CZ20002358A3 - Léková forma pro perorální podání - Google Patents
Léková forma pro perorální podání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002358A3 CZ20002358A3 CZ20002358A CZ20002358A CZ20002358A3 CZ 20002358 A3 CZ20002358 A3 CZ 20002358A3 CZ 20002358 A CZ20002358 A CZ 20002358A CZ 20002358 A CZ20002358 A CZ 20002358A CZ 20002358 A3 CZ20002358 A3 CZ 20002358A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naltrexone
- opioid
- ratio
- hydrocodone
- dosage form
- Prior art date
Links
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims abstract description 18
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 224
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 220
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 111
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 110
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 95
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 55
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 54
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 43
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 38
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 29
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 19
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 17
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 16
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 15
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 15
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 13
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 8
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 claims description 3
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 74
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 48
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 47
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 43
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 34
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 32
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 31
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 31
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 28
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 27
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 24
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 23
- -1 nalmephen Chemical compound 0.000 description 22
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 22
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 20
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 19
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 13
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 10
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 8
- 229940089568 lortab Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 7
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 7
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 6
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 6
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 4
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940078279 trilisate Drugs 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 3
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940086243 acetaminophen 750 mg Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012754 barrier agent Substances 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 3
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 3
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940110294 revia Drugs 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 3
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 3
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000004478 pupil constriction Effects 0.000 description 2
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- ARSRJFRKVXALTF-UHFFFAOYSA-N tricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ARSRJFRKVXALTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[dodecanoyl(methyl)amino]ethyl-dimethylazaniumyl]-n-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFMXOJGQLQDPC-MNRSKHOGSA-N COC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4CC(C(C5[C@@]4(C2C1O5)CCN3)=O)C Chemical group COC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4CC(C(C5[C@@]4(C2C1O5)CCN3)=O)C SSFMXOJGQLQDPC-MNRSKHOGSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000030374 Pupillary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037538 Pupils unequal Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-KRWDZBQOSA-N dextromethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004655 dimepheptanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N ethoheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCN(C)CC1 WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000569 ethoheptazine Drugs 0.000 description 1
- WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229940047193 hydrocodone bitartrate 7.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 description 1
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940065778 narcan Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004004 oxycodone terephthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N pentazocine hcl Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 OQGYMIIFOSJQSF-DTOXXUQYSA-N 0.000 description 1
- 229960003809 pentazocine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N piritramide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001286 piritramide Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940066690 talwin Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CMPNIWQMRYYTMK-UHFFFAOYSA-O tricetinidin Natural products [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=CC=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 CMPNIWQMRYYTMK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940053347 vicoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229950007802 zidometacin Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká lékové formy pro perorální podání s obsahem opioidních látek, upravené tak, aby byla snížena potenciální schopnost opioidní látky vyvolávat závislost.
Dosavadní stav techniky
Opioidní analgetika jsou skupinou látek, které mají vlastnosti, podobné vlastnostem opia nebo morfinu. Opioidy se převážně užívají jako mírná až silná analgetika, mají však řadu dalších farmakologických účinků, jako jsou obluzenost, deprese dýchacího ústrojí, změny nálady a poruchy vědomí. Opioidy jsou látky s agonistickým účinkem a interakcí se stereospecifickými vaznými místy v mozku a dalších tkáních. Endogenní peptidy opioidního typu se vyskytují zejména v některých oblastech nervového systému pro vnímání bolesti. Jde také o některá centra pro pohyb, náladu a chování a centra pro řízení neuroendokrinologických funkcí. Opium samotné obsahuje více než 12 různých alkaloidů. Z alkaloidů této skupiny je možno uvést morfin, kodein a papaverin.
Přibližně v polovině 19. století se začaly užívat čisté alkaloidy jako morfin místo surového opia, které se až do té doby užívalo. Při parenterálním použití morfinu však vznikaly daleko rychleji závislosti na této látce. Problém závislosti na opioidní látky vyvolal sérii výzkumů za účelem vyhledávání silných analgetik, prostých účinku ve smyslu vyvolání závislosti. Přibližně v roce 1968 bylo možno vyslovit závěry těchto výzkumů v tom smyslu, že komplexní interakce mezi látkami typu morfinu, jejich antagonisty a popř. směsí agonistů a antagonistů, je možno nejlépe vysvětlit existencí více než jednoho typu receptorů
pro opioidní deriváty a příbuzné látky. I když jsou nyní k dispozici zcela syntetické látky s účinkem morfinového typu, pojem „opioidní látka“ byl uchován jako společné označení pro všechny exogenní látky, které jsou schopné se stereospecificky vázat na některý podtyp opioidních receptoru za vzniku agonistického účinku.
Schopnost vyvolat toleranci a fyzickou závislost při opakovaném použití, je charakteristickou vlastností všech opioidních látek stejně jako schopnost vyvolat psychickou závislost. Nejčastěji k tomu dochází po použití těchto látek k léčení bolestivých stavů. Další možností při použití opioidních látek je předávání těchto látek od nemocného k dalším osobám pouze pro vyvolání příjemných pocitů, důsledkem je opět vznik závislosti.
Potenciál opioidní látky vyvolat závislost není způsoben jediným faktorem. Jde o složitý proces, jehož se účastní schopnost účinné látky vyvolat fyzickou závislost, takže při odnětí látky vznikají nepříjemné pocity a nemocní se snaží látku získat. Schopnost potlačit abstinenční příznaky může být ovlivněna dalšími látkami. Jde o látky, vyvolávající euforii, podobnou té, která je vyvolána morfínem a dalšími opioidními látkami. Důležité jsou také příznaky toxicity, k nimž dochází v případě, že se užije vyšší než léčebná dávka, podstatné jsou také fyzikální vlastnosti látek, např. jejich rozpustnost ve vodě. Tyto fyzikální vlastnosti mohou určovat, zda bude účinná látka zneužita pro parenterální podávání.
Ve spojených státech se snaha potlačit zneužívání těchto látek projevuje např. tak, že používání těchto látek pro léčení bolestivých stavů je omezeno. V některých případech však musí lékař podat účinné opioidní analgetikum i osobám, o nichž se oprávněně domnívá, že by se u nich mohla vyvinou psychická závislost. V těchto případech se doporučuje, aby opioidní látka nebyla podávána alespoň tak ♦ ♦ ·· ·· ·· • · · · · · · • « · · · · · ······ · · ·
J* dlouho, dokud je možno dostatečné účinnosti dosáhnout jinou látkou bez schopnosti vyvolat závislost. Mimo to by nemělo být podávání těchto látek ponecháno nemocným nebo alespoň by nemocní měli obdržet pouze dávky, dostačující na několik dnů.
Je možno identifikovat nejméně tři základní schémata užívání opioidních látek a závislosti na těchto látkách. První typ spočívá v tom, že se nejprve účinná látka použije k lékařskému účelu a dodává ji lékař. Při dalším typu použití se látka užije pouze na zkoušku a nepřestane se užívat, naopak dochází k jejímu intenzivnějšímu užívání. Třetí typ použití začíná stejně jako první nebo druhý typ, avšak postupně vzniká záměna za perorálně podávané opioidní látky, např. methadon, které jsou dodávány na základě programu proti závislosti na těchto látkách.
Tolerance je nutnost zvyšovat dávku opioidní látky v průběhu času k dosažení téže úrovně potlačení bolestivých stavů nebo euforie nebo jde o pozorování, že při opakovaném podání téže dávky dojde ke sníženému potlačení bolesti, menší euforii nebo jinému nižšímu účinku. Bylo prokázáno, že značná míra tolerance se vyvíjí zejména pokud jde o účinky na dýchací ústrojí, potlačení bolesti a euforické účinky. Rychlost, s níž dochází ke vzniku tolerance, může záviset na nemocném a na způsobu podávání účinné látky. V případě, že je opioidní látka užívána často, může být nezbytné zvýšit dávku. Tolerance se nevyvíjí stejně rychle pro všechny účinky opioidních látek a i v případě, že již nedochází k depresi dýchacího ústrojí, stále ještě dochází ke vzniku zácpy a ke zúžení zornic. Tolerance k opioidním látkám z větší části vymizí v případě, že nemocný projde abstinenčním syndromem.
Fyzická závislost se může vyvinout po opakovaném podání nebo po dlouhodobém podávání opioidních látek. Fyzická závislost se • · 4 4 4 · • · · · 4 44 4 • · 4 4 4 4 • 4 44 4444 • 4 4 4 4 ••4 444 44 44 postupně projevuje po odebrání opioidní látky nebo se projeví okamžitě, např. do 20 minut po podání antagonisty. V závislosti na látce, na níž vznikla závislost a na trvání jejího používání a použité dávce, se mohou abstinenční příznaky měnit, pokud jde o jejich typ, trvání a závažnost. Nejběžnějším abstinenčním příznakem je nechuť k jídlu, ztráta hmotnosti, rozšíření zornic, zimnice s pocením, břišní křeče, nucení na zvracení, zvracení, svalové křeče, podrážděnost, slzení, rýma a zvýšená srdeční frekvence. Abstinenční příznaky obvykle začínají 24 až 48 hodin po poslední dávce, dosahují svého maxima přibližně třetího dne a jejich intenzita se zmenšuje obvykle až po třetím týdnu.
Psychická závislost na opioidních látkách nutí nemocného látku vyhledávat pro dosažení euforie a pro únik z obtížné psychické nebo ekonomické situace. Nemocný užívá opioidní látky, aniž by jejich použití bylo účelné z lékařského hlediska a i když při tom dochází k jeho poškození.
Farmakologicky dochází k tomu, že po použití antagonistů opioidních látek dochází k blokování všech účinků agonistů. Antagonistickou látku je možno užívat např. jednou denně, jako je tomu v případě naltrexonu, který blokuje euforický účinek, který by mohl jinak vést ke vzniku závislosti na opioidní látce. Malých dávek antagonistů bylo užíváno pro stanovení fyzické závislosti osob na opioidních látkách. Obvykle se látky, antagonizující účinek opioidních látek užívají k zábraně účinku těchto látek u osob, předávkovaných opioidními látkami.
Byla již uskutečněna řada pokusů zabránit potenciálnímu vzniku závislosti na opioidních látkách. Typicky dochází k tomu, že tatáž dávka opioidního analgetika je účinnější při parenterálním podání než při perorálním podání. Z tohoto důvodu se často postupuje tak, že se
Λ.
léková forma pro perorálni podání rozpustí a rozpuštěná látka se ve vhodném nosném prostředí užije v injekční formě k dosažení vyššího účinku. Byly činěny pokusy zařadit do perorálních lékových forem antagonistickou látku, která není účinná při perorálním podání, avšak v podstatě blokuje analgetický účinek opioidní látky v případě rozpuštění uvedené lékové formy a jejího parenterálního podání.
Kombinace pentazocinu a naloxonu byla například ve Spojených státech použita pod názvem TalwinRNx (Sanofi-Winthrop). Tento prostředek obsahuje 50 mg pentazocinhydrochloridu a 0,5 mg naloxonhydrochloridu, vztaženo na příslušné baze a je určen pro potlačení středně silné až silné bolesti. Použité množství naloxonu nemá žádný vliv pří perorálním podání a neinterferuje s farmakologickým účinkem pentazocinu. Avšak v případě injekčního podání má použité množství naloxonu vyjádřený antagonistický účinek. To znamená, že v tomto případě zařazení naloxonu brání zneužití perorálního pentazocinu pro injekční podání. Prostředek však stále ještě může být zneužit tak, že se zvyšují perorálni dávky nebo se užívají častěji.
V publikaci Sunshine a další, Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration, Clin. J. Pain, 1988, 4: 35-40 se uvádí vliv přidání 0,5 mg naloxonu na analgetický účinek 50 mg pentazocinu.
Kombinace byla při prováděných zkouškách statisticky významně méně účinná než samotný pentazocin pro rozdíl v pociťování intenzity bolesti SPID a pro úlevu v tomto smyslu PID po čtyřech hodinách. V případě nemocných se středně silnými bolestmi vyvolávala kombinace podstatně menší úlevu než pentadocin v případě SPID i PID po třech a čtyřech hodinách. U nemocných se silnou bolestí nebylo možno pozorovat žádný statisticky významný rozdíl při podávání pentazocinu a jeho kombinace s naloxonem.
• · ♦« · ·
V publikaci Wang a další, Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics, J. Clin. Pharmacol 1981, 21: 162-8, se popisuje studie závislosti kombinace 0,25 mg naloxonu a prostředku PercodanR, který je směsí 4,5 mg oxykodonhydrochloridu, 0,28 mg oxykodontereftalátu, 224 mg aspirinu, 160 mg fenacetinu a 32 mg kofeinu. Účinnost byla srovnávána s účinností samotného percodanu a placeba u nemocných s chronickými bolestivými stavy. Bylo prokázáno, že kombinace byla o něco méně účinná než samotný Percodan pro většinu analgetických parametrů, zejména v delší době po podání prostředku. Avšak při celkovém hodnocení nebylo možno pozorovat statisticky významný rozdíl proti podávání Percodanu.
V roce 1991 byla na Novém Zélandu použita kombinace buprenorfinu a naloxonu pro léčení bolesti pod názvem TemgesicRNx, (Reckitt a Colman).
Kombinace 50 mg tilidinu a 4 mg naloxonu je dostupná v SRN pro léčení silných bolestí od roku 1978 pod názvem ValoronRN (Goedecke). Účelem této kombinace je dosáhnout účinného potlačení bolesti a snížit možnost vzniku závislosti na tilidin vzhledem k antagonismu naloxonu proti morfinu na receptoru pro morfin.
V US 3773955 (Pachter a další) se popisuje perorálně účinný analgetický prostředek, který při parenterálním podání nepotlačuje bolest, nevyvolává euforii ani fyzickou závislost a neexistuje tedy nebezpečí jeho zneužití pro parenterální podání. Prostředek obsahuje 0,1 až 10 mg naloxonu jako perorální analgetickou dávku. Patentový spis se nezabývá perorálním zneužitím opioidních látek.
US 3493657 (Lewenstein a další) popisuje prostředky, obsahující naloxon a morfin nebo oxymorfon pro dosažení silného analgetického účinku bez vzniku nežádoucích vedlejších účinků, jako halucinací.
• · · • ·
V US 4457933 (Gordon a další) se popisuje způsob snížení schopnosti silně analgetických látek vyvolat závislost při perorálním a parenterálním podání. Z těchto látek byl sledován oxykodon, propoxyfen a pentazocin, analgetická dávka těchto opioidů byla kombinována s naloxonem ve specifickém poměrně úzkém rozmezí. Jako výhodné se popisují prostředky s obsahem oxykodonu a naloxonu v hmotnostním poměru 2,5 až 5:1 a prostředky s obsahem pentazocinu a naloxonu v hmotnostním poměru 16 až 50:1. Dávka naloxonu pro kombinace s opioidní látkou se volí tak, aby byla v podstatě vyloučena možnost perorálního nebo parenterálního zneužití opioidní látky a současně nebyla podstatně ovlivněna analgetická účinnost této látky při perorálním podání.
US 4582835 (Lewis) popisuje léčení bolestivých stavů podáním účinné dávky buprenorfinu s naloxonem pod jazyk. Popisuje se poměr naloxonu k buprenorfinu v rozmezí 1:3 až 1:1 pro parenterální podání a v rozmezí 1:2 až 2:1 pro podání po jazyk.
Stále více se uznává, že dochází ke zneužití opioidních látek nejen jejich parenterálním podáním, nýbrž i perorálním podáním v případě, že nemocný užívá vyšší dávky nebo zkracuje intervaly jejich podávání.
Vynález si klade za úkol navrhnout lékovou formu s obsahem opioidního analgetika pro perorální podání tak, aby bylo možno zabránit zneužití opioidní látky pro parenterální podání v dokonalejší formě než v případě známých prostředků.
99 ·· · · · · · »· · • ♦ ···· ··»· • · · · ····»· · · · • · · · · · · · · θ ··· ··· ·· ·· ·· ··
Prostředky tohoto typu budou určeny k léčení bolestivých stavů u člověka perorálním podáním opioidního analgetika za současného snížení schopnosti tohoto analgetika vyvolat závislost.
Až dosud nejsou známy prostředky, v nichž by byl poměr opioidního antagonisty k látce, antagonizující účinky opioidních látek takový, že by při perorálním podání docházelo k nepříjemným účinkům u fyzicky závislých osob.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří léková forma pro perorální podání, která obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a dávku antagonisty opioidních látek, přičemž poměr antagonisty k opioidní látce je takový, že se vytváří kombinace s analgetickým účinkem při perorálním podání, avšak s nepříjemným účinkem u fyzicky závislých osob v případě, že se podá v téže dávce nebo ve vyšších dávkách, než jaké jsou předepsány.
Účelem vynálezu je zajistit perorální lékové formy, které při překročení dávky, např. 2 až 3krát vedou ke vzniku nepříjemných vjemů při perorálním podání.
Při podávání uvedených lékových forem je tedy možno léčit bolestivé stavy u nemocných perorálním podáváním opioidního analgetika, aniž by při tom vznikalo příliš velké nebezpečí vzniku závislosti na perorální lékové formě.
