HU226730B1

HU226730B1 - Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrextone

Info

Publication number: HU226730B1
Application number: HU0102658A
Authority: HU
Inventors: Robert F Kaiko; Robert D Colucci
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2009-08-28
Also published as: AU2009202152B2; CA2314893A1; EP1041987A1; ME00527B; JP2005247859A; AU2008499A; HUP0102658A3; US20040086561A1; JP2001526228A; CA2314893C; ATE323491T1; US8105631B2; AU773642B2; JP2014141508A; CY1114066T1; EP1685839B8; US6277384B1; US8673355B2; US20150025101A1; CY2013038I1

Description

Az opioidok, amelyek opioid agonistákként is ismertek, a gyógyszerhatóanyagok olyan csoportját képezik, amelyeknek ópiumszerű vagy morfinszerű tulajdonságaik vannak. Az opioidokat elsősorban az enyhétől az erős hatásig terjedő fájdalomcsillapítókként alkalmazzuk, de sok más farmakológiai hatásuk is van, egyebek közt a kábultság, légzésdepresszió, hangulatváltozás, öntudatvesztés nélküli elmeelborulás. Az opioidok agonistákként hatnak, kölcsönhatásban az agy és más szövetek sztereospecifikus és telíthető kötődési helyeivel. Az endogén opioidszerű peptidek különösen a központi idegrendszer olyan területein vannak jelen, amelyekről feltételezhető, hogy kapcsolatban vannak a fájdalomérzettel, mozgással, hangulattal, viselkedéssel és a neuroendokrin funkciók szabályozásával. Az ópium több mint húsz különböző alkaloidot tartalmaz. Ebbe a csoportba tartoznak a morfin, a kodein és a papaverin is.

A tizenkilencedik század közepe óta a nyers ópiumkészítmények helyett az orvosi világban mind jobban terjedt el az olyan tiszta alkaloidok használata, mint a morfin. A morfin parenterális alkalmazása a droggal való visszaélés komolyabb változatának a kialakulásához vezetett. Az opioidoktól való függőség problémája olyan hatékony fájdalomcsillapítók keresésére sarkallt, amelyek nem idéznek elő rászokást (addikciót). 1967 körül a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a morfinszerű antagonista és az annak idején „vegyes agonista antagonistának” nevezett hatóanyagok közti bonyolult kölcsönhatások legjobban az opioidok és a velük rokon vegyületek egynél több receptortípusának a feltételezésével magyarázhatók meg. Az új, szintetikus, morfinszerű hatással rendelkező vegyületek eljövetelével az „opioid” elnevezést általában minden olyan exogén anyag generikus neveként alkalmazzák, amely az opioidreceptorok számos alcsoportjainak bármelyikéhez sztereospecifikusan kötődik és agonista hatása van. Minden opioid hatóanyagra jellemző, hogy ismétlődő alkalmazásuk esetén a tolerancia és a fizikai függőség veszélye áll fenn, és a fájdalom opioidokkal történő kezelésének egyik legnagyobb gondja az a lehetőség, hogy pszichikai függéshez (azaz addikcióhoz) vezethet, noha iatrogén (orvos vagy kezelés által előidézett) addikció ritkán alakul ki. A másik nagy gond az, hogy ezek a hatóanyagok a fájdalomban szenvedő betegtől élvezet céljából más (nem beteg) személyhez, például egy drogoshoz juthatnak el.

Az abúzus kialakulásának szempontjából valamely opioid veszélyességét nem egyetlen tényező határozza meg. Helyette létezik a tényezők olyan együttese, amely tartalmazza a hatóanyag képességét olyan fizikai függőség kialakítására, amelynél a drogelvonás akkora szenvedést okoz, hogy az drogkereső magatartáshoz vezet; azt a képességét, hogy egy másik drog elvonása által okozott elvonási tüneteket visszaszorítsa; mely mértékben idéz elő a morfinéhoz vagy más opioidéhoz hasonló mérvű eufóriát; a toxicitás összképét túladagolásának az esetében; és a drog olyan fizikai jellemzőit, mint a vízoldékonysága. Az efféle jellemzők meghatározhatják drog parenterális úton történő fogyasztásának a valószínűségét.

Az Amerikai Egyesült Államokban a rendszeres drogfogyasztók elleni rendszabályokhoz tartozik, hogy az ő esetükben fájdalmuk csillapítására korlátozzák az opioidok alkalmazását. Az orvos a gyakorlatban gyakran szembesül azzal a dilemmával, hogy nagy hatású opioid analgetikumot kell beadnia még az olyan személyeknek is, akik láthatóan hajlamosak az efféle gyógyszerektől pszichikai függőségbe kerülni. Azt javasolják, hogy ezeknek a pácienseknek ne adjanak be opioidot akkor, ha egy másik, a rászokást nem előidéző gyógyszer is elégséges; továbbá azt, hogy ezeknek a pácienseknek ne legyen szabad ilyen gyógyszereket saját maguknak parenterálisan beadni, és egyszerre csak néhány napra elegendő mennyiséget adjanak ki nekik.

Az opioidok alkalmazásának és a tőlük való függésnek legalább három alapvető formáját lehet megkülönböztetni. Az elsőhöz azok az egyének tartoznak, akiknél a szer használata orvosi kezelés keretén belül kezdődik és a kezdeti készletet például az orvosuktól kapják. A másik forma a drog kísérleti, „élvezeti” kipróbálásával kezdődik és halad a szer intenzívebb használatához. A harmadik forma az előző kettő valamelyikével kezdődik, de később egy szervezett addikcióellenes program keretében kapott szájon át adható (orális) opioidra, például metadonra vált át.

A tolerancia kialakulása azt jelenti, hogy a fájdalomcsillapítás vagy az eufória azonos szintjének az eléréséhez bizonyos idő után növelni kell az opioid adagját, illetve az a megfigyelés, hogy ugyanannak az adagnak az ismételt beadása csökkentett analgéziát, eufóriát vagy egyéb opioidhatást eredményez. Megfigyelték, hogy jelentős mértékű tűrőképesség alakul ki az opioidok légzésgátló, fájdalomcsillapító, nyugtató, hánytató és eufóriát okozó hatása iránt. Az a sebesség azonban, amellyel ez a tolerancia akár a drogfüggő, akár a fájdalomkezelést igénylő páciensben kialakul, a használat módjától függ. Ha az opioidot gyakran alkalmazzák, szükség lehet az adag növelésére. A tolerancia nem alakul ki egyformán vagy azonos sebességgel az opioidok minden hatása ellen. Még azoknak is, akik nagyfokú toleranciát mutatnak a légzésgátlás ellen, továbbra is beszűkül a pupillájuk, és lehet székrekedésük. Az elvonási tünetegyüttes megszűntével az opioidok iránti tolerancia is nagyjából eltűnik. Fizikai függőség alakulhat ki az opioidok ismételt beadása vagy kiterjedt alkalmazása következtében. A fizikai függőség fokozatosan mutatkozhat az opioid alkalmazásának a leállítása után, vagy hirtelen (például 20 percen belül), valamely narkotikum antagonista beadása után (ezt nevezzük „gyorsított elvonásnak”). Az elvonási tünetegyüttes milyensége, tartama és súlyossága attól függ, mely hatóanyag milyen adagja és mennyi idő alatt hozta azt létre. Az elvonási tünetegyüttes megszűntével az opioidok iránti tolerancia is nagyjából eltűnik. Fizikai függőség alakulhat ki az opioidok ismételt beadása vagy kiterjedt alkalmazása következtében. A fizikai függőség fokozatosan mutatkozhat az opioid alkalmazá2

HU 226 730 Β1 sának a leállítása után, vagy hirtelen (például 20 percen belül), valamely narkotikum antagonista beadása után (ezt nevezzük „gyorsított elvonásnak”). Az elvonási tünetegyüttes milyensége, tartama és súlyossága attól függ, mely hatóanyag milyen adagja és mennyi idő alatt hozta azt létre. Az elvonási tünetegyüttes legáltalánosabb tünetei az anorexia (étvágytalanság), súlyveszteség, pupillatágulás, túlzott izzadással váltakozó hideglelés, hasgörcsök, hányinger, hányás, izomgörcsök, fokozott ingerlékenység, könnyezés, orrfolyás, libabőr és gyorsabb szívverés. Az absztinenciás tünetegyüttes jellegzetesen 24-48 órával az utolsó adag után kezdődik, maximumát körülbelül a harmadik napon éri el, és a csökkenésének még a harmadik hétig sem kell megkezdődnie.

Az opioidoktól való pszichikai függőséget (azaz az addikciót) a drogkereső viselkedés jellemzi, amely az eufória elérésére és a „pszichoszocioökonómiai nyomástól” való menekülésre irányul. A drogfüggő egyén nem orvosi okokból és önmaga kárára folytatja az opioidok önadagolását.

Farmakológiailag az opioid antagonisták jellegzetesen az opioid agonisták minden hatását gátolják vagy megfordítják. Az opioid antagonisták egyik felhasználása a naltrexon napi egyszeri adagja azoknak az eufóriás hatásoknak a meggátlására, amelyeket a drogfüggők egyébként az opioidok beadása után éreznének. Opioid antagonisták kis adagjait egyes egyének fizikai függőségének a meghatározására használtak. Legáltalánosabban az opioid antagonistákat arra használják, hogy megfordítsák az opioidhatásokat azoknál az egyéneknél, akik túladagolták maguknak az opioid agonista drogot.

Már korábban történtek próbálkozások az opioid analgetikumokkal kapcsolatos visszaélések visszaszorítására. Ismeretes, hogy parenterálisan bármely opioid analgetikum bizonyos adagja hatékonyabb az orálisan beadott azonos adagnál. Ezért az orális készítményekkel való visszaélés egyik népszerű módja az, hogy a készítményből kivonják az opioidot, és ezt követően a „csúcs” elérése céljából az opioidot (akármilyen „megfelelő” injekciós vivőanyag felhasználásával) befecskendezik maguknak. Ez ellen főleg azzal próbáltak harcolni, hogy az orális készítménybe egy orálisan nem ható opioid antagonistát is beletettek, amely azonban lényegesen csökkenti az opioid analgetikus hatásait, ha valaki megkísérli kioldani az opioidot és azt magának befecskendezni.

