoto typu může zahrnovat smísení opioidní analgetické látky s nejméně jedním hydrofobním materiálem a s výhodou ještě dalším hydrofobním materiálem k získání homogenní směsi. Tato homogenní směs se pak zahřeje alespoň na teplotu měknutí, dostatečnou pro vytlačování materiálu. Výsledná homogenní směs se pak vytlačuje ve formě provazců. Materiál se s výhodou zchladí a rozřeže na větší počet částic známým způsobem. Získané částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Vytlačený materiál má s výhodou průměr 0,1 až 5 mm a při jeho použití je možno zajistit zpomalené uvolnění účinné látky v průběhu 8 až 24 hodin.

Matrici tohoto typu je možno připravit také tak, že se hydrofobní materiál vloží přímo do vytlačovacího zařízení, přidá se účinná látka a popř. pojivo a vzniklá homogenní směs se zahřeje a vytlačuje ve formě provazců, které se pak zchladí a rozdělí na částice s délkou 0,1 až 12 mm a tyto částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout kontinuálního způsobu výroby matrice.

Průměr otvoru vytlačovacího zařízení je možno upravovat a tak měnit tloušťku vytlačovaných provazců. Mimo to nemusí být otvor vytlačovacího zařízení kruhový, může být pravoúhlý, elipsovitý nebo může mít jakýkoliv jiný tvar. Vystupující materiál je možno dělit na částice řezacím zařízením ve formě horkého drátu, nože apod.

Vytlačený materiál s velkým množstvím částic je možno zpracovat na granulát, sferoidní částice nebo pelety v závislosti na tvaru výstupního otvoru vytlačovacího zařízení. Pro účely vynálezu tedy matrice s velkým počtem částic, připravená vytlačováním roztaveného materiálu znamená velké množství jednotek, s výhodou přibližně podobné velikosti a/nebo tvaru s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek a jedné nebo většího počtu pomocných látek, s výhodou obsahující hydrofobní materiál, tak jak již bylo svrchu popsáno. Částice mohou mít velikost v rozmezí 0,1 až 12 mm, pokud jde o délku částice, průměr se pohybuje v rozmezí 0,1 až 5 mm. Mimo to mohou mít vytlačené částice jakýkoliv geometrický tvar v uvedeném rozmezí. Vytlačený materiál je možno jednoduchým způsobem pouze rozřezat na částice požadované délky a tyto částice pak rozdělit na jednotlivé dávky bez sferonizačního stupně.

• ·· · · · · · · » · φ • ΦΦΦ ·Φ·· · φ φ φ φ · · φ φ · ΦΦ···· ·· · φ · · · · φ φ ···· • Φ ·· φ · * · · · φφ

V jednom z výhodných provedení se připravuje léková forma pro perorální podání tak, že se částice, vyrobené vytlačováním taveniny uloží do kapsle. Je možno použít např. želatinové kapsle, do nichž se uloží částice matrice v množství, dostatečném pro dosažení požadované účinné dávky, želatinová matrice se při styku s žaludeční šťávou rozpustí.

Podle dalšího výhodného provedení je možno vhodné množství vytlačeného materiálu slisovat na tabletu pro perorální podání při použití běžného tabletovacího zařízení. Způsob výroby tablet lisováním nebo odléváním a způsob výroby kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny a pilulek jsou rovněž uvedeny v souhrnné publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 15531593,1980.

Podle dalšího výhodného provedení je možno vytlačený materiál zpracovat na tablety způsobem podle US 4957681 (Klimesch a další).

Matrici, zpracovanou na větší množství částic nebo na tablety, je možno povlékat nebo je možno ještě dále povlékat želatinové kapsle, může při tom jít o svrchu uvedený povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky. Povlaky tohoto typu s výhodou obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, kterým se zajistí přírůstek hmotnosti v rozmezí 2 až 30 %, přestože je možno použít i vyšší hmotnosti povlaku v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní analgetické látky a na požadované rychlosti jejího uvolnění.