Vynález popisuje rovněž způsob výroby lékové formy uvedeného typu s obsahem opioidního analgetika.
i:
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že je možno nalézt poměr opioidního antagonisty k opioidní analgetické látce tak, aby směs byla při perorálním podání analgeticky účinná, vyvolávala však nepříjemné vjemy u fyzicky závislých osob. Tato možno až dosud nikdy nebyla uvažována odborníky na závislost ani klinickými farmakology. Je překvapující, že by jediný produkt s obsahem uvedené kombinace mohl být zásadně užit k léčení skupiny osob s bolestivými stavy a přitom být nepřijatelný pro jinou skupinu fyzicky závislých osob při podání v téže dávce nebo ve vyšší dávce, např. v dávce, 2 až 3krát převyšující obvykle předpisovanou dávku opioidní látky.
Vynález se tedy týká lékové formy pro perorální podání, která obsahuje perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a antagonisty opioidních látek v poměru, při němž je zachována analgetická účinnost opioidní látky, může však být o něco nižší při přímém měření u nemocných. Při měření celkových účinků opioidní látky nedochází pouze k analgetickému účinku, avšak také k uklidňujícímu účinku, ke změnám frekvence dýchání a/nebo ke změnám průměru zornice. Tyto účinky se obvykle měří pomocí systému VAS. Tyto celkové účinky mohou ukazovat na snížení účinku opioidní látky při použití lékové formy podle vynálezu, i když nedochází ke snížení analgetického účinku.
V některých výhodných provedeních, kde opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje perorální léková forma hydrokodon ve formě bitartrátu a naltrexon ve formě jeho hydrochloridu.
V dalším výhodném provedení, v němž opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje léková forma naltrexon a hydrokodon v hmotnostním poměru přibližně 0,03 až 0,27:1, s výhodou 0,05 až 0,20:1.
• 4 ·· 44 ·· • · 4 ♦ ♦ · * • · 4 4 4 4 4
444 · 4 44 4
4 4 4 4 4
44 44 44
Při použití perorální lékové formy podle vynálezu je možno předcházet vzniku závislosti při perorálním podávání opioidních látek. Pro tento účel je nutno připravit perorální lékovou formu, obsahující perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a takové množství antagonisty opioidních látek, aby bylo dosaženo poměru těchto látek, při němž je ještě zachována analgetická účinnost, i když může být poněkud snížena při přímém měření u nemocných. V případě, že je taková perorální léková forma podávána fyzicky závislým osobám v poměrně velkých dávkách, např. ve 2 až 3násobku obvykle předepisované dávky, dochází ke vzniku nepříjemných vjemů u fyzicky závislých osob, takže nevzniká další závislost na opioidní látce, tato závislost rovněž nevzniká při podávání kombinace osobám bez závislosti. V případě podání téže opioidní látky v téže dávce jako takové osobám bez závislosti však by mohlo docházet ke vzniku závislosti na tuto látku.
Vynález se v některých ze svých provedení týká perorálních lékových forem, které obsahují kombinaci perorálně analgeticky účinného množství opioidní látky a antagonisty těchto látek, přičemž antagonista je použit v takovém množství, které (i) nepůsobí snížení úrovně analgezie po perorálním podání na nižší než účinnou dávku a současně (ii) vyvolává alespoň mírně nepříznivý nepříjemný účinek u osob s fyzickou závislostí, tak zvaný precipitovaný abstinenční syndrom v případě, že osoba se závislostí překročí nejméně 2krát předepsanou dávku, obvykle se dávka překračuje 3krát i více.
Množství naltrexonu při tom současně působí tak, že u osob, u nichž se dosud nevyvinula fyzická závislost, dojde k takové závislosti méně snadno než v případě použití téže dávky analgetika bez přítomnosti antagonisty. Zásadně však musí uvedená kombinace zajistit dostatečný analgetický účinek.
ft· ftft • ftft ftftft • ftft · ft · ftftft • · · ftft ftft • ft ftft ft ftft · ft ftft * • · ft ft • · · · • ft ftft
Pod pojmem „určité snížení analgetického účinku při přímém měření u nemocných nebo při celkovém vyhodnocení účinnosti na základě různých parametrů“ se rozumí, že nemocný s bolestivými stavy nemusí zaznamenat rozdíl mezi lékovou formou podle vynálezu a podobnou lékovou formou, která obsahuje pouze opioidní látku, avšak bude vnímat v obou případech pouze analgetický účinek. Farmakodynamický účinek lékové formy podle vynálezu je možno popsat např. na základě dotazníku, který se týká analgetického účinku a který vyplní řada nemocných po podání lékové formy. Toto měření zahrnuje celkový rozdíl mezi bolestivými pocity SPID a celkovou úlevu TOTPAR.
V některých výhodných provedeních může množství antagonisty opioidních látek v lékové formě vyvolat klinicky významné snížení analgetického účinku pro perorální podání, např. při měření celkových účinků metodou VAS. V jiných provedeních působí antagonista opioidní látky pouze nevýznamné snížení analgetického účinku, nikdy nedochází ke snížení tohoto účinku pod léčebnou úroveň.
S výhodou je množství antagonisty v perorální lékové formě takové, že vzbuzuje méně příjemné pocity i u fyzicky nezávislých osob, než v případě lékové formy, obsahující opioidní analgetikum bez antagonisty.
Podle vynálezu je také možno připravit lékovou formu pro perorální podání, obsahující opioidní analgetickou látku a určenou pro léčení bolestivých stavů u nemocných tak, aby byla co nejvíce snížena možnost zneužití této lékové formy. Postupuje se tak, že se smísí perorálně analgetický účinné množství opioidního agonisty s antagonistou opioidních látek v poměru, při němž je udržena analgetická účinnost opioidní látky, i když může být poněkud snížena.
• 9 9» ·· 99 99
99 9 99 9 9 99 9
9 9999 9999
9 99 9 99999 999
9 99 9 9999
V některých případech dochází po podání perorální kombinace k podstatnému klinickému snížení úrovně analgetického účinku ve srovnání s prostředky, které obsahují pouze tutéž opioidní látku a současně dochází k mírně nepříjemným vjemům u fyzicky závislých osob při požití vyšší než obvyklé dávky. Např. v případě závislé osoby, která vyhledává příjemné účinky opioidních látek překročením obvyklé dávky 2 až 3krát, může docházet k těmto nepříjemným účinkům. Množství antagonisty opioidních látek, použité v uvedené perorální lékové formě může, avšak nemusí vyvolat zřetelné snížení úrovně analgetického účinku po perorálním podání, obvykle spíše zachová dostatečnou analgetickou účinnost, zejména při měření metodou VAS.
V některých výhodných provedeních ovlivní antagonista opioidních látek analgetický účinek, pokud jde o měření různých příznaků tohoto účinku, avšak současně je odstraněno nebezpečí vzniku fyzické závislosti po podání lékové formy podle vynálezu ve srovnání se vznikem závislosti při podání lékové formy bez antagonisty.
Léková forma pro perorální podání s obsahem svrchu uvedené kombinace účinných látek, může mít formu tablet, kapalin, kosočtverečných tablet, suspenzí ve vodě nebo v oleji, prostředků s obsahem většího počtu částic včetně dispergovatelných prášků, granulátů, matrice ve formě sferoidních částic nebo inertních kuliček, opatřených povlakem, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí, sirupů nebo elixírů nebo také mikročástic, jako mikrokapslí, mikrokuliček apod., tablet pro vstřebávání ústní sliznici a podobných forem. Lékové formy podle vynálezu mohou obsahovat jakékoliv farmaceuticky přijatelné pomocné látky, běžně užívané ve farmaceutickém průmyslu. Lékové formy mohou také zajišťovat okamžité uvolnění opioidního agonisty a antagonisty. V některých výhodných provedeních může léková forma zajistit prodloužené uvolnění opioidního agonisty, přičemž část antagonisty opioidních látek se může uvolnit (i) okamžitě, (ii) zpomalenou formou nebo (iii) okamžitě i zpomalenou formou.
• · 9 * «« 99 · · • · 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 999 99
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99999 99 9
9 9 9 9
9999
Taková provedení mohou mimo to také obsahovat část opioidní látky ve formě pro okamžité uvolnění této látky. Prodlouženého uvolnění je možno dosáhnout známým způsobem, běžně užívaným ve farmacii, např. zařazením nosiče pro zpomalené uvolnění do matrice, obsahující opioidní látku i antagonistu nebo použitím povlaku pro zpomalené uvolnění na matrici s obsahem uvedené kombinace.
Vynález dává k dispozici bezpečnější lékovou formu, která méně vyvolává depresi dýchacího ústrojí a současně formu, u níž vzniká pomaleji tolerance na opioidní látku a tím i fyzická závislost.
V některých jiných výhodných provedeních je opioidní látkou v lékové formě podle vynálezu jiná látka než hydrokodon. Poměr naltrexonu v takových lékových formách je možno snadno určit jednoduchým výpočtem, přičemž je nutno brát v úvahu známé ekvianalgetické dávky různých opioidních analgetik ve srovnání s dávkou hydrokodonu. Tyto dávky je možno nalézt např. v souhrnné publikaci Foley, K., The Treatment of Cancer Pain, N. Engl. J. Med. 1985, 313: 84-95. V lékových formách podle vynálezu je také možno použít jinou antagonistickou látku než naltrexon v odpovídajících dávkách.
V některých provedeních může léková forma podle vynálezu obsahovat dvě odlišné opioidní analgetické látky. V dalších provedeních může léková forma obsahovat jednu nebo větších počet opioidních látek a mimo to ještě neopioidní látku kromě antagonisty. Takovou látkou, odlišnou od opioidních látek bude s výhodou další analgetická látka, jako je aspirin, aceaminofen, nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, látky, antagonizující NMDA a inhibitory cyclooxygenázy-ll, tzn. inhibitory COX-II. Podlé dalších provedení je možno do lékové formy zařadit neopioidní látku s odlišným než analgetickým účinkem, např. látky pro uklidnění kašle, látky,
« | • © * | »· | • » | ©· | |||
© | • | © « | © © | • | © | © | © |
• | « | © · · | • · · | • © | © | • | • |
• | • | © © | • | • | • | © | © |
·© · | © · © | © · | «© | © · | ♦ · |
usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, antihistaminové látky apod.
Pod pojmem „parenterální podání“ se rozumí injekční podání, zvláště podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrasternální injekční podání nebo podání ve formě infuze.
Pod pojmem „účinná analgezie“ se rozumí pro účely vynálezu dostatečné snížení intenzity bolesti nebo její potlačení spolu s únosnou úrovní vedlejších účinků podle údaje nemocného.
Pod pojmem „zpomalené uvolnění“ se pro účely vynálezu rozumí takové uvolnění účinné látky z lékové formy, že je udržena požadovaná koncentrace v krevní plazmě v léčebném rozmezí, tzn. nad minimální účinnou analgetickou koncentrací MEAC, avšak pod toxickou koncentrací v průběhu časového období, které umožní podání lékové formy 2krát denně nebo pouze jednou denně.
Výhodné jsou zejména lékové formy, které mohou zajistit stejnou rychlost vstřebávání účinné látky do organismu, jakou organismus tuto účinnou látku vylučuje.
Pro účely vynálezu odpovídá pojem „opioidní agonista“ pojmu „opioidní látka“ nebo „opioidní analgetikum“ a týká se volné látky, směsi agonisty a antagonisty, parciálního agonisty, farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, jejich stereoisomerů, etherů a esterů a směsí těchto derivátů.
Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
• | • | 44 | ©· | ·* | |||
• | |||||||
t | • | W · © · | © | © | • | • | |
© | • · | • · ··· | © · | • | • | © | |
• ·©· | • ©·· | • « © | • | *· | • | • ·· | • |
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem podle systému VAS působením naltrexonu, jak je dále podrobněji uvedeno v příkladu 1.
Na obr. 2 je znázorněna antagonizace zmenšení průměru zornice působením hydrokodonu naltrexonem podle příkladu 1.
Na obr. 3 je znázorněn průměrný účinek na základě systému VAS pro všechny kombinace, použité v příkladu 2.
Na obr. 4 jsou znázorněny změny průměru zornic v průběhu času pro všechny kombinace z příkladu 2.
Na obr. 5 a 6 jsou znázorněny maximální účinky při použití systému VAS (± 95 % Cl) a pokud jde o střední průměr zornic (± 95 % Cl) pro logaritmus dávky naltrexonu z příkladu 2.
Na obr. 7A je znázorněna schopnost léčené osoby vnímat účinek hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 7B a 7C jsou znázorněny příjemné a nepříjemné vjemy osoby po podání hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 8A je znázorněno vnímání subjektu po ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu
3.
• · ·
Na obr. 8B je znázorněno subjektivní vnímání chorobného stavu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 9A je znázorněna závislost průměru zornic na hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z příkladu 3.
Na obr. 9B je znázorněn důsledek ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z příkladu 3 z hlediska pozorovatele.
Na obr. 10A až 10C jsou znázorněny plochy pod křivkami z obr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).
Na obr. 11A až 11C jsou uvedeny plochy pod křivkami z obr. 8A až 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).
Bylo předpokládáno, že existují nejméně tři podtypy receptorů opioidních látek, označované mu, kappa a delta. Receptor mu se pravděpodobně účastní vzniku superspinální analgesie, deprese dýchacího ústrojí, euforie a fyzické závislosti. Receptor kappa se pravděpodobně účastní vyvolání spinální analgesie, zúžení zornic a uklidňujícího účinku. Při aktivaci receptorů gamma dochází ke změnám nálady, k halucinacím a také ke stimulačnímu účinku na dýchací ústrojí a na cévní ústrojí. Receptor, odlišný od receptorů mu a označený jako receptor gamma byl popsán u myší ve vas deferens v publikaci Lord a další, Nátuře, 1977, 267, 495-99. Předpokládá se, že opioidní látky jsou účinné především na receptorů mu a v menším stupni na receptorů kappa. Existuje několik látek, které jsou • 9 • · pravděpodobně parciálními agonisty na některém z uvedených typů receptorů. Jde o nalorfin, propiram a buprenorfin. Ještě další látky jsou kompetitivními antagonisty na receptoru mu a blokují účinek látek morfinového typu a mají agonistický účinek na receptorech kappa a omega. K označení tohoto typu účinku se užívá pojmu „agonista-antagonista“. Obvykle jde o komplexní antagonistický účinek vzhledem k účinkům opioidních látek.
Při podávání kombinace opioidních parciálních agonistů nebo směsí opioidních agonistů a antagonistů bylo prokázáno, že tolerance se vyvíjí vzhledem k účinkům agonistů, avšak nikoliv vzhledem k účinkům antagonistů v těchto prostředcích. Ani po velmi dlouhém podávání těchto prostředků ve vysokých dávkách nedochází v případě naloxonu k jakýmkoliv prokazatelným abstinenčním příznakům a v případě odnětí naltrexonu, dalšího poměrně čistého antagonisty opioidních látek dochází jen k velmi malým příznakům ve smyslu abstinenčních příznaků. Avšak po dlouhodobém podávání vysokých dávek dochází při náhlém vysazení směsi opioidního agonisty a antagonisty, nalorfinu nebo cyclazocinu k charakteristickým abstinenčním příznakům, které jsou pro obě látky podobné.
Naloxon je antagonista opioidních látek, který je téměř prostý agonistických účinků. Při podání podkožních dávek až 12 mg naloxonu nevznikají žádné rozeznatelné subjektivní účinky, při podání 24 mg naloxonu dochází pouze k vyvolání lehkého obluzení. Malé dávky 0,4 až 0,8 mg naloxonu nitrosvalově nebo nitrožilně mohou u člověka zabránit vzniku účinku opioidních agonistů morfinového typu nebo mohou tyto vzniklé účinky potlačit. Uvádí se, že dávka 1 mg naloxonu může úplně blokovat účinek 25 mg heroinu. K účinkům naloxonu dochází téměř okamžitě po nitrožilním podání. Látka se vstřebává i po perorálním podání, avšak rychle se metabolizuje na neúčinnou formu při prvním průchodu játry, takže účinky byly popisovány jako pouze ··· · • ·
20% účinnost ve srovnání s účinností parenterálního podání. Při perorální dávce vyšší než 1 g, se sloučenina úplně metabolizuje v době kratší než 24 hodin.
Další látky s antagonistickým účinkem proti opioidním látkám, jako jsou cyclazocin a naltrexon, které mají cyklopropylmethylové skupiny na atomu dusíku si uchovávají velkou část své účinnosti i při perorálním podání a trvání účinku je po tomto podání delší, nejméně 24 hodin po perorálním podání. Nejvýhodnějším antagonistou opioidních látek je naltrexon. Je však možno dosáhnout téhož účinku při podání ekvivalentní látky jiných antagonistů, jako jsou naloxon, nalmephen, cyclazocin a levallorphan. Příslušný poměr jiných antagonistů ke specifickým opioidním agonistům je možno snadno stanovit odborníkem, který chce odlišnou antagonistickou látku použít při použití poměrů účinku opioidních agonistů a antagonistů, tak jak je podrobně popsáno. Poměry dalších antagonistů k agonistům je možno zjistit např. provedením klinických zkoušek, tak jak budou dále uvedeny v příkladové části. Kombinace antagonistů a agonistů opioidních látek pro perorální podání v poměrech, které jsou ekvivalentní např. k uvedenému poměru naltrexonu k hydrokodonu tedy spadá do rozsahu vynálezu. V některých provedeních vynálezu se např. užije jako antagonista opioidních látek naloxon tak, aby množství naloxonu v kombinaci vyvolávalo stejný antagonistický účinek jako naltrexon.