Például a pentazocin és a naloxon kombinációját használják fel azokban az Egyesült Államokban kapható tablettákban, amelyeket a Sanofi-Winthrop cég Talwin®Nx néven forgalmaz. A Talwin®Nx 50 mg bázissal egyenértékű pentazocin-hidrokloridot és 0,5 mg bázissal egyenértékű naloxon-hidrokloridot tartalmaz. A Talwin®Nx a mérsékelttől az erősig terjedő fájdalom csillapítására javasolt készítmény. A naloxon mennyisége ebben a kombinációban orálisan nem hat, és nem befolyásolja a pentazocin farmakológiaí hatását. Azonban ha injekcióban adják be ezt a naloxonmennyiséget, az az altatóhatású fájdalomcsillapítókat (narkotikus analgetikumokat) messzemenően antagonizálja. A naloxon hozzáadása tehát az orális pentazocinnal való visszaélés azon formáját kívánja visszaszorítani, amely a dózisforma szolubilizálásából és befecskendezéséből áll. Ezért a parenterális visszaélés lehetősége ennél készítménynél kisebb, mint a korábbi orális pentazocinkészítményeknél. Az orális készítménnyel való visszaélés lehetősége azonban továbbra is fennáll például úgy, hogy a páciens egyszerre a normális adag többszörösét veszi be.

Sushine és társai (1988, Clin J. Pain, 4: 35-40) beszámoltak a 0,5 mg naloxon hozzáadásának a hatásáról az 50 mg pentazocin orális analgetikus hatására. A negyedik órában a kombináció a pentazocinnál szignifikánsan kevésbé volt hatékony mind a fájdalomerősség-különbségek összege (sum of the pain intensity difference, SPID), mind a fájdalomcsillapítás (relief) és fájdalomerősség-különbségek (pain intensity difference, PID) szerint. A mérsékelt fájdalom-alapszintű betegeknél a kombináció a 3. és a 4. órában csökkentette szignifikánsan kevésbé a fájdalmat a SPID és a fájdalomcsökkentés és PID szerint, mint a pentazocin. Az erős fájdalom-alapszintű betegeknél a pentazocin és a pentazocin+naloxon kombináció között nem találtak szignifikáns különbséget.

Wang és társai (J. Clin Pharmacol, 1981, 21: 162-168) krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél keresztvizsgálatokban (crossover) 0,25 mg naloxon és Percodan® (összetevői: 4,5 mg oxikodon-HCI, 0,28 mg oxikodon-tereftalát, 224 mg aszpirin, 160 mg fenacetin, 32 mg koffein) kombinációját hasonlították össze Percodan®-nal önmagában és placebóval. A vizsgálat későbbi óráiban a legtöbb óránként vizsgált analgetikus paraméterek középértékei a kombinációnál alacsonyabbak voltak, mint a Percodan®-nál magánál. Az összesített változók szempontjából azonban a kombináció szignifikánsan sem a Percodan®-tól, sem a placebótól nem különbözött.

1991-ben Új-Zélandban a buprenorfin és a naloxon állandósított kombinációját vezették be fájdalomcsillapításra (Temesic®Nx, Reckitt &; Colman). Németországban a komoly fájdalom leküzdésére 1978 óta áll rendelkezésre egy állandósított kombinációs gyógyszer, amely 50 mg tilidint és 4 mg naloxont tartalmaz (Valoron®N, Goedecke). Az efféle gyógyszer-kombinációk alapelve a hatékony fájdalomcsillapítás, valamint a tilidinre történő rászokás megakadályozása a naloxon által a morfinreceptoron indukált antagonizmus által. A 3.773.955 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Pachter és társai) olyan orálisan hatékony analgetikus kompozíciókat ír le, amelyek parenterálisan beadva nem idéznek elő analgéziát, eufóriát vagy fizikai függőséget, és ezzel meggátolják az analgetikus ágensekkel történő parenterális visszaéléseket. A kompozíciók analgetikusan hatékony orális dózisonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségű naloxont tartalmaznak. A szabadalmi leírás az opioidokkal történő orális visszaéléssel nem foglalkozik.

A 3.493.657 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Lewenstein és társai) olyan naloxont és mor3

HU 226 730 Β1 fint vagy oximorfont tartalmazó kompozíciókat ír le, amelyeknek erős analgetikus hatása van olyan nemkívánatos mellékhatások nélkül, minta hallucináció.

A 4.457.933 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Gordon és társai) egy módszert ír le, amely azáltal csökkenti mind az orális, mind a parenterális visszaélés lehetőségét az olyan erős analgetikus hatóanyagokkal, mint az oxikodon, a propoxifén és a pentazocin, hogy az opioid analgetikus adagját a naloxonnak specifikus, viszonylag szűk mennyiségi tartományával kombinálja. Előnyösek a 2,5-5:1 tömegarányú oxikodon-naloxon és a 16-50:1 tömegarányú pentazocin-naloxon kompozíciók. Az opioiddal kombinálandó naloxonadagot úgy határozzák meg, hogy az lényegében kizárja az opioidnak mind az orális, mind a parenterális abúzusát anélkül, hogy annak orális analgetikus hatékonyságát lényegesen befolyásolná.

A 4.582.835 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Lewis) egy olyan fájdalmat kezelő módszert ír le, amelyben a buprenorfinnak és naloxonnak egy, a nyelv alatt (szublingválisan) hatékony adagját adják be. Lewis a naloxon/buprenorfin arányt parenterális beadás esetére 1:3 és 1:1 között, szublingvális beadás esetére 1:2 és 2:1 között írja le.

A szakma egyre inkább felismeri, hogy az orális opioidkészítményekkel nemcsak parenterális úton, hanem orális úton is vissza lehet élni, amennyiben a páciens vagy a drogfüggő egyén bármely adagolási időszakban szájon át önhatalmúlag az előírt orális adagnál többet vesz be. Szükség van tehát olyan fájdalomcsillapító gyógyszerforma kidolgozására, amely szájon át adható be, és kisebb orális abúzust biztosít.

A feltaláló tudomása szerint ez ideig nem vált ismertté olyan opioid agonista/naltrexon arány, amely analgetikusan hatékony, amikor a kombinációt szájon át beadjuk, de visszataszító egy fizikai függőségben lévő személy számára.

A találmány célja opioid analgetikumot tartalmazó olyan orális dózisforma biztosítása, amelynél szájon át történő bevétel esetén a vele való visszaélés veszélye kisebb, mint a korábban kereskedelmi forgalomban lévő dózisformáknál.

További célja a jelen találmánynak olyan, opioid analgetikumot tartalmazó orális dózisforma biztosítása, amely gyógyászatilag hatékony fájdalomcsillapítást biztosít fizikai függőségben nem lévő embernek és ugyanakkor negatív, „visszataszító” érzést kelt fizikai függőségben lévő emberben, ha az opioid nagy mennyiségét, például a szokásosan előírt adagjának körülbelül a 2-3-szorosát veszi be, vagy adják be neki.

További célja a jelen találmánynak olyan, opioid analgetikumot tartalmazó orális dózisforma biztosítása, amely oly módon biztosít gyógyászatilag hatékony fájdalomcsillapítást, hogy összehasonlítva az antagonistát nem tartalmazó azonos opioidmennyiséggel, nem hajlamosítja túl nagy mértékben a rászokásra a fizikai függőségben nem lévő embereket, ha az opioid szokásosan előírt adagjánál többet, például a szokásosan előírt adag 2-3-szorosát veszik be.

A fenti célokat és másokat a jelen találmánnyal érjük el, amely részben azon a meglepő megfigyelésen alapszik, hogy létezik olyan naltrexon/opioid agonista (analgetikum) arány, amely ha a kombinációt szájon át beadjuk, fizikai függőségben nem lévő ember számára analgetikusan hatékony, de visszataszító (averzív) a fizikai függőségben lévő ember számára. Erre a feltaláló tudomása szerint még az addiktológusok, analgeziológusok és klinikai farmakológusok sem gondoltak soha. Meglepő, hogy egy (antagonista/agonista kombinációs) kombinált termék az egyik populációra (a fájdalomban szenvedő páciensekre) gyógyítóan hasson, míg a másik populációban (például a fizikai függőségben lévő emberekre) azonos adagban, vagy a szokásosan előírt adagnál nagyobb adagban (például az opioid szokásosan előírt adagjánál 2-3-szor nagyobb adagban) beadva elfogadhatatlan (visszataszító).

A jelen találmány valamely opioid agonistának analgetikusan hatékony adagját és naltrexont olyan arányban tartalmazó orális dózisformára irányul, amely megtartja ugyan az opioid agonista általi analgetikus hatékonyságot, de amelynek humán pácienseken végzett közvetlen mérések és egy vagy több „szurrogát” (helyettesítő) opioidhatékonyság(analgézia)-mérés tanúsága szerint némileg lecsökkenhet a fájdalomcsillapító hatása. A helyettesítő opioidhatékonyság(analgézia)-mérések közé tartozik a nyugtatóhatásnak, a légzés szaporaságának és/vagy a pupilla méretének (pupillometriás) mérése, valamint egy vizuális analóg skálához (,,VAS”-hoz) viszonyított „droghatás”. Ezek a helyettesítő mérések az opioid azonos, de opioid antagonistát nem tartalmazó adagjához képest csökkentett opioidhatásra utalnak.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál, amelyekben hidrokodon az opioid, a hidrokodont bitartarátsója formájában, a naltrexont pedig hidrokloridsója formájában alkalmazzuk.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál, amelyekben hidrokodon az opioid, a naltrexon/hidrokodon tömegaránya előnyösen körülbelül 0,03:1-0,27:1, még előnyösebben körülbelül 0,05:1-0,20:1.

A jelen találmány olyan orális opioidkészítményre irányul, amely tartalmazza valamely opioid agonistának analgetikusan hatékony mennyiségét és naltrexont olyan arányban, amely megtartja ugyan az opioid agonista általi analgetikus hatékonyságot, de amelynek humán pácienseken végzett közvetlen mérések és egy vagy több helyettesítő opioidhatékonyság-mérés tanúsága szerint némileg csökkenhet a fájdalomcsillapító hatása. Ha ezt az orális dózisformát egy fizikai függőségben lévő személy viszonylag nagy mennyiségben, például a szokásosan előírt adag 2-3-szoros mennyiségében veszi be, visszataszítónak fogja találni, míg ez előnyösen a fizikai függőségben nem lévő embereket nem fogja oly mértékben hajlamosítani a rászokásra, mint az opioid (önmagában bevéve).