Lékové formy podle vynálezu, připravené vytlačováním taveniny, mohou dále zahrnovat kombinace většího počtu částic, připravených vytlačováním z taveniny s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek při uložení těchto materiálů do kapslí. Léková forma může dále obsahovat ještě určitý podíl účinné látky pro okamžité uvolnění k • · • · dosažení rychlého léčebného účinku. Podíl účinné látky pro okamžité uvolnění je možno do želatinové kapsle uložit ve formě oddělených pelet nebo je možno tento podíl účinné látky uložit na povrch částic ve formě povlaku po přípravě lékové formy s řízeným uvolněním. Léková forma podle vynálezu může také obsahovat kombinaci většího počtu částic ve formě kuliček s řízeným uvolněním a ve tvaru nepravidelných částic pro dosažení požadovaného účinku.

Lékové formy podle vynálezu s výhodou pomalu uvolňují účinnou látku např. po požití a vystavení vlivu žaludeční šťávy a pak střevní šťávy. Profil uvolnění v případě prostředků, připravených vytlačením taveniny, je možno měnit např. změnami množství hydrofobního materiálu, který uvolnění zpomaluje, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných látek, změnami způsobu výroby těchto lékových forem apod.

Podle dalších provedení vynálezu je možno připravit materiál vytlačováním z taveniny bez účinných látek, které se pak k vytlačenému materiálu přidají. Prostředky tohoto typu budou obsahovat účinnou látku ve směsi s vytlačeným materiálem matrice a směs bude tabletována za vzniku lékové formy s pomalým uvolněním účinné látky. Prostředky tohoto typu mohou být výhodné např. v případě, že použitá účinná látka je citlivá na teplotu, kterou je nutno použít pro změkčení hydrofobního materiálu nebo jiného materiálu, zpomalujícího uvolnění účinné látky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu • · fc · » I ··

Příklad 1

Byla sledována oddělitelnost naltrexonhydrochloridu od bitartratu hydrokodonu při použití způsobu extrakce, obvykle užívaného osobami, zneužívajícími účinnou látku. Při zjištění struktury materiálu a hodnoty pKa, tak jak je znázorněna na obr. 1 by se zdálo, že obě látky jsou rozpustné v kyselině. Avšak naltrexon je velmi rozpustný také při vysokém pH při nejmenší rozpustnosti při pH v rozmezí 8,4 až 10,3. Byl učiněn pokus extrahovat obě látky z tablety pomocí kyseliny a pak vysrážet hydrokodon při vysokém pH.

Vzhledem k tomu, že v době pokusu nebyly k dispozici tablety s obsahem hydrokodonu, HYCR a naltrexonu z řízeným uvolněním, byly připraveny simulované vzorky přidáním známých množství bitartrátu hydrokodonu a naltrexonhydrochloridu k tabletám píaceba s hmotností 15 mg, HYCR AcroContin (Acrocontín znamená tablety pro řízené uvolnění s obsahem methakrylátového polymeru s amoniovými skupinami ve směsi s vyšším alifatickým alkoholem podle

US 4861598). Pro extrakci bitartratu hydrokodonu a/nebo naltrexonhydrochloridu byla použita různá rozpouštědla, přičemž byly užity 4 tablety na 25 ml rozpouštědla (odstavec 2.1) a 5 tablet na 5 ml rozpouštědla (odstavec 2.2). Extrahované množství bylo stanoveno kvantitativně pomocí HPLC.

2.1 Extrakce při použití 4 tablet na 25 ml rozpouštědla

2.1.1 Přibližně 60 mg bitartratu hydrokodonu, 25 mg naltrexonhydrochloridu a 400 mg tablet placeba HYCR 15 mg AcroContin (ekvivalentní 4 tabletám) bylo uloženo do baňky s obsahem 25 ml. Po přidání 15 ml vody byl roztok 10 minut zpracováván působením ultrazvuku. Pak byl roztok zředěn na objem

9« 99 99 44 94 94 « 44 4 · »9 · 9 99 9

4494 4949 4449

94 449 4 94494 44 9

9944 44 4 4444

44 44 94 44 49 ml a dobře promíchán. Tímto způsobem byl získán zásobní roztok vzorků. Z tohoto roztoku bylo připraveno dalších 13 vzorků.

