CZ20002358A3 - Léková forma pro perorální podání - Google Patents

Léková forma pro perorální podání Download PDF

Info

Publication number
CZ20002358A3
CZ20002358A3 CZ20002358A CZ20002358A CZ20002358A3 CZ 20002358 A3 CZ20002358 A3 CZ 20002358A3 CZ 20002358 A CZ20002358 A CZ 20002358A CZ 20002358 A CZ20002358 A CZ 20002358A CZ 20002358 A3 CZ20002358 A3 CZ 20002358A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
naltrexone
opioid
ratio
hydrocodone
dosage form
Prior art date
Application number
CZ20002358A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299283B6 (cs
Inventor
Robert F. Kaiko
Robert D. Colucci
Original Assignee
Euro-Celtique, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22082853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20002358(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique, S. A. filed Critical Euro-Celtique, S. A.
Publication of CZ20002358A3 publication Critical patent/CZ20002358A3/cs
Publication of CZ299283B6 publication Critical patent/CZ299283B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká lékové formy pro perorální podání s obsahem opioidních látek, upravené tak, aby byla snížena potenciální schopnost opioidní látky vyvolávat závislost.
Dosavadní stav techniky
Opioidní analgetika jsou skupinou látek, které mají vlastnosti, podobné vlastnostem opia nebo morfinu. Opioidy se převážně užívají jako mírná až silná analgetika, mají však řadu dalších farmakologických účinků, jako jsou obluzenost, deprese dýchacího ústrojí, změny nálady a poruchy vědomí. Opioidy jsou látky s agonistickým účinkem a interakcí se stereospecifickými vaznými místy v mozku a dalších tkáních. Endogenní peptidy opioidního typu se vyskytují zejména v některých oblastech nervového systému pro vnímání bolesti. Jde také o některá centra pro pohyb, náladu a chování a centra pro řízení neuroendokrinologických funkcí. Opium samotné obsahuje více než 12 různých alkaloidů. Z alkaloidů této skupiny je možno uvést morfin, kodein a papaverin.
Přibližně v polovině 19. století se začaly užívat čisté alkaloidy jako morfin místo surového opia, které se až do té doby užívalo. Při parenterálním použití morfinu však vznikaly daleko rychleji závislosti na této látce. Problém závislosti na opioidní látky vyvolal sérii výzkumů za účelem vyhledávání silných analgetik, prostých účinku ve smyslu vyvolání závislosti. Přibližně v roce 1968 bylo možno vyslovit závěry těchto výzkumů v tom smyslu, že komplexní interakce mezi látkami typu morfinu, jejich antagonisty a popř. směsí agonistů a antagonistů, je možno nejlépe vysvětlit existencí více než jednoho typu receptorů
pro opioidní deriváty a příbuzné látky. I když jsou nyní k dispozici zcela syntetické látky s účinkem morfinového typu, pojem „opioidní látka“ byl uchován jako společné označení pro všechny exogenní látky, které jsou schopné se stereospecificky vázat na některý podtyp opioidních receptoru za vzniku agonistického účinku.
Schopnost vyvolat toleranci a fyzickou závislost při opakovaném použití, je charakteristickou vlastností všech opioidních látek stejně jako schopnost vyvolat psychickou závislost. Nejčastěji k tomu dochází po použití těchto látek k léčení bolestivých stavů. Další možností při použití opioidních látek je předávání těchto látek od nemocného k dalším osobám pouze pro vyvolání příjemných pocitů, důsledkem je opět vznik závislosti.
Potenciál opioidní látky vyvolat závislost není způsoben jediným faktorem. Jde o složitý proces, jehož se účastní schopnost účinné látky vyvolat fyzickou závislost, takže při odnětí látky vznikají nepříjemné pocity a nemocní se snaží látku získat. Schopnost potlačit abstinenční příznaky může být ovlivněna dalšími látkami. Jde o látky, vyvolávající euforii, podobnou té, která je vyvolána morfínem a dalšími opioidními látkami. Důležité jsou také příznaky toxicity, k nimž dochází v případě, že se užije vyšší než léčebná dávka, podstatné jsou také fyzikální vlastnosti látek, např. jejich rozpustnost ve vodě. Tyto fyzikální vlastnosti mohou určovat, zda bude účinná látka zneužita pro parenterální podávání.
Ve spojených státech se snaha potlačit zneužívání těchto látek projevuje např. tak, že používání těchto látek pro léčení bolestivých stavů je omezeno. V některých případech však musí lékař podat účinné opioidní analgetikum i osobám, o nichž se oprávněně domnívá, že by se u nich mohla vyvinou psychická závislost. V těchto případech se doporučuje, aby opioidní látka nebyla podávána alespoň tak ♦ ♦ ·· ·· ·· • · · · · · · • « · · · · · ······ · · ·
J* dlouho, dokud je možno dostatečné účinnosti dosáhnout jinou látkou bez schopnosti vyvolat závislost. Mimo to by nemělo být podávání těchto látek ponecháno nemocným nebo alespoň by nemocní měli obdržet pouze dávky, dostačující na několik dnů.
Je možno identifikovat nejméně tři základní schémata užívání opioidních látek a závislosti na těchto látkách. První typ spočívá v tom, že se nejprve účinná látka použije k lékařskému účelu a dodává ji lékař. Při dalším typu použití se látka užije pouze na zkoušku a nepřestane se užívat, naopak dochází k jejímu intenzivnějšímu užívání. Třetí typ použití začíná stejně jako první nebo druhý typ, avšak postupně vzniká záměna za perorálně podávané opioidní látky, např. methadon, které jsou dodávány na základě programu proti závislosti na těchto látkách.
Tolerance je nutnost zvyšovat dávku opioidní látky v průběhu času k dosažení téže úrovně potlačení bolestivých stavů nebo euforie nebo jde o pozorování, že při opakovaném podání téže dávky dojde ke sníženému potlačení bolesti, menší euforii nebo jinému nižšímu účinku. Bylo prokázáno, že značná míra tolerance se vyvíjí zejména pokud jde o účinky na dýchací ústrojí, potlačení bolesti a euforické účinky. Rychlost, s níž dochází ke vzniku tolerance, může záviset na nemocném a na způsobu podávání účinné látky. V případě, že je opioidní látka užívána často, může být nezbytné zvýšit dávku. Tolerance se nevyvíjí stejně rychle pro všechny účinky opioidních látek a i v případě, že již nedochází k depresi dýchacího ústrojí, stále ještě dochází ke vzniku zácpy a ke zúžení zornic. Tolerance k opioidním látkám z větší části vymizí v případě, že nemocný projde abstinenčním syndromem.
Fyzická závislost se může vyvinout po opakovaném podání nebo po dlouhodobém podávání opioidních látek. Fyzická závislost se • · 4 4 4 · • · · · 4 44 4 • · 4 4 4 4 • 4 44 4444 • 4 4 4 4 ••4 444 44 44 postupně projevuje po odebrání opioidní látky nebo se projeví okamžitě, např. do 20 minut po podání antagonisty. V závislosti na látce, na níž vznikla závislost a na trvání jejího používání a použité dávce, se mohou abstinenční příznaky měnit, pokud jde o jejich typ, trvání a závažnost. Nejběžnějším abstinenčním příznakem je nechuť k jídlu, ztráta hmotnosti, rozšíření zornic, zimnice s pocením, břišní křeče, nucení na zvracení, zvracení, svalové křeče, podrážděnost, slzení, rýma a zvýšená srdeční frekvence. Abstinenční příznaky obvykle začínají 24 až 48 hodin po poslední dávce, dosahují svého maxima přibližně třetího dne a jejich intenzita se zmenšuje obvykle až po třetím týdnu.
Psychická závislost na opioidních látkách nutí nemocného látku vyhledávat pro dosažení euforie a pro únik z obtížné psychické nebo ekonomické situace. Nemocný užívá opioidní látky, aniž by jejich použití bylo účelné z lékařského hlediska a i když při tom dochází k jeho poškození.
Farmakologicky dochází k tomu, že po použití antagonistů opioidních látek dochází k blokování všech účinků agonistů. Antagonistickou látku je možno užívat např. jednou denně, jako je tomu v případě naltrexonu, který blokuje euforický účinek, který by mohl jinak vést ke vzniku závislosti na opioidní látce. Malých dávek antagonistů bylo užíváno pro stanovení fyzické závislosti osob na opioidních látkách. Obvykle se látky, antagonizující účinek opioidních látek užívají k zábraně účinku těchto látek u osob, předávkovaných opioidními látkami.
Byla již uskutečněna řada pokusů zabránit potenciálnímu vzniku závislosti na opioidních látkách. Typicky dochází k tomu, že tatáž dávka opioidního analgetika je účinnější při parenterálním podání než při perorálním podání. Z tohoto důvodu se často postupuje tak, že se
Λ.
léková forma pro perorálni podání rozpustí a rozpuštěná látka se ve vhodném nosném prostředí užije v injekční formě k dosažení vyššího účinku. Byly činěny pokusy zařadit do perorálních lékových forem antagonistickou látku, která není účinná při perorálním podání, avšak v podstatě blokuje analgetický účinek opioidní látky v případě rozpuštění uvedené lékové formy a jejího parenterálního podání.
Kombinace pentazocinu a naloxonu byla například ve Spojených státech použita pod názvem TalwinRNx (Sanofi-Winthrop). Tento prostředek obsahuje 50 mg pentazocinhydrochloridu a 0,5 mg naloxonhydrochloridu, vztaženo na příslušné baze a je určen pro potlačení středně silné až silné bolesti. Použité množství naloxonu nemá žádný vliv pří perorálním podání a neinterferuje s farmakologickým účinkem pentazocinu. Avšak v případě injekčního podání má použité množství naloxonu vyjádřený antagonistický účinek. To znamená, že v tomto případě zařazení naloxonu brání zneužití perorálního pentazocinu pro injekční podání. Prostředek však stále ještě může být zneužit tak, že se zvyšují perorálni dávky nebo se užívají častěji.
V publikaci Sunshine a další, Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration, Clin. J. Pain, 1988, 4: 35-40 se uvádí vliv přidání 0,5 mg naloxonu na analgetický účinek 50 mg pentazocinu.
Kombinace byla při prováděných zkouškách statisticky významně méně účinná než samotný pentazocin pro rozdíl v pociťování intenzity bolesti SPID a pro úlevu v tomto smyslu PID po čtyřech hodinách. V případě nemocných se středně silnými bolestmi vyvolávala kombinace podstatně menší úlevu než pentadocin v případě SPID i PID po třech a čtyřech hodinách. U nemocných se silnou bolestí nebylo možno pozorovat žádný statisticky významný rozdíl při podávání pentazocinu a jeho kombinace s naloxonem.
• · ♦« · ·
V publikaci Wang a další, Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics, J. Clin. Pharmacol 1981, 21: 162-8, se popisuje studie závislosti kombinace 0,25 mg naloxonu a prostředku PercodanR, který je směsí 4,5 mg oxykodonhydrochloridu, 0,28 mg oxykodontereftalátu, 224 mg aspirinu, 160 mg fenacetinu a 32 mg kofeinu. Účinnost byla srovnávána s účinností samotného percodanu a placeba u nemocných s chronickými bolestivými stavy. Bylo prokázáno, že kombinace byla o něco méně účinná než samotný Percodan pro většinu analgetických parametrů, zejména v delší době po podání prostředku. Avšak při celkovém hodnocení nebylo možno pozorovat statisticky významný rozdíl proti podávání Percodanu.
V roce 1991 byla na Novém Zélandu použita kombinace buprenorfinu a naloxonu pro léčení bolesti pod názvem TemgesicRNx, (Reckitt a Colman).
Kombinace 50 mg tilidinu a 4 mg naloxonu je dostupná v SRN pro léčení silných bolestí od roku 1978 pod názvem ValoronRN (Goedecke). Účelem této kombinace je dosáhnout účinného potlačení bolesti a snížit možnost vzniku závislosti na tilidin vzhledem k antagonismu naloxonu proti morfinu na receptoru pro morfin.
V US 3773955 (Pachter a další) se popisuje perorálně účinný analgetický prostředek, který při parenterálním podání nepotlačuje bolest, nevyvolává euforii ani fyzickou závislost a neexistuje tedy nebezpečí jeho zneužití pro parenterální podání. Prostředek obsahuje 0,1 až 10 mg naloxonu jako perorální analgetickou dávku. Patentový spis se nezabývá perorálním zneužitím opioidních látek.
US 3493657 (Lewenstein a další) popisuje prostředky, obsahující naloxon a morfin nebo oxymorfon pro dosažení silného analgetického účinku bez vzniku nežádoucích vedlejších účinků, jako halucinací.
• · · • ·
V US 4457933 (Gordon a další) se popisuje způsob snížení schopnosti silně analgetických látek vyvolat závislost při perorálním a parenterálním podání. Z těchto látek byl sledován oxykodon, propoxyfen a pentazocin, analgetická dávka těchto opioidů byla kombinována s naloxonem ve specifickém poměrně úzkém rozmezí. Jako výhodné se popisují prostředky s obsahem oxykodonu a naloxonu v hmotnostním poměru 2,5 až 5:1 a prostředky s obsahem pentazocinu a naloxonu v hmotnostním poměru 16 až 50:1. Dávka naloxonu pro kombinace s opioidní látkou se volí tak, aby byla v podstatě vyloučena možnost perorálního nebo parenterálního zneužití opioidní látky a současně nebyla podstatně ovlivněna analgetická účinnost této látky při perorálním podání.
US 4582835 (Lewis) popisuje léčení bolestivých stavů podáním účinné dávky buprenorfinu s naloxonem pod jazyk. Popisuje se poměr naloxonu k buprenorfinu v rozmezí 1:3 až 1:1 pro parenterální podání a v rozmezí 1:2 až 2:1 pro podání po jazyk.
Stále více se uznává, že dochází ke zneužití opioidních látek nejen jejich parenterálním podáním, nýbrž i perorálním podáním v případě, že nemocný užívá vyšší dávky nebo zkracuje intervaly jejich podávání.
Vynález si klade za úkol navrhnout lékovou formu s obsahem opioidního analgetika pro perorální podání tak, aby bylo možno zabránit zneužití opioidní látky pro parenterální podání v dokonalejší formě než v případě známých prostředků.
99 ·· · · · · · »· · • ♦ ···· ··»· • · · · ····»· · · · • · · · · · · · · θ ··· ··· ·· ·· ·· ··
Prostředky tohoto typu budou určeny k léčení bolestivých stavů u člověka perorálním podáním opioidního analgetika za současného snížení schopnosti tohoto analgetika vyvolat závislost.
Až dosud nejsou známy prostředky, v nichž by byl poměr opioidního antagonisty k látce, antagonizující účinky opioidních látek takový, že by při perorálním podání docházelo k nepříjemným účinkům u fyzicky závislých osob.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří léková forma pro perorální podání, která obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a dávku antagonisty opioidních látek, přičemž poměr antagonisty k opioidní látce je takový, že se vytváří kombinace s analgetickým účinkem při perorálním podání, avšak s nepříjemným účinkem u fyzicky závislých osob v případě, že se podá v téže dávce nebo ve vyšších dávkách, než jaké jsou předepsány.
Účelem vynálezu je zajistit perorální lékové formy, které při překročení dávky, např. 2 až 3krát vedou ke vzniku nepříjemných vjemů při perorálním podání.
Při podávání uvedených lékových forem je tedy možno léčit bolestivé stavy u nemocných perorálním podáváním opioidního analgetika, aniž by při tom vznikalo příliš velké nebezpečí vzniku závislosti na perorální lékové formě.
Vynález popisuje rovněž způsob výroby lékové formy uvedeného typu s obsahem opioidního analgetika.
i:
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že je možno nalézt poměr opioidního antagonisty k opioidní analgetické látce tak, aby směs byla při perorálním podání analgeticky účinná, vyvolávala však nepříjemné vjemy u fyzicky závislých osob. Tato možno až dosud nikdy nebyla uvažována odborníky na závislost ani klinickými farmakology. Je překvapující, že by jediný produkt s obsahem uvedené kombinace mohl být zásadně užit k léčení skupiny osob s bolestivými stavy a přitom být nepřijatelný pro jinou skupinu fyzicky závislých osob při podání v téže dávce nebo ve vyšší dávce, např. v dávce, 2 až 3krát převyšující obvykle předpisovanou dávku opioidní látky.