A jelen találmány továbbá részben olyan orális dózisformákra is vonatkozik, amelyek opioid agonista orálisan hatékony mennyiségét és naltrexon kombinációját tartalmazzák, amelyekben az opioid antagonista

HU 226 730 Β1 mennyisége (i) a dózisforma szájon át történő beadása után nem csökkenti a fájdalomcsillapítás szintjét a terápiás küszöb alá, és (ii) legalább enyhén negatív, visszataszító érzést (például a gyorsított absztinencia tünetegyüttesét) váltja ki azokban a fizikai függőségben lévő egyénekben, akik megkísérlik egyszerre a szokásosan előírt adag kétszeresét (és gyakran a 2-3szorosát, sőt többet) bevenni, összehasonlítva az opioid antagonista nélküli opioid összehasonlítható adagjával. Az orális dózisformában jelen lévő naltrexon a fizikai függőségben nem lévő egyént előnyösen kevésbé hajlamosítja a rászokásra (például azt kevésbé „kedveli), mint egy összehasonlítható, de antagonistát nem tartalmazó orális dózisforma. A készítmény szájon át beadva előnyösen hatékony fájdalomcsillapítást biztosít.

A jelen találmányban a „humán pácienseken végzett közvetlen mérések és egy vagy több helyettesítő (surrogate) opioidhatékonyság-mérés tanúsága szerint némileg csökkenhet a fájdalomcsillapító hatás’’ kifejezés azt jelenti, hogy a fájdalmat szenvedő páciens vagy észlel, vagy nem észlel a beadásnál valamilyen különbséget a találmánnyal összhangban lévő (azaz opioid agonista/antagonista kombinációs) készítmény és egy hasonló kikészítésű, azonos opioid agonista adagú (dózisú), de opioid antagonistát nem tartalmazó készítmény között, de a kombinációnak van fájdalomcsillapító hatása. A találmánnyal összhangban beadott készítmények farmakodinamikus hatása (az analgézia) pontozással értékelhető azoknak a kitöltött analgéziai kérdőíveknek az alapján, amelyeket a páciensek a dózisforma beadása után sorozatosan kitöltenek. Az analgézia összesített mércéi közé tartoznak a fájdalomerősség különbségeinek az összege (SPID) és a fájdalom teljes megszüntetése (TOTPAR).

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál a dózisformában lévő naltrexonmennyiség az orálisan beadott dózisforma analgéziaszintjének klinikailag szignifikáns csökkenését idézheti elő az olyan helyettesítő mérések szerint, mint például egy vizuális analóg skálán (,,VAS”-on) mért „droghatás”. Más megvalósítási módoknál a dózisformában lévő naltrexonmennyiség az orálisan beadott dózisforma által előidézett analgéziát észlelhető csökkenését idézheti elő, de nem csökkenti az előidézett analgézia szintjét a szubterápiás szint alá.

Előnyös, ha a dózisformában jelen lévő naltrexon mennyisége a fizikai függőségben nem lévő egyént kevésbé hajlamosítja a rászokásra (például azt kevésbé „kedveli”), mint egy összehasonlítható, de antagonistát nem tartalmazó orális dózisforma.

Bizonyos megvalósítási módoknál a szájon át beadott kombináció analgéziaszintjének klinikailag szignifikáns csökkenése következhet be (az opioid antagonista nélküli azonos dózisához képest), és legalább enyhén negatív, visszataszító érzést (például a gyorsított absztinencia tünetegyüttesét) váltja ki azokban a fizikai függőségben lévő egyéneknél, akik a szokásosan előírt vagy a szokásos opioidadagnál többet vesznek be. A drogfüggő egyén például úgy kísérel meg eufóriát („a csúcsot”) elérni, hogy egyszerre a szokásosan előírt adagnál többet (például annak legalább a 2-3szorosát) veszi be. A dózisformában levő naltrexon mennyisége vagy csökkenti, vagy nem csökkenti észlelhetően a szájon át történő beadást követő fájdalomcsillapító hatást, például olyan farmakodinamikus paraméterekkel mérve, mint egy vizuális analóg skálán (,,VAS”-on) mért „droghatás”, de ennek ellenére előnyösen lehetővé teszi, hogy a dózisforma hatékony analgéziát fejtsen ki. Az eljárás bizonyos előnyös megvalósítási módjainál a naltrexon adagja értékelhető módon befolyásolja az opioid analgetikus hatás helyettesítő mércéjét. Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál az orális dózisformában lévő antagonista mennyisége a fizikai függőségben nem lévő egyént kevésbé hajlamosítja a rászokásra (például azt kevésbé „kedveli”), mint egy összehasonlítható, de antagonistát nem tartalmazó orális dózisforma.

A találmány szerinti itt leírt hatóanyag-kombinációt tartalmazó orális gyógyszerkészítmények lehetnek például: tabletták, filmtabletták, folyadékok, pasztillák, pirulák, gyógycukorkák, vizes vagy olajos szuszpenziók, olyan sokrészecskés (multipartikuláris) formulációk, mint amilyenek például a diszpergálható porok, granulák, mátrixszferoidok vagy bevonattal ellátott inért szemcsék, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, vagy szirupok, elixírek, mikrorészecskék (például mikrokapszulák, mikrogömbök stb.), bukkális tabletták stb. A jelen találmány szerinti dózisformák bármely kívánt, gyógyszerészetileg elfogadható, ismert segédanyagot tartalmazhatnak. A dózisformák továbbá biztosíthatják az opioid agonista és az opioid antagonista azonnali leadását. Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál a dózisforma leadhatja az opioid agonistát késleltetett módon, az opioid antagonista adagjának részét vagy egészét (i) azonnali, (ii) késleltetett, vagy (iii) mind azonnali, mind késleltetett módon. Az ilyen megvalósítási módok tartalmazhatják továbbá az opioid agonista egy részét is azonnali leadási formában. A késleltetett hatóanyag-leadás ismert módokon valósítható meg, például egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozónak a beépítésével az opioid agonistát és az opioid antagonistát tartalmazó mátrixba; vagy az opioid agonistát és az opioid antagonistát tartalmazó mátrixnak egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonattal történő ellátásával.

A találmány biztonságosabb (például kisebb légzési depressziót okozó), valamint az opioidok iránti toleranciának és a fizikai függőségnek a kifejlődését késleltető terméket is biztosíthat.

Bizonyos más előnyös megvalósítási módoknál a dózisformában lévő orálisan hatékony opioid nem a hidrokodon, hanem más agonista. Az ilyen formulációkhoz alkalmazandó naltrexonarány könnyen kiszámítható, hogyha figyelembe vesszük a különböző opioid analgetikumok hidrokodonhoz viszonyított ekvianalgetikus adagjait, ahogyan azokat K. Foley cikkéből ismerjük („A rákos fájdalom kezelése”, 1985, N. Engl.J. Med. 313:84-95).

Bizonyos megvalósítási módokban a készítmény két opioid analgetikum kombinációját tartalmazza. To5

HU 226 730 Β1 vábbi megvalósítási módokban a készítmény egy vagy több opioid analgetikumot és az opioid antagonistán kívül még egy más nem opioid hatóanyagot is tartalmaz. Ezek a további hatóanyagok, például az aszpirin, acetaminofén, nem szteroid gyulladásgátlók (,,NSAID”-ok), NMDA antagonisták vagy ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlók, vagy a felsoroltak keverékei, fokozzák a fájdalomcsillapító hatást. Még további megvalósítási módokban adható olyan nem opioid hatóanyag adalékként, amelynek nem fájdalomcsillapító hatása, hanem más, például köhögésellenes, köptető, dekongesztáns vagy antihisztamin vagy hasonló más hatása van, vagy ilyen hatóanyagok keverékei is alkalmazhatók.

A leírásban alkalmazott „parenterális” fogalom szubkután injekciókat, valamint intravénás, intramuszkuláris és intraszternális (a mellcsontba adott) injekciós és infúziós technikát jelent.

A jelen találmányban a „hatékony analgézia” a fájdalom elégséges csökkentését vagy megszüntetését jelenti a melléktünetek elviselhető szintjével együtt, ahogyan azt a humán páciens meghatározza.

A jelen találmányban a „késleltetett hatóanyagleadás” azt jelenti, hogy a hatóanyag (az opioid analgetikum) olyan sebességgel szabadul fel az orális készítményből, hogy a napi kétszeri vagy a napi egyszeri beadásnak megfelelő időtartamig a vér- (például a plazma-) koncentrációk (szintek) a terápiás sávon belül (a „MEAC’-minimális hatékony analgetikus koncentráción belül), de a toxikus szinteken alul maradnak.

Az „egyensúlyi állapot” fogalma arra az időszakra vonatkozik, amelyben a hatóanyag kiürülési sebessége azonos annak a hatóanyagnak a testbe történő felszívódási sebességével.

A jelen találmány értelmezése szerint az „opioid agonista” fogalom felcserélhető az „opioid” vagy az „opioid analgetikum” fogalmakkal, és tartalmazza az opioid bázisokat, a vegyes agonista-antagonistákat, részleges agonistákat, ezeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóit, valamint a keverékeiket is.

A csatolt ábrák illusztrálják a találmány megvalósítási módjait anélkül, hogy a szabadalmi igénypontokban foglaltakat bármilyen módon korlátoznák.

Az 1. ábra az 1. példához mutatja be a naltrexon antagonizmusát a hidrokodon által indukált, a VAS-hoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatást”.

A 2. ábra az 1. példához mutatja be a naltrexon antagonizmusát a hidrokodon által indukált pupillaszűküléssel szemben.

A 3. ábra a 2. példához mutatja be mindegyik kezeléshez a közepes, a VAS-hoz viszonyított „droghatást” az idő függvényében.

A 4. ábra a 2. példához mutatja be mindegyik kezeléshez a közepes „droghatás” pupillaátmérőit az idő függvényében.