2.1.2 Roztoky byly upraveny na různé hodnoty pH při použití ledové kyseliny octové nebo 0,2 N hydroxidu sodného, šlo o hodnoty pH 2,0, 4,0, 5,1, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 8,0, 8,5, 9,0, 9,4 a 10,0. Při přípravě roztoku s hodnotou pH 1,1 byla užita kyselina chlorovodíková. Pak následoval stupeň 2.1.4.

2.1.3 Byl opakován stupeň 2.1.1 postupu pro přípravu zásobních roztoků vzorků v ethanolu, methanolu a acetonu, které byly použity místo vody.

2.1.4 Každý roztok byl zfiítrován při použití injekční stříkačky pro jedno použití s objemem 5 ml a filtrační jednotky Millex-HV s průměrem otvorů 0,45 mikrometru. 1,0 ml čirého filtrátu bylo pipetou přeneseno do baňky s objemem 25 ml, zředěno na 25 ml vodou a směs byla dobře promíchána. Roztok vzorku byl pak vstříknut do systému HPLC. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

2.2 Extrakce při použití 5 tablet na 5 ml rozpouštědla

2.2.1 75 mg bitartratu hydrokodonu a 32 mg naltrexon hydrochloridu bylo uloženo do scintilační nádobky, obsahující 475 mg tablet placeba HYCR 15 mg AcroContin (ekvivalent 5 tablet). Do scintilační nádobky bylo přidáno ještě 5 ml vody a směs byla zpracovávána 10 minut působením ultrazvuku. Tímto způsobem byl získán zásobní roztok vzorků.

2.2.2 Roztoky byly upraveny na pH 7,1 při použití roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních. Po usazení roztoku v průběhu 1 hodiny byl roztok zfiítrován při použití injekční stříkačky pro ♦ ·

44 • · 4 4 • 4 * 4 • 4 4 4 4 • 4 4

94 • 4 44 • 4 4 ·

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 • 4 44 jedno použití s objemem 5 ml a filtrační jednotky Millex-HV s průměrem otvorů 0,45 mikrometru. 1,0 ml čirého filtrátu bylo přeneseno pipetou do baňky s objemem 25 ml a zředěno na požadovaný objem a dobře promícháno. Tímto způsobem byl získán zásobní roztok s hodnotou pH 7,1.

2.2.3 Byly opakovány stupně 2.2.1 a 2.2.2 tohoto postupu pro přípravu roztoků vzorků o pH 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0 a 12,7. Tyto roztoky pak byly vstříknuty do systému HPLC. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.

3. Výsledky

Výsledky uvedených pokusů jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Z tabulky 2 je zřejmé, že obě účinné látky se úplně rozpustily ve všech rozpouštědlech s výjimkou acetonu. Je také zřejmé, že množství naltrexonu v roztoku se snižovalo při pH 8 a opět zvýšilo při pH 10, přičemž množství hydrokodonu, zůstávající v roztoku se snížilo při vyšším pH.

Tabulka 1. Simulace extrahovatelnosti naltrexonhydrochloridu od bitartratu hydrokodonu v přítomnosti tablet HYCR 15 mg AcroContin při koncentraci 4 tablety na 25 ml rozpouštědla.