Vynález se tedy týká lékové formy pro perorální podání, která obsahuje perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a antagonisty opioidních látek v poměru, při němž je zachována analgetická účinnost opioidní látky, může však být o něco nižší při přímém měření u nemocných. Při měření celkových účinků opioidní látky nedochází pouze k analgetickému účinku, avšak také k uklidňujícímu účinku, ke změnám frekvence dýchání a/nebo ke změnám průměru zornice. Tyto účinky se obvykle měří pomocí systému VAS. Tyto celkové účinky mohou ukazovat na snížení účinku opioidní látky při použití lékové formy podle vynálezu, i když nedochází ke snížení analgetického účinku.
V některých výhodných provedeních, kde opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje perorální léková forma hydrokodon ve formě bitartrátu a naltrexon ve formě jeho hydrochloridu.
V dalším výhodném provedení, v němž opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje léková forma naltrexon a hydrokodon v hmotnostním poměru přibližně 0,03 až 0,27:1, s výhodou 0,05 až 0,20:1.
• 4 ·· 44 ·· • · 4 ♦ ♦ · * • · 4 4 4 4 4
444 · 4 44 4
4 4 4 4 4
44 44 44
Při použití perorální lékové formy podle vynálezu je možno předcházet vzniku závislosti při perorálním podávání opioidních látek. Pro tento účel je nutno připravit perorální lékovou formu, obsahující perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a takové množství antagonisty opioidních látek, aby bylo dosaženo poměru těchto látek, při němž je ještě zachována analgetická účinnost, i když může být poněkud snížena při přímém měření u nemocných. V případě, že je taková perorální léková forma podávána fyzicky závislým osobám v poměrně velkých dávkách, např. ve 2 až 3násobku obvykle předepisované dávky, dochází ke vzniku nepříjemných vjemů u fyzicky závislých osob, takže nevzniká další závislost na opioidní látce, tato závislost rovněž nevzniká při podávání kombinace osobám bez závislosti. V případě podání téže opioidní látky v téže dávce jako takové osobám bez závislosti však by mohlo docházet ke vzniku závislosti na tuto látku.
Vynález se v některých ze svých provedení týká perorálních lékových forem, které obsahují kombinaci perorálně analgeticky účinného množství opioidní látky a antagonisty těchto látek, přičemž antagonista je použit v takovém množství, které (i) nepůsobí snížení úrovně analgezie po perorálním podání na nižší než účinnou dávku a současně (ii) vyvolává alespoň mírně nepříznivý nepříjemný účinek u osob s fyzickou závislostí, tak zvaný precipitovaný abstinenční syndrom v případě, že osoba se závislostí překročí nejméně 2krát předepsanou dávku, obvykle se dávka překračuje 3krát i více.
Množství naltrexonu při tom současně působí tak, že u osob, u nichž se dosud nevyvinula fyzická závislost, dojde k takové závislosti méně snadno než v případě použití téže dávky analgetika bez přítomnosti antagonisty. Zásadně však musí uvedená kombinace zajistit dostatečný analgetický účinek.
ft· ftft • ftft ftftft • ftft · ft · ftftft • · · ftft ftft • ft ftft ft ftft · ft ftft * • · ft ft • · · · • ft ftft
Pod pojmem „určité snížení analgetického účinku při přímém měření u nemocných nebo při celkovém vyhodnocení účinnosti na základě různých parametrů“ se rozumí, že nemocný s bolestivými stavy nemusí zaznamenat rozdíl mezi lékovou formou podle vynálezu a podobnou lékovou formou, která obsahuje pouze opioidní látku, avšak bude vnímat v obou případech pouze analgetický účinek. Farmakodynamický účinek lékové formy podle vynálezu je možno popsat např. na základě dotazníku, který se týká analgetického účinku a který vyplní řada nemocných po podání lékové formy. Toto měření zahrnuje celkový rozdíl mezi bolestivými pocity SPID a celkovou úlevu TOTPAR.
V některých výhodných provedeních může množství antagonisty opioidních látek v lékové formě vyvolat klinicky významné snížení analgetického účinku pro perorální podání, např. při měření celkových účinků metodou VAS. V jiných provedeních působí antagonista opioidní látky pouze nevýznamné snížení analgetického účinku, nikdy nedochází ke snížení tohoto účinku pod léčebnou úroveň.
S výhodou je množství antagonisty v perorální lékové formě takové, že vzbuzuje méně příjemné pocity i u fyzicky nezávislých osob, než v případě lékové formy, obsahující opioidní analgetikum bez antagonisty.
Podle vynálezu je také možno připravit lékovou formu pro perorální podání, obsahující opioidní analgetickou látku a určenou pro léčení bolestivých stavů u nemocných tak, aby byla co nejvíce snížena možnost zneužití této lékové formy. Postupuje se tak, že se smísí perorálně analgetický účinné množství opioidního agonisty s antagonistou opioidních látek v poměru, při němž je udržena analgetická účinnost opioidní látky, i když může být poněkud snížena.
• 9 9» ·· 99 99
99 9 99 9 9 99 9
9 9999 9999
9 99 9 99999 999
9 99 9 9999
V některých případech dochází po podání perorální kombinace k podstatnému klinickému snížení úrovně analgetického účinku ve srovnání s prostředky, které obsahují pouze tutéž opioidní látku a současně dochází k mírně nepříjemným vjemům u fyzicky závislých osob při požití vyšší než obvyklé dávky. Např. v případě závislé osoby, která vyhledává příjemné účinky opioidních látek překročením obvyklé dávky 2 až 3krát, může docházet k těmto nepříjemným účinkům. Množství antagonisty opioidních látek, použité v uvedené perorální lékové formě může, avšak nemusí vyvolat zřetelné snížení úrovně analgetického účinku po perorálním podání, obvykle spíše zachová dostatečnou analgetickou účinnost, zejména při měření metodou VAS.
V některých výhodných provedeních ovlivní antagonista opioidních látek analgetický účinek, pokud jde o měření různých příznaků tohoto účinku, avšak současně je odstraněno nebezpečí vzniku fyzické závislosti po podání lékové formy podle vynálezu ve srovnání se vznikem závislosti při podání lékové formy bez antagonisty.
Léková forma pro perorální podání s obsahem svrchu uvedené kombinace účinných látek, může mít formu tablet, kapalin, kosočtverečných tablet, suspenzí ve vodě nebo v oleji, prostředků s obsahem většího počtu částic včetně dispergovatelných prášků, granulátů, matrice ve formě sferoidních částic nebo inertních kuliček, opatřených povlakem, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí, sirupů nebo elixírů nebo také mikročástic, jako mikrokapslí, mikrokuliček apod., tablet pro vstřebávání ústní sliznici a podobných forem. Lékové formy podle vynálezu mohou obsahovat jakékoliv farmaceuticky přijatelné pomocné látky, běžně užívané ve farmaceutickém průmyslu. Lékové formy mohou také zajišťovat okamžité uvolnění opioidního agonisty a antagonisty. V některých výhodných provedeních může léková forma zajistit prodloužené uvolnění opioidního agonisty, přičemž část antagonisty opioidních látek se může uvolnit (i) okamžitě, (ii) zpomalenou formou nebo (iii) okamžitě i zpomalenou formou.
• · 9 * «« 99 · · • · 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 999 99
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99999 99 9
9 9 9 9
9999
Taková provedení mohou mimo to také obsahovat část opioidní látky ve formě pro okamžité uvolnění této látky. Prodlouženého uvolnění je možno dosáhnout známým způsobem, běžně užívaným ve farmacii, např. zařazením nosiče pro zpomalené uvolnění do matrice, obsahující opioidní látku i antagonistu nebo použitím povlaku pro zpomalené uvolnění na matrici s obsahem uvedené kombinace.
Vynález dává k dispozici bezpečnější lékovou formu, která méně vyvolává depresi dýchacího ústrojí a současně formu, u níž vzniká pomaleji tolerance na opioidní látku a tím i fyzická závislost.
V některých jiných výhodných provedeních je opioidní látkou v lékové formě podle vynálezu jiná látka než hydrokodon. Poměr naltrexonu v takových lékových formách je možno snadno určit jednoduchým výpočtem, přičemž je nutno brát v úvahu známé ekvianalgetické dávky různých opioidních analgetik ve srovnání s dávkou hydrokodonu. Tyto dávky je možno nalézt např. v souhrnné publikaci Foley, K., The Treatment of Cancer Pain, N. Engl. J. Med. 1985, 313: 84-95. V lékových formách podle vynálezu je také možno použít jinou antagonistickou látku než naltrexon v odpovídajících dávkách.
V některých provedeních může léková forma podle vynálezu obsahovat dvě odlišné opioidní analgetické látky. V dalších provedeních může léková forma obsahovat jednu nebo větších počet opioidních látek a mimo to ještě neopioidní látku kromě antagonisty. Takovou látkou, odlišnou od opioidních látek bude s výhodou další analgetická látka, jako je aspirin, aceaminofen, nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, látky, antagonizující NMDA a inhibitory cyclooxygenázy-ll, tzn. inhibitory COX-II. Podlé dalších provedení je možno do lékové formy zařadit neopioidní látku s odlišným než analgetickým účinkem, např. látky pro uklidnění kašle, látky,
« • © * »· • » ©·
© © « © © © © ©
« © · · • · · • © ©
© © © ©
·© · © · © © · «© © · ♦ ·
usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, antihistaminové látky apod.
Pod pojmem „parenterální podání“ se rozumí injekční podání, zvláště podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrasternální injekční podání nebo podání ve formě infuze.
Pod pojmem „účinná analgezie“ se rozumí pro účely vynálezu dostatečné snížení intenzity bolesti nebo její potlačení spolu s únosnou úrovní vedlejších účinků podle údaje nemocného.
Pod pojmem „zpomalené uvolnění“ se pro účely vynálezu rozumí takové uvolnění účinné látky z lékové formy, že je udržena požadovaná koncentrace v krevní plazmě v léčebném rozmezí, tzn. nad minimální účinnou analgetickou koncentrací MEAC, avšak pod toxickou koncentrací v průběhu časového období, které umožní podání lékové formy 2krát denně nebo pouze jednou denně.
Výhodné jsou zejména lékové formy, které mohou zajistit stejnou rychlost vstřebávání účinné látky do organismu, jakou organismus tuto účinnou látku vylučuje.
Pro účely vynálezu odpovídá pojem „opioidní agonista“ pojmu „opioidní látka“ nebo „opioidní analgetikum“ a týká se volné látky, směsi agonisty a antagonisty, parciálního agonisty, farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, jejich stereoisomerů, etherů a esterů a směsí těchto derivátů.
Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
44 ©· ·*
t W · © · © ©
© • · • · ··· © · ©
• ·©· • ©·· • « © • ··
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem podle systému VAS působením naltrexonu, jak je dále podrobněji uvedeno v příkladu 1.
Na obr. 2 je znázorněna antagonizace zmenšení průměru zornice působením hydrokodonu naltrexonem podle příkladu 1.
Na obr. 3 je znázorněn průměrný účinek na základě systému VAS pro všechny kombinace, použité v příkladu 2.
Na obr. 4 jsou znázorněny změny průměru zornic v průběhu času pro všechny kombinace z příkladu 2.
Na obr. 5 a 6 jsou znázorněny maximální účinky při použití systému VAS (± 95 % Cl) a pokud jde o střední průměr zornic (± 95 % Cl) pro logaritmus dávky naltrexonu z příkladu 2.
Na obr. 7A je znázorněna schopnost léčené osoby vnímat účinek hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 7B a 7C jsou znázorněny příjemné a nepříjemné vjemy osoby po podání hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 8A je znázorněno vnímání subjektu po ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu
3.
• · ·
Na obr. 8B je znázorněno subjektivní vnímání chorobného stavu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.
Na obr. 9A je znázorněna závislost průměru zornic na hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z příkladu 3.
Na obr. 9B je znázorněn důsledek ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z příkladu 3 z hlediska pozorovatele.
Na obr. 10A až 10C jsou znázorněny plochy pod křivkami z obr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).
Na obr. 11A až 11C jsou uvedeny plochy pod křivkami z obr. 8A až 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).
Bylo předpokládáno, že existují nejméně tři podtypy receptorů opioidních látek, označované mu, kappa a delta. Receptor mu se pravděpodobně účastní vzniku superspinální analgesie, deprese dýchacího ústrojí, euforie a fyzické závislosti. Receptor kappa se pravděpodobně účastní vyvolání spinální analgesie, zúžení zornic a uklidňujícího účinku. Při aktivaci receptorů gamma dochází ke změnám nálady, k halucinacím a také ke stimulačnímu účinku na dýchací ústrojí a na cévní ústrojí. Receptor, odlišný od receptorů mu a označený jako receptor gamma byl popsán u myší ve vas deferens v publikaci Lord a další, Nátuře, 1977, 267, 495-99. Předpokládá se, že opioidní látky jsou účinné především na receptorů mu a v menším stupni na receptorů kappa. Existuje několik látek, které jsou • 9 • · pravděpodobně parciálními agonisty na některém z uvedených typů receptorů. Jde o nalorfin, propiram a buprenorfin. Ještě další látky jsou kompetitivními antagonisty na receptoru mu a blokují účinek látek morfinového typu a mají agonistický účinek na receptorech kappa a omega. K označení tohoto typu účinku se užívá pojmu „agonista-antagonista“. Obvykle jde o komplexní antagonistický účinek vzhledem k účinkům opioidních látek.
Při podávání kombinace opioidních parciálních agonistů nebo směsí opioidních agonistů a antagonistů bylo prokázáno, že tolerance se vyvíjí vzhledem k účinkům agonistů, avšak nikoliv vzhledem k účinkům antagonistů v těchto prostředcích. Ani po velmi dlouhém podávání těchto prostředků ve vysokých dávkách nedochází v případě naloxonu k jakýmkoliv prokazatelným abstinenčním příznakům a v případě odnětí naltrexonu, dalšího poměrně čistého antagonisty opioidních látek dochází jen k velmi malým příznakům ve smyslu abstinenčních příznaků. Avšak po dlouhodobém podávání vysokých dávek dochází při náhlém vysazení směsi opioidního agonisty a antagonisty, nalorfinu nebo cyclazocinu k charakteristickým abstinenčním příznakům, které jsou pro obě látky podobné.
Naloxon je antagonista opioidních látek, který je téměř prostý agonistických účinků. Při podání podkožních dávek až 12 mg naloxonu nevznikají žádné rozeznatelné subjektivní účinky, při podání 24 mg naloxonu dochází pouze k vyvolání lehkého obluzení. Malé dávky 0,4 až 0,8 mg naloxonu nitrosvalově nebo nitrožilně mohou u člověka zabránit vzniku účinku opioidních agonistů morfinového typu nebo mohou tyto vzniklé účinky potlačit. Uvádí se, že dávka 1 mg naloxonu může úplně blokovat účinek 25 mg heroinu. K účinkům naloxonu dochází téměř okamžitě po nitrožilním podání. Látka se vstřebává i po perorálním podání, avšak rychle se metabolizuje na neúčinnou formu při prvním průchodu játry, takže účinky byly popisovány jako pouze ··· · • ·
20% účinnost ve srovnání s účinností parenterálního podání. Při perorální dávce vyšší než 1 g, se sloučenina úplně metabolizuje v době kratší než 24 hodin.
Další látky s antagonistickým účinkem proti opioidním látkám, jako jsou cyclazocin a naltrexon, které mají cyklopropylmethylové skupiny na atomu dusíku si uchovávají velkou část své účinnosti i při perorálním podání a trvání účinku je po tomto podání delší, nejméně 24 hodin po perorálním podání. Nejvýhodnějším antagonistou opioidních látek je naltrexon. Je však možno dosáhnout téhož účinku při podání ekvivalentní látky jiných antagonistů, jako jsou naloxon, nalmephen, cyclazocin a levallorphan. Příslušný poměr jiných antagonistů ke specifickým opioidním agonistům je možno snadno stanovit odborníkem, který chce odlišnou antagonistickou látku použít při použití poměrů účinku opioidních agonistů a antagonistů, tak jak je podrobně popsáno. Poměry dalších antagonistů k agonistům je možno zjistit např. provedením klinických zkoušek, tak jak budou dále uvedeny v příkladové části. Kombinace antagonistů a agonistů opioidních látek pro perorální podání v poměrech, které jsou ekvivalentní např. k uvedenému poměru naltrexonu k hydrokodonu tedy spadá do rozsahu vynálezu. V některých provedeních vynálezu se např. užije jako antagonista opioidních látek naloxon tak, aby množství naloxonu v kombinaci vyvolávalo stejný antagonistický účinek jako naltrexon.