Při léčení nemocných se závislostí na opioidní látky byl naltrexon použit ve velkých dávkách více než 100 mg při perorálním podání za účelem potlačení některých účinků opioidních látek, zejména euforie. Bylo popsáno, že naltrexon vyvolává silnou přednostní blokádu na receptorech mu ve srovnání s receptory delta. Jde o látku, která je svou strukturou podobná oxymorfonu, nemá však žádné opioidní agonistické vlastnosti a od oxymorfonu se svou • · · • · · • · · • · strukturou liší tak, že methylová skupina na atomu dusíku oxymorfonu je nahrazena cyklopropylmethylovou skupinou. Hydrochlorid naltrexonu je rozpustný ve vodě až do množství 100 mg/ml. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti byly vyhodnoceny v řadě studií na člověku i na zvířeti, jak je popsáno např. v publikaci Gonzalez JP a další, Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988, 35: 192-213. Po podání se naltrexon rychle vstřebává obvykle do jedné hodiny a jeho biologická dostupnost při perorálním podání je v rozmezí 5 až 40 %. Naltrexon se váže na bílkoviny v přibližně 21 % a distribuce po podání jednotlivé dávky je přibližně 16,1 l/kg.
Naltrexon se běžně dodává ve formě tablet, např. pod názvem ReviaR (DuPont) pro léčení závislosti na alkoholu a pro blokování podaných opioidních látek. Prostředek obsahuje hydrochlorid naltrexonu a jeho účinky byly popsány např. y publikaci Revia (naltrexone hydrochloride tablets), Physiciaďs Desk Reference 51st ed., Motvale, NJ. Medical Economics 1997, 51: 957-959. Dávka 50 mg tohoto prostředku blokuje farmakologické účinky 25 mg nitrožilně podaného heroinu na dobu 24 hodin.
Je známo, že v případě, že v případě současného podání naltroxonu s morfinem, heroinem nebo jinými opioidními látkami po delší dobu blokuje naltrexon vznik fyzické závislosti na uvedených opioidních látkách. Předpokládá se, že naltrexon blokuje účinky heroinu kompetitivní vazbou na receptory pro opioidní látky. Naltrexon byl použit k léčení závislosti úplnou blokádou účinků opioidních látek. Bylo prokázáno, že nejvýhodnějším použitím naltrexonu je použití u lidí se závislostí jako součást komplexního rehabilitačního programu, zahrnujícího pracovní rehabilitaci a další složky. Při léčení závislosti pomocí naltrexonu je žádoucí, aby nemocný nedostal opioidní látky 7 • · • ·
až 10 dnů. Počáteční dávka naltrexonu k uvedenému účelu je typicky 25 mg a v případě, že se neobjeví žádné abstinenční příznaky, je možno dávku zvýšit na 50 mg denně. Denní dávka 50 mg vyvolává dostatečnou klinickou blokádu parenterálně podaných opioidů. Naltrexon byl použit také pro léčení alkoholismu ve spojení s psychotherapeutickými metodami.
V lékových formách podle vynálezu je množství naltrexonu podstatně nižší než v dosud dodávaných prostředcích. Příčinou této skutečnosti je pravděpodobně odlišnost použití naltrexonu v lékových formách podle vynálezu. V tomto případě není účelem blokovat účinky opioidních látek, nýbrž spíše dosáhnout negativní, „nepříjemné“ zkušenosti po podání většího množství prostředku s obsahem uvedené kombinace látek, např. při použití 2 až 3krát vyšší než předepsané dávky u osoby se závislostí.
V prostředcích podle vynálezu, které jako opioidní látku obsahují 15 mg bitartratu hydrokodonu se bude pohybovat množství naltrexonhydrochloridu v rozmezí 0,5 až 4 mg a s výhodou 0,75 až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu.
Opioidní analgetické látky, vhodné pro použití v kombinacích podle vynálezu jsou všechny opioidní agonistické látky, směsi agonistů a antagonistů a také částečně agonistické látky, může tedy jít např. o alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutan, dioxaphetyl butyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorphin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levorphanol, levophenacylmorfan, lofentanil, meperidin, • · * · meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrophin, narcein, nicomorphin, morlevorphanol, normethadon, nalorfin, nalbuphen, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, phenadoxon, phenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxyphen, sufentanil, tilidin, tramadol, směsi těchto látek, jejich soli apod.
V některých výhodných provedeních se opioidní agonista nebo analgetická látka volí ze skupiny hydrokodon, morfin, hydromorfon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon nebo soli těchto látek nebo jejich směsi. V některých výhodných provedeních je opioidním agonistou hydrokodon. Ekvianalgetické dávky uvedených opioidních agonistů ve srovnání s dávkou 15 mg hydrokodonu jsou uvedeny v následující tabulce:
Ekvianalgetické dávky opioidních látek
Opioidní látka | Vypočítaná dávka v mg |
Oxykodon | 13,5 |
Kodein | 90,0 |
Hydrokodon | 15,0 |
Hydromorfon | 3,375 |
Levorphanol | 1,8 |
Meperidin | 135,0 |
Methadon | 9,0 |
Morfin | 27,0 |
S ohledem na výhodný poměr naltrexonu 0,5 až 4 mg této látky na 15 mg hydrokodonu je přibližný poměr naltrexonu na 1 mg uvedených opioidních látek shrnut v následující tabulce:
φφ φφ » φ <
• φ « φ φ a φ ·
Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce
Opioidní látka | Hmot. poměr naltrexonu na 1 mg opioidní látky |
Oxykodon | 0,037 až 0,296 |
Kodein | 0,005 až 0,044 |
Hydrokodon | 0,033 až 0,267 |
Hydromorfon | 0,148 až 1,185 |
Levorphanol | 0,278 až 2,222 |
Meperidin | 0,0037 až 0,0296 |
Methadon | 0,056 až 0,444 |
Morfin | 0,018 až 0,148 |
S ohledem na výhodný poměr přibližně 0,75 mg až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu, je v následující tabulce uveden přibližný poměr naltrexonu na 1 mg každé z opioidních látek, uvedených v předchozí tabulce:
Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce
Opioidní látka | Hmotnostní poměr naltrexonu |
Oxykodon | 0,056 až 0,222 |
Kodein | 0,0083 až 0,033 |
Hydrokodon | 0,050 až 0,200 |
Hydromorfon | 0,222 až 0,889 |
Levorphanol | 0,417 až 1,667 |
Meperidin | 0,0056 až 0,022 |
Methadon | 0,083 až 0,333 |
Morfin | 0,028 až 0,111 |
Přestože hydrokodon je účinný při potlačení bolestivých pocitů, došlo ke zvýšení počtu jednotlivců, psychologicky závislých na opioidních látkách, kteří pak zneužívají tyto látky i v případě, že z lékařského hlediska nejsou indikovány. Dřívější zkušenosti s jinými opioidními látkami prokázali pokles schopnosti vyvolávat závislost v • · případě podávání kombinace antagonistů opioidních látek spolu s agonisty u nemocných, u nichž byla závislost dříve pozorována, jak je popsáno v publikaci Weinhold LL, a další, Buprenorphine Alone and in Combination with Nalterxone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30: 263-274, Mendelson J, a další, Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996, 60: 105-114.
Hydrokodon je polosynthetická analgetická a narkotická látka a látka s účinkem proti kašli s řadou různých účinků na centrální nervový systém a na zažívací soustavu. Chemicky je hydrokodon 4,5-epoxy-3-methoxy-7-methylmorfinan-6-on a v některých případech je také označován jako dihydrokodeinon. Stejně jako další opioidní látky, může hydrokodon vyvolávat závislost morfinového typu. Při příliš vysokých dávkách hydrokodonu dochází stejně jako u jiných derivátů opia k depresi dýchacího ústrojí.
Hydrokodon pro perorální podání je v Evropě k dispozici v Belgii, SRN, Řecku, Itálii, Lucembursku, Norsku a Švýcarsku jako prostředek proti kašli. Parenterálně se podává ve SRN rovněž jako prostředek proti kašli. Pro použití jako analgetická látka je bitartrát hydrokodonu dodáván ve Spojených státech pouze ve formě kombinace s látkami, odlišnými od opiátů, jako jsou ibuprofen, aceaminophen, aspirin apod. pro potlačení středně silné nebo silné bolesti.
Obvyklá léková forma pro hydrokodon v kombinaci s acetaminophenem jsou např. tablety LortabR, dodávané ve Spojených státech (UCB Pharma) jako kombinace 2,5/500 mg, 5/500 mg,
7,5/500 mg nebo 10/500 mg hydrokodonu/acetaminophenu. K dispozici jsou rovněž tablety, které obsahují 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 650 mg acetamínophenu nebo 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 750 mg acetamínophenu. Hydrokodon v kombinaci s aspirinem se podává při perorálním podání dospělým obvykle v • 0 množství 1 až 2 tablety každých 4 až 6 hodin podle potřeby. Tabletová forma obsahuje 5 mg bitartratu hydrokodonu a 224 mg aspirinu ve směsi s 32 mg kofeinu nebo 5 mg bitartratu hydrokodonu a 500 mg aspirinu. Poměrně nová léková forma obsahuje směs bitartratu hydrokodonu a ibuprofenu. VicoprofenR (Knoll Laboratories, běžně dodávaný ve Spojených státech obsahuje v jedné tabletě 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 200 mg ibuprofenu.
Podle vynálezu je možno ke všem podobným prostředkům přidávat perorálně účinné antagonistické látky ve svrchu uvedených množstvích.
Zneužití opioidních analgetických látek, např. hydrokodonu, je možno zařazení do kombinace podle vynálezu podstatně snížit. Bylo prokázáno, že je možno kombinovat v perorální lékové formě opioidní analgetickou látku spolu s malým množstvím antagonisty opioidních látek k získání prostředku, který stále ještě potlačuje bolest avšak současně snižuje možnost vzniku fyzické závislosti v případě, že nemocný zvýší dávku např. na 2 až 3násobek předepsané dávky.
Lékové formy podle vynálezu pro perorální podání obsahují perorálně účinné množství opioidní agonistické látky spolu s antagonistou opioidních látek, např. naltrexonem v množství, které (i) nevyvolá snížení analgetického účinku lékové formy po jejím podání na nižší než léčebnou účinnost a současně (ii) vyvolá alespoň mírný negativní „nepříjemný“ účinek u fyzicky závislých lidí při použití vyšších než předepsaných dávek. S výhodou je množství antagonisty v lékové formě pro perorální podání podle vynálezu (iii) méně pozitivní nebo méně „přijatelné“ i u člověka bez fyzické závislosti, např. u člověka s psychickou závislostí než srovnatelná léková forma pro perorální podání, která antagonistickou látku neobsahuje.
• · • 9 ; i
Množství antagonistické látky pro dosažení parametrů (i) až (iii) je možno alespoň z části určit pomocí příslušných testů, např. podle stupnice VAS (v této stupnici uvádí pokusná osoba vnímání účinku lékové formy) a/nebo měřením rozměrů zornic pupilometrem. Těmto zkouškami může odborník stanovit dávku antagonisty v poměru v agonistické dávce, dostatečnou pro snížení účinku opiátu. Obdobným způsobem může odborník stanovit množství antagonisty opioidních látek, které může vyvolat nepříjemný účinek u fyzicky závislých osob i množství antagonisty, které sníží skóre příjemných pocitů u lidí bez fyzické závislosti. Jakmile jsou tato množství antagonisty opioidních látek stanovena, je pak možno určit rozmezí dávek pro dosažení parametrů (i) až (iii).
Kombinaci opioidní látky a antagonisty je možno použít spolu s běžnými pomocnými látkami, jako jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče a další pomocné látky, jejichž použití v oboru je známé. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno uvést vodu, roztoky solí, alkoholy, arabskou gumu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatinu, uhlohydráty, jako jsou laktóza, amylóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, parafin, parfémy, monoglyceridy mastných kyselin i jejich diglyceridy, estery pentaerythritolu s mastnými kyselinami, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon apod. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a mohou obsahovat různé pomocné látky, jako jsou kluzné látky, konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmatického tlaku, pufry, barviva, látky pro úpravu chuti a/nebo aromatické látky apod. Prostředky mohou také obsahovat další účinné látky, např. další analgetické látky. Pro perorální podání jsou zvláště výhodnými lékovými formami tablety, dražé, roztoky, kapky, čípky nebo kapsle. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou rovněž obsahovat různé pomocné látky a nosiče. Pomocnými
:
látkami mohou být např. inertní ředidla jako laktóza, granulační nebo desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob, pojivá, jako škrob a kluzné látky, jako stearan hořečnatý. Tablety mohou být opatřeny známým způsobem povlakem pro lepší vzhled nebo pro zpomalené uvolnění účinných složek. Lékovou formou, vhodnou pro perorální podáni jsou také kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou složku ve směsi s inertním ředidlem.
Vodné suspenze obsahují svrchu uvedenou kombinaci účinných látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou suspenzní činidla, např. farmaceuticky přijatelné syntetické pryže, jako hydroxypropylmethylcelulóza nebo přírodní gumy. Olejové suspenze je možno připravit tak, že se svrchu uvedená kombinace účinných látek uvede do suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk nebo cetylalkohol. Je také možno použít sirupy, elixíry apod., v nichž se jako pomocná složka užije sladidlo. Dalším vhodným prostředkem pro podání kombinace podle vynálezu jsou suspenze pro injekční podání, v nichž je možno použít příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a další pomocné látky.
Prostředky podle vynálezu mohou kromě opioidních analgetických látek a jejich antagonistů obsahovat ještě další účinné látky, které mohou, avšak nemusí mít synergní účinky. V některých provedeních vynálezu je možno použití kombinaci dvou opioidních analgetických látek spolu s antagonistou těchto látek. Léková forma může obsahovat dvě opioidní analgetické látky s některými odlišnými vlastnostmi, jako jsou poločas, rozpustnost, účinnost apod. Podle ještě dalšího provedení se užívá jedna nebo větší počet opioidních analgetických látek spolu s další neopioidní látkou v kombinaci s antagonistou opioidních látek. Taková neopioidní látka je s výhodou další analgetická látka, jako aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivá látka NSAID, jako ibuprofen, ketoprofen apod., dále může jít o látku, antagonizující receptor N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako morfinan, např. dextromethorphan, dextrorophan, může také jít o ketamin, inhibitory cyclooxygenázy-ll, COX-II a/nebo o látky, antagonizující receptor pro glycin.
V některých výhodných provedeních podle vynálezu umožňuje vynález použití menších dávek opioidních analgetických látek zařazení dalšího neopioidního agonisty, jako látky ze skupiny NSAID nebo inhibitoru COX-2. Při použití nižšího množství jedné nebo obou účinných látek, je možno snížit také výskyt vedlejších účinků při dosažení účinného potlačení bolestivých pocitů.
Vhodné nesteroidní protizánětlivé látky zahrnují ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselinu tiaprofenovou, fluprofen, kyselinu bucloxovou, indomethacin, sulindac, tometin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovou, meclofenamovou, flufenamovou, niflumovou nebo tolfenamovou, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam nebo isoxicam apod. Uvedené látky se používají v obvyklých dávkách.
Látky, antagonizující receptory N-methy-D-aspartátu, NMDA jsou známé látky a zahrnují např. morfinany, jako dextromethorphan nebo dextrorphan, ketamin, d-methadon nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pro účely vynálezu zahrnují látky, antagonizující NMDA také účinné látky, které blokují důsledky intracelulární aktivace receptoru NMDA, např. gangliosidy, jako GMi nebo GT1b, jde o fenothiaziny, jako trifluoroperazin nebo naftalensulfonamidy, jako • · :> :
N-(6-aminothexyl)-5-chlor-1-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto látky vyvolávají inhibicí vzniku tolerance a/nebo závislosti na látky na které závislost může vznikat, např. na narkotické analgetické látky, jako je morfin, kodein apod. podle US 5321012 a US 5556838 (oba Mayer a další), tytéž látky je možno užít k léčení chronických bolestivých stavů podle US 5502058 (Mayer a další). Látky, antagonizující NMDA je možno do lékových forem podle vynálezu zařadit jako takové nebo spolu s místními anestetickými látkami, jako lidocainem, tak jak je rovněž uvedeno ve zmíněných US patentových spisech.
Léčení chronických bolestivých stavů podáváním látek, antagonizujících receptory glycinu a identifikace takových látek byly popsány v US 5514680 (Weber a další).
Inhibitory COX-2 jsou popsány a je známa řada látek s různou chemickou strukturou pro inhibicí uvedeného enzymu. Inhibitory tohoto typu jsou popsány např. v US patentových spisech 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 a 5130311. Výhodnými inhibitory COX-2 jsou např. celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naftyloctová kyselina (6-MNA), MK-966, nabumeton (prekurzor pro 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 nebo kombinace těchto látek. Dávky inhibitoru COX-2 se pohybují v rozmezí 0,005 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti denně se běžně užívají spolu s opioidním analgetikem. V této kombinaci je možno použít celkovou dávku 0,25 mg až 7 g pro nemocného jako celkovou denní dávku.
Podle ještě dalšího provedení je možno zařadit látku neopioidní povahy, s jiným než analgetickým účinkem, může jít např. o látku pro utišení kašle, o látku usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, látku s antihistaminovým účinkem, místním znecitlivujícím účinkem apod.