		Výtěžek %
Vzorek	Ředidlo	Naltrexon	Hydrokodon
1	pH 1,1	101	101
2	pH 3,0	102	101
3	pH 4,0	100	100
4	pH 5,1	102	100
5	pH 6,0	102	100
6	pH 6,5	99	99
7	pH 7,0	100	100

9· 99 99 99 99

9999 999· 9999

99 9999 9999

99 99· 9 ····· 99 9 • 999 ·· 9 9999 • 9 99 ·· 99 ·· 99

8	pH 7,4	100	101
9	pH 8,0	102	99
10	pH 8,5	99	100
11	pH 9,0	99	99
12	pH 9,4	100	100
13	pH 10,0	97	99
14	ethanol	116	89
15	methanol	106	102
16	aceton	35	21

Tabulka 2. Simulace extrahovatelnosti naltrexonhydrochloridu od bitartratu hydrokodonu v přítomnosti tablet HYCR 15 mg AcroContin při koncentraci 5 tablet na 5 ml rozpouštědla.

		Výtěžek %	Vysrážený
Vzorek	Ředidlo	Naltrexon	Hydrokodon	hydrokodon %
1	pH 7,1	92	92	8
2	pH 8,0	84	88	12
3	pH 9,0	46	73	27
4	pH 10,0	49	72	28
5	pH 11,0	70	79	21
6	pH 12,0	88	17	83
7	pH 12,7	87	19	81

Na obr. 1 je znázorněn struktura a hodnoty pKa pro hydrokodon a naltrexon ve volné formě.

4. Závěry

Z tabulky 1 je zřejmé, že koncentrace hydrokodonu a naltrexonu ve 25 ml rozpouštědla byly příliš nízké a prostředky se téměř úplně • 9 99 99 99 99 99

99 9 9 99 9 9 99 9

99 9999 9999

99 999 9 999 99 99 9

9999 99 9 9999

99 99 99 99 99 rozpustily při různých hodnotách pH a také v ethanolu a methanolu. V acetonu je hydrokodon a naltrexon méně rozpustný a bylo tedy dosaženo nízkých výtěžků.

V tabulce 2 je možno výsledky vysvětlit sledováním hodnoty pKa pro jednotlivé účinné látky. Hodnoty pKa pro naltrexon hydrochlorid, získané na zařízení PRC Yonkers jsou 8,4 (funkční aminoskupina) a

10,3 (fenolová funkční skupina), hodnota pKa pro bitartrát hydrokodonu je 9,2 (aminoskupina). Chemická struktura obou látek a hodnoty pKa pro tyto látky ve volné formě jsou uvedeny na obr. 1.

V případě naltrexon hydrochloridu dochází při pH 8,4 k tomu, že naltrexon je přítomen ve volné formě a počíná se srážet z roztoku a po dosažení pH 10,3 dojde k deionizaci funkční fenolové skupiny OH a sloučenina se opět rozpustí. V případě bitartrátu hydrokodonu se hydrokodon nachází ve volné formě v roztoku při pH vyšším než 9,2 a počíná se z roztoku srážet.

Z tabulky 1 je zřejmé, že z tablet by bylo možno při vyšší pH extrahovat 80 % bitatrtátu hydrokodonu a 10 % naltrexonu.

Tento postup by bylo velmi obtížné provádět na ulici. Silná kyselina i silná baze by vyžadovaly rozdělení na velmi malé částice a filtraci. Mimo to by izolovaný hydrokodon byl znečištěn silnou zásadou a jakýkoliv pokus k odstranění vymytím by vedl ke ztrátám účinné látky.

Je však důležité uvést, že při tomto pokusu nebyla účinná látka začleněna do žádné matrice v průběhu výroby. Je velmi pravděpodobné, že při použití tablet s řízeným uvolněním by výsledky byly ještě daleko méně příznivé. Mimo to po přidání jakéhokoliv «· ·» ·· ·· «· 49 • · · · 9 9 4 4 9 49 ·

4 49 4 4 4 4 4 * 4 4

49 9 4 4 · ··· 49 94 9

4 4 4 4 4 4 9 4 4 9

49 44 44 ·· ·· gelujícího činidla nebo jiné pomocné látky, by mohlo dojít k dalšímu znesnadnění tohoto postupu.