Az 5. és 6. ábra a közepes maximális, a VAS-hoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatást” (±95% Cl), illetve a közepes minimális pupillaátmérőket (±95% Cl) a

2. példa minden naltrexonadagja logaritmusának a függvényében (Cl=confidence interval=megbízhatósági szint).

A 7A. ábra a 3. példához mutatja be a páciensek képességét érezni a hidrokodon hatását változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 7B., illetve a 7C. ábra a 3. példához mutatja be a pácienseknek a hidrokodon hatása kedvező, illetve kedvezőtlen szubjektív megtapasztalását változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 8A. ábra a 3. példához mutatja be a pácienseknek a hidrokodon hatása alól történő elvonás érzékelését változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 8B. ábra a 3. példához mutatja be a páciensek szubjektív betegségérzetét változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 9A. ábra a 3. példához mutatja be a hidrokodon hatását a pupilla méretére változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 9B. ábra a 3. példához a megfigyelő szemszögéből mutatja be a hidrokodon hatása alól történő elvonás észlelhető mértékét változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 10A-10C. ábrák a 7A-7C. ábrák görbéi alatti, a 6 órás megfigyelési időszakra integrált területeket a naltrexonadagok függvényében és a naltrexon placebo (30 mg hidrokodon, 0 mg naltrexon) válaszának a 95%-os megbízhatósági szintjeit mutatják be.

A 11A-11C. ábrák a 8A-8B. és 9A. ábrák görbéi alatti, a 6 órás megfigyelési időszakra integrált területeket a naltrexonadagok függvényében és a naltrexon placebo (30 mg hidrokodon, 0 mg naltrexon) válaszának a 95%-os megbízhatósági szintjeit mutatják be.

Az opioidreceptoroknak feltehetőleg legalább három alfaja létezik: a m (mü), k (kappa) és d (delta) receptorok. Közülük a m receptor a gerinc feletti analgézia, a légzésdepresszió, az eufória és a fizikai függőség kialakulásában, a k receptor a gerincfájdalmak csillapításában, a pupillák összehúzódásában és az idegműködés csillapításában vesz részt. Az egér vas deferensében egy, a m receptortól megkülönböztethető és g-nak (gamma) elnevezett receptort írtak le (Lord és társai, 1977, Natúré, 267: 495—499). A g receptor aktiválása dysphoriát (rossz közérzetet) és stimuláns légzési és vazomotorikus hatásokat okoz. Úgy vélik, hogy agonista hatásaikat az opioidok elsődlegesen a m receptoron és kisebb mértékben a k receptoron fejtik ki. Van néhány hatóanyag, amely az egyik vagy másik receptoron részleges (parciális) agonistaként látszik hatni. Ezen hatóanyagok „plafon’-hatást mutatnak. Ilyen például a nalorfin, propiram és buprenorfin. Még más hatóanyagok kompetitív (konkurens) antagonistaként

HU 226 730 Β1 hatnak a m receptoron, és gátolják a morfinszerű hatóanyagok hatásait azáltal, hogy agonistákként hatnak a k és az w (ómega) receptorokon. Az ilyen hatásmechanizmus leírásához keletkezett az „agonista-antagonista” fogalom. Az opioidok hatásainak az antagonizálása komplex folyamat.

Azt találták, hogy az opioid agonista-antagonista és parciális agonista hatóanyagok beadásával tolerancia fejlődik ki ezen hatóanyagok agonista hatásai iránt, de nem az antagonista hatásai iránt. Még nagy adagok huzamosabb ideig tartó beadása után sem mutatkozik a naloxon beadásának a megszüntetésekor semmilyen elvonási tünetegyüttes, és egy másik viszonylag tisztán opioid antagonistának, a naltrexonnak az elvonása is csak nagyon kevés jelet és tünetet mutat. Az opioid agonista-antagonista nalorfin és ciklazocin beadásának a hirtelen megszakítása nagy adagok huzamosabb ideig tartó beadása után azonban előidézi a jellegzetes elvonási tünetegyüttest, amely hasonló mindkét hatóanyagnál.

A naloxon olyan opioid antagonista, amelynek szinte nincsenek is agonista hatásai. Szubkután naloxonadagok egészen 12 mg-ig nem idéznek elő felismerhető szubjektív hatásokat, és 24 mg naloxon is csak enyhe bódultságot okoz. Emberben már kis (0,4-0,8 mg) intramuszkulárisan vagy intravénásán beadott naloxonadagok meggátolják, vagy azonnal megfordítják a morfinszerű opioid agonisták hatásait. Beszámoltak arról, hogy 1 mg naloxon teljesen meggátolta 25 mg heroin hatását. Intravénás beadás után a naloxon hatásai majdnem azonnal láthatók. Szájon át történő beadás után a hatóanyag felszívódik, de beszámoltak arról, hogy inaktív metabolittá alakul át, már amikor először halad át a májon, úgyhogy a hatékonysága csak egy ötvenede a parenterálisan beadottéhoz képest. Beszámoltak arról is, hogy több mint 1 g naloxon metabolizálódik csaknem teljesen 24 óránál rövidebb időn belül.

Más opioid antagonisták, például a ciklazocin és naltrexon, amelyek mindegyike ciklopropil-metilhelyettesítőt hordoz a nitrogén atomján, orális úton is megtartják hatékonyságuk nagy részét, és hatástartamuk sokkal hosszabb - orális adagolás után megközelíti a 24 órát. A jelen találmány szerinti opioid antagonista a naltrexon.

Az opioid agonisták eufóriát okozó hatásainak a megelőzése céljából a naltrexon nagy (100 mg fölötti) orális adagjait alkalmaztuk korábban opioidfüggő páciensek kezelésére. Az irodalomból tudjuk, hogy a naltrexon sokkal erősebben gátolja a m, mint a d receptorokat. A naltrexont mint az oximorfonnal rokon szintetikus vegyületet ismerjük, amelynek semmi opioid agonista tulajdonsága nincs, és az oximorfontól szerkezetileg abban különbözik, hogy az oximorfon nitrogén atomján lévő metilcsoport helyett egy ciklopropil-metil-csoportot tartalmaz. A naltrexon hidrokloridsójának körülbelül 100 mg-ja oldódik 1 ml vízben. A naltrexon farmakodinamikus és farmakokinetikus tulajdonságait számos állatkísérletben és klinikai vizsgálatokban értékelték (lásd például Gonzalez JP és társai, 1988, Drugs, 35: 192-213). Szájon át történő beadása után a naltrexon gyorsan (1 órán belül) felszívódik, az orális biohasznosíthatósága 5 és 40% között van. A naltrexonnak körülbelül 21 %-a kötődik fehérjékhez, és az egyszeri beadást követő megoszlási térfogata 16,1 L/kg.

Naltrexon tabletták (ReVia®, DuPont) kereskedelmi forgalomban vannak az alkoholfüggőség kezelésére és beadott külső eredetű opioidok hatásának a megakadályozására (Montvale NJ 1997 Medical Economics, 51: 957-959). A ReVia® 50 mg-os adagja 24 órán át képes blokkolni 25 mg iv. beadott heroinnak a farmakológiai hatásait.

Ismeretes, hogy ha a naltrexont huzamosabb ideig együtt adják be morfinnal, heroinnal vagy más opioiddal, a naltrexon megakadályozza az opioidoktól való fizikai függőség kialakulását. Úgy vélik, hogy a naltrexon azáltal gátolja a heroin hatásait, hogy kompetitív módon ugyanazokhoz az opioidreceptorokhoz kötődik. A naltrexont használták a narkotikumoktól való függőség kezelésére az opioidok hatásainak teljes blokádja által. Azt találták, hogy az ígéretes prognózisú drogfüggő páciensek átfogó, a viselkedésszabályozást és egyéb beilleszkedést elősegítő módszereket is magában foglaló foglalkoztatási és rehabilitációs programjának a része lehet a naltrexon legsikeresebb alkalmazása. A narkotikumoktól való függőség naltrexonnal történő kezeléséhez kívánatos, hogy a páciens legalább 7-10 napon át opioidmentes legyen. Az erre a célra alkalmazott kezdeti naltrexonadag általában körülbelül 25 mg, és ha nem jelentkeznek az elvonás jelei, ez az adag napi 50 mg-ra emelhető. A napi 50 mg-os adagot elegendőnek tekintik arra, hogy a parenterálisan beadott opioidok hatásait megfelelő klinikai blokád alá helyezze. Szociális és pszichoterápiás módszerek adalékaként alkalmazták a naltrexont az alkoholizmus kezelésére is.

A jelen találmány szerinti dózisformákban a naltrexon mennyisége jelentősen kisebb, mint a korábban a kereskedelemben kapható adagok. Ez részben azért van, mert a jelen találmány másként alkalmazza a naltrexont: nem az opioidhatások gátlása a cél, hanem az, hogy negatív, „visszataszító” tapasztalatot nyújtson annak a fizikai függőségben levő személynek, aki a kombinációs terméknek nagy mennyiségét, például a normálisan előírt adag körülbelül 2-3 szorosát veszi be, vagy adják be neki.

így például azokban a jelen találmány szerinti készítményekben, amelyekben 15 mg hidrokodon-bitartarát az opioid és naltrexon-hidroklorid az antagonista, 0,5 mg és 4 mg között, előnyösen 0,75 mg és 3 mg között van a naltrexon mennyisége 15 mg hidrokodonmennyiségre.

A jelen találmány szempontjából hasznos opioid analgetikumok közé tartoznak az összes opioid agonisták vagy vegyes agonista-antagonisták, részleges agonisták, egyebek közt az alfentanil, allil-prodin, anileridin, benzil-morfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, ciklazocin, dezomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetil-tiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etil-me7

HU 226 730 Β1 til-tiambutén, etil-morfin, etonitazén, fentanil, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, ketobemidon, klonitazén, kodein, levorfanol, levo-fenacil-morfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxifen, szufentanil, tilidin, tramadol, az előbbieknek az elegyei és az előbbieknek a sói.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál az opioid agonista vagy analgetikum a hidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, métádon, ezeknek a sói vagy ezeknek az elegyei csoportjába tartozik. Ezeknek az opioidoknak a hidrokodon 15 mg-os adagjával ekvianalgetikus adagjai az 1. táblázatban találhatók.