• 9 • · • ·
-J ·
9 1 i’ « · 9 .1 *
· ·
« ·
9
9
Léková forma pro perorální podání může mít také formu granulátu, sferoidních útvarů, kuliček, pelet apod. Jde o lékové formy, obsahující velký počet takových částic. Tyto částice jsou obvykle uloženy do kapsle nebo je možno je zpracovat na jakoukoliv jinou pevnou lékovou formu pro perorální podání.
Lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky
Kombinaci opioidní látky a antagonisty opioidních látek je možno zpracovat na lékovou formu pro perorální podání s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky, tablety je možno opatřit povlakem nebo je možno vytvořit lékovou formu, obsahující velký počet malých částic. Léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky může popř. obsahovat nosič, který tomuto zpomalenému uvolnění napomáhá a který se zpracovává do společné matrice spolu s účinnými látkami neboje možno jej nanášet jako povlak.
V provedeních, v nichž je opioidní analgetickou látkou hydrokodon, může léková forma pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahovat 8 až 50 mg hydrokodonu v jednotlivé dávce. V těch lékových formách se zpomaleným uvolněním, v nichž je opioidní látkou hydromorfon, obsahuje léková forma 2 až 64 mg hydromorfonhydrochloridu v jednotlivé dávce. V jiném provedení, kdy taková léková forma obsahuje morfin, bude léková forma obsahovat 2,5 mg až 800 mg morfinu. V ještě dalším provedení, v němž léková forma obsahuje oxykodon, bude léková forma obsahovat
2,5 až 800 oxykodonu v jednotlivé dávce. Opioidní analgetický prostředek může také obsahovat tramadol v dávce 25 až 800 mg v jednotlivé dávce. Taková léková forma může obsahovat také více než jednu opioidní analgetickou dávku k dosažení v podstatě * · ekvivalentního léčebného účinku. Léková forma může také obsahovat molární ekvivalenty jiných solí opioidních látek.
V jednom z výhodných provedení vynálezu obsahuje léková forma pro zpomalené uvolnění účinné látky částice s obsahem účinné složky s průměrem 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm.
Tyto částice jsou s výhodou opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění kombinace opioidního antagonisty a antagonisty stálou zpomalenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo dosaženo v kombinaci s dalšími požadovanými vlastnostmi lékové formy také požadované rychlosti uvolnění in vitro. Povlak na lékové formě podle vynálezu má být kontinuální, hladký, má být možné zařadit do povlaku pigmenty a další přísady, dále má být tento povlak netoxický, inertní a nelepivý.
V některých provedeních mohou částice obsahovat matrici s obsahem kombinace opioidního analgetika s antagonistou opioidních látek, přičemž matrice je běžného typu pro rychlé uvolnění účinných látek.
Povlaky
Léková forma podle vynálezu může být popř. opatřena povlakem jednoho nebo většího počtu materiálů, které mají řídit uvolnění účinných látek z lékové formy nebo mají lékovou formu chránit. V jednom z možných provedení vynálezu dovolují povlaky uvolnění účinné látky, závislé nebo nezávislé na hodnotě pH, např. při expozici žaludeční nebo střevní šťávě. Při použití povlaku, závislého na pH, může docházet k uvolnění opioidní látky v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku nebo v tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo profilu vstřebávání po dobu nejméně 8 hodin, s výhodou po • 9
·· ♦ · · • * ϊ * 9 9 · dobu 12 hodin pro dosažení analgezie na dobu až 24 hodin případě, že je požadován povlak, který není závislý na hodnotě pH, připraví se tento povlak tak, aby bylo dosaženo optimálního uvolnění bez ohledu na změny pH v okolních tekutinách, např. v zažívací soustavě. Je také možno připravit lékové formy, z nichž se uvolní část účinné látky v jedné požadované oblasti zažívací soustavy, např. v žaludku a zbytek dávky účinné látky se pak uvolní v jiné oblasti zažívací soustavy, např. v tenkém střevě.
Při použití těch lékových forem podle vynálezu, v nichž se využívá povlaků, závislých na hodnotě pH, je také možno dosáhnout tak zvaného opakovaného účinku tak, že se nechráněná účinná látka nanese jako povlak na enterosolventní povlak a uvolní se tedy v žaludku, kdežto zbytek účinné látky, který je chráněn enterosolventním povlakem, se uvolní až v dalších částech zažívací soustavy. Povlaky, které jsou závislé na pH, je možno použít např. na bázi šelaku, acetátftalátu celulózy, CAP, polyvinylacetátftalátu PVAP, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a také na bázi kopolymerů esteru kyseliny methakrylové, zeinu apod.
V některých výhodných provedeních vynálezu je možno substrát, např. jádro tablety nebo částici matrice s obsahem opioidního analgetika, popř. v kombinaci s inhibitorem COX-2 opatřit povlakem hydrofobního materiálu, který se volí ze skupiny (i) alkylcelulóza, (ii) akrylový polymer nebo (iii) směsi těchto látek. Povlak tohoto typu je možno nanášet z organického nebo vodného roztoku nebo disperze. Nanesený povlak může tvořit 2 až 25 % substrátu pro dosažení požadovaného profilu zpomaleného uvolnění účinné látky. Povlaky, ukládané z vodných disperzí byly podrobně popsány např. v US 5273760 a 5286493.
9·
9 • 9
99 • 4 *· 99 • 9 « 9 • 9 ·*· 999
Dalším příkladem prostředků se zpomaleným uvolněním a příslušných povlaků mohou být prostředky a povlaky z US patentových spisů č. 5324351,5356467 a 5472712 (Euro-Celtique).
Polymeryalkylcelulózy
Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou vhodnými hydrofobními materiály pro tvorbu povlaků na částicích lékových forem podle vynálezu. Jako příklad výhodného polymeru typu alkylcelulózy je možno uvést ethylcelulózu, přestože je možno stejně dobře použít i jiné polymery celulózy nebo alkylcelulózy, a to jednotlivě nebo v kombinaci jako část hydrofobního povlaku podle vynálezu nebo jako výlučný materiál pro tento povlak.
Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek AquacoatR (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Tento prostředek se připravuje rozpuštěním ethylcelulózy ve s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle s následnou emulgací ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci za vzniku kapiček, menších než 1 mikrometr, se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseudolatexu. V průběhu výroby není použito změkčovadlo. Tzn., že před použitím tohoto materiálu jako povlaku, je nezbytné smísit uvedený prostředek s vhodným změkčovadlem.
Jiná vodná disperce ethylcelulózy se běžně dodává pod názvem SureleaseR (Colorcon lne., West Point, Pennsylvania USA). Tento výrobek se připravuje tak, že se v průběhu výroby do disperze přidává změkčovadlo. Horká tavenina polymeru, dibuthylsebakatu jako změkčovadla a kyseliny olejové jako stabilizátoru se připraví ve formě homogenní směsi a pak se zředí alkalickým roztokem k získání vodné disperze, kterou je možno přímo nanášet na substrát.
©« • © • * • · • · ·· • © • · • a · * · · · · • · ·· «© • · » · • · • · • ©
Akrylové polymery
V dalším výhodném provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaku s řízeným uvolněním účinné látky farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.
V některých výhodných provedeních je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem kopolymerů methakrylátu s amoniovými skupinami. Tyto látky jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérních amoniových skupin.
Aby bylo možno získat požadovaný profil rozpouštění, může být zapotřebí zařadit dva nebo větší počet kopolymerů methakrylátu s kvarterními amoniovými skupinami s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, např. s odlišným molárním poměrem kvartérních amoniových skupin k neutrálním esterům methakrylové kyseliny.
Některé polymery typu esteru kyseliny methakrylové je možno použít pro přípravu povlaků, závislých na hodnotě pH, které je možno nanášet na lékové formy podle vynálezu. Existuje např. skupina kopolymerů, syntetizovaných z diethylaminoethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové, tyto látky se označuj také jako kopolymery methakrylové kyseliny nebo polymerní methakryláty a jsou běžně dodávány pod obchodním názvem ftftft • ftftft · • ft ft ft • · • ft
EudragitR (Róhm Tech, lne.). Existuje několik odlišných typů těchto prostředků. Např. Eudragit E je příkladem kopolymeru methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná při pH nižším než
5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná až do hodnoty pH 6,5 a je rozpustný při pH 7 a vyšším. Eudragit RL a Eudragit RS jsou ve vodě bobtnatelné a množství vody, absorbované těmito polymery je závislé na hodnotě pH, avšak lékové formy, opatřené povlakem Eudragitu RL a RS jsou nezávislé na pH.
V některých výhodných provedeních může obsahovat akrylový povlak směs dvou akrylových pryskyřic, např. pod názvem Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Tyto prostředky jsou kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérnich amoniových skupin, molární poměr amoniových skupin ke zbývajícímu podílu neutrálního esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové je 1:20 v případě prostředku Eudragit RL30D a 1:40 v případě prostředku Eudragit RS30D. Střední molekulová hmotnost je 150 000. Kodové označení RL pro vysokou permeabilitu a RS pro nízkou permeabilitu, se týká propustnosti těchto prostředků. Směsi uvedených prostředků jsou nerozpustné ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z těchto prostředků, jsou bobtnavé a propustné pro vodné roztoky i pro kapaliny zažívací soustavy. Podle vynálezu je možno disperze obou uvedených prostředků mísit v jakémkoliv požadovaným poměru pro dosažení povlaku pro zpomalené uvolnění účinné látky s požadovaným profilem rozpustnosti. Velmi výhodné prostředky se zpomaleným uvolněním je možno připravit např. při použití povlaku, odvozeného od 100% Eudragitu, směsi 50 %
Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS, nebo směsi 10 % Eudragitu RL a % Eudragitu RS. Je zřejmé, že k témuž účelu je možno využít i jiné akrylové polymery, jako Eudragit L.
·· • 0
·· 00 • * • * • 0 ·
• ·
0 ·
0
Změkčovadla
V různých provedeních vynálezu, v nichž povlak je tvořen vodnou disperzí hydrofobního materiálu, může zařazení účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního materiálu dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku pro zpomalené uvolnění. Např. vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří za běžných podmínek ohebné filmy, je výhodné zařadit změkčovadlo do povlaku ethylcelulózy před povlékáním. Množství změkčovadla v povlaku závisí na koncentraci látky pro tvorbu filmu a obvykle tvoří 1 až 50 % hmotnostních tohoto materiálu. Koncentraci změkčovadla je však možno přesně stanovit až pomocí pečlivých pokusů s roztokem předpokládané látky pro tvorbu povlaku v závislosti na způsobu povlékání.
Jako příklad vhodných změkčovadel pro povlaky z ethylcelulózy lze uvést ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako jsou dibuthylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributhylcitrát a triacetin, přestože je možno použít i jiná ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej apod. Triethylcitrát je zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.
Jako příklad vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu lze uvést např. estery kyseliny citrónové, jako triethylcitrát NF XVI, dibutylftalát, tributylcitrát, popř.
1,2-propylenglykol. Je možno použít také jiná změkčovadla, zvyšující elastičnost akrylových filmů, jakojsou roztoky polyethylenglykolu, propylenglykolu, diethylftalátu, ricinového oleje a triacetinu.
«44
4 ♦4 4
4 ·
444 ·
4
4 4 4
4 4 4
Mimo to bylo zjištěno, že přidáním malého množství mastku, je možno snížit tendenci vodných disperzí k lepivosti v průběhu zpracování, současně účinkuje mastek jako leštící prostředek.
Způsob výroby částic, opatřených povlakem
V případě, že se hydrofobní materiál užije k povlékání inertních farmaceutických částic, např. kuliček nu pariel 18/20, je možno větší počet výsledných kuliček s řízeným uvolněním účinné látky uložit do želatinových kapslí v množství, dostatečném pro dosažení účinného řízeného uvolnění účinné látky po požití nebo při styku s kapalinou, jako je žaludeční šťáva nebo jiné prostředí.
Prostředky s obsahem svrchu uvedených částic pomalu uvolní účinné látky např. po požití a po vystavení účinku žaludeční šťávy a pak účinku střevní šťávy. Profil řízeného uvolnění účinných látek z těchto prostředků je možno měnit např. změnami tloušťky povlaku hydrofobního materiálu, změnou způsobu přidávání změkčovadla k hydrofobnímu materiálu, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných látek, změnou celého způsobu zpracování apod. Profil rozpouštění výsledného výrobku je možno modifikovat např. také zvýšením nebo snížením tloušťky celého povlaku.
Sferoidní částice nebo kuličky, opatřené povlakem, účinných látek je možno připravit např. tak, že se účinné látky rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se pak stříká na substrát, např. kuličky nu pariel 18/20 při použití Wusterova zařízení. Před povlékáním kuliček je možno přidat ještě další složky k usnadnění vazby opioidních látek na kuličky a/nebo ke zbarvení roztoku apod. Je např. možno do roztoku přidat deriváty hydroxypropylmethylcelulázy apod., popř. spolu s barvivém, jako prostředkem OpadryR (Colorcon lne.) a roztoky se mísí např.
·* • © jednu hodinu před nanesením na kuličky. Výsledný povlečený substrát, v tomto případě kuličky, je pak možno popř. opatřit ještě dalším povlakem s obsahem bariérového činidla k oddělení léčebně účinných látek od hydrofobního povlaku pro řízené uvolnění těchto látek. Jako příklad vhodného bariérového činidla pro toto použití lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu. Je však možno použít jakoukoliv jinou látku, vytvářející film. Bariérové činidlo nemá ovlivnit rychlost rozpouštění účinných složek.
Kuličky je pak možno opatřit ještě dalším povlakem, jde o hydrofobní materiál, ukládaný z vodné disperze. Vodná disperze tohoto hydrofobního materiálu s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, např. triethyl citrátu. K tomuto účelu je možno použití předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, jako Aquacoat nebo Surelease. V případě použití Surelease není zapotřebí přidávat další změkčovadlo. K témuž účelu je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako jsou prostředky Eudragit.
Roztoky pro ukládání povlaků kromě látky pro tvorbu filmu s výhodou obsahují změkčovadlo a rozpouštědlo, většinou vodu, barvivo pro lepší vzhled nebo pro odlišení výrobků s různou dávkou účinné látky. Barvivo je možno přidávat k roztoku účinné látky nebo k vodné disperzi hydrofobního materiálu. Barvivo je např. možno přidat k prostředku AquacoatR ve formě disperze barviva v alkoholu nebo propylenglykolu, může např. jít o mleté hliníkové vločky nebo oxid titaničitý, které se přidávají do roztoku polymeru, rozpustného ve vodě a pak se disperze přidá za nízkého střihového namáhání k prostředku Aquacoat se změkčovadlem. Barvivo je možno do prostředku začlenit jakýmkoliv jiným způsobem. Vhodnými složkami pro zabarvení prostředku v případě, že se užívá vodná disperze akrylového polymeru, jsou např. oxid titaničitý a barevné pigmenty, jako oxid železitý. Zařazením pigmentů však může dojít k dalšímu zpomalení uvolnění účinné látky.
Hydrofobní materiály s obsahem změkčovadla je možno nanášet na substráty s účinnou látkou ve formě postřiku při použití jakéhokoliv známého vhodného zařízení. Ve výhodném provedení se užívá Wursterova systému s vířivou vrstvou, v němž je ve spodní části vstřikován vzduch, který uvádí do vířivé vrstvy substrát jádra a suší tento substrát v průběhu postřiku roztokem akrylového polymeru. Nanáší se s výhodou dostatečné množství hydrofobního materiálu pro dosažení předem určené rychlosti uvolnění účinné látky při styku povlečeného substrátu s vodnými roztoky, např. žaludeční šťávou, přičemž je nutno brát ohled na fyzikální vlastnosti účinné látky, na způsob zařazení změkčovadla do prostředku apod. Po povlečení substrátu hydrofobním materiálem je možno na substrát nanést ještě další povlak, např. při použití prostředku Opadry. Tento povlak se ukládá k zábraně shlukování jednotlivých částic takto povlečeného substrátu.
Uvolňování účinné látky ze získaného prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky je možno dále upravovat např. přidáváním alespoň jedné látky, která mění rychlost uvolnění nebo tak, že se vytvoří průchody naneseným povlakem. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, který je rozpustný ve vodě, je určován mimo jiné rychlostí uvolnění a rozpustností zvolených materiálů.
Činidla, která upravují rychlost uvolnění, mohou být např. látky pro tvorbu pórů organické nebo anorganické povahy. Jde např. o látky, které je možno rozpouštět, extrahovat nebo vyluhovat z povlaku v příslušném prostředí. Jako látky pro tvorbu pórů lze použít hydrofilní materiály, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.
• ·
Povlak pro řízené uvolňování účinné látky může obsahovat také látky, napomáhající erozi povlaku, jako jsou škroby a gumy.
Povlak podle vynálezu může rovněž obsahovat materiály pro vznik mikroporézních laminovaných útvarů, může např. jít o polyuhličitany, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité, v nichž se v polymerním řetězci opakují zbytky uhličitanů.
Jako látku pro další úpravu rychlosti uvolňování je možno využít také polopropustný polymer.
V některých výhodných provedeních se látka pro úpravu rychlosti uvolňování volí ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearany kovů a směsi těchto látek.
Povlaky podle vynálezu pro zpomalené uvolnění účinné látky mohou být opatřeny také prostředky pro výstup účinné látky, jako jsou průchody, otvory apod. Tyto útvary je možno vytvořit způsobem, popsaným v US patentových spisech č. 3845770, 3916889, 4063064 a 4088864. Tyto průchody mohou mít jakýkoliv průřez, např. okrouhlý, trojúhelníkovitý, čtvercový, elipsovitý, nepravidelný apod.