Příklad 2

Byla sledována extrahovatelnost 1,5 mg naltrexonhydrochloridu od 15 mg hydromorfonhydrochloridu při použití 5 tablet na 5 ml rozpouštědla při použití téhož postupu jako v příkladu 1. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 3.

Tabulka 3.

		Výtěžek %	Vysrážený
Vzorek	Ředidlo	Naltrexon	Hydromorfon	hydromorfon %
1	pH7,2	95	95	5
2	pH 7,9	88	91	9
3	pH 9,0	79	90	10
4	pH 9,9	79	90	10
5	pH 11,0	79	89	11
6	pH 11,9	84	88	12
7	pH 12,9	69	73	27
8	methanol	96	66	34
9	ethanol	97	32	68
10	IPA	90	1	99

Příklad 3

Byla sledována extrahovatelnost 1,5 mg naltrexonhydrochloridu od 15 mg oxykodonhydrochloridu při koncentraci 5 tablet na 5 ml rozpouštědla při použití stejného postupu jako v příkladu 1. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 4.

• ·

Tabulka 4.

		Výtěžek %	Vysrážený
Vzorek	Ředidlo	Naltrexon	Oxykodon	oxykodon %
1	pH 6,9	101	94	6
2	pH 8,1	80	13	87
3	pH 9,4	62	2	98
4	pH 10,2	58	2	98
5	pH 11,0	78	2	98
6	pH 11,9	68	2	98
7	pH 12,8	76	2	98
8	methanol	78	87	13
9	ethanol	74	87	13
10	IPA	70	14	86

Vynález byl popsán v souvislosti s řadou svých výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález tedy nemůže být na popsaná provedení omezen.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob snížení schopnosti opioidního anaigetika vyvolat závislost v perorální lékové formě, vyznačující se t i m, že se v perorální lékové formě smísí analgeticky účinné množství perorálně účinné opioidní agonistické látky s antagonistou opioidních látek, přičemž kombinace agonisty a antagonisty se volí tak, že uvedené látky jsou extrahovatelné z lékové formy pouze společně a je zapotřebí nejméně dvoustupňového postupu pro oddělení antagonisty opioidních látek od opioidního agonisty a současně je množství antagonisty opioidních látek dostatečné k potlačení opioidních účinků v případě společné extrakce z perorální lékové formy s opioidním antagonistou a následném parenterálním podání obou látek.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že kombinace agonisty a antagonisty opioidních látek je z lékové formy extrahovatelná pouze společně, načež je nutno obě látky od sebe oddělit v samostatném extrakčním stupni.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j i c i se t i m, že opioidní látka a antagonista opioidních látek jsou rozpustné v kyselině a je nutno je od sebe oddělit při použití roztoku s vysokou hodnotou pH.
4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako opioidní agonista užije bitartrát hydrokodonu a jako antagonista opioidních látek se užije naltrexonhydrochlorid, přičemž jak hydrokodon, tak naltrexon se rozpouštějí při pH nižším než 8 a přibližně 80 % hydrokodonu a 10 % naltrexonu je možno extrahovat při vysoké hodnotě pH.

• · • ti • ti * • ti · • ti ·
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako opioidní látka užije hydromorfonhydrochlofid a jako antagonista opioidních látek se užije naltrexonhydrochlorid.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se jako opioidní látka užije oxykodonhydrochlorid a jako antagonista opioidních látek se užije naltrexonhydrochlorid.
7. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako opioidní látka užije morfinsulfát a jako antagonista opioidních látek se užije naltrexon hydrochlorid.
8. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se do lékové formy přidává další složka, která dále ztěžuje oddělení opioidní látky od antagonisty opioidních látek.
9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se další složka volí ze skupiny látek, vytvářejících gel, vosků a směsí těchto látek.
10. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se při výrobě lékové formy užije jeden nebo několik stupňů zpracování, dále ztěžujících oddělení opioidní látky od antagonisty.