Při léčení nemocných se závislostí na opioidní látky byl naltrexon použit ve velkých dávkách více než 100 mg při perorálním podání za účelem potlačení některých účinků opioidních látek, zejména euforie. Bylo popsáno, že naltrexon vyvolává silnou přednostní blokádu na receptorech mu ve srovnání s receptory delta. Jde o látku, která je svou strukturou podobná oxymorfonu, nemá však žádné opioidní agonistické vlastnosti a od oxymorfonu se svou • · · • · · • · · • · strukturou liší tak, že methylová skupina na atomu dusíku oxymorfonu je nahrazena cyklopropylmethylovou skupinou. Hydrochlorid naltrexonu je rozpustný ve vodě až do množství 100 mg/ml. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti byly vyhodnoceny v řadě studií na člověku i na zvířeti, jak je popsáno např. v publikaci Gonzalez JP a další, Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988, 35: 192-213. Po podání se naltrexon rychle vstřebává obvykle do jedné hodiny a jeho biologická dostupnost při perorálním podání je v rozmezí 5 až 40 %. Naltrexon se váže na bílkoviny v přibližně 21 % a distribuce po podání jednotlivé dávky je přibližně 16,1 l/kg.
Naltrexon se běžně dodává ve formě tablet, např. pod názvem ReviaR (DuPont) pro léčení závislosti na alkoholu a pro blokování podaných opioidních látek. Prostředek obsahuje hydrochlorid naltrexonu a jeho účinky byly popsány např. y publikaci Revia (naltrexone hydrochloride tablets), Physiciaďs Desk Reference 51st ed., Motvale, NJ. Medical Economics 1997, 51: 957-959. Dávka 50 mg tohoto prostředku blokuje farmakologické účinky 25 mg nitrožilně podaného heroinu na dobu 24 hodin.
Je známo, že v případě, že v případě současného podání naltroxonu s morfinem, heroinem nebo jinými opioidními látkami po delší dobu blokuje naltrexon vznik fyzické závislosti na uvedených opioidních látkách. Předpokládá se, že naltrexon blokuje účinky heroinu kompetitivní vazbou na receptory pro opioidní látky. Naltrexon byl použit k léčení závislosti úplnou blokádou účinků opioidních látek. Bylo prokázáno, že nejvýhodnějším použitím naltrexonu je použití u lidí se závislostí jako součást komplexního rehabilitačního programu, zahrnujícího pracovní rehabilitaci a další složky. Při léčení závislosti pomocí naltrexonu je žádoucí, aby nemocný nedostal opioidní látky 7 • · • ·
až 10 dnů. Počáteční dávka naltrexonu k uvedenému účelu je typicky 25 mg a v případě, že se neobjeví žádné abstinenční příznaky, je možno dávku zvýšit na 50 mg denně. Denní dávka 50 mg vyvolává dostatečnou klinickou blokádu parenterálně podaných opioidů. Naltrexon byl použit také pro léčení alkoholismu ve spojení s psychotherapeutickými metodami.
V lékových formách podle vynálezu je množství naltrexonu podstatně nižší než v dosud dodávaných prostředcích. Příčinou této skutečnosti je pravděpodobně odlišnost použití naltrexonu v lékových formách podle vynálezu. V tomto případě není účelem blokovat účinky opioidních látek, nýbrž spíše dosáhnout negativní, „nepříjemné“ zkušenosti po podání většího množství prostředku s obsahem uvedené kombinace látek, např. při použití 2 až 3krát vyšší než předepsané dávky u osoby se závislostí.
V prostředcích podle vynálezu, které jako opioidní látku obsahují 15 mg bitartratu hydrokodonu se bude pohybovat množství naltrexonhydrochloridu v rozmezí 0,5 až 4 mg a s výhodou 0,75 až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu.
Opioidní analgetické látky, vhodné pro použití v kombinacích podle vynálezu jsou všechny opioidní agonistické látky, směsi agonistů a antagonistů a také částečně agonistické látky, může tedy jít např. o alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutan, dioxaphetyl butyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorphin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levorphanol, levophenacylmorfan, lofentanil, meperidin, • · * · meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrophin, narcein, nicomorphin, morlevorphanol, normethadon, nalorfin, nalbuphen, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, phenadoxon, phenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxyphen, sufentanil, tilidin, tramadol, směsi těchto látek, jejich soli apod.
V některých výhodných provedeních se opioidní agonista nebo analgetická látka volí ze skupiny hydrokodon, morfin, hydromorfon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon nebo soli těchto látek nebo jejich směsi. V některých výhodných provedeních je opioidním agonistou hydrokodon. Ekvianalgetické dávky uvedených opioidních agonistů ve srovnání s dávkou 15 mg hydrokodonu jsou uvedeny v následující tabulce:
Ekvianalgetické dávky opioidních látek
Opioidní látka Vypočítaná dávka v mg
Oxykodon 13,5
Kodein 90,0
Hydrokodon 15,0
Hydromorfon 3,375
Levorphanol 1,8
Meperidin 135,0
Methadon 9,0
Morfin 27,0
S ohledem na výhodný poměr naltrexonu 0,5 až 4 mg této látky na 15 mg hydrokodonu je přibližný poměr naltrexonu na 1 mg uvedených opioidních látek shrnut v následující tabulce:
φφ φφ » φ <
• φ « φ φ a φ ·
Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce
Opioidní látka Hmot. poměr naltrexonu na 1 mg opioidní látky
Oxykodon 0,037 až 0,296
Kodein 0,005 až 0,044
Hydrokodon 0,033 až 0,267
Hydromorfon 0,148 až 1,185
Levorphanol 0,278 až 2,222
Meperidin 0,0037 až 0,0296
Methadon 0,056 až 0,444
Morfin 0,018 až 0,148
S ohledem na výhodný poměr přibližně 0,75 mg až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu, je v následující tabulce uveden přibližný poměr naltrexonu na 1 mg každé z opioidních látek, uvedených v předchozí tabulce:
Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce
Opioidní látka Hmotnostní poměr naltrexonu
Oxykodon 0,056 až 0,222
Kodein 0,0083 až 0,033
Hydrokodon 0,050 až 0,200
Hydromorfon 0,222 až 0,889
Levorphanol 0,417 až 1,667
Meperidin 0,0056 až 0,022
Methadon 0,083 až 0,333
Morfin 0,028 až 0,111
Přestože hydrokodon je účinný při potlačení bolestivých pocitů, došlo ke zvýšení počtu jednotlivců, psychologicky závislých na opioidních látkách, kteří pak zneužívají tyto látky i v případě, že z lékařského hlediska nejsou indikovány. Dřívější zkušenosti s jinými opioidními látkami prokázali pokles schopnosti vyvolávat závislost v • · případě podávání kombinace antagonistů opioidních látek spolu s agonisty u nemocných, u nichž byla závislost dříve pozorována, jak je popsáno v publikaci Weinhold LL, a další, Buprenorphine Alone and in Combination with Nalterxone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30: 263-274, Mendelson J, a další, Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996, 60: 105-114.
Hydrokodon je polosynthetická analgetická a narkotická látka a látka s účinkem proti kašli s řadou různých účinků na centrální nervový systém a na zažívací soustavu. Chemicky je hydrokodon 4,5-epoxy-3-methoxy-7-methylmorfinan-6-on a v některých případech je také označován jako dihydrokodeinon. Stejně jako další opioidní látky, může hydrokodon vyvolávat závislost morfinového typu. Při příliš vysokých dávkách hydrokodonu dochází stejně jako u jiných derivátů opia k depresi dýchacího ústrojí.
Hydrokodon pro perorální podání je v Evropě k dispozici v Belgii, SRN, Řecku, Itálii, Lucembursku, Norsku a Švýcarsku jako prostředek proti kašli. Parenterálně se podává ve SRN rovněž jako prostředek proti kašli. Pro použití jako analgetická látka je bitartrát hydrokodonu dodáván ve Spojených státech pouze ve formě kombinace s látkami, odlišnými od opiátů, jako jsou ibuprofen, aceaminophen, aspirin apod. pro potlačení středně silné nebo silné bolesti.
Obvyklá léková forma pro hydrokodon v kombinaci s acetaminophenem jsou např. tablety LortabR, dodávané ve Spojených státech (UCB Pharma) jako kombinace 2,5/500 mg, 5/500 mg,
7,5/500 mg nebo 10/500 mg hydrokodonu/acetaminophenu. K dispozici jsou rovněž tablety, které obsahují 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 650 mg acetamínophenu nebo 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 750 mg acetamínophenu. Hydrokodon v kombinaci s aspirinem se podává při perorálním podání dospělým obvykle v • 0 množství 1 až 2 tablety každých 4 až 6 hodin podle potřeby. Tabletová forma obsahuje 5 mg bitartratu hydrokodonu a 224 mg aspirinu ve směsi s 32 mg kofeinu nebo 5 mg bitartratu hydrokodonu a 500 mg aspirinu. Poměrně nová léková forma obsahuje směs bitartratu hydrokodonu a ibuprofenu. VicoprofenR (Knoll Laboratories, běžně dodávaný ve Spojených státech obsahuje v jedné tabletě 7,5 mg bitartratu hydrokodonu a 200 mg ibuprofenu.
Podle vynálezu je možno ke všem podobným prostředkům přidávat perorálně účinné antagonistické látky ve svrchu uvedených množstvích.
Zneužití opioidních analgetických látek, např. hydrokodonu, je možno zařazení do kombinace podle vynálezu podstatně snížit. Bylo prokázáno, že je možno kombinovat v perorální lékové formě opioidní analgetickou látku spolu s malým množstvím antagonisty opioidních látek k získání prostředku, který stále ještě potlačuje bolest avšak současně snižuje možnost vzniku fyzické závislosti v případě, že nemocný zvýší dávku např. na 2 až 3násobek předepsané dávky.
Lékové formy podle vynálezu pro perorální podání obsahují perorálně účinné množství opioidní agonistické látky spolu s antagonistou opioidních látek, např. naltrexonem v množství, které (i) nevyvolá snížení analgetického účinku lékové formy po jejím podání na nižší než léčebnou účinnost a současně (ii) vyvolá alespoň mírný negativní „nepříjemný“ účinek u fyzicky závislých lidí při použití vyšších než předepsaných dávek. S výhodou je množství antagonisty v lékové formě pro perorální podání podle vynálezu (iii) méně pozitivní nebo méně „přijatelné“ i u člověka bez fyzické závislosti, např. u člověka s psychickou závislostí než srovnatelná léková forma pro perorální podání, která antagonistickou látku neobsahuje.
• · • 9 ; i
Množství antagonistické látky pro dosažení parametrů (i) až (iii) je možno alespoň z části určit pomocí příslušných testů, např. podle stupnice VAS (v této stupnici uvádí pokusná osoba vnímání účinku lékové formy) a/nebo měřením rozměrů zornic pupilometrem. Těmto zkouškami může odborník stanovit dávku antagonisty v poměru v agonistické dávce, dostatečnou pro snížení účinku opiátu. Obdobným způsobem může odborník stanovit množství antagonisty opioidních látek, které může vyvolat nepříjemný účinek u fyzicky závislých osob i množství antagonisty, které sníží skóre příjemných pocitů u lidí bez fyzické závislosti. Jakmile jsou tato množství antagonisty opioidních látek stanovena, je pak možno určit rozmezí dávek pro dosažení parametrů (i) až (iii).
Kombinaci opioidní látky a antagonisty je možno použít spolu s běžnými pomocnými látkami, jako jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče a další pomocné látky, jejichž použití v oboru je známé. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno uvést vodu, roztoky solí, alkoholy, arabskou gumu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatinu, uhlohydráty, jako jsou laktóza, amylóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, parafin, parfémy, monoglyceridy mastných kyselin i jejich diglyceridy, estery pentaerythritolu s mastnými kyselinami, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon apod. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a mohou obsahovat různé pomocné látky, jako jsou kluzné látky, konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmatického tlaku, pufry, barviva, látky pro úpravu chuti a/nebo aromatické látky apod. Prostředky mohou také obsahovat další účinné látky, např. další analgetické látky. Pro perorální podání jsou zvláště výhodnými lékovými formami tablety, dražé, roztoky, kapky, čípky nebo kapsle. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou rovněž obsahovat různé pomocné látky a nosiče. Pomocnými
:
látkami mohou být např. inertní ředidla jako laktóza, granulační nebo desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob, pojivá, jako škrob a kluzné látky, jako stearan hořečnatý. Tablety mohou být opatřeny známým způsobem povlakem pro lepší vzhled nebo pro zpomalené uvolnění účinných složek. Lékovou formou, vhodnou pro perorální podáni jsou také kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou složku ve směsi s inertním ředidlem.
Vodné suspenze obsahují svrchu uvedenou kombinaci účinných látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou suspenzní činidla, např. farmaceuticky přijatelné syntetické pryže, jako hydroxypropylmethylcelulóza nebo přírodní gumy. Olejové suspenze je možno připravit tak, že se svrchu uvedená kombinace účinných látek uvede do suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk nebo cetylalkohol. Je také možno použít sirupy, elixíry apod., v nichž se jako pomocná složka užije sladidlo. Dalším vhodným prostředkem pro podání kombinace podle vynálezu jsou suspenze pro injekční podání, v nichž je možno použít příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a další pomocné látky.
Prostředky podle vynálezu mohou kromě opioidních analgetických látek a jejich antagonistů obsahovat ještě další účinné látky, které mohou, avšak nemusí mít synergní účinky. V některých provedeních vynálezu je možno použití kombinaci dvou opioidních analgetických látek spolu s antagonistou těchto látek. Léková forma může obsahovat dvě opioidní analgetické látky s některými odlišnými vlastnostmi, jako jsou poločas, rozpustnost, účinnost apod. Podle ještě dalšího provedení se užívá jedna nebo větší počet opioidních analgetických látek spolu s další neopioidní látkou v kombinaci s antagonistou opioidních látek. Taková neopioidní látka je s výhodou další analgetická látka, jako aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivá látka NSAID, jako ibuprofen, ketoprofen apod., dále může jít o látku, antagonizující receptor N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako morfinan, např. dextromethorphan, dextrorophan, může také jít o ketamin, inhibitory cyclooxygenázy-ll, COX-II a/nebo o látky, antagonizující receptor pro glycin.
V některých výhodných provedeních podle vynálezu umožňuje vynález použití menších dávek opioidních analgetických látek zařazení dalšího neopioidního agonisty, jako látky ze skupiny NSAID nebo inhibitoru COX-2. Při použití nižšího množství jedné nebo obou účinných látek, je možno snížit také výskyt vedlejších účinků při dosažení účinného potlačení bolestivých pocitů.
Vhodné nesteroidní protizánětlivé látky zahrnují ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselinu tiaprofenovou, fluprofen, kyselinu bucloxovou, indomethacin, sulindac, tometin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovou, meclofenamovou, flufenamovou, niflumovou nebo tolfenamovou, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam nebo isoxicam apod. Uvedené látky se používají v obvyklých dávkách.
Látky, antagonizující receptory N-methy-D-aspartátu, NMDA jsou známé látky a zahrnují např. morfinany, jako dextromethorphan nebo dextrorphan, ketamin, d-methadon nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pro účely vynálezu zahrnují látky, antagonizující NMDA také účinné látky, které blokují důsledky intracelulární aktivace receptoru NMDA, např. gangliosidy, jako GMi nebo GT1b, jde o fenothiaziny, jako trifluoroperazin nebo naftalensulfonamidy, jako • · :> :
N-(6-aminothexyl)-5-chlor-1-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto látky vyvolávají inhibicí vzniku tolerance a/nebo závislosti na látky na které závislost může vznikat, např. na narkotické analgetické látky, jako je morfin, kodein apod. podle US 5321012 a US 5556838 (oba Mayer a další), tytéž látky je možno užít k léčení chronických bolestivých stavů podle US 5502058 (Mayer a další). Látky, antagonizující NMDA je možno do lékových forem podle vynálezu zařadit jako takové nebo spolu s místními anestetickými látkami, jako lidocainem, tak jak je rovněž uvedeno ve zmíněných US patentových spisech.
Léčení chronických bolestivých stavů podáváním látek, antagonizujících receptory glycinu a identifikace takových látek byly popsány v US 5514680 (Weber a další).
Inhibitory COX-2 jsou popsány a je známa řada látek s různou chemickou strukturou pro inhibicí uvedeného enzymu. Inhibitory tohoto typu jsou popsány např. v US patentových spisech 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 a 5130311. Výhodnými inhibitory COX-2 jsou např. celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naftyloctová kyselina (6-MNA), MK-966, nabumeton (prekurzor pro 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 nebo kombinace těchto látek. Dávky inhibitoru COX-2 se pohybují v rozmezí 0,005 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti denně se běžně užívají spolu s opioidním analgetikem. V této kombinaci je možno použít celkovou dávku 0,25 mg až 7 g pro nemocného jako celkovou denní dávku.