Složení matrice
V dalších provedeních vynálezu je možno připravit prostředky s řízeným uvolněním účinné látky tak, že se připraví matrice, opatřená povlakem pro řízené uvolnění, tak jak byl svrchu popsán. Pro účely vynálezu je možno využít také matrice s řízeným uvolněním, která umožní rozpouštění opioidní látky in vitro ve výhodném rozmezí dávek a z níž se tato látka uvolní způsobem, závislým nebo nezávislým na hodnotě pH. Materiály pro tvorbu takové matrice budou převážně záviset na předpokládaném způsobu tvorby této matrice.
• ·
Matrice může kromě opioidní analgetické látky a popř. COX-2 obsahovat ještě následující složky:
Hydrofilní a/nebo hydrofóbní materiály, jako gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice, materiály bílkovinné povahy apod. Matrice může obsahovat jakékoliv přijatelné hydrofóbní nebo hydrofilní materiály, při jejichž použití je možno zajistit řízené uvolnění účinné látky a které tají nebo měknou tak, aby bylo možno k výrobě matrice použít vytlačování.
Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearylalkohol a polyalkylenglykoly.
Z těchto polymerů jsou výhodné akrylové polymery, zvláště Eudragit RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.
V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, má tento uhlovodík s výhodou teplotu tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z uhlovodíku s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména alifatické mastné alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou obsahuje léková forma až 60 % hmotnostních nejméně jednoho polyalkylenglykolu.
• · · .·
Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny, tvořené alkylcelulózou, polymery a kopolymery akrylové a methakrylové kyseliny, šelakem, zeinem, hydrogenovaným ricinovým olejem, hydrogenovaným rostlinným olejem, použít je možno také směs těchto látek. V některých výhodných provedeních vynálezu je hydrofobním materiálem farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.
Výhodnými hydrofobními materiály jsou materiály, nerozpustné ve vodě s více nebo méně vyjádřenou hydrofilní a/nebo hydrofobní povahou. Použitelné hydrofobní materiály mají s výhodou teplotu tání v rozmezí 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Z hydrofobních materiálů je možno uvést přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetyl alkohol nebo s výhodou cetostearylalkohol, mastné kyseliny včetně jejich esterů, mono-, di- a triglyceridy mastných kyselin, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselinu stearovou, stearylalkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovým základním řetězcem. Z vhodných vosků lze uvést včelí vosk, ricinový vosk a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu jsou voskovité látky definovány jako jakékoliv materiály, které jsou pevné při teplotě místnosti a mají teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.
Vhodné hydrofobní materiály, použitelné pro účely vynálezu zahrnují substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou zejména poživatelné uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z materiálů s uhlovodíkovým řetězcem jsou výhodné také alifatické alkoholy. Lékové formy pro perorálni podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou obsahuje matrice kombinaci dvou nebo většího počtu hydrofobních materiálů. V případě, že se užije další hydrofobní materiál, volí se tento materiál s výhodou s přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a směsí těchto látek.
Jako příklady je možno uvést včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol. Je však možno zásadně použít i jakékoliv jiné látky svrchu uvedeného typu.
Zvláště vhodná matrice obsahuje alespoň ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popř. alespoň jeden polyalkylenglykol. Jako hydroxyalkylcelulóza se s výhodou užije materiál, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Použité množství nejméně jedné hydroxyalkylcelulózy v lékové formě pro perorálni podání bude mimo jiné určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Alespoň jedním alifatickým alkoholem může být např. laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení je alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alifatického alkoholu v lékové formě pro perorálni podání bude opět určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Bude také záviset na tom, zda léková forma obsahuje alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že léková forma polyalkylenglykol neobsahuje, bude s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních • ·
alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že léková forma alespoň jeden polyalkylenglykol obsahuje, bude tato forma obsahovat alifatický alkohol a polyalkylenglykol v celkovém množství 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy.
V jednom z možných provedení určuje poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění opioidní látky z výsledného prostředku. Poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu, by se měl pohybovat v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště v rozmezí 1:3 až 1:4.
Jako polyalkylenglykol je možno použití polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1.000 až 15.000 a zvláště v rozmezí 1.500 až 12.000.
Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popř. polyalkylenglykol.
V dalším výhodném provedení obsahuje matrice farmaceuticky přijatelnou kombinaci nejméně dvou hydrofobních materiálů.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice s řízeným uvolněním obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky, napomáhající granulaci, barviva, látky pro úpravu chuti a podobné pomocné látky, jejichž použití je ve farmaceutickém průmyslu běžné.
Způsob výroby částic matrice
Aby bylo možno usnadnit přípravu pevných lékových forem pro řízené uvolnění účinných látek, je možno použít jakýkoliv známý způsob výroby takové matrice. Matrici je možno připravit např. tak, že se (a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opioidní látku nebo její sůl, (b) granulát s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a (c) popř. se granulát lisuje nebo jinak zpracuje na požadovaný tvar. Granulát se s výhodou připraví granulací hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka při použití vody. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se užije pro tuto granulaci voda v množství 1,5 až 5, zvláště 1,75 až 3,5násobku suché hmotnosti opioidní látky.
Podle ještě dalšího možného provedení se přidává do směsi sferonizační činidlo tak, aby bylo možno připravit matrici s přibližně kulovitými částicemi. Výhodná je zvláště mikrokrystalická celulóza. Vhodným typem mikrokrystalické celulózy je např. materiál, dodávaný pod názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V tomto provedení mohou sferoidní částice kromě účinné látky a sferonizačního činidla obsahovat také pojivo. Vhodným pojivém jsou např. ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou, jejichž použití ve farmaceutickém průmyslu je známé. Výhodná je zejména ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza s krátkým alkylovým řetězcem, jako hydroxypropylcelulóza. Sferoidní částice mohou obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zvláště akrylový polymer nebo kopolymer, např. kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro řízené uvolnění obvykle obsahovat hydrofobní materiál, jako (a) vosk jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem, nebo (b) šelak nebo zein.
Matrice, získaná vytlačováním taveniny
Matrici pro zpomalené uvolnění je možno připravit také granulací z taveniny nebo vytlačováním matrice v roztavené formě. Granulace z taveniny zahrnuje obvykle roztavení obvykle pevného hydrofobního materiálu, např. vosku s následným smísením s práškovým materiálem. Aby bylo možno získat lékovou formu s řízeným uvolněním, může být zapotřebí přidat další hydrofobní látku, jako ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer do taveniny voskovitého hydrofobního materiálu. Příklady matric, připravených tímto způsobem je možno nalézt v US 4861598.
Přídatný hydrofobní materiál může být tvořen jednou nebo větším počtem ve vodě nerozpustných voskovitých thermoplastických materiálů, popř. ve směsi s dalšími voskovitými thermoplastickými látkami, které jsou méně hydrofobní než první použitá látka. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolnění, měly by být jednotlivé voskovité látky v lékové formě v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v prostředí žaludku a tenkého střeva v průběhu počáteční fáze uvolnění. Použitelné ve vodě nerozpustné voskovité látky mají rozpustnost ve vodě nižší než v hmotnostním poměru 1:5.000.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodná množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky pro usnadnění granulace, barviva, látky pro úpravu chuti a jiné běžné pomocné látky, užívané ve farmaceutickém průmyslu. Množství těchto dalších materiálů má zásadně být dostatečné k dosažení požadovaného účinku.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice tohoto typu obsahovat ještě příslušná množství jiných materiálů, tak jak byly tyto © · • · · materiály svrchu uvedeny v množství až 50 % hmotnostních, vztaženo na částicovou matrici.
Jako specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem pro perorální podání je možno uvést materiály, uvedené v souhrnné publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 1986.
Matrice s větším počtem částic, připravená vytlačováním
Příprava vhodné matrice tohoto typu může zahrnovat smísení opioidní analgetické látky s nejméně jedním hydrofobním materiálem a s výhodou ještě dalším hydrofobním materiálem k získání homogenní směsi. Tato homogenní směs se pak zahřeje alespoň na teplotu měknutí, dostatečnou pro vytlačování materiálu. Výsledná homogenní směs se pak vytlačuje ve formě provazců. Materiál se s výhodou zchladí a rozřeže na větší počet částic známým způsobem. Získané částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Vytlačený materiál má s výhodou průměr 0,1 až 5 mm a při jeho použití je možno zajistit zpomalené uvolnění účinné látky v průběhu 8 až 24 hodin.
Matrici tohoto typu je možno připravit také tak, že se hydrofobní materiál vloží přímo do vytlačovacího zařízení, přidá se účinná látka a popř. pojivo a vzniklá homogenní směs se zahřeje a vytlačuje ve formě provazců, které se pak zchladí a rozdělí na částice s délkou 0,1 až 12 mm a tyto částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout kontinuálního způsobu výroby matrice.
Průměr otvoru vytlačovacího zařízení je možno upravovat a tak měnit tloušťku vytlačovaných provazců. Mimo to nemusí být otvor vytlačovacího zařízení kruhový, může být pravoúhlý, elipsovitý nebo • ·
může mít jakýkoliv jiný tvar. Vystupující materiál je možno dělit na částice řezacím zařízením ve formě horkého drátu, nože apod.
Vytlačený materiál s velkým množstvím částic je možno zpracovat na granulát, sferoidní částice nebo pelety v závislosti na tvaru výstupního otvoru vytlačovacího zařízení. Pro účely vynálezu tedy matrice s velkým počtem částic, připravená vytlačováním roztaveného materiálu znamená velké množství jednotek, s výhodou přibližně podobné velikosti a/nebo tvaru s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek a jedné nebo většího počtu pomocných látek, s výhodou obsahující hydrofobní materiál, tak jak již bylo svrchu popsáno. Částice mohou mít velikost v rozmezí 0,1 až 12 mm, pokud jde o délku částice, průměr se pohybuje v rozmezí 0,1 až 5 mm. Mimo to mohou mít vytlačené částice jakýkoliv geometrický tvar v uvedeném rozmezí. Vytlačený materiál je možno jednoduchým způsobem pouze rozřezat na částice požadované délky a tyto částice pak rozdělit na jednotlivé dávky bez sferonizačního stupně.
V jednom z výhodných provedení se připravuje léková forma pro perorální podání tak, že se částice, vyrobené vytlačováním taveniny uloží do kapsle. Je možno použít např. želatinové kapsle, do nichž se uloží částice matrice v množství, dostatečném pro dosažení požadované účinné dávky, želatinové matrice se při styku s žaludeční šťávou rozpustí.
Podle dalšího výhodného provedení je možno vhodné množství vytlačeného materiálu slisovat na tabletu pro perorální podání při použití běžného tabletovacího zařízení. Způsob výroby tablet lisováním nebo odléváním a způsob výroby kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny a pilulek jsou rovněž uvedeny v souhrnné publikaci Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 15531593, 1980.
• · · © © · • ·♦·
Podle dalšího výhodného provedení je možno vytlačený materiál zpracovat na tablety způsobem podle US 4957681 (Klimesch a další).
Matrici, zpracovanou na větší množství částic nebo na tablety, je možno povlékat nebo je možno ještě dále povlékat želatinové kapsle, může při tom jít o svrchu uvedený povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky. Povlaky tohoto typu s výhodou obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, kterým se zajistí přírůstek hmotnosti v rozmezí 2 až 30 %, přestože je možno použít i vyšší hmotnosti povlaku v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní analgetické látky a na požadované rychlosti jejího uvolnění.
Lékové formy podle vynálezu, připravené vytlačováním taveniny, mohou dále zahrnovat kombinace většího počtu částic, připravených vytlačováním z taveniny s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek při uložení těchto materiálů do kapslí. Léková forma může dále obsahovat ještě určitý podíl účinné látky pro okamžité uvolnění k dosažení rychlého léčebného účinku. Podíl účinné látky pro okamžité uvolnění je možno do želatinové kapsle uložit ve formě oddělených pelet nebo je možno tento podíl účinné látky uložit na povrch částic ve formě povlaku po přípravě lékové formy s řízeným uvolněním. Léková forma podle vynálezu může také obsahovat kombinaci většího počtu částic ve formě kuliček s řízeným uvolněním a ve tvaru nepravidelných částic pro dosažení požadovaného účinku.
Lékové formy podle vynálezu s výhodou pomalu uvolňují účinnou látku např. po požití a vystavení vlivu žaludeční šťávy a pak střevní šťávy. Profil uvolnění v případě prostředků, připravených vytlačením taveniny, je možno měnit např. změnami množství hydrofobního materiálu, který uvolnění zpomaluje, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších • · • ·
4
444 4 4 • 4 složek nebo pomocných látek, změnami způsobu výroby těchto lékových forem apod.
Podle dalších provedení vynálezu je možno připravit materiál vytlačováním z taveniny bez účinných látek, které se pak k vytlačenému materiálu přidají. Prostředky tohoto typu budou obsahovat účinnou látku ve směsi s vytlačeným materiálem matrice a směs bude tabletována za vzniku lékové formy s pomalým uvolněním účinné látky. Prostředky tohoto typu mohou být výhodné např. v případě, že použitá účinná látka je citlivá na teplotu, kterou je nutno použít pro změkčení hydrofobního materiálu nebo jiného materiálu, zpomalujícího uvolnění účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Přímé srovnání kompetitivních antagonistických vlastností naltrexonu při jeho současném podání s různými opioidními látkami až dosud nebylo provedeno. Byly však provedeny zkoušky závislosti účinku na dávce pro vyhodnocení vlastností antagonistů opioidních látek u nemocných po podání heroinu nebo morfinu. Obecně je možno uvést, že při předběžném podání 50 mg naltrexonu 24 hodin před podáním 25 mg heroinu nitrožilně, je možno úplné blokovat, nebo podstatně snížit účinky opioidní látky, jak je uvedeno v publikacích Gonzalez, J. P., Brogden, R. N., Naltrexon: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988, 35: 192-213, Resnick, R. R., Valavka, J., Freedman, A. M., Thomas, M., Studies of EN-1639A (Naltrexone): A New Narcotic Antagonist, Am. J. Psychiatry, 1974, 131: 646-650.
• -·» ,:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V příkladu 1 byly provedeny náhodné slepé zkoušky s jednotlivými dávkami naltrexonu, jako kontrola bylo podáváno placebo, byla použita čtyřcestná zkřížená zkouška pro zjištění, zda je možno podáním roztoku 6,4 mg naltrexonu perorálně blokovat agonistické vlastnosti 15 mg hydrokodonu u 6 normálních zdravých žen jako dobrovolníků. Do zkoušky byly zahrnuty pouze ženy, vzhledem k tomu, že při předchozích pozorováních bylo zjištěno, že ženy jsou citlivější na agonistické účinky opioidních látek než muži. Čtyři možnosti podávání byly HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg, Vicodin ESR) a perorální roztok 3,2 mg naltrexonu, HYIR/APAP (2krát 7,5 mg) a perorální roztok 6,4 mg naltrexonu, pro srovnání tablety HYIR (2krát 750 mg Trilisate) a perorální roztok naltrexonu (placebo) a tablety HYIR/APAP (2 tablety Vicodinu ES) a perorální roztok naltrexonu (placebo). Všechny pokusy byly prováděny nalačno. Mezi jednotlivými dávkami byla ponechána doba 48 hodin k vyprchání účinku. Osoby byly náhodně rozděleny pro jednotlivé sledy pokusů. Pokusné osoby přicházely do pokusného zařízení večer před první dávkou a zůstaly v tomto zařízení až do 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly okamžitě uváděny nepříznivé účinky, příznaky, ohrožující život, abnormální laboratorní hodnoty nebo fyzické pocity a výsledky ECG. Byly také stanoveny farmakodynamické parametry včetně průměru zornic a vyplnění dotazníku, týkajícího se pociťovaných účinků.
Podávání účinných látek
Účinné látky byly podávány ve čtyřech směsích.
• · • * • · ♦ · * · • ·
Hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 3,2 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 6,4 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - srovnávací tablety pro okamžité uvolnění a místo naltrexonu perorální roztok placeba, místo hydrokodonu placebo pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a místo naltrexonu perorální roztok placeba.
Zkoumané produkty
Produkty, které byly při těchto zkouškách vyhodnocovány, zahrnují Vicodin ES (hydrokodon bitartrát 7,5 mg a acetaminophen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate (cholinmagnesiumtrisalicylát 750 mg, Purdue Frederick) pro srovnání a práškový naltrexon. Vicodin ES byl vybrán k provedení pokusu vzhledem k tomu, že bylo předpokládáno, že obsažený acetaminophen nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornice. Trilisate byl vybrán pro srovnání, protože jeho vzhled je podobný vzhledu Vicodinu ES a mimo to nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornic. Práškový naltrexon byl vybrán místo tabletových prostředků (Revia 50 mg DuPont) pro zpřesnění při přípravě roztoku pro perorální podání. Odborný pracovník vytvořil roztok pro perorální podání z práškového naltrexonu ve sterilním prostředí při použití běžných farmaceutických postupů. Pro výrobu roztoku byl použit naltrexon firmy Mallinckrodt Chemical. Jednotlivé zásobní roztoky naltrexonu byly připraveny při použití modifikovaného postupu podle publikace Tsang BK, Hoitsman, R., Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone, Anesthesiology 1995, 83: A864, méně než 60 minut před každou dávkou byl připraven zásobní roztok naltrexonu navážením 32 mg a 64 mg práškového naltrexonu. Každý z těchto podílů byl rozpuštěn v 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu v konečném • 9 9 ·/ 99
999 • 9
99 ··· *9« objemu 100 ml. Koncentrace výsledných roztoků byla 0,32 mg/ml a 0,64 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použít tentýž objem 10 ml roztoku s obsahem naltrexonu pro perorální podání při každé dávce. Placebo místo perorálně podávaného roztoku naltrexonu bylo připraveno ve stejném nosném prostředí. Mimo to byl přidán denatonium benzoát, Bitterguard jako látka s hořkou příchutí, aby bylo dosaženo podobné chuti, jakou má roztok naltrexonu.