1. táblázat

Opioidok ekvianalgetikus adagjai

Opioid	Számított adag (mg)
Oxikodon	13,5
Kodein	90,0
Hidrokodon	15,0
Hidromorfon	3,375
Levorfanol	1,8
Meperidin	135,0
Métádon	9,0
Morfin	27,0

A 15 mg hidrokodonra 0,5 mg és 4 mg közötti naltrexonmennyiség előnyös arányra alapozva az egyes opioidok 1-1 mg-jának megfelelő megközelítő naltrexonarányt a 2. táblázat adja meg.

2. táblázat

A naltrexonnak az opioid adagjaként! tömegaránya

Opioid	A naltrexon tömegaránya 1 mg opioidra
Oxikodon	0,037-0,296
Kodein	0,005-0,044
Hidrokodon	0,033-0,267
Hidromorfon	0,148-1,185
Levorfanol	0,278-2,222
Meperidin	0,0037-0,0296
Métádon	0,056-0,444
Morfin	0,018-0,148

Az előnyösebb, a 15 mg hidrokodonkénti 0,75 mg és 3 mg közötti naltrexon-mennyiségarányra alapozva az egyes opioidok 1-1 mg-jának megfelelő megközelítő naltrexonarányt a 3. táblázat adja meg.

3. táblázat

A naltrexonnak az opioid adagjaként! tömegaránya

Opioid	A naltrexon tömegaránya
Oxikodon	0,056-0,222
Kodein	0,0083-0,033
Hidrokodon	0,050-0,200
Hidromorfon	0,222-0,889
Levorfanol	0,417-1,667
Meperidin	0,0056-0,022
Métádon	0,083-0,333
Morfin	0,028-0,111

Habár a hidrokodon a fájdalmat hatékonyan küzdi le, az opioidoktól pszichikailag függő egyének között, valamint azok között, akik nem terápiás okokból élnek vissza az opioidokkal, növekedőben van a száma azoknak, akik hidrokodont szednek. Más opioidokkal szerzett korábbi tapasztalat szerint különösen a volt drogfüggő egyéneknél csökken az abúzus veszélye, ha az opioidokat narkotikumantagonistákkal kombinálva adják be (Weinhold LL és társai, 1992, Drug and Alcohol Dependence 30: 263-274; Mendelson J és társai, 1996, Clin Pharm Ther 60: 105-114).

A hidrokodon félszintetikus narkotikus fájdalomcsillapító és köhögésellenes szer, amelynek többféle hatása van a központi idegrendszerre és a gyomor-bél traktusra. Kémiailag a hidrokodon 4,5-epoxi-3-metoxi-17metil-morfinan-6-on és dihidrokodeinon néven is ismert. Más opioidokhoz hasonlóan a hidrokodonra is rá lehet szokni, és morfin típusú drogfüggőséget idéz elő. Más ópiumszármazékokhoz hasonlóan túlságosan nagy adagokban a hidrokodon is légzésgátló.

Európában (Belgiumban, Németországban, Görögországban, Olaszországban, Luxemburgban, Norvégiában és Svájcban) az orális hidrokodon köhögéscsillapítóként kapható. Németországban köhögéscsillapítóként parenterális hidrokodonkészítmény is kapható. Fájdalomcsillapítóként a mérsékelttől a mérsékelten erősig terjedő fájdalom enyhítésére a hidrokodon-bitartarát az Egyesült Államokban kizárólag nem opioid hatóanyagokkal (például ibuprofénnel, acetaminofénnel, aszpirinnel stb.) kombinálva kapható.

Szokásosak és kereskedelmi forgalomban vannak a hidrokodonnak az acetaminofénnel kombinált készítményei, például az Egyesült Államokban az UCB Pharma Inc. cég Lortab® néven kapható 2,5/500 mg-os, 5/500 mg-os, 7,5/500 mg-os és 10/500 mg-os hidrokodon/acetaminofén tablettái. Kaphatók 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 650 mg acetaminofént, illetve 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 750 mg acetaminofént tartalmazó tabletták is. Aszpirinnal kombinált hidrokodon orális dózisformát szoktak adni felnőtteknek fájdalmuk enyhítésére, általában szükség szerint 4-6 óránként 1-2 tablettát. A tabletták 5 mg hidrokodon-bitartarátot és 224 mg aszpirint tartalmaznak 32 mg koffeinnel; vagy 5 mg hidrokodon-bitartarátot és 500 mg aszpirint. Egy viszonylag új készítmény hidro8

HU 226 730 Β1 kodon-bitartarátot és ibuprofént tartalmaz. Az Egyesült Államokban a Knoll Laboratories által Vicoprofen® néven forgalmazott tabletták 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 200 mg ibuprofént tartalmaznak. A jelen találmány azzal számol, hogy az orálisan hatékony naltrexon opioid antagonistának a találmány szerinti mennyiségekben történő hozzáadása következtében minden ilyen formulációt is magában foglal.

Az abúzus veszélye az olyan opioid analgetikumokkal, mint például a hidrokodon, meglepő módon csökken a jelen találmány eredeti (feltalálói tevékenységen alapuló) kombinációinak a következtében. Pontosabban szólva: azt találtuk, hogy lehetséges egyetlen orális dózisformában az opioid analgetikumot naltrexon kis mennyiségével kombinálni úgy, hogy olyan készítményhez jussunk, amelynek még mindig van analgetikus hatása, de lényeges mértékben lehetetlenné teszi azt, hogy egy fizikai függőségben levő személy folytatólagosan úgy éljen vissza a gyógyszerrel, hogy egyszerre egynél több tablettát, például a szokásosan előírt adag 2-3-szorosát vegye be.

A találmány szerinti orális dózisformák opioid agonista orálisan (szájon át) gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák naltrexonnal együtt, amelynek a mennyisége (i) nem csökkenti az orálisan beadott dózisforma által előidézett fájdalomcsillapító hatást a gyógyászati szint alá, és (ii) legalább enyhén negatív, „visszataszító” érzést (például gyorsított absztinencia-tünetegyüttest) vált ki a fizikailag függő személyekben, például a fizikai függőségben levő szenvedélybetegekben, ha egyszerre többet vesz be a szokásosan előírt adagnál. Előnyös, ha az orális dózisformában lévő antagonista mennyisége (iii) a fizikai függőségben nem lévő egyént kevésbé hajlamosítja a rászokásra (például azt kevésbé „kedveli”), mint egy összehasonlítható, de antagonistát nem tartalmazó orális dózisforma.

Az antagonistának azt a mennyiségét, amely az előző bekezdésben ismertetett (i)—(iii) paraméterek eléréséhez hasznosítható, legalább részben például olyan „helyettesítő” tesztek alkalmazásával érhetjük el, mint amilyen például a VAS skála (amelyben a páciens pontozza, milyen mértékben érzékeli a dózisforma hatását) és/vagy a (pupillometriával mért) pupillaméret. Ezek a mérések lehetővé teszik az agonista dózisához viszonyított olyan antagonista dózis meghatározását, amely az agonista opiát hatásait csökkenti. Ezt követően meghatározható az opioid antagonistának az az adagszintje, amely a fizikai függőségben lévőknél visszataszító hatásokat okoz, valamint a fizikai függőségben nem lévőknél minimálissá teszi a „kedvelési pontszámokat”, illetve őket kevésbé hajlamosítja a rászokásra. Miután az opioid antagonista ezen szintjeit meghatároztuk, lehetővé válik meghatározni az antagonista adagnak azt a tartományát (ezen a szinten vagy alatta), amely alkalmas lehet az előző bekezdés szerinti (i)-(iii) paramétereket biztosítani.

Az opioid agonista és a naltrexon kombinációjához hozzáadhatok a szokásos adalék anyagok, azaz a gyógyszerészetileg elfogadható, orális beadásra alkalmas ismert szerves vagy szervetlen hordozók. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozók közé tartoznak egyebek között a víz, különböző sóoldatok, alkoholok, gumiarábikum, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatinok, szénhidrátok, mint például a laktóz, amilóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, kovasav, viszkózus paraffin, parfümolajok, zsírsavak mono- és digliceridjei, a pentaeritritol zsírsavas észterei, hidroxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) stb. A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és kívánt esetben segédanyagokkal, például síkosító(csúsztató-), konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerekkel, az ozmózisnyomás pufferoldatait befolyásoló sókkal, színező-, ízesítő- és/vagy aromás anyagokkal és hasonlókkal. Kívánt esetben más hatóanyagokkal, például más analgetikus ágensekkel is kombinálhatók. Orális felhasználásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, folyadékok, cseppek és kúpok, vagy a kapszulák, mikrokapszulák és gélkapszulák. A szájon át adandó kompozíciók bármely ismert módszer segítségével előállíthatok, és ezek a kompozíciók összetevőként egy vagy több, a tablettagyártásra alkalmas inért, nem toxikus gyógyszerészeti segédanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen segédanyagok lehetnek például: inért hígítóként például a laktóz; granulálóés dezintegrálószerként például a kukoricakeményítő: kötőanyagként például a keményítő; csúsztatóként például a magnézium-sztearát. A tabletták bevonat nélküliek, vagy a szép küllem kedvéért, illetve azért, hogy a hatóanyagok felszabadulását késleltessék, ismert technológiák segítségével bevonattal ellátottak lehetnek. Az orális készítmények olyan keményzselatinkapszulák is lehetnek, amelyekben a hatóanyag inért hígítóval elkeverve van jelen.

A vizes szuszpenziók a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját tartalmazzák, és ezek a keverékek tartalmaznak egy vagy több szuszpendálószernek alkalmas segédanyagot, például olyan, gyógyszerészetileg elfogadható szintetikus gyantákat, mint például a hidroxi-propil-metil-cellulóz, vagy természetes gyantákat. Olajos szuszpenziók előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját növényi vagy ásványi olajban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszert is tartalmazhatnak, például méhviaszt vagy a cetil-alkoholt. Alkalmazható olyan szirup, elixír vagy ezekhez hasonló készítmény is, amelyben édesített hordozóanyag van. Injektálható szuszpenziókat is elő lehet állítani, amely esetben a megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók használhatók.