Podle ještě dalšího provedení je možno zařadit látku neopioidní povahy, s jiným než analgetickým účinkem, může jít např. o látku pro utišení kašle, o látku usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, látku s antihistaminovým účinkem, místním znecitlivujícím účinkem apod.
• 9 • · • ·
-J ·
9 1 i’ « · 9 .1 *
· ·
« ·
9
9
Léková forma pro perorální podání může mít také formu granulátu, sferoidních útvarů, kuliček, pelet apod. Jde o lékové formy, obsahující velký počet takových částic. Tyto částice jsou obvykle uloženy do kapsle nebo je možno je zpracovat na jakoukoliv jinou pevnou lékovou formu pro perorální podání.
Lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky
Kombinaci opioidní látky a antagonisty opioidních látek je možno zpracovat na lékovou formu pro perorální podání s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky, tablety je možno opatřit povlakem nebo je možno vytvořit lékovou formu, obsahující velký počet malých částic. Léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky může popř. obsahovat nosič, který tomuto zpomalenému uvolnění napomáhá a který se zpracovává do společné matrice spolu s účinnými látkami neboje možno jej nanášet jako povlak.
V provedeních, v nichž je opioidní analgetickou látkou hydrokodon, může léková forma pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahovat 8 až 50 mg hydrokodonu v jednotlivé dávce. V těch lékových formách se zpomaleným uvolněním, v nichž je opioidní látkou hydromorfon, obsahuje léková forma 2 až 64 mg hydromorfonhydrochloridu v jednotlivé dávce. V jiném provedení, kdy taková léková forma obsahuje morfin, bude léková forma obsahovat 2,5 mg až 800 mg morfinu. V ještě dalším provedení, v němž léková forma obsahuje oxykodon, bude léková forma obsahovat
2,5 až 800 oxykodonu v jednotlivé dávce. Opioidní analgetický prostředek může také obsahovat tramadol v dávce 25 až 800 mg v jednotlivé dávce. Taková léková forma může obsahovat také více než jednu opioidní analgetickou dávku k dosažení v podstatě * · ekvivalentního léčebného účinku. Léková forma může také obsahovat molární ekvivalenty jiných solí opioidních látek.
V jednom z výhodných provedení vynálezu obsahuje léková forma pro zpomalené uvolnění účinné látky částice s obsahem účinné složky s průměrem 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm.
Tyto částice jsou s výhodou opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění kombinace opioidního antagonisty a antagonisty stálou zpomalenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo dosaženo v kombinaci s dalšími požadovanými vlastnostmi lékové formy také požadované rychlosti uvolnění in vitro. Povlak na lékové formě podle vynálezu má být kontinuální, hladký, má být možné zařadit do povlaku pigmenty a další přísady, dále má být tento povlak netoxický, inertní a nelepivý.
V některých provedeních mohou částice obsahovat matrici s obsahem kombinace opioidního analgetika s antagonistou opioidních látek, přičemž matrice je běžného typu pro rychlé uvolnění účinných látek.
Povlaky
Léková forma podle vynálezu může být popř. opatřena povlakem jednoho nebo většího počtu materiálů, které mají řídit uvolnění účinných látek z lékové formy nebo mají lékovou formu chránit. V jednom z možných provedení vynálezu dovolují povlaky uvolnění účinné látky, závislé nebo nezávislé na hodnotě pH, např. při expozici žaludeční nebo střevní šťávě. Při použití povlaku, závislého na pH, může docházet k uvolnění opioidní látky v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku nebo v tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo profilu vstřebávání po dobu nejméně 8 hodin, s výhodou po • 9
·· ♦ · · • * ϊ * 9 9 · dobu 12 hodin pro dosažení analgezie na dobu až 24 hodin případě, že je požadován povlak, který není závislý na hodnotě pH, připraví se tento povlak tak, aby bylo dosaženo optimálního uvolnění bez ohledu na změny pH v okolních tekutinách, např. v zažívací soustavě. Je také možno připravit lékové formy, z nichž se uvolní část účinné látky v jedné požadované oblasti zažívací soustavy, např. v žaludku a zbytek dávky účinné látky se pak uvolní v jiné oblasti zažívací soustavy, např. v tenkém střevě.
Při použití těch lékových forem podle vynálezu, v nichž se využívá povlaků, závislých na hodnotě pH, je také možno dosáhnout tak zvaného opakovaného účinku tak, že se nechráněná účinná látka nanese jako povlak na enterosolventní povlak a uvolní se tedy v žaludku, kdežto zbytek účinné látky, který je chráněn enterosolventním povlakem, se uvolní až v dalších částech zažívací soustavy. Povlaky, které jsou závislé na pH, je možno použít např. na bázi šelaku, acetátftalátu celulózy, CAP, polyvinylacetátftalátu PVAP, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a také na bázi kopolymerů esteru kyseliny methakrylové, zeinu apod.
V některých výhodných provedeních vynálezu je možno substrát, např. jádro tablety nebo částici matrice s obsahem opioidního analgetika, popř. v kombinaci s inhibitorem COX-2 opatřit povlakem hydrofobního materiálu, který se volí ze skupiny (i) alkylcelulóza, (ii) akrylový polymer nebo (iii) směsi těchto látek. Povlak tohoto typu je možno nanášet z organického nebo vodného roztoku nebo disperze. Nanesený povlak může tvořit 2 až 25 % substrátu pro dosažení požadovaného profilu zpomaleného uvolnění účinné látky. Povlaky, ukládané z vodných disperzí byly podrobně popsány např. v US 5273760 a 5286493.
9 • 9
99 • 4 *· 99 • 9 « 9 • 9 ·*· 999
Dalším příkladem prostředků se zpomaleným uvolněním a příslušných povlaků mohou být prostředky a povlaky z US patentových spisů č. 5324351,5356467 a 5472712 (Euro-Celtique).
Polymeryalkylcelulózy
Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou vhodnými hydrofobními materiály pro tvorbu povlaků na částicích lékových forem podle vynálezu. Jako příklad výhodného polymeru typu alkylcelulózy je možno uvést ethylcelulózu, přestože je možno stejně dobře použít i jiné polymery celulózy nebo alkylcelulózy, a to jednotlivě nebo v kombinaci jako část hydrofobního povlaku podle vynálezu nebo jako výlučný materiál pro tento povlak.
Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek AquacoatR (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Tento prostředek se připravuje rozpuštěním ethylcelulózy ve s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle s následnou emulgací ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci za vzniku kapiček, menších než 1 mikrometr, se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseudolatexu. V průběhu výroby není použito změkčovadlo. Tzn., že před použitím tohoto materiálu jako povlaku, je nezbytné smísit uvedený prostředek s vhodným změkčovadlem.
Jiná vodná disperce ethylcelulózy se běžně dodává pod názvem SureleaseR (Colorcon lne., West Point, Pennsylvania USA). Tento výrobek se připravuje tak, že se v průběhu výroby do disperze přidává změkčovadlo. Horká tavenina polymeru, dibuthylsebakatu jako změkčovadla a kyseliny olejové jako stabilizátoru se připraví ve formě homogenní směsi a pak se zředí alkalickým roztokem k získání vodné disperze, kterou je možno přímo nanášet na substrát.
©« • © • * • · • · ·· • © • · • a · * · · · · • · ·· «© • · » · • · • · • ©
Akrylové polymery
V dalším výhodném provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaku s řízeným uvolněním účinné látky farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.
V některých výhodných provedeních je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem kopolymerů methakrylátu s amoniovými skupinami. Tyto látky jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérních amoniových skupin.
Aby bylo možno získat požadovaný profil rozpouštění, může být zapotřebí zařadit dva nebo větší počet kopolymerů methakrylátu s kvarterními amoniovými skupinami s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, např. s odlišným molárním poměrem kvartérních amoniových skupin k neutrálním esterům methakrylové kyseliny.
Některé polymery typu esteru kyseliny methakrylové je možno použít pro přípravu povlaků, závislých na hodnotě pH, které je možno nanášet na lékové formy podle vynálezu. Existuje např. skupina kopolymerů, syntetizovaných z diethylaminoethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové, tyto látky se označuj také jako kopolymery methakrylové kyseliny nebo polymerní methakryláty a jsou běžně dodávány pod obchodním názvem ftftft • ftftft · • ft ft ft • · • ft
EudragitR (Róhm Tech, lne.). Existuje několik odlišných typů těchto prostředků. Např. Eudragit E je příkladem kopolymeru methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná při pH nižším než
5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná až do hodnoty pH 6,5 a je rozpustný při pH 7 a vyšším. Eudragit RL a Eudragit RS jsou ve vodě bobtnatelné a množství vody, absorbované těmito polymery je závislé na hodnotě pH, avšak lékové formy, opatřené povlakem Eudragitu RL a RS jsou nezávislé na pH.
V některých výhodných provedeních může obsahovat akrylový povlak směs dvou akrylových pryskyřic, např. pod názvem Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Tyto prostředky jsou kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérnich amoniových skupin, molární poměr amoniových skupin ke zbývajícímu podílu neutrálního esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové je 1:20 v případě prostředku Eudragit RL30D a 1:40 v případě prostředku Eudragit RS30D. Střední molekulová hmotnost je 150 000. Kodové označení RL pro vysokou permeabilitu a RS pro nízkou permeabilitu, se týká propustnosti těchto prostředků. Směsi uvedených prostředků jsou nerozpustné ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z těchto prostředků, jsou bobtnavé a propustné pro vodné roztoky i pro kapaliny zažívací soustavy. Podle vynálezu je možno disperze obou uvedených prostředků mísit v jakémkoliv požadovaným poměru pro dosažení povlaku pro zpomalené uvolnění účinné látky s požadovaným profilem rozpustnosti. Velmi výhodné prostředky se zpomaleným uvolněním je možno připravit např. při použití povlaku, odvozeného od 100% Eudragitu, směsi 50 %
Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS, nebo směsi 10 % Eudragitu RL a % Eudragitu RS. Je zřejmé, že k témuž účelu je možno využít i jiné akrylové polymery, jako Eudragit L.
·· • 0
·· 00 • * • * • 0 ·
• ·
0 ·
0
Změkčovadla
V různých provedeních vynálezu, v nichž povlak je tvořen vodnou disperzí hydrofobního materiálu, může zařazení účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního materiálu dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku pro zpomalené uvolnění. Např. vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří za běžných podmínek ohebné filmy, je výhodné zařadit změkčovadlo do povlaku ethylcelulózy před povlékáním. Množství změkčovadla v povlaku závisí na koncentraci látky pro tvorbu filmu a obvykle tvoří 1 až 50 % hmotnostních tohoto materiálu. Koncentraci změkčovadla je však možno přesně stanovit až pomocí pečlivých pokusů s roztokem předpokládané látky pro tvorbu povlaku v závislosti na způsobu povlékání.
Jako příklad vhodných změkčovadel pro povlaky z ethylcelulózy lze uvést ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako jsou dibuthylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributhylcitrát a triacetin, přestože je možno použít i jiná ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej apod. Triethylcitrát je zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.
Jako příklad vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu lze uvést např. estery kyseliny citrónové, jako triethylcitrát NF XVI, dibutylftalát, tributylcitrát, popř.
1,2-propylenglykol. Je možno použít také jiná změkčovadla, zvyšující elastičnost akrylových filmů, jakojsou roztoky polyethylenglykolu, propylenglykolu, diethylftalátu, ricinového oleje a triacetinu.
«44
4 ♦4 4
4 ·
444 ·
4
4 4 4
4 4 4
Mimo to bylo zjištěno, že přidáním malého množství mastku, je možno snížit tendenci vodných disperzí k lepivosti v průběhu zpracování, současně účinkuje mastek jako leštící prostředek.
Způsob výroby částic, opatřených povlakem
V případě, že se hydrofobní materiál užije k povlékání inertních farmaceutických částic, např. kuliček nu pariel 18/20, je možno větší počet výsledných kuliček s řízeným uvolněním účinné látky uložit do želatinových kapslí v množství, dostatečném pro dosažení účinného řízeného uvolnění účinné látky po požití nebo při styku s kapalinou, jako je žaludeční šťáva nebo jiné prostředí.
Prostředky s obsahem svrchu uvedených částic pomalu uvolní účinné látky např. po požití a po vystavení účinku žaludeční šťávy a pak účinku střevní šťávy. Profil řízeného uvolnění účinných látek z těchto prostředků je možno měnit např. změnami tloušťky povlaku hydrofobního materiálu, změnou způsobu přidávání změkčovadla k hydrofobnímu materiálu, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných látek, změnou celého způsobu zpracování apod. Profil rozpouštění výsledného výrobku je možno modifikovat např. také zvýšením nebo snížením tloušťky celého povlaku.
Sferoidní částice nebo kuličky, opatřené povlakem, účinných látek je možno připravit např. tak, že se účinné látky rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se pak stříká na substrát, např. kuličky nu pariel 18/20 při použití Wusterova zařízení. Před povlékáním kuliček je možno přidat ještě další složky k usnadnění vazby opioidních látek na kuličky a/nebo ke zbarvení roztoku apod. Je např. možno do roztoku přidat deriváty hydroxypropylmethylcelulázy apod., popř. spolu s barvivém, jako prostředkem OpadryR (Colorcon lne.) a roztoky se mísí např.
·* • © jednu hodinu před nanesením na kuličky. Výsledný povlečený substrát, v tomto případě kuličky, je pak možno popř. opatřit ještě dalším povlakem s obsahem bariérového činidla k oddělení léčebně účinných látek od hydrofobního povlaku pro řízené uvolnění těchto látek. Jako příklad vhodného bariérového činidla pro toto použití lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu. Je však možno použít jakoukoliv jinou látku, vytvářející film. Bariérové činidlo nemá ovlivnit rychlost rozpouštění účinných složek.
Kuličky je pak možno opatřit ještě dalším povlakem, jde o hydrofobní materiál, ukládaný z vodné disperze. Vodná disperze tohoto hydrofobního materiálu s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, např. triethyl citrátu. K tomuto účelu je možno použití předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, jako Aquacoat nebo Surelease. V případě použití Surelease není zapotřebí přidávat další změkčovadlo. K témuž účelu je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako jsou prostředky Eudragit.
Roztoky pro ukládání povlaků kromě látky pro tvorbu filmu s výhodou obsahují změkčovadlo a rozpouštědlo, většinou vodu, barvivo pro lepší vzhled nebo pro odlišení výrobků s různou dávkou účinné látky. Barvivo je možno přidávat k roztoku účinné látky nebo k vodné disperzi hydrofobního materiálu. Barvivo je např. možno přidat k prostředku AquacoatR ve formě disperze barviva v alkoholu nebo propylenglykolu, může např. jít o mleté hliníkové vločky nebo oxid titaničitý, které se přidávají do roztoku polymeru, rozpustného ve vodě a pak se disperze přidá za nízkého střihového namáhání k prostředku Aquacoat se změkčovadlem. Barvivo je možno do prostředku začlenit jakýmkoliv jiným způsobem. Vhodnými složkami pro zabarvení prostředku v případě, že se užívá vodná disperze akrylového polymeru, jsou např. oxid titaničitý a barevné pigmenty, jako oxid železitý. Zařazením pigmentů však může dojít k dalšímu zpomalení uvolnění účinné látky.
Hydrofobní materiály s obsahem změkčovadla je možno nanášet na substráty s účinnou látkou ve formě postřiku při použití jakéhokoliv známého vhodného zařízení. Ve výhodném provedení se užívá Wursterova systému s vířivou vrstvou, v němž je ve spodní části vstřikován vzduch, který uvádí do vířivé vrstvy substrát jádra a suší tento substrát v průběhu postřiku roztokem akrylového polymeru. Nanáší se s výhodou dostatečné množství hydrofobního materiálu pro dosažení předem určené rychlosti uvolnění účinné látky při styku povlečeného substrátu s vodnými roztoky, např. žaludeční šťávou, přičemž je nutno brát ohled na fyzikální vlastnosti účinné látky, na způsob zařazení změkčovadla do prostředku apod. Po povlečení substrátu hydrofobním materiálem je možno na substrát nanést ještě další povlak, např. při použití prostředku Opadry. Tento povlak se ukládá k zábraně shlukování jednotlivých částic takto povlečeného substrátu.
Uvolňování účinné látky ze získaného prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky je možno dále upravovat např. přidáváním alespoň jedné látky, která mění rychlost uvolnění nebo tak, že se vytvoří průchody naneseným povlakem. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, který je rozpustný ve vodě, je určován mimo jiné rychlostí uvolnění a rozpustností zvolených materiálů.