Farmakodynamická měření
a. Průměr zornic - měření pupillometrem
Měření průměru zornic bylo prováděno pomocí kamery Polaroid CU-5 s čočkou s průměrem 75 mm a zabudovaným elektronickým bleskem při použití filmu Polacolor ER 669.12. Tento postup je bezpečným a přesným způsobem stanovení průměru zornic, srovnatelným postupem je pouze pupillometrie při použití infračerveného záření, která je však nákladnější a pracnější. Při použití fotoaparátu je možno změřit průměr zornice s přesností 0,1 mm, jak je popsáno v publikaci Czarnecki, J. S., Pilley, S. F., Thompson, H. S., The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils, Canad. J. Ophthal. 1979, 14: 297-302.
Průměr zornic byl měřen následujícím způsobem: fotoaparát byl modifikován překrytím dvou malých úseků kruhového blesku v poloze, odpovídající na ciferníku 3 až 9 hodinám, takže odraz blesku na rohovce nepřekrýval horizontální okraj zornice. Fotoaparát byl uložen před obličej pozorované osoby v rámu, vzdáleném 7,5 cm od laterálního okraje očnice tak, aby oči byly uloženy v horní části pole. Osoba byla vyzvána, aby se dívala těsně nad fotoaparát a fixovala pohled na vzdálený předmět, jehož pozorování nevyvolává akomodaci a tím se snižuje příslušný reflex, při němž by mohlo dojít ke zúžení zornice. Pak byla pořízena fotografie. Všechny fotografie byly
ΦΦ φφ » φ Φ J ► · φ φ · » φ φ
Φ· φφ φφ φφ φ ♦ ♦ φ • * φ · φ · φ · φ φ φ φ φφ ·· provedeny při stálém okolním osvětlení. Latence pohybu zornic byla taková, že blesk neovlivnil průměr zornic. K tonické konstrikci zornic působením blesku docházelo, avšak tento jev neměl dlouhé trvání a nerušil tedy další měření, prováděná v tomto pokusu, jak je popsáno v publikaci Smith, S. A., Dewhist, R. R., A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomie Neuropathy, Diabetic Medicine 1988, 3: 38-41. Po vyvolání po dobu přibližně 1 minuta v závislosti na teplotě okolí je tímto způsobem možno získat fotografii střední části obličeje pokusné osoby v poměru 1:1, přičemž zornice se nacházejí v horní části fotografie. Pak je možno změřit horizontální průměr zornic při použití jednoduchého zvětšení na síť, kalibrovanou po 0,1 mm. Pro měření průměru zornice bylo použito vždy pouze levé oko v každém měření, jehož doba byla zaznamenána do protokolu.
b. Modifikovaný dotazník na účinky látek
Byl připraven dotazník, který je modifikací dotazníku, užitého v publikaci Jasinski, D. R., Assesment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods ušed in man), Drug Addiction i (Martin, W. R., ed.), 1997: 197-258, Springer-Verlag, New York a Preson, K.
L., Jasinski, D. R., Těsta, M., Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine., Drug and Alcohol Dependence 1991, 27: 7-17, který má 22 otázek. Modifikovaný dotazník zahrnoval 10 otázek a týkal se doby 10 minut před odběrem krve. Šlo o to, získat příznaky, odpovídající účinku opioidní látky. Bylo použito následujících otázek: 1) Cítíte jakékoliv účinky podané látky?, 2) Cítíte svědění na pokožce?, 3) Cítíte se uvolněný?, 4) Cítíte se spavý?, 5) Cítíte se opilý?, 6) Cítíte se nervózní?, 7) Cítíte se plný energie?, 8) Potřebujete se vymluvit?, 9) Je vám špatně od žaludku?, 10) Točí se vám hlava? Pokusná osoba vyhodnotí každou otázku pomocí vertikální čáry na stupnici s délkou 100 mm, přičemž na •0 *0 0* • » · · · • 0 0 0 0 •00 00 00 0 • 0 0 0 0 *0 09 jednom konci je odpověď „vůbec ne“ a na druhem konci odpověď, odpovídající velmi silnému účinku v uvedeném smyslu.
Rozměr levé zornice byl měřen 30 minut před podáním účinné dávky pro zjištění základní hodnoty a pak 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání účinné dávky a současně osoba provedla hodnocení podle svrchu uvedeného modifikovaného dotazníku na pociťovaný účinek, MSDEQ rovněž po 0,15, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání dávky.
Oddělené grafy pro všech 11 výsledků, tzn. pro odpovědi na dotazník i pro průměr zornice byly vyhodnoceny ke stanovení účinné dávky naltrexonu pro kombinaci s hydrokodonem.
Vedlejší účinky byly účinky, obvykle spojené s podáváním opioidních analgetik a většinou byly hodnoceny jako mírné. Nebyly zaznamenány žádné závažné účinky, které by vyvolaly vyřazení pokusné osoby ze studie z těchto důvodů.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a 2.
Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem působením naltrexonu podle stupnice VAS. Z výsledků vyplývá, že existuje závislost účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvyšování dávky naltrexonu klesaly projevy účinku hydrokodonu při hodnocení systémem VAS. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala účinky dávky 15 mg hydrokodonu ve větším rozsahu než dávka 3,2 mg naltrexonu. Opioidní účinek hydrokodonu nebyl dávkou 6,4 mg naltrexonu úplně blokován. Na obr. 2 je znázorněna antagonizace smrštění zornice po hydrokodonu působením naltrexonu. Také v tomto případě je možno pozorovat závislosti účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvýšení dávky naltrexonu dochází k méně vyjádřenému smrštění zornice u pokusných osob, jimž bylo podáno 15 mg
9· 00
9 9
0 0 • 000 0 • · 0
00 *
• 0 0 • 0 0 • 0 0
0
9· 09 hydrokodonu. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala smrštění zornice, vyvolané podáním hydrokodonu ve větší míře než dávka
3,2 mg naltrexonu. Dávkou 6,4 mg naltrexonu však nebylo smrštění zornice po hydrokodonu úplně blokováno. K nejmenší míře smrštění zornice došlo po podání placeba. K největšímu smrštění naopak došlo při podání hydrokodonu a placeba místo naltrexonu.
Příklad 2
V tomto příkladu byla provedena náhodným způsobem zkřížená slepá zkouška pro vyhodnocení poměru perorálně podaného naltrexonu a perorálně podaného hydrokodonu, při němž by byly co nejvíce sníženy účinky opioidní látky. Pokus byl prováděn na normálních zdravých ženách. Do pokusu bylo zařazeno 21 žen, 16 z nich pokus dokončilo. Bylo zkoušeno 10 kombinací, a to HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg v tabletě, Vicodin ES), s následujícími dávkami perorálně podaného roztoku naltrexonu: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml,
4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml a placebo ve formě roztoku, mimo to byly použity pro srovnání tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu, (2krát 750 mg Trilisate), spolu s roztokem placeba místo naltrexonu. Všechny léky byly podávány na lačno. Mezi jednotlivými dávkami byl zachován interval 48 hodin pro vyprchání účinku. Pokusné osoby byly náhodně rozděleny pro pořadí jednotlivých pokusů do skupin. Pokusné osobě se dostavily do zařízení večer před první dávkou a zůstaly v něm do doby 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly zaznamenávány údaje o nepříznivých účincích, abnormálních laboratorních hodnotách, abnormálních fyzických projevech a výsledky ECG. Byly měřeny koncentrace hydrokodonu, naltrexonu a 6-beta-naltrexolu v krevní plazmě a byly vypočítány a analyzovány farmakokinetické údaje. Mimo to byly stanoveny ještě • ft ·· « · · • · ft • ftftft ftft · ft* ftft • ft ftft • ftft · • ftft ft • ftft * • ftft · ftft ftft farmakodynamické parametry na základě měření průměru zornic a výsledků modifikovaného dotazníku.
Dávkování
Při pokusech bylo použito následujících dávek jednotlivých účinných látek:
Srovnávací tablety hydrokodonu s okamžitým uvolněním nebo placebo byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo bylo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 1,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
• · • ·
999 • · · 9 * 9 9 9
9 9 · 9
9 9 9 ♦ 9 99
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 3,2 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 4,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 6,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 9,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 12,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Období na lačno trvalo 8 hodin před podáním dávky a 4 hodiny po ní každý den. 30 minut před podáním dávky byl odebrán vzorek krve pro stanovení hydrokodonu, naltrexonu a 6-beta-naltrexolu v plazmě, pak byl odebrán vzorek ještě po 0,5, 1, 2, 4, 6 a 9 hodinách po podání dávky. Všechny vzorky byly odebrány v době ± 2 minuty od uvedené doby. Měření farmakodynamických parametrů bylo
9ΦΦ
ΦΦ • · · • · 9 • · Φ • t φ • Φ Φ 4 · • Φ ·· • 9 * Φ • · · 9
Φ Φ 9 9 9
Φ Φ Φ Φ * Φ 99 provedeno těsně před odebráním krve, obvykle 30 minut před podáním dávky a pak v době 0,5, 1, 2, 4, 6 a 9 hodin po podání dávky.
Bezprostředně před obdobím pro podání dávek bylo připraveno 8 zásobních roztoků naltrexonu tak, že bylo naváženo 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 a 128 mg práškového naltrexonu. Každý z uvedených podílů byl rozpuštěn ve směsi 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu. Výsledných 100 ml roztoku obsahovalo naltrexon v množství 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96, 1,28 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použitý téhož objemu 10 ml roztoku naltrexonu při podání každé dávky. Roztok placeba místo naltrexonu byl připraven ve stejném nosném prostředí za přidání práškového prostředku Bitterguard k dosažení podobné chuti, jakou má účinná látka.
Měření farmakodynamických údajů
Farmakodynamická měření v příkladu 2 byla prováděna stejným způsobem jako svrchu v příkladu 1.
Na obr. 3 a 4 jsou znázorněny výsledky, pokud jde o účinek použitých dávek podle systému VAS a o průměr zornic v průběhu času. Obecně je možno uvést, že jednotlivá dávka směsi hydrokodonu pro okamžité podání s acetaminophenem, HYIR/APAP se zvyšujícími se dávkami naltrexonu v rozmezí 0 až 12,8 mg měla za následek celkové snížení účinku opioidní látky včetně smrštění zornice. Na obr.
a 6 jsou znázorněny odpovídající maximální výsledky pro účinek v systému VAS při ± 95 % Cl a pro minimální průměr zornice ± 95 % Cl pro logaritmus každé dávky naltrexonu. Z výkresů je zřejmá závislost odpovědi na dávce, která je vyšší v případě průměru zornice než v případě ostatních účinků.
00
0 0 0 • 0 0 · • · · 0
0 0 0
00 • 0
00* ·· 0 0 • · ·
Z výsledků je zřejmé, že již při použití 0,4 mg naltrexonu dochází ke snížení farmakologických účinků použité dávky hydrokodonu.
Přibližně 0,4 mg naltrexonu však antagonizuje 15 mg hydrokodonu jen v malé míře. Při dávkách naltrexonu vyšších než 0,4 mg se stále snižuje účinek podané dávky hydrokodonu.
Nepříznivé vedlejší účinky byly obdobné jako obvykle při podání opioidních látek a většinou byly hodnoceny jako mírné. Celkem 5 žen z 21 přerušilo pokus. 3 z nich pokus přerušily pro nepříznivé účinky. Přitom u 2 z těchto osob nebyly tyto účinky hodnoceny jako závažné.
U jedné ženy se vyvinula anémie, hodnocená jako závažná a vyžadující léčení podáváním železa. U jiných 2 žen došlo k přerušení pokusu z toho důvodu, že podle ošetřujícího lékaře byly zjištěny další informace, které nedovolovaly pokračování pokusu.
Obecně je možno uvést, že při podání jednotlivé dávky 15 mg hydrokodonu s okamžitým uvolněním se zvyšujícími se dávkami naltrexonu ve formě roztoku pro perorální podání v rozmezí dávek 0 až
12,8 mg dochází k celkovému snížení účinků opioidních látek a ke zvětšení průměru zornice.
Příklad 3
Příklad 3 popisuje pokus, při němž se vyhodnocuje důsledek odnětí účinné látky u dobrovolníků, závislých na morfinu, jimž byl podán hydrokodon ve formě tablet s okamžitým uvolněním a naltrexon v roztoku pro perorální podání. Šlo o jednoduchou slepou zkoušku s podáním jednotlivé dávky nebo placeba při zvyšující se dávce naltrexonu u osob, fyzicky závislých na opioidních látkách. Do pokusu bylo zařazeno 5 osob, závislých na opioidních látkách podle stanovení při podání prostředku Narcan. Byly rovněž stanoveny indexy závažnosti závislosti a další parametry. Osoby v současné době •v 44 • 4 4 · • · · · • · 444
4 4 ·* 44 • · · • 4 4
4 4 4
4 4
4« nebyly léčeny na svou závislost a léčení nevyhledávaly. Aby bylo možno vyhodnotit vyvolané abstinenční příznaky po současném podání hydrokodonu s okamžitým uvolněním a naltrexonu, byla zvolena dávka 30 mg hydrokodonu pro okamžité uvolnění. Jde o dávku, která se běžně podává u nemocných na začátku léčení opioidními látkami. Relativní analgetická účinnost hydrokodonu je podobná účinnosti oxykodonu a při perorálním podání má přibližně dvojnásobný účinek než morfin.
Průběh pokusu
Pokusným osobám byly podány následující kombinace: Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab 3x10 mg) a současně zvyšující se dávky naltrexonu v roztoku pro perorální podání, byly použity dávky 0,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg a 2,0 mg.
Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab 3x10 mg) a perorálně podávaný roztok placeba místo naltrexonu. Roztok placeba i roztoky naltrexonu byly připravovány stejně jako v příkladech 1 a 2.
Pokusné osoby byly stabilizovány po dobu pěti dnů podáváním 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově v pravidelných intervalech denně v 6 a 10 hodin dopoledne a ve 4 a 10 hodin odpoledne. Použitá dávka 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově je ekvivalentní perorální dávce 30 mg hydrokodonu. Pokusné dávky byly podávány po stabilizaci v 10 hodin dopoledne a osoby byly pozorovány následujících 6 hodin. V případě, že se do 6 hodin nedostavily abstinenční příznaky, byla ve 4 hodiny odpoledně podána dávka 15 mg morfinsulfátu. Osoby pak byly stabilizovány 48 hodin před následujícím podáním účinných látek. Po podání každé dávky 1 až 4 v případě, že nedošlo ke vzniku ··· · ♦ ··· ··· ·· · · · · · · abstinenčních příznaků, byla pokusným osobám podána od další dávky následující kombinace ve vzestupném pořadí:
Kombinace č. 1: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku placeba místo naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 2: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 0,25 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 3: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly '*** podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 0,5 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 4: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 1,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 5: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 2,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Krevní vzorky byly odebrány 0,5 hodin před podáním kombinace, a 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání kombinace. Průměry zornic byly měřeny pupilometrem Pupilscan a zaznamenány v mm, zaokrouhleno na nejbiižší milimetr. Mezi jednotlivými pokusy byla zachována doba 48 hodin. 4 osoby pokus ukončily, 1 osoba byla z pokusu vyřazena. Jako účinek naltrexonu bylo možno pozorovat lehké abstinenční příznaky po podání dávky 1 a 2 mg.
• · ···· ···· • · ·· ······ ·· · • · · · · ···· ··· ··· ·· · · ·· ··
Provádění pokusů bylo poněkud pozměněno a na dalším pokusu se účastnilo 12 pokusných osob, pokus byl proveden stejným způsobem jako svrchu, s tím rozdílem, že bylo použito vyššího podílu naltrexonu. V tomto případě byly použity dávky naltrexonu 0, 1, 2, 4 a mg. Pokus ukončilo 8 osob, 4 osoby byly z pokusu vyřazeny.
U každé osoby byly sledovány obvyklé parametry a mimo to abstinenční příznaky po odnětí opioidní látky. Šlo o slzení, zívání, rýmu, pocení, třes, zvracení, husí kůži, rozšíření zornic, podrážděnost a neklid. Mimo to v některých případech docházelo ke změnám teploty, bolestech v kloubech, kostech nebo svalech, k břišním křečím, nucení na zvracení apod.