A jelen találmány gyógyszerkészítményei az opioid analgetikumon és a naltrexonon kívül egy vagy több pótlólagos hatóanyagot is tartalmazhatnak, mely pótlólagos hatóanyagok az előbbiekkel szinergetikusan vagy nem szinergetikusan hatnak. Bizonyos megvalósítási módokban a készítmény két opioid analgetikum kombinációját és az opioid antagonistát tartalmazza. Például a dózisforma két opioidot tartalmaz, amelyeknek eltérőek az olyan tulajdonságai, mint például a felezési idő, oldékonyság, hatékonyság és ezen tulajdon9

HU 226 730 Β1 ságok bármilyen kombinációja. Még további megvalósítási módokban a dózisforma az opioid antagonistán és az egy vagy több opioid analgetikumon kívül még egy további nem opioid hatóanyagot is tartalmaz. Ezek a nem opioid hatóanyagok előnyösen lehetnek: kiegészítő analgetikumok, mint például az aszpirin vagy acetaminofén; nem szteroid gyulladásgátlók (,,NSAID”-ok), mint például az ibuprofén vagy a ketoprofén stb., N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptor antagonisták, például morfinánok, például dextrometorfán vagy dextrorfán, vagy ketamin; ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlók; és/vagy glicinreceptor antagonisták.

A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az olyan nem opioid agonisták, mint például egy NSAID vagy COX-2-gátló hozzáadása lehetővé teszi az opioid analgetikum kisebb adagban történő alkalmazását. Az egyik vagy mindkét hatóanyag mennyiségének a csökkentése következtében csökkennek a hatékony fájdalomcsillapítást kísérő mellékhatások a humán pácienseknél.

Alkalmas nem szteroid gyulladásgátlók az ibuprofen, diklofenac, naproxén, benoxaprofen, flurbiprofén, fenoprofen, flubufen, ketoprofén, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, szuprofen, aminoprofen, tiaprofensav, fluprofen, bukloxsav, indometacin, szulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanac, oxpinac, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, niflumsav, tolfenámsav, difluriszal, flufeniszal, piroxicam, szudoxicam vagy izoxicam és hasonlók. Ezen hatóanyagok hasznos adagolása jól ismert.

Jól ismertek az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptor antagonistái is, mint például az olyan morfinánok, mint a dextrometorfán vagy dextrorfán, illetve a ketamin, d-metadon vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A jelen találmány értelmezése szerint az „NMDA antagonisták” közé soroljuk azokat a hatóanyagokat is, amelyek gátolják az NMDA-receptorok aktiválásának jelentősebb intracelluláris következményeit, például az olyan gangliozidokat, mint például a GM_tvagy GT_1b, fenotiazinokat, mint például a trifluoperazin, vagy naftalinszulfonamidokat, mint például az N-(6-amino-hexil)-5-klór-1-naftalinszulfonamid. Ezekről a hatóanyagokról megállapították, hogy gátolják a tolerancia és/vagy a függőség kialakulását olyan rászokásra hajlamosító (addiktív) hatóanyagok, mint a narkotikus fájdalomcsillapítók (morfin, kodein stb.) és a krónikus fájdalmak kezelésére használt hatóanyagok esetében. Az NMDA antagonista hozzáadható önmagában vagy olyan helyi érzéstelenítővel kombinálva, mint például a lidokain (Mayer és társai 5.321.012, 5.502.058 és 5.556.838 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásai).

Az 5.514.680 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a krónikus fájdalom glicinreceptor antagonisták útján történő kezelését és az erre alkalmas hatóanyagokat.

A COX-2-gátlók ismeretesek a szakmában, és számos vegyi szerkezetről tudjuk, hogy gátolja a ciklooxigenáz-2-t. COX-2-gátlókat írnak le például az

5.616.601,5.604.260, 5.552.422, 5.536.752, 5.521.213, 5.475.995, 5.639.780, 5.604.253, 5.552.422, 5.510.368, 5.436.265, 5.409.944 és 5.130.311 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Bizonyos előnyös COX-2-gátlók közé tartoznak: a celecoxib (SC-58635), DUP-697, floszulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoxi2-naftil-ecetsav (6-MNA), MK-966, nabumeton (a 6-MNA prekurzora), nimeszulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; és ezek kombinációi.

Egy opioid analgetikummal kombinálva a COX-2gátló adagja nagyságrendileg körülbelül 0,005 mg/testtömeg-kg és körülbelül 140 mg/testtömeg-kg között van. Másképpen kifejezve, egy betegnek egy opioid analgetikummal kombinálva naponta körülbelül 0,25 mg és körülbelül 7 g közötti mennyiségű COX-2gátlót adunk be.

Még további megvalósítási módokban olyan nem opioid hatóanyag is lehet a dózisformában, amelynek a kívánatos hatása más, mint a fájdalomcsillapítás, például köhögésellenes, köptető, dekongesztáns, antihisztamin, helyi érzéstelenítő vagy hasonló.

Egy, a jelen találmány szerinti orális dózisforma lehet például granulátum, állhat gömböcskékböl, szemcsékből, pelletekből (a továbbiakban együttesen: „multipartikulátumok”, azaz sok különféle részecskéből összetevődők). A multipartikulátumoknak az a mennyisége, amely egy adott időtartamon át képes biztosítani az opioid kívánt adagját, elhelyezhető egy kapszulába, vagy tetszőleges más alkalmas orális szilárd formába építhető be. Alternatívan az orális dózisforma tablettázott is lehet.

Szabályozott kioldódású dózisformák

Az opioid agonista és az opioid antagonista kombinációja mint szabályozott vagy késleltetett hatóanyagleadású orális készítmény bevonattal ellátott vagy bevonattal nem ellátott tablettaként, vagy sokrészecskés formulációként tetszőleges ismert módon állítható elő. Kívánt esetben a késleltetett hatóanyag-leadású dózisforma tartalmazhat késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót, amely vagy az opioid agonistával és antagonistával együtt van beépítve a mátrixba, vagy egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonatot képez.

Azokban a megvalósítási módokban, amelyekben hidrokodon az opioid analgetikum, a késleltetett hatóanyag-leadású orális dózisforma tartalmazhat körülbelül 8 mg és körülbelül 50 mg közötti hidrokodon analgetikus adagokat. Azok a késleltetett hatóanyag-leadású orális dózisformák, amelyekben hidromorfon a gyógyászatilag hatékony opioid, a hidromorfont körülbelül 2 mg és körülbelül 64 mg közti hidromorfon-hidrokloridmennyiségben tartalmazzák. Egy további kiviteli alakban az opioid analgetikum morfint tartalmaz, és a találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású orális dózisformák körülbelül 2,5 mg és körülbelül 800 mg közti morfintömeget tartalmaznak. Egy még további kiviteli alakban az opioid analgetikum oxikodont tartalmaz, és a késleltetett hatóanyag-leadású orális dózisformák körülbelül 2,5 mg és körülbelül 800 mg közti mennyiség10

HU 226 730 Β1 ben tartalmazzák az oxikodont. Az opioid analgetikum tartalmazhat tramadolt, és a késleltetett hatóanyag-leadású orális dózisformák tartalmazhatnak körülbelül 25 mg és körülbelül 800 mg közti mennyiségű tramadolt. A dózisforma több mint egy opioidot is tartalmazhat a lényegében egyenértékű gyógyászati hatás eléréséhez. Alternatívan a jelen találmány értelmében a dózisforma az opioidok más sóinak az egyenértékű mennyiségeit is tartalmazhatja.

A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a késleltetett hatóanyag-leadású dózisforma olyan, a hatóanyagot tartalmazó vagy abból álló részecskéket tartalmaz, amelyeknek az átmérője körülbelül 0,1 mm és körülbelül 2,5 mm, előnyösen körülbelül 0,5 mm és körülbelül 2 mm között van.

A részecskék bevonata előnyösen olyan filmbevonat, amelynek az anyaga vizes közegben lehetővé teszi az opioid agonista/antagonista késleltetett sebességű felszabadulását.

A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy az egyéb meghatározott tulajdonságokkal együtt a megkívánt in vitro felszabadulási rátát biztosítsa.

A jelen találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású bevonatok összetétele olyan kell legyen, hogy egy erős, folytonos filmet tudjon kialakítani, amely sima és elegáns, képes pigmentumokat és egyéb bevonatadalékokat felvenni, inért, nem toxikus és nem tapad.

Bizonyos megvalósítási módokban a részecskék normális hatóanyag-leadású mátrixokat tartalmaznak, amelyek az opioid analgetikumot az opioid antagonistával együtt tartalmazzák.

Bevonatok

Kívánt esetben a jelen találmány szerinti dózisformák a hatóanyag(ok) leadását szabályozni vagy a készítményt megóvni képes egy vagy több anyaggal vonhatók be. Az egyik megvalósítási mód olyan bevonatok előállítását biztosítja, amelyek vagy a pH-értékétől függően, vagy a pH-értékétől függetlenül teszik lehetővé a hatóanyag(ok) felszabadulását. A pH-értékétöl függő bevonat arra szolgál, hogy az opioidot a gyomor-bél (Gl) traktus kívánt helyén, például a gyomorban vagy a vékonybélben bocsássa ki úgy, hogy egy olyan abszorpciós profil jöjjön létre, amely képes a páciensnek legalább körülbelül 8 órán át, de előnyösen 12 órán, sőt egészen 24 órán át tartó fájdalomcsillapítást biztosítani. Amennyiben a pH-értékétől független bevonat a kívánatos, olyan bevonatot állítunk elő, amely optimális hatóanyag-kibocsátást biztosít tekintet nélkül a környező nedvek pH-értékére, például a Gl traktusban. Formulázhatunk olyan kompozíciókat is, amelyek az adag egy részét a Gl traktus egyik részében, például a gyomorban, az adag maradékát pedig a Gl traktus másik részében, például a vékonybélben szabadítják fel.