Činidla, která upravují rychlost uvolnění, mohou být např. látky pro tvorbu pórů organické nebo anorganické povahy. Jde např. o látky, které je možno rozpouštět, extrahovat nebo vyluhovat z povlaku v příslušném prostředí. Jako látky pro tvorbu pórů lze použít hydrofilní materiály, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.
• ·
Povlak pro řízené uvolňování účinné látky může obsahovat také látky, napomáhající erozi povlaku, jako jsou škroby a gumy.
Povlak podle vynálezu může rovněž obsahovat materiály pro vznik mikroporézních laminovaných útvarů, může např. jít o polyuhličitany, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité, v nichž se v polymerním řetězci opakují zbytky uhličitanů.
Jako látku pro další úpravu rychlosti uvolňování je možno využít také polopropustný polymer.
V některých výhodných provedeních se látka pro úpravu rychlosti uvolňování volí ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearany kovů a směsi těchto látek.
Povlaky podle vynálezu pro zpomalené uvolnění účinné látky mohou být opatřeny také prostředky pro výstup účinné látky, jako jsou průchody, otvory apod. Tyto útvary je možno vytvořit způsobem, popsaným v US patentových spisech č. 3845770, 3916889, 4063064 a 4088864. Tyto průchody mohou mít jakýkoliv průřez, např. okrouhlý, trojúhelníkovitý, čtvercový, elipsovitý, nepravidelný apod.
Složení matrice
V dalších provedeních vynálezu je možno připravit prostředky s řízeným uvolněním účinné látky tak, že se připraví matrice, opatřená povlakem pro řízené uvolnění, tak jak byl svrchu popsán. Pro účely vynálezu je možno využít také matrice s řízeným uvolněním, která umožní rozpouštění opioidní látky in vitro ve výhodném rozmezí dávek a z níž se tato látka uvolní způsobem, závislým nebo nezávislým na hodnotě pH. Materiály pro tvorbu takové matrice budou převážně záviset na předpokládaném způsobu tvorby této matrice.
• ·
Matrice může kromě opioidní analgetické látky a popř. COX-2 obsahovat ještě následující složky:
Hydrofilní a/nebo hydrofóbní materiály, jako gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice, materiály bílkovinné povahy apod. Matrice může obsahovat jakékoliv přijatelné hydrofóbní nebo hydrofilní materiály, při jejichž použití je možno zajistit řízené uvolnění účinné látky a které tají nebo měknou tak, aby bylo možno k výrobě matrice použít vytlačování.
Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearylalkohol a polyalkylenglykoly.
Z těchto polymerů jsou výhodné akrylové polymery, zvláště Eudragit RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.
V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, má tento uhlovodík s výhodou teplotu tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z uhlovodíku s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména alifatické mastné alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou obsahuje léková forma až 60 % hmotnostních nejméně jednoho polyalkylenglykolu.
• · · .·
Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny, tvořené alkylcelulózou, polymery a kopolymery akrylové a methakrylové kyseliny, šelakem, zeinem, hydrogenovaným ricinovým olejem, hydrogenovaným rostlinným olejem, použít je možno také směs těchto látek. V některých výhodných provedeních vynálezu je hydrofobním materiálem farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.
Výhodnými hydrofobními materiály jsou materiály, nerozpustné ve vodě s více nebo méně vyjádřenou hydrofilní a/nebo hydrofobní povahou. Použitelné hydrofobní materiály mají s výhodou teplotu tání v rozmezí 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Z hydrofobních materiálů je možno uvést přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetyl alkohol nebo s výhodou cetostearylalkohol, mastné kyseliny včetně jejich esterů, mono-, di- a triglyceridy mastných kyselin, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselinu stearovou, stearylalkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovým základním řetězcem. Z vhodných vosků lze uvést včelí vosk, ricinový vosk a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu jsou voskovité látky definovány jako jakékoliv materiály, které jsou pevné při teplotě místnosti a mají teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.
Vhodné hydrofobní materiály, použitelné pro účely vynálezu zahrnují substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou zejména poživatelné uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z materiálů s uhlovodíkovým řetězcem jsou výhodné také alifatické alkoholy. Lékové formy pro perorálni podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou obsahuje matrice kombinaci dvou nebo většího počtu hydrofobních materiálů. V případě, že se užije další hydrofobní materiál, volí se tento materiál s výhodou s přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a směsí těchto látek.
Jako příklady je možno uvést včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol. Je však možno zásadně použít i jakékoliv jiné látky svrchu uvedeného typu.
Zvláště vhodná matrice obsahuje alespoň ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popř. alespoň jeden polyalkylenglykol. Jako hydroxyalkylcelulóza se s výhodou užije materiál, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Použité množství nejméně jedné hydroxyalkylcelulózy v lékové formě pro perorálni podání bude mimo jiné určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Alespoň jedním alifatickým alkoholem může být např. laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení je alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alifatického alkoholu v lékové formě pro perorálni podání bude opět určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Bude také záviset na tom, zda léková forma obsahuje alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že léková forma polyalkylenglykol neobsahuje, bude s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních • ·
alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že léková forma alespoň jeden polyalkylenglykol obsahuje, bude tato forma obsahovat alifatický alkohol a polyalkylenglykol v celkovém množství 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy.
V jednom z možných provedení určuje poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění opioidní látky z výsledného prostředku. Poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu, by se měl pohybovat v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště v rozmezí 1:3 až 1:4.
Jako polyalkylenglykol je možno použití polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1.000 až 15.000 a zvláště v rozmezí 1.500 až 12.000.
Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popř. polyalkylenglykol.
V dalším výhodném provedení obsahuje matrice farmaceuticky přijatelnou kombinaci nejméně dvou hydrofobních materiálů.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice s řízeným uvolněním obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky, napomáhající granulaci, barviva, látky pro úpravu chuti a podobné pomocné látky, jejichž použití je ve farmaceutickém průmyslu běžné.
Způsob výroby částic matrice
Aby bylo možno usnadnit přípravu pevných lékových forem pro řízené uvolnění účinných látek, je možno použít jakýkoliv známý způsob výroby takové matrice. Matrici je možno připravit např. tak, že se (a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opioidní látku nebo její sůl, (b) granulát s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a (c) popř. se granulát lisuje nebo jinak zpracuje na požadovaný tvar. Granulát se s výhodou připraví granulací hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka při použití vody. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se užije pro tuto granulaci voda v množství 1,5 až 5, zvláště 1,75 až 3,5násobku suché hmotnosti opioidní látky.
Podle ještě dalšího možného provedení se přidává do směsi sferonizační činidlo tak, aby bylo možno připravit matrici s přibližně kulovitými částicemi. Výhodná je zvláště mikrokrystalická celulóza. Vhodným typem mikrokrystalické celulózy je např. materiál, dodávaný pod názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V tomto provedení mohou sferoidní částice kromě účinné látky a sferonizačního činidla obsahovat také pojivo. Vhodným pojivém jsou např. ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou, jejichž použití ve farmaceutickém průmyslu je známé. Výhodná je zejména ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza s krátkým alkylovým řetězcem, jako hydroxypropylcelulóza. Sferoidní částice mohou obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zvláště akrylový polymer nebo kopolymer, např. kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro řízené uvolnění obvykle obsahovat hydrofobní materiál, jako (a) vosk jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem, nebo (b) šelak nebo zein.
Matrice, získaná vytlačováním taveniny
Matrici pro zpomalené uvolnění je možno připravit také granulací z taveniny nebo vytlačováním matrice v roztavené formě. Granulace z taveniny zahrnuje obvykle roztavení obvykle pevného hydrofobního materiálu, např. vosku s následným smísením s práškovým materiálem. Aby bylo možno získat lékovou formu s řízeným uvolněním, může být zapotřebí přidat další hydrofobní látku, jako ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer do taveniny voskovitého hydrofobního materiálu. Příklady matric, připravených tímto způsobem je možno nalézt v US 4861598.
Přídatný hydrofobní materiál může být tvořen jednou nebo větším počtem ve vodě nerozpustných voskovitých thermoplastických materiálů, popř. ve směsi s dalšími voskovitými thermoplastickými látkami, které jsou méně hydrofobní než první použitá látka. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolnění, měly by být jednotlivé voskovité látky v lékové formě v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v prostředí žaludku a tenkého střeva v průběhu počáteční fáze uvolnění. Použitelné ve vodě nerozpustné voskovité látky mají rozpustnost ve vodě nižší než v hmotnostním poměru 1:5.000.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodná množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky pro usnadnění granulace, barviva, látky pro úpravu chuti a jiné běžné pomocné látky, užívané ve farmaceutickém průmyslu. Množství těchto dalších materiálů má zásadně být dostatečné k dosažení požadovaného účinku.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice tohoto typu obsahovat ještě příslušná množství jiných materiálů, tak jak byly tyto © · • · · materiály svrchu uvedeny v množství až 50 % hmotnostních, vztaženo na částicovou matrici.
Jako specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem pro perorální podání je možno uvést materiály, uvedené v souhrnné publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 1986.
Matrice s větším počtem částic, připravená vytlačováním
Příprava vhodné matrice tohoto typu může zahrnovat smísení opioidní analgetické látky s nejméně jedním hydrofobním materiálem a s výhodou ještě dalším hydrofobním materiálem k získání homogenní směsi. Tato homogenní směs se pak zahřeje alespoň na teplotu měknutí, dostatečnou pro vytlačování materiálu. Výsledná homogenní směs se pak vytlačuje ve formě provazců. Materiál se s výhodou zchladí a rozřeže na větší počet částic známým způsobem. Získané částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Vytlačený materiál má s výhodou průměr 0,1 až 5 mm a při jeho použití je možno zajistit zpomalené uvolnění účinné látky v průběhu 8 až 24 hodin.
Matrici tohoto typu je možno připravit také tak, že se hydrofobní materiál vloží přímo do vytlačovacího zařízení, přidá se účinná látka a popř. pojivo a vzniklá homogenní směs se zahřeje a vytlačuje ve formě provazců, které se pak zchladí a rozdělí na částice s délkou 0,1 až 12 mm a tyto částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout kontinuálního způsobu výroby matrice.
Průměr otvoru vytlačovacího zařízení je možno upravovat a tak měnit tloušťku vytlačovaných provazců. Mimo to nemusí být otvor vytlačovacího zařízení kruhový, může být pravoúhlý, elipsovitý nebo • ·
může mít jakýkoliv jiný tvar. Vystupující materiál je možno dělit na částice řezacím zařízením ve formě horkého drátu, nože apod.
Vytlačený materiál s velkým množstvím částic je možno zpracovat na granulát, sferoidní částice nebo pelety v závislosti na tvaru výstupního otvoru vytlačovacího zařízení. Pro účely vynálezu tedy matrice s velkým počtem částic, připravená vytlačováním roztaveného materiálu znamená velké množství jednotek, s výhodou přibližně podobné velikosti a/nebo tvaru s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek a jedné nebo většího počtu pomocných látek, s výhodou obsahující hydrofobní materiál, tak jak již bylo svrchu popsáno. Částice mohou mít velikost v rozmezí 0,1 až 12 mm, pokud jde o délku částice, průměr se pohybuje v rozmezí 0,1 až 5 mm. Mimo to mohou mít vytlačené částice jakýkoliv geometrický tvar v uvedeném rozmezí. Vytlačený materiál je možno jednoduchým způsobem pouze rozřezat na částice požadované délky a tyto částice pak rozdělit na jednotlivé dávky bez sferonizačního stupně.
V jednom z výhodných provedení se připravuje léková forma pro perorální podání tak, že se částice, vyrobené vytlačováním taveniny uloží do kapsle. Je možno použít např. želatinové kapsle, do nichž se uloží částice matrice v množství, dostatečném pro dosažení požadované účinné dávky, želatinové matrice se při styku s žaludeční šťávou rozpustí.
Podle dalšího výhodného provedení je možno vhodné množství vytlačeného materiálu slisovat na tabletu pro perorální podání při použití běžného tabletovacího zařízení. Způsob výroby tablet lisováním nebo odléváním a způsob výroby kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny a pilulek jsou rovněž uvedeny v souhrnné publikaci Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 15531593, 1980.
• · · © © · • ·♦·
Podle dalšího výhodného provedení je možno vytlačený materiál zpracovat na tablety způsobem podle US 4957681 (Klimesch a další).
Matrici, zpracovanou na větší množství částic nebo na tablety, je možno povlékat nebo je možno ještě dále povlékat želatinové kapsle, může při tom jít o svrchu uvedený povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky. Povlaky tohoto typu s výhodou obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, kterým se zajistí přírůstek hmotnosti v rozmezí 2 až 30 %, přestože je možno použít i vyšší hmotnosti povlaku v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní analgetické látky a na požadované rychlosti jejího uvolnění.
Lékové formy podle vynálezu, připravené vytlačováním taveniny, mohou dále zahrnovat kombinace většího počtu částic, připravených vytlačováním z taveniny s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek při uložení těchto materiálů do kapslí. Léková forma může dále obsahovat ještě určitý podíl účinné látky pro okamžité uvolnění k dosažení rychlého léčebného účinku. Podíl účinné látky pro okamžité uvolnění je možno do želatinové kapsle uložit ve formě oddělených pelet nebo je možno tento podíl účinné látky uložit na povrch částic ve formě povlaku po přípravě lékové formy s řízeným uvolněním. Léková forma podle vynálezu může také obsahovat kombinaci většího počtu částic ve formě kuliček s řízeným uvolněním a ve tvaru nepravidelných částic pro dosažení požadovaného účinku.
Lékové formy podle vynálezu s výhodou pomalu uvolňují účinnou látku např. po požití a vystavení vlivu žaludeční šťávy a pak střevní šťávy. Profil uvolnění v případě prostředků, připravených vytlačením taveniny, je možno měnit např. změnami množství hydrofobního materiálu, který uvolnění zpomaluje, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších • · • ·
4
444 4 4 • 4 složek nebo pomocných látek, změnami způsobu výroby těchto lékových forem apod.
Podle dalších provedení vynálezu je možno připravit materiál vytlačováním z taveniny bez účinných látek, které se pak k vytlačenému materiálu přidají. Prostředky tohoto typu budou obsahovat účinnou látku ve směsi s vytlačeným materiálem matrice a směs bude tabletována za vzniku lékové formy s pomalým uvolněním účinné látky. Prostředky tohoto typu mohou být výhodné např. v případě, že použitá účinná látka je citlivá na teplotu, kterou je nutno použít pro změkčení hydrofobního materiálu nebo jiného materiálu, zpomalujícího uvolnění účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Přímé srovnání kompetitivních antagonistických vlastností naltrexonu při jeho současném podání s různými opioidními látkami až dosud nebylo provedeno. Byly však provedeny zkoušky závislosti účinku na dávce pro vyhodnocení vlastností antagonistů opioidních látek u nemocných po podání heroinu nebo morfinu. Obecně je možno uvést, že při předběžném podání 50 mg naltrexonu 24 hodin před podáním 25 mg heroinu nitrožilně, je možno úplné blokovat, nebo podstatně snížit účinky opioidní látky, jak je uvedeno v publikacích Gonzalez, J. P., Brogden, R. N., Naltrexon: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988, 35: 192-213, Resnick, R. R., Valavka, J., Freedman, A. M., Thomas, M., Studies of EN-1639A (Naltrexone): A New Narcotic Antagonist, Am. J. Psychiatry, 1974, 131: 646-650.
• -·» ,:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V příkladu 1 byly provedeny náhodné slepé zkoušky s jednotlivými dávkami naltrexonu, jako kontrola bylo podáváno placebo, byla použita čtyřcestná zkřížená zkouška pro zjištění, zda je možno podáním roztoku 6,4 mg naltrexonu perorálně blokovat agonistické vlastnosti 15 mg hydrokodonu u 6 normálních zdravých žen jako dobrovolníků. Do zkoušky byly zahrnuty pouze ženy, vzhledem k tomu, že při předchozích pozorováních bylo zjištěno, že ženy jsou citlivější na agonistické účinky opioidních látek než muži. Čtyři možnosti podávání byly HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg, Vicodin ESR) a perorální roztok 3,2 mg naltrexonu, HYIR/APAP (2krát 7,5 mg) a perorální roztok 6,4 mg naltrexonu, pro srovnání tablety HYIR (2krát 750 mg Trilisate) a perorální roztok naltrexonu (placebo) a tablety HYIR/APAP (2 tablety Vicodinu ES) a perorální roztok naltrexonu (placebo). Všechny pokusy byly prováděny nalačno. Mezi jednotlivými dávkami byla ponechána doba 48 hodin k vyprchání účinku. Osoby byly náhodně rozděleny pro jednotlivé sledy pokusů. Pokusné osoby přicházely do pokusného zařízení večer před první dávkou a zůstaly v tomto zařízení až do 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly okamžitě uváděny nepříznivé účinky, příznaky, ohrožující život, abnormální laboratorní hodnoty nebo fyzické pocity a výsledky ECG. Byly také stanoveny farmakodynamické parametry včetně průměru zornic a vyplnění dotazníku, týkajícího se pociťovaných účinků.