Aby bylo možno měřit subjektivní účinek kombinace uvedených látek, byly připraveny dotazníky, obdobné jako v příkladu 1. Jednotlivé osoby hodnotily následující parametry: přijatelnost kombinace, schopnost zjistit účinek kombinace, pocení, neklid, třes, slzení, husí kůže, podráždění žaludku, překrvení nosní sliznice, spavost, pocity chladu, pocity horka, bolesti ve svalech, pocit napětí nebo relaxace, zmatenost, pocity strachu, podrážděnost, nutnost se vymluvit, pocit nemoci a další pocity, odpovídající abstinenčním příznakům. Osoby byly také pozorovány ke zjištění následujících příznaků: zívání, protahování, uvolnění, překrvení nosní sliznice a podrážděnost. Mimo to byl sledován krevní tlak, srdeční frekvence, dýchací frekvence, průměr zornic a tělesná teplota.
Údaje od pěti pokusných osob budou dále shrnuty. Na obr. 7A až 7C jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení subjektivního vnímání účinků hydrokodonu z dotazníku jako funkce času po podání a jako funkce dávky naltrexonu. Na obr. 7A je znázorněna schopnost pokusných osob cítit účinek hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 7B a 7C je znázorněna příjemná nebo nepříjemná • · · · · subjektivní zkušenost pokusných osob po podání hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu.
Na obr. 8A a 8B jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení účinku hydrokodonu pokusnými osobami jako funkce času po podání a jako funkce použitých dávek naltrexonu. Na obr. 8A je znázorněna přítomnost abstinenčních příznaků po podání různých dávek naltrexonu. Na obr. 8B je znázorněn subjektivní výskyt nepříjemných příznaků po použití různých dávek naltrexonu. Na obr. 9A je znázorněn vliv hydrokodonu na průměr zornic v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 9B je znázorněn rozsah abstinenčních účinků po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu z hlediska pozorovatele.
Na obr. 10A až 10C jsou uvedeny plochy pod křivkami z obr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu při 95% mezích spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 10A je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu nemizí schopnost pokusné osoby vnímat účinek hydrokodonu. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná pro každou dávku naltrexonu zcela leží v rozmezí 95% mezí spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu. Na obr. 10 B je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro příznivou zkušenost pokusných osob na podání hydrokodonu v závislosti na dávce naltrexonu. Je zřejmé, že příznivá zkušenost se snižuje od dávky, vyšší než 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) klesla pod 95% meze spolehlivosti pro podání placeba místo naltrexonu a přibližně 1 mg naltrexonu. Na obr. 10C je zřejmé, že nepříjemné subjektivní pocity se zvyšují od dávky 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin)
se v tomto případě zvýšila nad meze spolehlivosti 95 % pro placebo místo naltrexonu a pro 1 mg naltrexonu.
Na obr. 11A až 11C jsou znázorněny plochy pod křivkami z obr. 8A, 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce použité dávky naltrexonu a znázorněny jsou také 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 11A je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro zkušenost po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různého množství naltrexonu. Je zřejmé, že při dávkách naltrexonu vyšších než přibližně 0,75 mg dochází ke subjektivnímu pocitu nemoci. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná na obr. 8A pro jednotlivé dávky naltrexonu se zvýšila nad 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu při přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11B jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin) pro pocity nemoci v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 11B je zřejmé, že dávky naltrexonu, vyšší než přibližně 0,75 mg mají za následek subjektivní pocity nemoci. Experimentálně stanovené hodnoty AUC (0 až 6 hodin) z obr. 8B pro každou dávku naltrexonu se zvyšují nad 95% meze spolehlivosti v případě odpovědi na placebo místo naltrexonu pro dávku přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11C jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin pro experimentálně stanovené změny průměru zornic v závislosti na dávce naltrexonu. Z obr. 11C je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu není zcela potlačen účinek hydrokodonu ve smyslu zúžení zornice. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin), pozorovaná na obr. 9A pro jednotlivé dávky naltrexonu leží zcela v rozmezí 95% mezí spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu.
Uvedené klinické zkoušky prokazují, že nástup účinku hydrokodonu v kombinaci s naltrexonem nastává v době kratší než 0,5 • · · · · · • ·
hodiny, vrcholí v době 0,5 až 1 hodina a pak se značně snižuje v průběhu 3 až 4 hodin. Je možno pozorovat poměrně plochou křivku závislosti účinku na dávce. Při přidávání naltrexonu došlo ke snížení příjemných subjektivních pocitů po hydrokodonu a zvýšení výskytu nepříjemných pocitů, zejména pocitů nevolnosti a abstinenčních příznaků z odnětí hydrokodonu. Tyto zkušenosti byly vysloveně nepříjemné.
Vynález byl popsán v souvislosti s řadou svých výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno provést ještě řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.
Claims (21)
1. Léková forma pro perorální podání, vyznačující se t í m, že obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství antagonisty opioidních látek, přičemž při zvoleném poměru antagonisty opioidních látek k opioidní látce, je kombinace analgetický účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání obvyklých dávek nebo vyšších než obvykle předepisovaných dávek opioidní látky.
2. Léková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že množství antagonisty v lékové formě vyvolává nepříjemné pocity u fyzicky závislých osob po podání dva až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
3. Léková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu inertní farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
4. Léková forma podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m, že dále obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování účinné látky, takže léková forma je určena pro podávání dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
5. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon a jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,03:1 až 0,27:1.
6. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon a jako • · · · · • · • · antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je 0,05:1 až 0,20:1.
7. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se opioidní látka nebo analgetikum volí ze skupiny morfin, hydromorfin, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek a antagonista opioidních látek se volí ze skupiny naltrexon, naloxon, nalmephen, ciclazocin, levallorphan a směsi těchto látek.
8. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon.
9. Léková forma podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptorů NMDA, látky, blokující intracelulární důsledky aktivace receptorů NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
10. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4 a 9, vyznačující se tím, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1.
• 4 ;:
« · · · ·
11. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4 a 9, vyznačující se tím, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1.
12. Způsob prevence perorálního zneužití lékové formy s obsahem opioidní látky pro perorální podání, vyznačující se tím, že se připraví léková forma pro perorální podání, která obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství antagonisty opioidních látek, přičemž při zvoleném poměru antagonisty opioidních látek k opioidní látce, je kombinace analgeticky účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání obvyklých dávek nebo vyšších než obvykle předepisovaných dávek opioidní látky.
13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j i c i se t i m, že množství antagonisty v lékové formě vyvolává nepříjemné účinky u fyzicky závislých osob po podání dvojnásobku až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
14. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako opioidní látka podává hydrokodon a jako antagonista naltrexon.
« · · « tr « · • · 4 4 * · · • ♦ · · · · · · · • · · · ♦ ·
9 9 4 · 4 ·
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se podává kombinace naltrexonu a hydrokodonu při hmotnostním poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1.
16. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává kombinace naltrexonu a hydrokodonu při hmotnostním poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1.
17. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se opioidní látka nebo analgetikum volí ze skupiny morfin, hydromorfin, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek a antagonista opioidních látek se volí ze skupiny naltrexon, naloxon, nalmephen, ciclazocin, levallorphan a směsi těchto látek.
18. Způsob podle nároků 12 až 17, v y z n a č u j i c i se t i m, že léková forma dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptoru NMDA, látky, blokující intracelulární důsledky aktivace receptoru NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
19. Způsob podle nároků 12 až 18, v y z n a č u j i c i se t i m, že se léková forma připraví při použití nosiče pro zpomalené uvolnění účinné látky, takže se léková forma podává dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
20. Způsob podle některého z nároků 12 a 17 až 19, vyznačující se tím, že léková forma jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, • · i;
·© · ©
« · · · kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1
21. Způsob podle některého z nároků 12 a 17 až 19, vyznačující se tím, že léková forma jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6848097P | 1997-12-22 | 1997-12-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002358A3 true CZ20002358A3 (cs) | 2000-11-15 |
CZ299283B6 CZ299283B6 (cs) | 2008-06-04 |
Family
ID=22082853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002358A CZ299283B6 (cs) | 1997-12-22 | 1998-12-22 | Léková forma pro perorální podání |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6277384B1 (cs) |
EP (3) | EP2266564B1 (cs) |
JP (5) | JP2001526228A (cs) |
KR (1) | KR100417489B1 (cs) |
CN (1) | CN1234362C (cs) |
AT (1) | ATE323491T1 (cs) |
AU (2) | AU773642C (cs) |
BR (1) | BR9813827A (cs) |
CA (1) | CA2314893C (cs) |
CY (4) | CY1106099T1 (cs) |
CZ (1) | CZ299283B6 (cs) |
DE (1) | DE69834268T2 (cs) |
DK (3) | DK1685839T3 (cs) |
ES (3) | ES2412409T3 (cs) |
HK (2) | HK1031692A1 (cs) |
HU (2) | HU226730B1 (cs) |
IL (2) | IL136804A (cs) |
LU (1) | LU92292I2 (cs) |
ME (1) | ME00527B (cs) |
NO (1) | NO321625B1 (cs) |
NZ (2) | NZ505193A (cs) |
PL (1) | PL193273B1 (cs) |
PT (3) | PT2266564E (cs) |
RS (1) | RS50070B (cs) |
RU (1) | RU2241458C2 (cs) |
SI (3) | SI2266564T1 (cs) |
TR (1) | TR200001942T2 (cs) |
UA (1) | UA55507C2 (cs) |
WO (1) | WO1999032119A1 (cs) |
Families Citing this family (239)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6103258A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US20040024006A1 (en) * | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
CA2314896C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
TR200001942T2 (tr) * | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
PT1623703E (pt) | 1999-10-29 | 2012-01-09 | Euro Celtique Sa | Formulações de hidrocodona de libertação controlada |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
MXPA02007686A (es) * | 2000-02-08 | 2003-03-27 | Euro Celtique Sa | Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides.. |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
US6458384B2 (en) | 2000-02-23 | 2002-10-01 | Impetus Ag | Pharmaceutical with predetermined activity profile |
AU5956001A (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Pain Therapeutics Inc | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
CA2408106A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
AU2002239427A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-06-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
EP2283829A1 (en) | 2000-10-30 | 2011-02-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US7034036B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
US20110104214A1 (en) * | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
ITMI20010907A1 (it) * | 2001-05-02 | 2002-11-02 | Valpharma Sa | Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi |
WO2002092060A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
JP2005515960A (ja) * | 2001-05-11 | 2005-06-02 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用耐性のオピオイド投薬形態 |
AU2015210453C1 (en) * | 2001-05-11 | 2019-05-23 | Mundipharma Pty Limited | Abuse Resistant Controlled Release Opioid Dosage Form |
AU2013270469C1 (en) * | 2001-05-11 | 2019-05-23 | Mundipharma Pty Limited | Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form |
AU2012200034B2 (en) * | 2001-05-11 | 2013-09-12 | Mundipharma Pty Limited | Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form |
US7125561B2 (en) | 2001-05-22 | 2006-10-24 | Euro-Celtique S.A. | Compartmentalized dosage form |
EP1404323B1 (en) | 2001-06-05 | 2009-10-28 | The University of Chicago | Use of methylnaltrexone to treat immune suppression |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
US20030040479A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-02-27 | Omeros Corporation | Rotational intrathecal analgesia method and device |
JP2005502619A (ja) * | 2001-07-02 | 2005-01-27 | オメロス コーポレイション | オピオイドレセプター様レセプター1アゴニストと交替でオピオイドレセプターアゴニストを投与することを含む、痛覚脱失を生成するための方法 |
DK1404331T3 (da) * | 2001-07-06 | 2008-01-28 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release-formuleringer af oxymorphon |
WO2003004030A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
DK1416842T3 (da) * | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
CA2457361C (en) * | 2001-08-06 | 2008-11-04 | Christopher Breder | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
AU2002321879A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-03 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
US20030049317A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
DE10142996A1 (de) * | 2001-09-01 | 2003-03-27 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verwendung von Wirkstoffen mit mu-Opioid-Rezeptor agonistischer Wirkung als Kombinationsarzneimittel zur Krebsbehandlung |
EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
DK1436012T3 (en) * | 2001-10-18 | 2018-01-22 | Nektar Therapeutics | Polymer Conjugates of Opioid Antagonists |
JP2005508372A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-03-31 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 薬剤組成物 |
US20030165566A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-09-04 | O'toole Edel | Sedative non-benzodiazepine formulations |
JP2005518411A (ja) * | 2002-01-16 | 2005-06-23 | エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法 |
DE60325020D1 (de) * | 2002-02-19 | 2009-01-15 | Adcock Ingram Ltd | Pharmazeutische kombinationen aus meloxicam, codein phosphat und paracetamol |
ES2616981T3 (es) * | 2002-03-14 | 2017-06-15 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones de hidrocloruro de naltrexona |
US7790215B2 (en) * | 2002-03-26 | 2010-09-07 | Purdue Pharma Lp | Sustained-release gel coated compositions |
PT2425824T (pt) * | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
US20030199496A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Simon David Lew | Pharmaceutical compositions containing alpha3beta4 nicotinic receptor antagonists and methods of their use |
US20060073102A1 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-06 | Huaihung Kao D | Abuse-resistant opioid solid dosage form |
JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DK1894562T3 (da) * | 2002-08-15 | 2011-03-28 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske sammensætninger omfattende en opioidantagonist |
US20040126323A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-07-01 | Ihor Shevchuk | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-base form of an adverse agent |
US20040109886A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-06-10 | Larry Rigby | Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
EP2422773A3 (en) * | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
EP1551402A4 (en) * | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
US20040235563A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-11-25 | Blackburn Christopher W. | Game update service in a service-oriented gaming network environment |
ATE454169T1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-01-15 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
ES2360102T3 (es) | 2003-03-26 | 2011-05-31 | Egalet A/S | Sistema para la liberación controlada de morfina. |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
ES2528631T3 (es) * | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
AU2004232370B2 (en) * | 2003-04-21 | 2009-12-10 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US8778382B2 (en) * | 2003-04-30 | 2014-07-15 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
US8790689B2 (en) * | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
US8906413B2 (en) * | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
EP2298303A1 (en) * | 2003-09-25 | 2011-03-23 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
AU2004277898B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
US20050074493A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Mehta Atul M. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
EP1680143A2 (en) * | 2003-10-15 | 2006-07-19 | Pain Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain |
US20050101621A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Richard Lipsky | Method for rapid detoxification of addiction |
ES2447547T3 (es) * | 2004-02-23 | 2014-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso |
RS50817B (sr) | 2004-03-30 | 2010-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom |
US7404970B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-07-29 | Konec, Inc. | Pain relief composition, method to form same, and method to use same |
US20050251442A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-10 | Joseph Ficalora | Consumer incentive system and business method |
CA2576232C (en) * | 2004-05-14 | 2009-10-27 | Green Cross Corp. | Neuroprotective properties of dextrorotatory morphinans |
US20050271594A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Groenewoud Pieter J | Abuse resistent pharmaceutical composition |
EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
HUE037643T2 (hu) * | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
CA2581002C (en) * | 2004-10-15 | 2012-01-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Less abusable pharmaceutical preparations |
GB2423928B (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-09 | Efflux Technology Inc | Methods and compositions for treating pain |
US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
EP2319499A1 (en) * | 2005-01-28 | 2011-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
US9662390B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
PT1933833E (pt) * | 2005-09-02 | 2011-07-08 | Theravida Inc | Terapia para o tratamento da bexiga superactiva |
US20100210732A1 (en) * | 2005-11-02 | 2010-08-19 | Najib Babul | Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor |
US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
US20090082466A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-03-26 | Najib Babul | Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof |
WO2008134071A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
AU2006326377B2 (en) * | 2005-12-13 | 2010-10-07 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
EP1810678A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
EP1813276A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
CN101677963B (zh) | 2006-06-19 | 2012-05-30 | 奥尔制药公司 | 药物组合物 |
US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
DE202006018609U1 (de) * | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
EP1897544A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-12 | Holger Lars Hermann | Opioid agonist and antagonist combinations |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
US8187636B2 (en) * | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
EP2813144A1 (en) | 2006-10-09 | 2014-12-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Analgesic compositions comprising an antihistamine |
KR20090086627A (ko) * | 2006-12-05 | 2009-08-13 | 노이로제스엑스, 인코포레이티드 | 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
AU2007333105A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Kempharm, Inc. | Non-standard amino acid conjugates of amphetamine and processes for making and using the same |
US20080146549A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Coleman Peter R | Accelerated opiate dependence detoxification process |
BRPI0807157A2 (pt) * | 2007-02-08 | 2014-04-29 | Kempharm Inc | Pró-farmacos hidrófilos polares de anfetamina e outros estimulantes e processos para fabricação e uso dos mesmos |
ES2384481T3 (es) * | 2007-02-12 | 2012-07-05 | Dmi Biosciences, Inc. | Tratamiento de la eyaculación precoz y la disfunción eréctil co-morbidas |
US20080261991A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-10-23 | Dmi Biosciences, Inc. | Reducing Side Effects of Tramadol |
US20080199407A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Slater Kenneth C | Drug Detoxification Protocol Using Microdosing |
CA2682129A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms and uses thereof |
EP2139890B1 (en) | 2007-03-29 | 2014-06-25 | Wyeth LLC | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
WO2008121348A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
US20080241121A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Daniela Salvemini | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain |
US20100086543A1 (en) * | 2007-04-02 | 2010-04-08 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
ES2692437T3 (es) | 2007-08-13 | 2018-12-03 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación |
DK2197429T3 (en) | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
DE102007000521A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Renate Conrad | Hustenpräparat |
US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
JP2011500686A (ja) * | 2007-10-18 | 2011-01-06 | アイコ バイオテクノロジー | オピオイドと中性アンタゴニストを用いる組合せ鎮痛剤 |
WO2009059307A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Washington University In St. Louis | Compositions and methods for treating pruritus |