Azok a találmány szerinti készítmények, amelyekben pH-függő bevonatokat hasznosítunk, olyan ismétlődő hatáseffektust képesek nyújtani, amelynél az enterális bevonat fölötti bevonatban levő hatóanyag már a gyomorban, míg a maradéka, amelyet véd az enterális bevonat, csak a Gl traktus alsóbb régióiban szabadul föl. A jelen találmánnyal összhangban használható pH-tól függő bevonatok például sellakot, cellulóz-acetát-ftalátot (CAP-ot), polivinil-acetát-ftalátot (PVAP-ot), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot és metakrilsav-észter kopolimereket, zeint, vagy ezekhez hasonlókat tartalmaznak.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid analgetikumot (opioid antagonistával együtt vagy anélkül) tartalmazó szubsztrátumot (például a tablettamag szemcséjét, mátrixrészecskét) (i) valamely alkil-cellulóznak vagy (ii) valamely akrilsavpolimernek vagy (iii) az előbbiek keverékének a hidrofób bevonatával látjuk el. A bevonat szerves vagy vizes oldat vagy diszperzió alakjában alkalmazható. A kívánt késleltetett hatóanyag-leadási profil eléréséhez a bevonatból annyit kell alkalmazni, hogy a szubsztrátum tömege körülbelül 2 és körülbelül 25 közötti %-kal gyarapodjék. Ezeket a készítményeket részletesen ismertetik a jelen találmány bejelentőjének 5.273.760 és 5.286.493 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásaiban.

Más, a jelen találmánnyal összhangban alkalmazható késleltetett hatóanyag-leadású készítmények és bevonatok példái a találmány bejelentőjének az 5.324.351, 5.356.467 és 5.472.712 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásaiban találhatók.

Alkil-cellulóz-polimerek

Cellulóztartalmú anyagok és polimerek, egyebek közt az alkil-cellulózok is, igen alkalmas hidrofób anyagok a találmány szerinti szemcsék bevonatolására. Az alkil-cellulóz-tartalmú polimerek egyszerű előnyös példájaként megemlíthető az etil-cellulóz, habár nyilvánvaló, hogy a találmány szerint más cellulóz- és/vagy alkil-cellulóz-polimerek önmagukban vagy bármilyen kombinációban, minden nehézség nélkül felhasználhatók az egész hidrofób bevonatnak vagy a bevonat egy részének az előállításához.

A kereskedelmi forgalomban levő Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA) az etil-cellulóz vizes diszperziója. Úgy állítják elő, hogy az etil-cellulózt egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd az oldatot felületaktív anyag és stabilizátor jelenlétében vízzel emulgeálják. Miután homogenizálják, hogy szubmikronos cseppeket kapjanak, a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják, ami által egy pszeudolatex keletkezik. A gyártás során nem építenek be lágyítószert (plasztifikátort) a pszeudolatexbe, ezért bevonatként történő felhasználása előtt az Aquacoat®-ot egy megfelelő lágyítószerrel jól össze kell keverni.

Egy másik kereskedelmi forgalomban levő vizes diszperziója az etil-cellulóznak a Surelease® (Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítószert már a gyártás során beépítik a diszperzióba. A polimer forró olvadékából, a plasztifikátorból (dibutil-szebakát) és a stabilizátorból (oleinsav) egy homogén elegyet állítanak elő, amelyet aztán egy lúgos oldattal hígítanak föl. így olyan vizes diszperziót kapnak, amely közvetlenül alkalmazható a szubsztrátumokra.

HU 226 730 Β1

Akrilpolimerek

A jelen találmány más előnyös megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatot képező hidrofób anyag valamely gyógyszerészetileg elfogadható akrilsavpolimer, mint például (de e példákra nem korlátozva) az akrilsav és a metakrilsav kopolimerjei, metil-metakrilát kopolimerek, etoxi-etil-metakrilát, ciano-etil-metakrilát, poliakrilsav, polimetakrilsav, metakril-(alkil-amid) kopolimer, poli(metil-metakrilát), polimetakrilát, poli(metil-metakrilát) kopolimer, poliakrilamid, amino-alkil-metakrilát kopolimer, polimetakrilsavanhidrid és glicidil-metakrilát kopolimerek.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az akrilsavpolimer egy vagy több ammónium-metakrilát kopolimerből áll. Az ammónium-metakrilát kopolimerek jól ismertek az irodalomból, az NF XVII mint az akril- és metakrilsav-észterek teljesen polimerizált, kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó kopolimerjeit írja le őket.

A kívánatos oldékonysági profil elérése végett szükség lehet két vagy több ammónium-metakrilát kopolimer egyesítésére, amelyek olyan eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például a kvaterner ammóniumcsoportok és a semleges (met)akrilsav-észterek eltérő mólaránya.

Egyes metakrilsav-észter típusú polimerek hasznosak a pH-értéktől függő bevonatok előállításánál, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók. Létezik például egy dietil-amino-etil-metakrilátból és más semleges metakrilsav-észterekből szintetizált, metakrilsavkopolimer vagy polimer metakrilát néven is ismert kopolimercsalád, amely Eudragit® (Rohm Tech, Inc.) néven van kereskedelmi forgalomban. Az Eudragit®-nak többféle típusa létezik. Az Eudragit® E például olyan metakrilsavkopolimer, amely savas közegben duzzad és feloldódik. Az Eudragit® L olyan metakrilsavkopolimer, amely körülbelül pH<5,7-nél nem duzzad, és körülbelül pH>6-nál oldódik. Az Eudragit® S körülbelül pH<6,5-nél nem duzzad, és körülbelül pH>7nél oldódik. Az Eudragit® RL és Eudragit® RS vízben duzzad, és az általuk abszorbeált vízmennyiség pH-függő, de az Eudragit® RL-lel és Eudragit® RS-sel bevont készítmények függetlenek a pH-értékétől.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál az akril típusú bevonat két, a Rohm Pharma cégtől beszerezhető akrilgyantalakk, az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30D keverékét tartalmazza. Az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30D akril- - és metakrilsavészterek alacsony kvaterner ammóniumcsoport-tartalmú kopolimerjei, az ammóniumcsoportok és a maradék semleges (met)akril-észterek mólaránya az Eudragit® RL30D-ben 1:20 és az Eudragit® RS30D-ben 1:40. A közepes molekulatömeg körülbelül 150 000. Az RL (nagy permeabilitás) és RS (kis permeabilitás) jelölések a két anyag permeabilitási tulajdonságaira utalnak. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztési nedvekben oldhatatlanok. A belőlük képzett bevonatok azonban vízben és emésztési nedvekben duzzaszthatók és permeábilisak.

A jelen találmány Eudragit® RL/RS diszperziói egymással tetszőleges arányban elegyíthetők, hogy végül a kívánt késleltetett hatóanyag-leadási profilú készítményt kapjuk. Kívánt késleltetett hatóanyag-leadású készítmények kaphatók például az olyan késleltetőbevonatok segítségével, amelyek 100% EudragitJ® RL-t, 50% Eudragit® RS-t és 50% Eudragit® LS-t, vagy 10% Eudragit® RS-t és 90% Eudragit® LS-t tartalmaznak. Természetesen más akrilsavpolimerek, például az Eudragit® L is használható.

Lágyítószerek

A jelen találmány azon megvalósítási módjainál, amelyekben hidrofób anyag vizes diszperziójából készítjük a bevonatot, egy lágyítószer (plasztifikátor) hatékony mennyiségének a hozzáadása a hidrofób anyag vizes diszperziójához tovább fogja javítani a késleltetett hatóanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait. Például az etil-cellulóznak viszonylag magas az üvegesedési hőmérséklete, és normális bevonatolási körülmények között nem tud hajlékony filmbevonatot képezni. Ezért előnyös egy etil-cellulózt tartalmazó késleltetett hatóanyag-leadású bevonatot képző oldathoz felhasználása előtt hozzáadni egy lágyítószert. Általában a bevonatolóoldathoz hozzáadott lágyítószer mennyisége a filmképző anyag koncentrációjától függ, legtöbbször körülbelül 1 és körülbelül 50 közötti tömeg%-a a filmképző anyagnak. A lágyítószer koncentrációja azonban megfelelő módon csak az adott bevonatképző oldat és alkalmazási módszer gondos kikísérletezése után határozható meg.

Az etil-cellulóz megfelelő lágyítószerei között olyan vízben oldhatatlan anyagok vannak, mint például a dibutil-szebacinát, dietil-ftalát, trietil-citrát, tributil-citrát és a triacetin (glicerin-triacetát), de lehet más vízben nem oldódó lágyítószert is alkalmazni (például acetilezett monoglicerideket, ftálsav-észtereket, ricinusolajat stb.) A trietil-citrát a jelen találmány szerinti vizes etil-cellulóz-diszperziók különösen előnyös lágyítószere.

A jelen találmány akrilsavpolimerjeinek megfelelő lágyítószerei között (de ezekre nem korlátozva) vannak citromsav-észterek, például a trietil-citrát (NF XVI) és tributil-citrát, és az 1,2-propilénglikol is. Más lágyítószerek közé, amelyek alkalmasnak mutatkoztak azoknak az akrilát-filmbevonatoknak a rugalmasságát fokozni, amelyek például Eudragit® RL/RS lakkoldatokból készülnek, tartoznak a polietilénglikolok, propilénglikol, dietil-ftalát, ricinusolaj és a triacetin. A jelen találmány etil-cellulóz vizes diszperziói számára kiemelten előnyös lágyítószer a trietil-citrát.

Továbbá azt találtuk, hogy kis mennyiségű talkum hozzáadása a vizes diszperziókhoz csökkenti a feldolgozás során azok tapadási hajlamát, és fényezőszerként is hat.

Eljárások bevonatolt szemcsék előállítására

Ha olyan inért gyógyszerészeti szemcsék, mint például a nu pariéi 18/20-as szemcsék bevonatolásához egy hidrofób anyag vizes diszperzióját használjuk, az eredményként kapott szilárd, szabályozott hatóanyagleadású szemcsék sokaságát tudjuk azután egy zselatinkapszulába olyan mennyiségben behelyezni, amely

HU 226 730 Β1 beszedés után, amikor a környező folyadékkal, például a gyomornedvvel vagy egy oldószerrel érintkezésbe kerül, elégséges egy szabályozottan kibocsátott hatékony adagot biztosítani.