Podávání účinných látek
Účinné látky byly podávány ve čtyřech směsích.
• · • * • · ♦ · * · • ·
Hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 3,2 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 6,4 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - srovnávací tablety pro okamžité uvolnění a místo naltrexonu perorální roztok placeba, místo hydrokodonu placebo pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a místo naltrexonu perorální roztok placeba.
Zkoumané produkty
Produkty, které byly při těchto zkouškách vyhodnocovány, zahrnují Vicodin ES (hydrokodon bitartrát 7,5 mg a acetaminophen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate (cholinmagnesiumtrisalicylát 750 mg, Purdue Frederick) pro srovnání a práškový naltrexon. Vicodin ES byl vybrán k provedení pokusu vzhledem k tomu, že bylo předpokládáno, že obsažený acetaminophen nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornice. Trilisate byl vybrán pro srovnání, protože jeho vzhled je podobný vzhledu Vicodinu ES a mimo to nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornic. Práškový naltrexon byl vybrán místo tabletových prostředků (Revia 50 mg DuPont) pro zpřesnění při přípravě roztoku pro perorální podání. Odborný pracovník vytvořil roztok pro perorální podání z práškového naltrexonu ve sterilním prostředí při použití běžných farmaceutických postupů. Pro výrobu roztoku byl použit naltrexon firmy Mallinckrodt Chemical. Jednotlivé zásobní roztoky naltrexonu byly připraveny při použití modifikovaného postupu podle publikace Tsang BK, Hoitsman, R., Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone, Anesthesiology 1995, 83: A864, méně než 60 minut před každou dávkou byl připraven zásobní roztok naltrexonu navážením 32 mg a 64 mg práškového naltrexonu. Každý z těchto podílů byl rozpuštěn v 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu v konečném • 9 9 ·/ 99
999 • 9
99 ··· *9« objemu 100 ml. Koncentrace výsledných roztoků byla 0,32 mg/ml a 0,64 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použít tentýž objem 10 ml roztoku s obsahem naltrexonu pro perorální podání při každé dávce. Placebo místo perorálně podávaného roztoku naltrexonu bylo připraveno ve stejném nosném prostředí. Mimo to byl přidán denatonium benzoát, Bitterguard jako látka s hořkou příchutí, aby bylo dosaženo podobné chuti, jakou má roztok naltrexonu.
Farmakodynamická měření
a. Průměr zornic - měření pupillometrem
Měření průměru zornic bylo prováděno pomocí kamery Polaroid CU-5 s čočkou s průměrem 75 mm a zabudovaným elektronickým bleskem při použití filmu Polacolor ER 669.12. Tento postup je bezpečným a přesným způsobem stanovení průměru zornic, srovnatelným postupem je pouze pupillometrie při použití infračerveného záření, která je však nákladnější a pracnější. Při použití fotoaparátu je možno změřit průměr zornice s přesností 0,1 mm, jak je popsáno v publikaci Czarnecki, J. S., Pilley, S. F., Thompson, H. S., The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils, Canad. J. Ophthal. 1979, 14: 297-302.
Průměr zornic byl měřen následujícím způsobem: fotoaparát byl modifikován překrytím dvou malých úseků kruhového blesku v poloze, odpovídající na ciferníku 3 až 9 hodinám, takže odraz blesku na rohovce nepřekrýval horizontální okraj zornice. Fotoaparát byl uložen před obličej pozorované osoby v rámu, vzdáleném 7,5 cm od laterálního okraje očnice tak, aby oči byly uloženy v horní části pole. Osoba byla vyzvána, aby se dívala těsně nad fotoaparát a fixovala pohled na vzdálený předmět, jehož pozorování nevyvolává akomodaci a tím se snižuje příslušný reflex, při němž by mohlo dojít ke zúžení zornice. Pak byla pořízena fotografie. Všechny fotografie byly
ΦΦ φφ » φ Φ J ► · φ φ · » φ φ
Φ· φφ φφ φφ φ ♦ ♦ φ • * φ · φ · φ · φ φ φ φ φφ ·· provedeny při stálém okolním osvětlení. Latence pohybu zornic byla taková, že blesk neovlivnil průměr zornic. K tonické konstrikci zornic působením blesku docházelo, avšak tento jev neměl dlouhé trvání a nerušil tedy další měření, prováděná v tomto pokusu, jak je popsáno v publikaci Smith, S. A., Dewhist, R. R., A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomie Neuropathy, Diabetic Medicine 1988, 3: 38-41. Po vyvolání po dobu přibližně 1 minuta v závislosti na teplotě okolí je tímto způsobem možno získat fotografii střední části obličeje pokusné osoby v poměru 1:1, přičemž zornice se nacházejí v horní části fotografie. Pak je možno změřit horizontální průměr zornic při použití jednoduchého zvětšení na síť, kalibrovanou po 0,1 mm. Pro měření průměru zornice bylo použito vždy pouze levé oko v každém měření, jehož doba byla zaznamenána do protokolu.
b. Modifikovaný dotazník na účinky látek
Byl připraven dotazník, který je modifikací dotazníku, užitého v publikaci Jasinski, D. R., Assesment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods ušed in man), Drug Addiction i (Martin, W. R., ed.), 1997: 197-258, Springer-Verlag, New York a Preson, K.
L., Jasinski, D. R., Těsta, M., Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine., Drug and Alcohol Dependence 1991, 27: 7-17, který má 22 otázek. Modifikovaný dotazník zahrnoval 10 otázek a týkal se doby 10 minut před odběrem krve. Šlo o to, získat příznaky, odpovídající účinku opioidní látky. Bylo použito následujících otázek: 1) Cítíte jakékoliv účinky podané látky?, 2) Cítíte svědění na pokožce?, 3) Cítíte se uvolněný?, 4) Cítíte se spavý?, 5) Cítíte se opilý?, 6) Cítíte se nervózní?, 7) Cítíte se plný energie?, 8) Potřebujete se vymluvit?, 9) Je vám špatně od žaludku?, 10) Točí se vám hlava? Pokusná osoba vyhodnotí každou otázku pomocí vertikální čáry na stupnici s délkou 100 mm, přičemž na •0 *0 0* • » · · · • 0 0 0 0 •00 00 00 0 • 0 0 0 0 *0 09 jednom konci je odpověď „vůbec ne“ a na druhem konci odpověď, odpovídající velmi silnému účinku v uvedeném smyslu.
Rozměr levé zornice byl měřen 30 minut před podáním účinné dávky pro zjištění základní hodnoty a pak 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání účinné dávky a současně osoba provedla hodnocení podle svrchu uvedeného modifikovaného dotazníku na pociťovaný účinek, MSDEQ rovněž po 0,15, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání dávky.
Oddělené grafy pro všech 11 výsledků, tzn. pro odpovědi na dotazník i pro průměr zornice byly vyhodnoceny ke stanovení účinné dávky naltrexonu pro kombinaci s hydrokodonem.
Vedlejší účinky byly účinky, obvykle spojené s podáváním opioidních analgetik a většinou byly hodnoceny jako mírné. Nebyly zaznamenány žádné závažné účinky, které by vyvolaly vyřazení pokusné osoby ze studie z těchto důvodů.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a 2.
Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem působením naltrexonu podle stupnice VAS. Z výsledků vyplývá, že existuje závislost účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvyšování dávky naltrexonu klesaly projevy účinku hydrokodonu při hodnocení systémem VAS. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala účinky dávky 15 mg hydrokodonu ve větším rozsahu než dávka 3,2 mg naltrexonu. Opioidní účinek hydrokodonu nebyl dávkou 6,4 mg naltrexonu úplně blokován. Na obr. 2 je znázorněna antagonizace smrštění zornice po hydrokodonu působením naltrexonu. Také v tomto případě je možno pozorovat závislosti účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvýšení dávky naltrexonu dochází k méně vyjádřenému smrštění zornice u pokusných osob, jimž bylo podáno 15 mg
9· 00
9 9
0 0 • 000 0 • · 0
00 *
• 0 0 • 0 0 • 0 0
0
9· 09 hydrokodonu. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala smrštění zornice, vyvolané podáním hydrokodonu ve větší míře než dávka
3,2 mg naltrexonu. Dávkou 6,4 mg naltrexonu však nebylo smrštění zornice po hydrokodonu úplně blokováno. K nejmenší míře smrštění zornice došlo po podání placeba. K největšímu smrštění naopak došlo při podání hydrokodonu a placeba místo naltrexonu.
Příklad 2
V tomto příkladu byla provedena náhodným způsobem zkřížená slepá zkouška pro vyhodnocení poměru perorálně podaného naltrexonu a perorálně podaného hydrokodonu, při němž by byly co nejvíce sníženy účinky opioidní látky. Pokus byl prováděn na normálních zdravých ženách. Do pokusu bylo zařazeno 21 žen, 16 z nich pokus dokončilo. Bylo zkoušeno 10 kombinací, a to HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg v tabletě, Vicodin ES), s následujícími dávkami perorálně podaného roztoku naltrexonu: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml,
4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml a placebo ve formě roztoku, mimo to byly použity pro srovnání tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu, (2krát 750 mg Trilisate), spolu s roztokem placeba místo naltrexonu. Všechny léky byly podávány na lačno. Mezi jednotlivými dávkami byl zachován interval 48 hodin pro vyprchání účinku. Pokusné osoby byly náhodně rozděleny pro pořadí jednotlivých pokusů do skupin. Pokusné osobě se dostavily do zařízení večer před první dávkou a zůstaly v něm do doby 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly zaznamenávány údaje o nepříznivých účincích, abnormálních laboratorních hodnotách, abnormálních fyzických projevech a výsledky ECG. Byly měřeny koncentrace hydrokodonu, naltrexonu a 6-beta-naltrexolu v krevní plazmě a byly vypočítány a analyzovány farmakokinetické údaje. Mimo to byly stanoveny ještě • ft ·· « · · • · ft • ftftft ftft · ft* ftft • ft ftft • ftft · • ftft ft • ftft * • ftft · ftft ftft farmakodynamické parametry na základě měření průměru zornic a výsledků modifikovaného dotazníku.
Dávkování
Při pokusech bylo použito následujících dávek jednotlivých účinných látek:
Srovnávací tablety hydrokodonu s okamžitým uvolněním nebo placebo byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo bylo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 1,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
• · • ·
999 • · · 9 * 9 9 9
9 9 · 9
9 9 9 ♦ 9 99
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 3,2 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 4,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 6,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 9,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 12,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.
Období na lačno trvalo 8 hodin před podáním dávky a 4 hodiny po ní každý den. 30 minut před podáním dávky byl odebrán vzorek krve pro stanovení hydrokodonu, naltrexonu a 6-beta-naltrexolu v plazmě, pak byl odebrán vzorek ještě po 0,5, 1, 2, 4, 6 a 9 hodinách po podání dávky. Všechny vzorky byly odebrány v době ± 2 minuty od uvedené doby. Měření farmakodynamických parametrů bylo
9ΦΦ
ΦΦ • · · • · 9 • · Φ • t φ • Φ Φ 4 · • Φ ·· • 9 * Φ • · · 9
Φ Φ 9 9 9
Φ Φ Φ Φ * Φ 99 provedeno těsně před odebráním krve, obvykle 30 minut před podáním dávky a pak v době 0,5, 1, 2, 4, 6 a 9 hodin po podání dávky.
Bezprostředně před obdobím pro podání dávek bylo připraveno 8 zásobních roztoků naltrexonu tak, že bylo naváženo 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 a 128 mg práškového naltrexonu. Každý z uvedených podílů byl rozpuštěn ve směsi 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu. Výsledných 100 ml roztoku obsahovalo naltrexon v množství 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96, 1,28 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použitý téhož objemu 10 ml roztoku naltrexonu při podání každé dávky. Roztok placeba místo naltrexonu byl připraven ve stejném nosném prostředí za přidání práškového prostředku Bitterguard k dosažení podobné chuti, jakou má účinná látka.
Měření farmakodynamických údajů
Farmakodynamická měření v příkladu 2 byla prováděna stejným způsobem jako svrchu v příkladu 1.
Na obr. 3 a 4 jsou znázorněny výsledky, pokud jde o účinek použitých dávek podle systému VAS a o průměr zornic v průběhu času. Obecně je možno uvést, že jednotlivá dávka směsi hydrokodonu pro okamžité podání s acetaminophenem, HYIR/APAP se zvyšujícími se dávkami naltrexonu v rozmezí 0 až 12,8 mg měla za následek celkové snížení účinku opioidní látky včetně smrštění zornice. Na obr.
a 6 jsou znázorněny odpovídající maximální výsledky pro účinek v systému VAS při ± 95 % Cl a pro minimální průměr zornice ± 95 % Cl pro logaritmus každé dávky naltrexonu. Z výkresů je zřejmá závislost odpovědi na dávce, která je vyšší v případě průměru zornice než v případě ostatních účinků.
00
0 0 0 • 0 0 · • · · 0
0 0 0
00 • 0
00* ·· 0 0 • · ·
Z výsledků je zřejmé, že již při použití 0,4 mg naltrexonu dochází ke snížení farmakologických účinků použité dávky hydrokodonu.
Přibližně 0,4 mg naltrexonu však antagonizuje 15 mg hydrokodonu jen v malé míře. Při dávkách naltrexonu vyšších než 0,4 mg se stále snižuje účinek podané dávky hydrokodonu.
Nepříznivé vedlejší účinky byly obdobné jako obvykle při podání opioidních látek a většinou byly hodnoceny jako mírné. Celkem 5 žen z 21 přerušilo pokus. 3 z nich pokus přerušily pro nepříznivé účinky. Přitom u 2 z těchto osob nebyly tyto účinky hodnoceny jako závažné.
U jedné ženy se vyvinula anémie, hodnocená jako závažná a vyžadující léčení podáváním železa. U jiných 2 žen došlo k přerušení pokusu z toho důvodu, že podle ošetřujícího lékaře byly zjištěny další informace, které nedovolovaly pokračování pokusu.
Obecně je možno uvést, že při podání jednotlivé dávky 15 mg hydrokodonu s okamžitým uvolněním se zvyšujícími se dávkami naltrexonu ve formě roztoku pro perorální podání v rozmezí dávek 0 až
12,8 mg dochází k celkovému snížení účinků opioidních látek a ke zvětšení průměru zornice.
Příklad 3
Příklad 3 popisuje pokus, při němž se vyhodnocuje důsledek odnětí účinné látky u dobrovolníků, závislých na morfinu, jimž byl podán hydrokodon ve formě tablet s okamžitým uvolněním a naltrexon v roztoku pro perorální podání. Šlo o jednoduchou slepou zkoušku s podáním jednotlivé dávky nebo placeba při zvyšující se dávce naltrexonu u osob, fyzicky závislých na opioidních látkách. Do pokusu bylo zařazeno 5 osob, závislých na opioidních látkách podle stanovení při podání prostředku Narcan. Byly rovněž stanoveny indexy závažnosti závislosti a další parametry. Osoby v současné době •v 44 • 4 4 · • · · · • · 444
4 4 ·* 44 • · · • 4 4
4 4 4
4 4
4« nebyly léčeny na svou závislost a léčení nevyhledávaly. Aby bylo možno vyhodnotit vyvolané abstinenční příznaky po současném podání hydrokodonu s okamžitým uvolněním a naltrexonu, byla zvolena dávka 30 mg hydrokodonu pro okamžité uvolnění. Jde o dávku, která se běžně podává u nemocných na začátku léčení opioidními látkami. Relativní analgetická účinnost hydrokodonu je podobná účinnosti oxykodonu a při perorálním podání má přibližně dvojnásobný účinek než morfin.
Průběh pokusu
Pokusným osobám byly podány následující kombinace: Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab 3x10 mg) a současně zvyšující se dávky naltrexonu v roztoku pro perorální podání, byly použity dávky 0,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg a 2,0 mg.
Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab 3x10 mg) a perorálně podávaný roztok placeba místo naltrexonu. Roztok placeba i roztoky naltrexonu byly připravovány stejně jako v příkladech 1 a 2.