KR20100121463A (ko) | 2007-12-17 | 2010-11-17 | 라보팜 인코포레이트 | 오용 예방적 방출 제어형 제제 |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
AU2008346870A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
US7841151B2 (en) * | 2008-01-15 | 2010-11-30 | The Matworks Company, LLC | Edge-molding system for floor coverings |
AU2008349873B2 (en) | 2008-02-06 | 2014-02-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
CA2720108C (en) | 2008-03-11 | 2016-06-07 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
WO2009151687A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
US8685995B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-04-01 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
EP2116539A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
WO2010036401A1 (en) * | 2008-05-01 | 2010-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions using selective delta opioid receptor-1 agonists, delta opioid receptor-2 antagonists, and/or mu opioid receptor antagonists for treatment of substance-related disorders |
CN105833420A (zh) * | 2008-06-23 | 2016-08-10 | 生物递送科学国际公司 | 多向粘膜给药装置及使用方法 |
EP2317991B1 (en) * | 2008-07-07 | 2017-05-03 | Euro-Celtique S.A. | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
US8163731B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-04-24 | Rhodes Technologies | Method and dosage regimens for eliminating a chemical substance in blood |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
WO2010039861A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
HUE047438T2 (hu) * | 2008-10-30 | 2020-04-28 | Gruenenthal Gmbh | Új és potens tapentadol dózisformák |
WO2010054321A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of treating autoimmune disorders and/or inflammatory disorders |
MX2011006173A (es) * | 2008-12-12 | 2011-09-01 | Paladin Labs Inc | Formulaciones de drogas narcoticas con disminuido potencial de abuso. |
WO2010069050A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-24 | Labopharm Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
CA2750144C (en) | 2008-12-31 | 2016-10-25 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
JP5886632B2 (ja) | 2009-03-10 | 2016-03-16 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物 |
US20100256175A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Bommannan D Bommi | Treatment for drug addiction |
US20100286600A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Bommannan D Bommi | Transdermal patch device |
NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
RU2012112552A (ru) * | 2009-08-31 | 2013-10-10 | Дипомед, Инк. | Удерживаемые в желудке фармацевтические композиции для немедленного и продленного высвобождения ацетаминофена |
BR112012008317A2 (pt) | 2009-09-17 | 2016-03-22 | Upsher Smith Lab Inc | produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal |
CN102917699A (zh) | 2009-10-13 | 2013-02-06 | 密执安大学评议会 | 树枝状聚合物组合物和合成方法 |
US8912323B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-12-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
BR112012028656A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-08-09 | Euro Celtique Sa | combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais |
AR083150A1 (es) | 2010-05-10 | 2013-02-06 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
BR112012028788A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | fabricação de grânulos sem ativos |
EP2826469A1 (en) | 2010-12-22 | 2015-01-21 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
CN102068697B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-10-16 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 |
EP2706997B1 (en) | 2011-05-10 | 2019-03-27 | TheraVida, Inc. | Combinations of solifenacin and pilocarpine for the treatment of overactive bladder |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
WO2012166998A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | QRxPharma Ltd. | Compositions for sequential administration of opioid receptor agonists |
WO2013003845A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Neos Therapeutics, Lp | Abuse resistant drug forms |
US8957024B2 (en) | 2011-07-27 | 2015-02-17 | Washington University | Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus |
AU2012296346A1 (en) | 2011-08-18 | 2014-04-03 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
WO2013085718A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
CN110101702A (zh) | 2012-04-17 | 2019-08-09 | 普渡制药公司 | 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法 |
KR20150059167A (ko) | 2012-07-06 | 2015-05-29 | 에갈렛 리미티드 | 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물 |
EP2953618B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
AU2014244152A1 (en) * | 2013-03-13 | 2015-10-01 | Allodynic Therapeutics, Llc | Compositions to reduce pain comprising an opioid/toll-like receptor 4 antagonist, dextro enantiomers thereof, and methods of use therefor |
MX2015013231A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-07 | Inspirion Delivery Technologies Llc | Composiciones que disuaden el abuso y metodos de utilizacion. |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9517208B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
WO2015011189A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9814710B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-11-14 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
AU2014361813A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Ralph ANKENMAN | Compositions and methods for treating dysregulated systems |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
CA3195252A1 (en) | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Durect Corporation | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) |
US9421793B2 (en) | 2014-06-26 | 2016-08-23 | Cellresin Technologies, Llc | Electrostatic printing of cyclodextrin compositions |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
JP6371463B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-08-08 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
CN107249327A (zh) | 2014-10-17 | 2017-10-13 | 萨利克斯药品公司 | 使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展 |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
KR20170132325A (ko) | 2015-04-02 | 2017-12-01 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 뮤 오피오이드 수용체 길항제 및 오피오이드 제제의 조합 제형 |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
MX2018008694A (es) | 2016-01-20 | 2019-05-15 | Theravida Inc | Metodos y composiciones para tratar la hiperhidrosis. |
EP3423041A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-11 | Charleston Laboratories, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US10839572B2 (en) * | 2016-03-10 | 2020-11-17 | FlyInside, Inc. | Contextual virtual reality interaction |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US20180147201A1 (en) | 2016-10-31 | 2018-05-31 | Allodynic Therapeutics, Llc | Combinations of opioid/tlr4 antagonists and acetaminophen for use in the treatment of emotional pain and insomnia |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2020227134A1 (en) * | 2019-05-03 | 2020-11-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Method for treating opioid use disorder |
US11504332B2 (en) | 2021-03-23 | 2022-11-22 | Vk Research Associates Inc. | Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (269)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
US3173877A (en) * | 1957-09-09 | 1965-03-16 | Wyandotte Chemicals Corp | Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers |
US3173876A (en) * | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (cs) * | 1960-11-29 | |||
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
NL6714885A (cs) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
FR2183546B1 (cs) | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4126684A (en) | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4237140A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
DE3169157D1 (en) | 1980-04-17 | 1985-04-11 | Lucas Ind Plc | A hydraulic system for applying brakes on opposite sides of a vehicle either independently or simultaneously |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
EP0103636B1 (en) | 1982-03-16 | 1990-09-12 | Rockefeller University | Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4668685A (en) | 1984-07-05 | 1987-05-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
ZA861211B (en) * | 1985-02-25 | 1987-10-28 | Lilly Co Eli | Analgesic composition |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
WO1987001282A2 (en) | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for providing sustained opioid antagonism |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4722928A (en) * | 1985-12-02 | 1988-02-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ES2058111T3 (es) | 1986-06-10 | 1994-11-01 | Euro Celtique Sa | Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina. |
US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
SG80535A1 (en) * | 1991-09-06 | 2001-05-22 | Mcneilab Inc | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5226331A (en) | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
DE69334237D1 (de) | 1992-06-22 | 2008-09-25 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
WO1994006426A1 (en) | 1992-09-21 | 1994-03-31 | Qin Bo Yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US20010006967A1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
NZ260883A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-24 | Euro Celtique Sa | Oral sustained-release medicaments containing morphine |
IL109944A (en) * | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
HU218673B (hu) | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
ATE212224T1 (de) | 1993-11-23 | 2002-02-15 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
IT1274026B (it) * | 1994-03-01 | 1997-07-14 | Acraf | Composizione antitosse |
US5550184A (en) | 1994-03-04 | 1996-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Hydrolyzed silane emulsions and their use as surface coatings |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AUPM814994A0 (en) * | 1994-09-14 | 1994-10-06 | Sterling Winthrop Inc. | Codeine-containing formulations |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5866154A (en) | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US6103734A (en) | 1994-11-04 | 2000-08-15 | Legarda Ibanez; Juan Jose | Drug combination as a medicament to suppress the dependence of individuals to opiates |
WO1996019233A2 (en) | 1994-12-12 | 1996-06-27 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US5692500A (en) | 1995-01-09 | 1997-12-02 | Gaston-Johansson; Fannie | Pain measurement and recording tool and method |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US20020006964A1 (en) | 1995-05-16 | 2002-01-17 | Young James W. | Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
CN1156961A (zh) | 1995-06-09 | 1997-08-13 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 产生长效局部麻醉的制剂和方法 |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AUPN603895A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | University Of Queensland, The | Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids |
EP0874828A4 (en) | 1995-12-06 | 1999-09-01 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT COMPOSITIONS |
JP3601898B2 (ja) * | 1996-02-14 | 2004-12-15 | 俊隆 鍋島 | 薬物依存形成抑制剤 |
AU2059297A (en) | 1996-03-12 | 1997-10-01 | Alza Corporation | Composition and dosage form comprising opioid antagonist |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
AU3404997A (en) | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
HU224964B1 (en) | 1997-02-14 | 2006-04-28 | Goedecke Ag | Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone |
DE29719704U1 (de) | 1997-02-14 | 1998-01-22 | Gödecke AG, 10587 Berlin | Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6207142B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions containing an antifungal and a cationic agent |
CA2270975C (en) | 1997-07-02 | 2003-04-01 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
WO1999005960A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Universite De Montreal | Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
ATE210983T1 (de) | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
TR200001942T2 (tr) * | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
CA2314896C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
HUP0101954A3 (en) | 1998-03-27 | 2002-09-30 | Upjohn Co | Use of cabergoline in the production of pharmaceutical compositions for the treatment of restless legs syndrome |
DE19857766A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin |
SE9803760D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
DE19901085C2 (de) | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
US6194382B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-02-27 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US6765010B2 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
US20030178031A1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-25 | Du Pen, Inc. | Method for cancer pain treatment |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
DE19938823A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US6258042B1 (en) | 1999-09-17 | 2001-07-10 | James S. Factor | Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain |
PT1225897E (pt) | 1999-11-01 | 2005-01-31 | John Rhodes | Composicao para o tratamento da obstipacao e do sindroma do intestino irritavel |
AU784541B2 (en) | 1999-11-29 | 2006-04-27 | Adolor Corporation | Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
MXPA02007686A (es) * | 2000-02-08 | 2003-03-27 | Euro Celtique Sa | Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides.. |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
DE10006033B4 (de) | 2000-02-10 | 2005-11-10 | Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie | Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen |
EP1263438B1 (en) | 2000-03-15 | 2006-05-17 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
AU5956001A (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Pain Therapeutics Inc | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
CA2408106A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
WO2001093852A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
US7223421B2 (en) | 2000-06-30 | 2007-05-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Teste masked pharmaceutical particles |
GB0026137D0 (en) | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
US6365705B1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-04-02 | Eastman Kodak Company | Spiro-ammonium ionomer carboxylates |
AR031152A1 (es) | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
CA2444053C (en) | 2001-04-19 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
JP2005515960A (ja) | 2001-05-11 | 2005-06-02 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用耐性のオピオイド投薬形態 |
WO2002092060A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
DE10131113A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-23 | Siemens Linear Motor Systems G | Rotations-Elektromotor |
WO2003004009A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition |
DK1416842T3 (da) * | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
CA2457361C (en) * | 2001-08-06 | 2008-11-04 | Christopher Breder | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
CA2455420A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique, S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
MXPA04001208A (es) | 2001-08-06 | 2004-07-08 | Euro Celtique Sa | Composiciones y metodos para evitar el abuso de los opioides. |
JP4452004B2 (ja) * | 2001-08-09 | 2010-04-21 | セイコーエプソン株式会社 | 転写シート |
US20050049475A1 (en) | 2001-09-06 | 2005-03-03 | Hans Gregersen | Method and apparatus for stimulating a bodily hollow system and method and apparatus for measuring reactions to stimuli of such system |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
US20030092759A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-05-15 | Abuzzahab Faruk S. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder |
ES2397376T3 (es) | 2002-03-06 | 2013-03-06 | Euro-Celtique S.A. | Escala analógica para medir el dolor |
ES2616981T3 (es) | 2002-03-14 | 2017-06-15 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones de hidrocloruro de naltrexona |
PT2425824T (pt) | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
EP1364649A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
RU2222260C1 (ru) | 2002-07-08 | 2004-01-27 | Сибирский государственный медицинский университет | Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки |
EP1551402A4 (en) | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
CN100500130C (zh) | 2003-01-23 | 2009-06-17 | 株式会社太平洋 | 缓释制剂及其制备方法 |
ES2528631T3 (es) | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20050053659A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EP2319499A1 (en) | 2005-01-28 | 2011-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
US20070092576A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US20070185145A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US20090312358A1 (en) | 2006-03-22 | 2009-12-17 | Trustees Of Boston University | Method for management of diarrhea |
WO2007123865A2 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Smith Jill P | Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists |
DE202006018609U1 (de) | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
TW200817048A (en) | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
EP2042176A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-01 | Euro-Celtique S.A. | Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease |
EP2317991B1 (en) | 2008-07-07 | 2017-05-03 | Euro-Celtique S.A. | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
JP5886632B2 (ja) | 2009-03-10 | 2016-03-16 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物 |
SG187678A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-03-28 | Euro Celtique Sa | Use of binders for manufacturing storage stable formulations |
-
1998
- 1998-12-22 TR TR2000/01942T patent/TR200001942T2/xx unknown
- 1998-12-22 AU AU20084/99A patent/AU773642C/en not_active Expired
- 1998-12-22 DK DK06111805.5T patent/DK1685839T3/da active
- 1998-12-22 US US09/218,662 patent/US6277384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DK DK10179026.9T patent/DK2266564T3/da active
- 1998-12-22 NZ NZ505193A patent/NZ505193A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 RU RU2000119778/15A patent/RU2241458C2/ru active
- 1998-12-22 PT PT101790269T patent/PT2266564E/pt unknown
- 1998-12-22 RS YUP-394/00A patent/RS50070B/sr unknown
- 1998-12-22 SI SI9830940T patent/SI2266564T1/sl unknown
- 1998-12-22 EP EP10179026A patent/EP2266564B1/en not_active Revoked
- 1998-12-22 ES ES10179026T patent/ES2412409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP98964853A patent/EP1041987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000525110A patent/JP2001526228A/ja active Pending
- 1998-12-22 SI SI9830939T patent/SI1685839T1/sl unknown
- 1998-12-22 AT AT98964853T patent/ATE323491T1/de active
- 1998-12-22 PT PT61118055T patent/PT1685839E/pt unknown
- 1998-12-22 PT PT98964853T patent/PT1041987E/pt unknown
- 1998-12-22 CA CA002314893A patent/CA2314893C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SI SI9830839T patent/SI1041987T1/sl unknown
- 1998-12-22 KR KR10-2000-7006854A patent/KR100417489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 EP EP06111805.5A patent/EP1685839B8/en not_active Revoked
- 1998-12-22 ES ES06111805T patent/ES2415876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 BR BR9813827-8A patent/BR9813827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 HU HU0102658A patent/HU226730B1/hu unknown
- 1998-12-22 UA UA2000074419A patent/UA55507C2/uk unknown
- 1998-12-22 HU HUP1500214 patent/HU1500214D0/hu unknown
- 1998-12-22 ES ES98964853T patent/ES2264226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DK DK98964853T patent/DK1041987T3/da active
- 1998-12-22 PL PL342429A patent/PL193273B1/pl unknown
- 1998-12-22 DE DE69834268T patent/DE69834268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027257 patent/WO1999032119A1/en active Application Filing
- 1998-12-22 CZ CZ20002358A patent/CZ299283B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CN CNB98813750XA patent/CN1234362C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 ME MEP-2008-870A patent/ME00527B/me unknown
-
2000
- 2000-06-15 IL IL136804A patent/IL136804A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 NO NO20003277A patent/NO321625B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-22 US US09/815,167 patent/US6475494B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-31 HK HK01102339A patent/HK1031692A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 US US10/244,783 patent/US6696066B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 NZ NZ524282A patent/NZ524282A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 US US10/694,559 patent/US7172767B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-30 JP JP2005097816A patent/JP2005247859A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-16 CY CY20061100804T patent/CY1106099T1/el unknown
- 2006-12-12 IL IL180014A patent/IL180014A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-26 US US11/645,401 patent/US7419686B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-17 HK HK07100616.7A patent/HK1095518A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 US US12/220,760 patent/US7749542B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 AU AU2009202152A patent/AU2009202152B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-05-24 US US12/785,957 patent/US8105631B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-23 JP JP2010166429A patent/JP2010280681A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-12-27 US US13/337,898 patent/US8673355B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-02 JP JP2013076896A patent/JP2013151541A/ja active Pending
- 2013-05-29 CY CY20131100423T patent/CY1114011T1/el unknown
- 2013-06-19 CY CY20131100501T patent/CY1114066T1/el unknown
- 2013-10-08 LU LU92292C patent/LU92292I2/fr unknown
- 2013-10-10 CY CY2013038C patent/CY2013038I1/el unknown
-
2014
- 2014-03-14 US US14/214,659 patent/US9205082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-20 JP JP2014057330A patent/JP2014141508A/ja active Pending
- 2014-09-18 US US14/490,470 patent/US8932630B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-11-03 US US14/931,205 patent/US20160051539A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8932630B1 (en) | Opioid agonist/antagonist combinations | |
US8822487B2 (en) | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations | |
AU2004205244B2 (en) | Opioid Agonist/Antagonist Combinations | |
MXPA00006259A (en) | Opioid agonist/antagonist combinations | |
CZ20002359A3 (cs) | Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181222 |