Pokusné osoby byly stabilizovány po dobu pěti dnů podáváním 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově v pravidelných intervalech denně v 6 a 10 hodin dopoledne a ve 4 a 10 hodin odpoledne. Použitá dávka 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově je ekvivalentní perorální dávce 30 mg hydrokodonu. Pokusné dávky byly podávány po stabilizaci v 10 hodin dopoledne a osoby byly pozorovány následujících 6 hodin. V případě, že se do 6 hodin nedostavily abstinenční příznaky, byla ve 4 hodiny odpoledně podána dávka 15 mg morfinsulfátu. Osoby pak byly stabilizovány 48 hodin před následujícím podáním účinných látek. Po podání každé dávky 1 až 4 v případě, že nedošlo ke vzniku ··· · ♦ ··· ··· ·· · · · · · · abstinenčních příznaků, byla pokusným osobám podána od další dávky následující kombinace ve vzestupném pořadí:
Kombinace č. 1: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku placeba místo naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 2: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 0,25 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 3: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly '*** podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 0,5 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 4: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 1,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Kombinace č. 5: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 2,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.
Krevní vzorky byly odebrány 0,5 hodin před podáním kombinace, a 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání kombinace. Průměry zornic byly měřeny pupilometrem Pupilscan a zaznamenány v mm, zaokrouhleno na nejbiižší milimetr. Mezi jednotlivými pokusy byla zachována doba 48 hodin. 4 osoby pokus ukončily, 1 osoba byla z pokusu vyřazena. Jako účinek naltrexonu bylo možno pozorovat lehké abstinenční příznaky po podání dávky 1 a 2 mg.
• · ···· ···· • · ·· ······ ·· · • · · · · ···· ··· ··· ·· · · ·· ··
Provádění pokusů bylo poněkud pozměněno a na dalším pokusu se účastnilo 12 pokusných osob, pokus byl proveden stejným způsobem jako svrchu, s tím rozdílem, že bylo použito vyššího podílu naltrexonu. V tomto případě byly použity dávky naltrexonu 0, 1, 2, 4 a mg. Pokus ukončilo 8 osob, 4 osoby byly z pokusu vyřazeny.
U každé osoby byly sledovány obvyklé parametry a mimo to abstinenční příznaky po odnětí opioidní látky. Šlo o slzení, zívání, rýmu, pocení, třes, zvracení, husí kůži, rozšíření zornic, podrážděnost a neklid. Mimo to v některých případech docházelo ke změnám teploty, bolestech v kloubech, kostech nebo svalech, k břišním křečím, nucení na zvracení apod.
Aby bylo možno měřit subjektivní účinek kombinace uvedených látek, byly připraveny dotazníky, obdobné jako v příkladu 1. Jednotlivé osoby hodnotily následující parametry: přijatelnost kombinace, schopnost zjistit účinek kombinace, pocení, neklid, třes, slzení, husí kůže, podráždění žaludku, překrvení nosní sliznice, spavost, pocity chladu, pocity horka, bolesti ve svalech, pocit napětí nebo relaxace, zmatenost, pocity strachu, podrážděnost, nutnost se vymluvit, pocit nemoci a další pocity, odpovídající abstinenčním příznakům. Osoby byly také pozorovány ke zjištění následujících příznaků: zívání, protahování, uvolnění, překrvení nosní sliznice a podrážděnost. Mimo to byl sledován krevní tlak, srdeční frekvence, dýchací frekvence, průměr zornic a tělesná teplota.
Údaje od pěti pokusných osob budou dále shrnuty. Na obr. 7A až 7C jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení subjektivního vnímání účinků hydrokodonu z dotazníku jako funkce času po podání a jako funkce dávky naltrexonu. Na obr. 7A je znázorněna schopnost pokusných osob cítit účinek hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 7B a 7C je znázorněna příjemná nebo nepříjemná • · · · · subjektivní zkušenost pokusných osob po podání hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu.
Na obr. 8A a 8B jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení účinku hydrokodonu pokusnými osobami jako funkce času po podání a jako funkce použitých dávek naltrexonu. Na obr. 8A je znázorněna přítomnost abstinenčních příznaků po podání různých dávek naltrexonu. Na obr. 8B je znázorněn subjektivní výskyt nepříjemných příznaků po použití různých dávek naltrexonu. Na obr. 9A je znázorněn vliv hydrokodonu na průměr zornic v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 9B je znázorněn rozsah abstinenčních účinků po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu z hlediska pozorovatele.
Na obr. 10A až 10C jsou uvedeny plochy pod křivkami z obr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu při 95% mezích spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 10A je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu nemizí schopnost pokusné osoby vnímat účinek hydrokodonu. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná pro každou dávku naltrexonu zcela leží v rozmezí 95% mezí spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu. Na obr. 10 B je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro příznivou zkušenost pokusných osob na podání hydrokodonu v závislosti na dávce naltrexonu. Je zřejmé, že příznivá zkušenost se snižuje od dávky, vyšší než 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) klesla pod 95% meze spolehlivosti pro podání placeba místo naltrexonu a přibližně 1 mg naltrexonu. Na obr. 10C je zřejmé, že nepříjemné subjektivní pocity se zvyšují od dávky 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin)
se v tomto případě zvýšila nad meze spolehlivosti 95 % pro placebo místo naltrexonu a pro 1 mg naltrexonu.
Na obr. 11A až 11C jsou znázorněny plochy pod křivkami z obr. 8A, 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce použité dávky naltrexonu a znázorněny jsou také 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 11A je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro zkušenost po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různého množství naltrexonu. Je zřejmé, že při dávkách naltrexonu vyšších než přibližně 0,75 mg dochází ke subjektivnímu pocitu nemoci. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná na obr. 8A pro jednotlivé dávky naltrexonu se zvýšila nad 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu při přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11B jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin) pro pocity nemoci v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 11B je zřejmé, že dávky naltrexonu, vyšší než přibližně 0,75 mg mají za následek subjektivní pocity nemoci. Experimentálně stanovené hodnoty AUC (0 až 6 hodin) z obr. 8B pro každou dávku naltrexonu se zvyšují nad 95% meze spolehlivosti v případě odpovědi na placebo místo naltrexonu pro dávku přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11C jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin pro experimentálně stanovené změny průměru zornic v závislosti na dávce naltrexonu. Z obr. 11C je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu není zcela potlačen účinek hydrokodonu ve smyslu zúžení zornice. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin), pozorovaná na obr. 9A pro jednotlivé dávky naltrexonu leží zcela v rozmezí 95% mezí spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu.
Uvedené klinické zkoušky prokazují, že nástup účinku hydrokodonu v kombinaci s naltrexonem nastává v době kratší než 0,5 • · · · · · • ·
hodiny, vrcholí v době 0,5 až 1 hodina a pak se značně snižuje v průběhu 3 až 4 hodin. Je možno pozorovat poměrně plochou křivku závislosti účinku na dávce. Při přidávání naltrexonu došlo ke snížení příjemných subjektivních pocitů po hydrokodonu a zvýšení výskytu nepříjemných pocitů, zejména pocitů nevolnosti a abstinenčních příznaků z odnětí hydrokodonu. Tyto zkušenosti byly vysloveně nepříjemné.
Vynález byl popsán v souvislosti s řadou svých výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno provést ještě řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.

Claims (21)

1. Léková forma pro perorální podání, vyznačující se t í m, že obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství antagonisty opioidních látek, přičemž při zvoleném poměru antagonisty opioidních látek k opioidní látce, je kombinace analgetický účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání obvyklých dávek nebo vyšších než obvykle předepisovaných dávek opioidní látky.
2. Léková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že množství antagonisty v lékové formě vyvolává nepříjemné pocity u fyzicky závislých osob po podání dva až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
3. Léková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu inertní farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
4. Léková forma podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m, že dále obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování účinné látky, takže léková forma je určena pro podávání dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
5. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon a jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,03:1 až 0,27:1.
6. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon a jako • · · · · • · • · antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je 0,05:1 až 0,20:1.
7. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se opioidní látka nebo analgetikum volí ze skupiny morfin, hydromorfin, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek a antagonista opioidních látek se volí ze skupiny naltrexon, naloxon, nalmephen, ciclazocin, levallorphan a směsi těchto látek.
8. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon.
9. Léková forma podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptorů NMDA, látky, blokující intracelulární důsledky aktivace receptorů NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
10. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4 a 9, vyznačující se tím, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1.
• 4 ;:
« · · · ·
11. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4 a 9, vyznačující se tím, že jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1.
12. Způsob prevence perorálního zneužití lékové formy s obsahem opioidní látky pro perorální podání, vyznačující se tím, že se připraví léková forma pro perorální podání, která obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství antagonisty opioidních látek, přičemž při zvoleném poměru antagonisty opioidních látek k opioidní látce, je kombinace analgeticky účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání obvyklých dávek nebo vyšších než obvykle předepisovaných dávek opioidní látky.
13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j i c i se t i m, že množství antagonisty v lékové formě vyvolává nepříjemné účinky u fyzicky závislých osob po podání dvojnásobku až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
14. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako opioidní látka podává hydrokodon a jako antagonista naltrexon.
« · · « tr « · • · 4 4 * · · • ♦ · · · · · · · • · · · ♦ ·
9 9 4 · 4 ·
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se podává kombinace naltrexonu a hydrokodonu při hmotnostním poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1.
16. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává kombinace naltrexonu a hydrokodonu při hmotnostním poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1.
17. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že se opioidní látka nebo analgetikum volí ze skupiny morfin, hydromorfin, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek a antagonista opioidních látek se volí ze skupiny naltrexon, naloxon, nalmephen, ciclazocin, levallorphan a směsi těchto látek.
18. Způsob podle nároků 12 až 17, v y z n a č u j i c i se t i m, že léková forma dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptoru NMDA, látky, blokující intracelulární důsledky aktivace receptoru NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
19. Způsob podle nároků 12 až 18, v y z n a č u j i c i se t i m, že se léková forma připraví při použití nosiče pro zpomalené uvolnění účinné látky, takže se léková forma podává dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
20. Způsob podle některého z nároků 12 a 17 až 19, vyznačující se tím, že léková forma jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, • · i;
·© · ©
« · · · kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1
21. Způsob podle některého z nároků 12 a 17 až 19, vyznačující se tím, že léková forma jako antagonistů opioidních látek obsahuje naltrexon a jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu a oxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfinu při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1
CZ20002358A 1997-12-22 1998-12-22 Léková forma pro perorální podání CZ299283B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6848097P 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002358A3 true CZ20002358A3 (cs) 2000-11-15
CZ299283B6 CZ299283B6 (cs) 2008-06-04

Family

ID=22082853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002358A CZ299283B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-22 Léková forma pro perorální podání

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6277384B1 (cs)
EP (3) EP2266564B1 (cs)
JP (5) JP2001526228A (cs)
KR (1) KR100417489B1 (cs)
CN (1) CN1234362C (cs)
AT (1) ATE323491T1 (cs)
AU (2) AU773642C (cs)
BR (1) BR9813827A (cs)
CA (1) CA2314893C (cs)
CY (4) CY1106099T1 (cs)
CZ (1) CZ299283B6 (cs)
DE (1) DE69834268T2 (cs)
DK (3) DK1685839T3 (cs)
ES (3) ES2412409T3 (cs)
HK (2) HK1031692A1 (cs)
HU (2) HU226730B1 (cs)
IL (2) IL136804A (cs)
LU (1) LU92292I2 (cs)
ME (1) ME00527B (cs)
NO (1) NO321625B1 (cs)
NZ (2) NZ505193A (cs)
PL (1) PL193273B1 (cs)
PT (3) PT2266564E (cs)
RS (1) RS50070B (cs)
RU (1) RU2241458C2 (cs)
SI (3) SI2266564T1 (cs)
TR (1) TR200001942T2 (cs)
UA (1) UA55507C2 (cs)
WO (1) WO1999032119A1 (cs)

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103258A (en) * 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US20030211157A1 (en) * 1996-05-06 2003-11-13 Simon David Lew Semi-sol delivery blend for water soluble molecules
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
TR200001942T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
US8524277B2 (en) * 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
PT1623703E (pt) 1999-10-29 2012-01-09 Euro Celtique Sa Formulações de hidrocodona de libertação controlada
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
MXPA02007686A (es) * 2000-02-08 2003-03-27 Euro Celtique Sa Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides..
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6458384B2 (en) 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
AU5956001A (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
CA2408106A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
US20020013331A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
AU2002239427A1 (en) * 2000-10-30 2002-06-03 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
EP2283829A1 (en) 2000-10-30 2011-02-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US7034036B2 (en) * 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
US20110104214A1 (en) * 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
ITMI20010907A1 (it) * 2001-05-02 2002-11-02 Valpharma Sa Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
JP2005515960A (ja) * 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
AU2015210453C1 (en) * 2001-05-11 2019-05-23 Mundipharma Pty Limited Abuse Resistant Controlled Release Opioid Dosage Form
AU2013270469C1 (en) * 2001-05-11 2019-05-23 Mundipharma Pty Limited Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form
AU2012200034B2 (en) * 2001-05-11 2013-09-12 Mundipharma Pty Limited Abuse-Resistant Controlled-Release Opioid Dosage Form
US7125561B2 (en) 2001-05-22 2006-10-24 Euro-Celtique S.A. Compartmentalized dosage form
EP1404323B1 (en) 2001-06-05 2009-10-28 The University of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression
WO2003002100A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
JP2005502619A (ja) * 2001-07-02 2005-01-27 オメロス コーポレイション オピオイドレセプター様レセプター1アゴニストと交替でオピオイドレセプターアゴニストを投与することを含む、痛覚脱失を生成するための方法
DK1404331T3 (da) * 2001-07-06 2008-01-28 Penwest Pharmaceuticals Co Sustained release-formuleringer af oxymorphon
WO2003004030A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
CA2457361C (en) * 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
DE10142996A1 (de) * 2001-09-01 2003-03-27 Paz Arzneimittelentwicklung Verwendung von Wirkstoffen mit mu-Opioid-Rezeptor agonistischer Wirkung als Kombinationsarzneimittel zur Krebsbehandlung
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
DK1436012T3 (en) * 2001-10-18 2018-01-22 Nektar Therapeutics Polymer Conjugates of Opioid Antagonists
JP2005508372A (ja) * 2001-11-02 2005-03-31 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 薬剤組成物
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
JP2005518411A (ja) * 2002-01-16 2005-06-23 エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法
DE60325020D1 (de) * 2002-02-19 2009-01-15 Adcock Ingram Ltd Pharmazeutische kombinationen aus meloxicam, codein phosphat und paracetamol
ES2616981T3 (es) * 2002-03-14 2017-06-15 Euro-Celtique S.A. Composiciones de hidrocloruro de naltrexona
US7790215B2 (en) * 2002-03-26 2010-09-07 Purdue Pharma Lp Sustained-release gel coated compositions
PT2425824T (pt) * 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
US20030199496A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-23 Simon David Lew Pharmaceutical compositions containing alpha3beta4 nicotinic receptor antagonists and methods of their use
US20060073102A1 (en) * 2002-05-13 2006-04-06 Huaihung Kao D Abuse-resistant opioid solid dosage form
JP4694207B2 (ja) 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
DK1894562T3 (da) * 2002-08-15 2011-03-28 Euro Celtique Sa Farmaceutiske sammensætninger omfattende en opioidantagonist
US20040126323A1 (en) * 2002-08-20 2004-07-01 Ihor Shevchuk Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-base form of an adverse agent
US20040109886A1 (en) * 2002-08-27 2004-06-10 Larry Rigby Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US20040235563A1 (en) * 2003-02-26 2004-11-25 Blackburn Christopher W. Game update service in a service-oriented gaming network environment
ATE454169T1 (de) * 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
ES2528631T3 (es) * 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
AU2004232370B2 (en) * 2003-04-21 2009-12-10 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US8778382B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8906413B2 (en) * 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
EP2298303A1 (en) * 2003-09-25 2011-03-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
AU2004277898B2 (en) * 2003-09-25 2009-04-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050074493A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Mehta Atul M. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
EP1680143A2 (en) * 2003-10-15 2006-07-19 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
US20050101621A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Richard Lipsky Method for rapid detoxification of addiction
ES2447547T3 (es) * 2004-02-23 2014-03-12 Euro-Celtique S.A. Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso
RS50817B (sr) 2004-03-30 2010-08-31 Euro-Celtique S.A. Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom
US7404970B2 (en) * 2004-04-13 2008-07-29 Konec, Inc. Pain relief composition, method to form same, and method to use same
US20050251442A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-10 Joseph Ficalora Consumer incentive system and business method
CA2576232C (en) * 2004-05-14 2009-10-27 Green Cross Corp. Neuroprotective properties of dextrorotatory morphinans
US20050271594A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
HUE037643T2 (hu) * 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
CA2581002C (en) * 2004-10-15 2012-01-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Less abusable pharmaceutical preparations
GB2423928B (en) * 2004-11-16 2008-04-09 Efflux Technology Inc Methods and compositions for treating pain
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
EP2319499A1 (en) * 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US9662390B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
PT1933833E (pt) * 2005-09-02 2011-07-08 Theravida Inc Terapia para o tratamento da bexiga superactiva
US20100210732A1 (en) * 2005-11-02 2010-08-19 Najib Babul Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
AU2006326377B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-07 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE202006018609U1 (de) * 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
EP1897544A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-12 Holger Lars Hermann Opioid agonist and antagonist combinations
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
KR20090086627A (ko) * 2006-12-05 2009-08-13 노이로제스엑스, 인코포레이티드 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법
AU2007333105A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Kempharm, Inc. Non-standard amino acid conjugates of amphetamine and processes for making and using the same
US20080146549A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Coleman Peter R Accelerated opiate dependence detoxification process
BRPI0807157A2 (pt) * 2007-02-08 2014-04-29 Kempharm Inc Pró-farmacos hidrófilos polares de anfetamina e outros estimulantes e processos para fabricação e uso dos mesmos
ES2384481T3 (es) * 2007-02-12 2012-07-05 Dmi Biosciences, Inc. Tratamiento de la eyaculación precoz y la disfunción eréctil co-morbidas
US20080261991A1 (en) 2007-02-12 2008-10-23 Dmi Biosciences, Inc. Reducing Side Effects of Tramadol
US20080199407A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Slater Kenneth C Drug Detoxification Protocol Using Microdosing
CA2682129A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms and uses thereof
EP2139890B1 (en) 2007-03-29 2014-06-25 Wyeth LLC Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2008121348A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US20080241121A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Daniela Salvemini Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain
US20100086543A1 (en) * 2007-04-02 2010-04-08 Saint Louis University Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
ES2692437T3 (es) 2007-08-13 2018-12-03 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación
DK2197429T3 (en) 2007-09-03 2016-05-30 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
DE102007000521A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Renate Conrad Hustenpräparat
US8748448B2 (en) 2007-10-18 2014-06-10 Aiko Biotechnology Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist
JP2011500686A (ja) * 2007-10-18 2011-01-06 アイコ バイオテクノロジー オピオイドと中性アンタゴニストを用いる組合せ鎮痛剤
WO2009059307A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Washington University In St. Louis Compositions and methods for treating pruritus
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド 薬学的組成物
US7841151B2 (en) * 2008-01-15 2010-11-30 The Matworks Company, LLC Edge-molding system for floor coverings
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009151687A2 (en) 2008-03-12 2009-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
US8685995B2 (en) 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
WO2010036401A1 (en) * 2008-05-01 2010-04-01 The Regents Of The University Of California Methods and compositions using selective delta opioid receptor-1 agonists, delta opioid receptor-2 antagonists, and/or mu opioid receptor antagonists for treatment of substance-related disorders
CN105833420A (zh) * 2008-06-23 2016-08-10 生物递送科学国际公司 多向粘膜给药装置及使用方法
EP2317991B1 (en) * 2008-07-07 2017-05-03 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US8163731B2 (en) 2008-08-20 2012-04-24 Rhodes Technologies Method and dosage regimens for eliminating a chemical substance in blood
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2010039861A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
HUE047438T2 (hu) * 2008-10-30 2020-04-28 Gruenenthal Gmbh Új és potens tapentadol dózisformák
WO2010054321A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 The Regents Of The University Of Michigan Methods of treating autoimmune disorders and/or inflammatory disorders
MX2011006173A (es) * 2008-12-12 2011-09-01 Paladin Labs Inc Formulaciones de drogas narcoticas con disminuido potencial de abuso.
WO2010069050A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Labopharm Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
JP5886632B2 (ja) 2009-03-10 2016-03-16 ユーロ−セルティーク エス.エイ. オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物
US20100256175A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Bommannan D Bommi Treatment for drug addiction
US20100286600A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Bommannan D Bommi Transdermal patch device
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
RU2012112552A (ru) * 2009-08-31 2013-10-10 Дипомед, Инк. Удерживаемые в желудке фармацевтические композиции для немедленного и продленного высвобождения ацетаминофена
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
CN102917699A (zh) 2009-10-13 2013-02-06 密执安大学评议会 树枝状聚合物组合物和合成方法
US8912323B2 (en) 2009-10-30 2014-12-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional small molecules
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
AR083150A1 (es) 2010-05-10 2013-02-06 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
BR112012028788A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa fabricação de grânulos sem ativos
EP2826469A1 (en) 2010-12-22 2015-01-21 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
EP2706997B1 (en) 2011-05-10 2019-03-27 TheraVida, Inc. Combinations of solifenacin and pilocarpine for the treatment of overactive bladder
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
WO2012166998A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 QRxPharma Ltd. Compositions for sequential administration of opioid receptor agonists
WO2013003845A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
US8957024B2 (en) 2011-07-27 2015-02-17 Washington University Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus
AU2012296346A1 (en) 2011-08-18 2014-04-03 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
WO2013085718A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional small molecules
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
CN110101702A (zh) 2012-04-17 2019-08-09 普渡制药公司 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
EP2953618B1 (en) 2013-02-05 2020-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014244152A1 (en) * 2013-03-13 2015-10-01 Allodynic Therapeutics, Llc Compositions to reduce pain comprising an opioid/toll-like receptor 4 antagonist, dextro enantiomers thereof, and methods of use therefor
MX2015013231A (es) 2013-03-15 2016-06-07 Inspirion Delivery Technologies Llc Composiciones que disuaden el abuso y metodos de utilizacion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
AU2014361813A1 (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Ralph ANKENMAN Compositions and methods for treating dysregulated systems
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA3195252A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)
US9421793B2 (en) 2014-06-26 2016-08-23 Cellresin Technologies, Llc Electrostatic printing of cyclodextrin compositions
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CN107249327A (zh) 2014-10-17 2017-10-13 萨利克斯药品公司 使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
KR20170132325A (ko) 2015-04-02 2017-12-01 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 뮤 오피오이드 수용체 길항제 및 오피오이드 제제의 조합 제형
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
MX2018008694A (es) 2016-01-20 2019-05-15 Theravida Inc Metodos y composiciones para tratar la hiperhidrosis.
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US10839572B2 (en) * 2016-03-10 2020-11-17 FlyInside, Inc. Contextual virtual reality interaction
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US20180147201A1 (en) 2016-10-31 2018-05-31 Allodynic Therapeutics, Llc Combinations of opioid/tlr4 antagonists and acetaminophen for use in the treatment of emotional pain and insomnia
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020227134A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Method for treating opioid use disorder
US11504332B2 (en) 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) * 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (cs) * 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (cs) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
FR2183546B1 (cs) 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4126684A (en) 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) * 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
DE3169157D1 (en) 1980-04-17 1985-04-11 Lucas Ind Plc A hydraulic system for applying brakes on opposite sides of a vehicle either independently or simultaneously
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4668685A (en) 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) * 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
WO1987001282A2 (en) 1985-09-06 1987-03-12 Key Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for providing sustained opioid antagonism
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4722928A (en) * 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ES2058111T3 (es) 1986-06-10 1994-11-01 Euro Celtique Sa Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
GB9117361D0 (en) 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
SG80535A1 (en) * 1991-09-06 2001-05-22 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
DE69334237D1 (de) 1992-06-22 2008-09-25 State Of Oregon Through Oregon Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
WO1994006426A1 (en) 1992-09-21 1994-03-31 Qin Bo Yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US20010006967A1 (en) * 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
NZ260883A (en) 1993-07-01 1997-06-24 Euro Celtique Sa Oral sustained-release medicaments containing morphine
IL109944A (en) * 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
IT1274026B (it) * 1994-03-01 1997-07-14 Acraf Composizione antitosse
US5550184A (en) 1994-03-04 1996-08-27 E. I. Du Pont De Nemours & Company Hydrolyzed silane emulsions and their use as surface coatings
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
AUPM814994A0 (en) * 1994-09-14 1994-10-06 Sterling Winthrop Inc. Codeine-containing formulations
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5866154A (en) 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6103734A (en) 1994-11-04 2000-08-15 Legarda Ibanez; Juan Jose Drug combination as a medicament to suppress the dependence of individuals to opiates
WO1996019233A2 (en) 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5692500A (en) 1995-01-09 1997-12-02 Gaston-Johansson; Fannie Pain measurement and recording tool and method
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1156961A (zh) 1995-06-09 1997-08-13 欧罗赛铁克股份有限公司 产生长效局部麻醉的制剂和方法
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN603895A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
EP0874828A4 (en) 1995-12-06 1999-09-01 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT COMPOSITIONS
JP3601898B2 (ja) * 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
AU2059297A (en) 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
HU224964B1 (en) 1997-02-14 2006-04-28 Goedecke Ag Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6207142B1 (en) 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
CA2270975C (en) 1997-07-02 2003-04-01 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
WO1999005960A1 (en) 1997-07-30 1999-02-11 Universite De Montreal Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
TR200001942T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
HUP0101954A3 (en) 1998-03-27 2002-09-30 Upjohn Co Use of cabergoline in the production of pharmaceutical compositions for the treatment of restless legs syndrome
DE19857766A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
SE9803760D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
DE19901085C2 (de) 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps
US6194382B1 (en) * 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US20030178031A1 (en) 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6258042B1 (en) 1999-09-17 2001-07-10 James S. Factor Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain
PT1225897E (pt) 1999-11-01 2005-01-31 John Rhodes Composicao para o tratamento da obstipacao e do sindroma do intestino irritavel
AU784541B2 (en) 1999-11-29 2006-04-27 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
MXPA02007686A (es) * 2000-02-08 2003-03-27 Euro Celtique Sa Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides..
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
EP1263438B1 (en) 2000-03-15 2006-05-17 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
AU5956001A (en) 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
CA2408106A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
US7223421B2 (en) 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6365705B1 (en) * 2000-10-30 2002-04-02 Eastman Kodak Company Spiro-ammonium ionomer carboxylates
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
CA2444053C (en) 2001-04-19 2008-06-17 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
JP2005515960A (ja) 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DE10131113A1 (de) 2001-06-28 2003-01-23 Siemens Linear Motor Systems G Rotations-Elektromotor
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
CA2457361C (en) * 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
CA2455420A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
MXPA04001208A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Composiciones y metodos para evitar el abuso de los opioides.
JP4452004B2 (ja) * 2001-08-09 2010-04-21 セイコーエプソン株式会社 転写シート
US20050049475A1 (en) 2001-09-06 2005-03-03 Hans Gregersen Method and apparatus for stimulating a bodily hollow system and method and apparatus for measuring reactions to stimuli of such system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US20030092759A1 (en) 2001-09-24 2003-05-15 Abuzzahab Faruk S. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
ES2397376T3 (es) 2002-03-06 2013-03-06 Euro-Celtique S.A. Escala analógica para medir el dolor
ES2616981T3 (es) 2002-03-14 2017-06-15 Euro-Celtique S.A. Composiciones de hidrocloruro de naltrexona
PT2425824T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
JP4694207B2 (ja) 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
RU2222260C1 (ru) 2002-07-08 2004-01-27 Сибирский государственный медицинский университет Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
CN100500130C (zh) 2003-01-23 2009-06-17 株式会社太平洋 缓释制剂及其制备方法
ES2528631T3 (es) 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US7700626B2 (en) 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
EP2319499A1 (en) 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
US20070092576A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20070185145A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US20090312358A1 (en) 2006-03-22 2009-12-17 Trustees Of Boston University Method for management of diarrhea
WO2007123865A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Smith Jill P Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists
DE202006018609U1 (de) 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2042176A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
EP2317991B1 (en) 2008-07-07 2017-05-03 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
JP5886632B2 (ja) 2009-03-10 2016-03-16 ユーロ−セルティーク エス.エイ. オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物
SG187678A1 (en) 2010-08-13 2013-03-28 Euro Celtique Sa Use of binders for manufacturing storage stable formulations

Also Published As

Publication number Publication date
SI2266564T1 (sl) 2013-07-31
LU92292I2 (fr) 2013-12-09
NO321625B1 (no) 2006-06-12
EP1041987B1 (en) 2006-04-19
AU2009202152B2 (en) 2012-05-31
EP1685839B1 (en) 2013-04-10
US6475494B2 (en) 2002-11-05
CY1114066T1 (el) 2016-07-27
EP1041987A4 (en) 2002-03-13
EP2266564A1 (en) 2010-12-29
SI1685839T1 (sl) 2013-08-30
JP2014141508A (ja) 2014-08-07
US20100291203A1 (en) 2010-11-18
CY1114011T1 (el) 2016-07-27
UA55507C2 (uk) 2003-04-15
BR9813827A (pt) 2000-10-10
DE69834268T2 (de) 2007-04-12
US6277384B1 (en) 2001-08-21
KR100417489B1 (ko) 2004-02-05
CY1106099T1 (el) 2011-06-08
CA2314893C (en) 2005-09-13
US8673355B2 (en) 2014-03-18
US20120165359A1 (en) 2012-06-28
TR200001942T2 (tr) 2000-11-21
ES2415876T3 (es) 2013-07-29
AU773642B2 (en) 2004-05-27
CY2013038I1 (el) 2017-06-28
DE69834268D1 (de) 2006-05-24
US20080292694A1 (en) 2008-11-27
US20020013301A1 (en) 2002-01-31
HK1031692A1 (en) 2001-06-22
ES2412409T3 (es) 2013-07-11
US20160051539A1 (en) 2016-02-25
ME00527B (me) 2011-10-10
WO1999032119A1 (en) 1999-07-01
DK1685839T3 (da) 2013-06-24
DK2266564T3 (da) 2013-06-03
ATE323491T1 (de) 2006-05-15
RS50070B (sr) 2009-01-22
US20030031712A1 (en) 2003-02-13
NO20003277D0 (no) 2000-06-22
US7419686B2 (en) 2008-09-02
NZ505193A (en) 2003-03-28
PT1041987E (pt) 2006-07-31
US7172767B2 (en) 2007-02-06
US8105631B2 (en) 2012-01-31
HU1500214D0 (hu) 2002-03-28
CA2314893A1 (en) 1999-07-01
NO20003277L (no) 2000-08-21
PT2266564E (pt) 2013-06-20
PL193273B1 (pl) 2007-01-31
CZ299283B6 (cs) 2008-06-04
NZ524282A (en) 2004-07-30
AU773642C (en) 2006-04-06
US9205082B2 (en) 2015-12-08
US20150025101A1 (en) 2015-01-22
US20140200236A1 (en) 2014-07-17
HK1095518A1 (en) 2007-05-11
EP2266564B1 (en) 2013-03-13
RU2241458C2 (ru) 2004-12-10
US8932630B1 (en) 2015-01-13
AU2009202152A1 (en) 2009-06-25
KR20010033386A (ko) 2001-04-25
CN1234362C (zh) 2006-01-04
US20070122348A1 (en) 2007-05-31
JP2010280681A (ja) 2010-12-16
US7749542B2 (en) 2010-07-06
US6696066B2 (en) 2004-02-24
PL342429A1 (en) 2001-06-04
PT1685839E (pt) 2013-07-08
AU2008499A (en) 1999-07-12
SI1041987T1 (sl) 2006-10-31
DK1041987T3 (da) 2006-08-21
IL180014A (en) 2011-10-31
YU39400A (sh) 2003-02-28
CN1303287A (zh) 2001-07-11
HUP0102658A3 (en) 2002-12-28
IL136804A (en) 2007-05-15
HU226730B1 (en) 2009-08-28
HUP0102658A2 (hu) 2002-03-28
JP2001526228A (ja) 2001-12-18
ES2264226T3 (es) 2006-12-16
EP1685839B8 (en) 2013-06-26
IL180014A0 (en) 2007-05-15
EP1685839A1 (en) 2006-08-02
US20040086561A1 (en) 2004-05-06
EP1041987A1 (en) 2000-10-11
JP2013151541A (ja) 2013-08-08
JP2005247859A (ja) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8932630B1 (en) Opioid agonist/antagonist combinations
US8822487B2 (en) Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
AU2004205244B2 (en) Opioid Agonist/Antagonist Combinations
MXPA00006259A (en) Opioid agonist/antagonist combinations
CZ20002359A3 (cs) Způsob snížení schopnosti opioidního analgetika vyvolat závislost

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181222