A jelen találmány szabályozott hatóanyag-leadású szemcsekészítményei lassan adják le a terápiás hatású anyagokat például akkor, amikor beszedés után előbb a gyomor-, majd a bélnedveknek vannak kitéve. A készítmények szabályozott hatóanyag-leadásának a profilja megváltoztatható például a külső bevonatot képező hidrofób anyag vizes diszperziója mennyiségének a változtatásával, annak a módszernek a változtatásával, amellyel a lágyítószert a hidrofób anyag vizes diszperziójához hozzáadjuk, a lágyítószer és a hidrofób anyag mennyiségi arányának a változtatásával, adalék és segédanyagok hozzáadásával, a gyártástechnológia megváltoztatásával stb. A végtermék oldódási profilja megváltoztatható például úgy is, hogy növeljük vagy csökkentjük a késleltetőbevonat vastagságát.

Terápiásán aktív anyagot tartalmazó bevonattal ellátott gömbök vagy szemcsék például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, és az oldatot Wuster-betét alkalmazásával rápermetezzük a szubsztrátumra, például nu pariéi 18/20-as szemcsékre. Kívánt esetben a szemcsék bevonatolása előtt adalék anyagok adhatók az oldathoz, hogy elősegítsük az opioid kötődését a szemcsékhez és/vagy megfessük az oldatot stb. Egy pigmentumot (például a Colorcon, Inc.-től beszerezhető Opadry®-t) tartalmazó vagy a nélküli hidroxi-propil-metil-cellulóz-terméket adhatunk például az oldathoz, és az oldatot kevertethetjük (például körülbelül 1 órán át), mielőtt rápermetezzük a szemcsékre. Az eredményként kapott bevonatolt szubsztrátumot, ebben a példában a szemcséket, aztán kívánt esetben még egy külső, gátlóbevonattal is elláthatjuk, hogy a hatóanyagot elválasszuk a hidrofób, szabályozott leadást biztosító bevonattól. A megfelelő gátlóbevonat tartalmazhat például hidroxi-propil-metilcellulózt, de bármilyen más ismert filmképző anyag is használható. Előnyt jelent, ha a gátlóbevonat nem befolyásolja a végtermék oldódási sebességét.

Ezután a szemcsék a hidrofób anyag vizes diszperziójának egy felső (külső) bevonatával láthatók el. Továbbá a hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen egy lágyítószer, például a trietil-citrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. Használhatók az etil-cellulóz előformulázott vizes diszperziói is, például az Aquacoat® vagy a Surelease®. Ha Surelease-t használunk, nem kell a diszperzióhoz külön lágyítószert hozzáadni. Alternatív módon az olyan akrilsavpolimerek előformulázott vizes diszperziói is alkalmazhatók, mint például az Eudragit®.

A jelen találmány bevonatolóoldatai a filmképző anyagon, a lágyítószeren és az oldószerrendszeren (vagyis a vízen) kívül a szép küllem és a termék megkülönböztethetősége végett előnyösen még színezőanyagot is tartalmaznak. A színezőanyag a hidrofób anyag vizes diszperziója helyett vagy mellett adható hozzá a hatóanyag oldatához. Az Aquacoathoz® például a színezőanyag alkohol- vagy propilénglikol-alapú festékdiszperzióként, vagy őrölt alumínium-oxid-szerű fehérítő- vagy titán-dioxid-szerű homályosítóanyaggal úgy, hogy együttesen nyírjuk be őket a vízben oldódó polimer oldatához, majd sekély nyírás alkalmazásával a plasztifikált Aquacoathoz®. Alternatívan bármely más alkalmas módszer használható, amellyel szín adható a jelen találmány készítményeinek. Akrilsavpolimerek vizes diszperzióinak az alkalmazásakor megfelelő, a készítménynek színt adó összetevők a titán-dioxid és az olyan színes pigmentumok, mint például a vas-oxid. A pigmentumok hozzáadása azonban fokozhatja a bevonat késleltető hatását.

A hidrofób anyag lágyítószeres vizes diszperziója tetszőleges ismert, alkalmas permetezőberendezés segítségével rápermetezhető a hatóanyagot tartalmazó szubsztrátumra. Előnyös a Wurster-féle fluid ágyas rendszer, amelynél alulról befújt légáram fluidizálja és szárítja a maganyagot, miközben az akrilsavpolimerbevonatot rápermetezzük. Előnyösen a hidrofób anyag vizes diszperziójának ahhoz elegendő mennyiségét alkalmazzuk, hogy a hatóanyag előre meghatározott szabályozott leadását biztosítsuk, amikor majd a bevonattal ellátott szubsztrát érintkezésbe kerül vizes oldatokkal, például a gyomornedvvel, kellő figyelmet szentelve a hatóanyag fizikai paramétereinek, a lágyítószer beépülési módjának stb. A hidrofób anyaggal történő bevonatolás után kívánt esetben a szemcséket olyan filmképző anyagnak, mint például az Opadry®-nak a rávitelével elláthatjuk még egy további bevonattal. Ezt a felső bevonatot, ha egyáltalán alkalmazzuk, akkor azért, hogy lényegesen csökkentsük a szemcsék összetömörülését (agglomerációját).

A gyógyszerhatóanyag felszabadulását a jelen találmány szabályozott hatóanyag-leadású készítményéből tovább befolyásolhatjuk, azaz a kívánt sebességűre módosíthatjuk egy vagy több hatóanyag-leadást módosító szer hozzáadásával, vagy azáltal, hogy a bevonatot egy vagy több átjárható pórussal látjuk el. A hidrofób anyag és a vízoldékony anyag közti arányt egyéb tényezők mellett a kívánt hatóanyag-felszabadulási sebesség és az alkalmazott anyagok oldékonysági jellemzői határozzák meg.

A pórusképzőként működő hatóanyag-leadást módosító szerek olyan szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek az alkalmazás körülményei között kioldódnak, extrahálódnak vagy kimosódnak a bevonatból. Pórusképző egy vagy több olyan hidrofil anyag lehet, mint például a hidroxi-propil-metil-cellulóz.

A jelen találmány késleltetett hatóanyag-leadású bevonatai kopást elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, például keményítőt vagy különböző gyantákat.

A jelen találmány késleltetett hatóanyag-leadású bevonatai olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az alkalmazás környezetében mikropórusos laminumokat (lemezkéket) alakítanak ki. Ilyenek például a karbonsavak lineáris poliésztereiből álló polikarbonátok, amelyekben a karbonátcsoportok ismételten jelennek meg a polimer láncban.

Féligáteresztő (szemipermeábilis) polimerek is lehetnek a hatóanyag felszabadulását módosító anyagok.

HU 226 730 Β1

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a hatóanyag felszabadulását módosító bevonatok tartalmazhatnak legalább egy kijáratot, nyílást vagy hasonlót. A kijárat kialakítását a 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064 és 4.088.864 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. A kijárat bármilyen alakú lehet: kerek, háromszögletű, négyzet, ellipszis alakú, szabálytalan stb.

A jelen találmány más megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyag-leadást olyan mátrixok segítségével érjük el, amelyeket a fent ismertetett szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal látunk el. A jelen találmány olyan szabályozott hatóanyag-leadású mátrixot is hasznosíthat, amely az opioid in vitro kioldódási sebességét biztosítja a kívánt tartományokon belül, és a pH-értéktől függő vagy pH-értéktől független módon szabadítja fel az opioidot. Az anyagok alkalmassága, amelyeket a mátrix tartalmaz, a mátrix kialakításának a módszerétől fog függeni.

Például: az opioid analgetikumon és (kívánt esetben) az opioid antagonistán kívül tartalmazhat a mátrix:

- hidrofil és/vagy hidrofób anyagokat, például gyantákat, cellulóz-étereket, akrilsavgyantákat, fehérjeszármazékokat; a lista nem exkluzív, és a jelen találmánnyal összhangban bármely gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób vagy hidrofil anyag használható, amely képes a hatóanyag szabályozott leadását biztosítani és megolvad (vagy annyira meglágyul, hogy extrudálható legyen);

- emészthető, hosszú (C₈-C₅₀, különösen C₁₂-C₄₀) szénláncú, helyettesített vagy nem helyettesített szénhidrogének, például zsírsavak, zsírsav-alkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, ásványi és növényi olajok és viaszok; sztearil-alkohol; és polialkilénglikolok.

Ezen polimerek közül az akrilsavpolimerek, kivált az Eudragit® RSPO, és a cellulóz-éterek, kivált a hidroxialkil-cellulózok és a karboxi-alkil-cellulózok az előnyösek. Az orális dózisforma 1 és 80 tömeg% között tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób anyagot.

Amennyiben szénhidrogén a hidrofób anyag, előnyös, ha az olvadáspontja 25 °C és 90 °C között van. A hosszú szénláncú szénhidrogének közül az (alifás) zsírsav-alkoholok részesülnek előnyben. Az orális dózisforma legfeljebb 60 tömeg%-ig tartalmazhat legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént.

Az orális dózisforma előnyösen legfeljebb 60 tömeg%-ig tartalmaz legalább egy polialkilénglikolt.

A hidrofób anyagot előnyösen az alábbi csoportból választjuk ki: alkil-cellulózok, akrilsav- és metakrilsavpolimerek és -kopolimerek, sellak, zein, hidrogénezett ricinusolaj vagy fentieknek a keveréke. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a hidrofób anyag gyógyszerészetileg elfogadható akrilsavpolimer az alábbiak közül, de ezekre nem korlátozva: akrilsav- és metakrilsavkopolimerek, metil-metakrilát, metil-metakrilát kopolimerek, etoxi-etil-metakrilát, ciano-etil-metakrilát, amino-alkil-metakrilát kopolimer, poliakrilsav, polimetakrilsav, metakrilsav-alkil-amin kopolimer, poli(metil-metakrilát), poli(metakrilsav)(anhidrid), polimetakrilát, poliakrilsavamid, poli(metakrilsavanhidrid) és glicidil-metakrilát kopolimerek. Más megvalósítási módokban a hidrofób anyag olyan hidroxi-alkilcellulóz, mint például a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a fentiek keverékei.

Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok, és többé-kevésbé kifejezetten hidrofil és/vagy hidrofób jellegűek. A találmányban hasznosítható hidrofób anyagok olvadáspontja előnyösen körülbelül 30 °C és körülbelül 200 °C között, előnyösebben körülbelül 45 °C és körülbelül 90 °C között van. A hidrofób anyag lehet egy természetes vagy szintetikus viasz, zsírsavalkohol (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetil- vagy előnyösen cetosztearil-alkohol), zsírsavszármazékok, közöttük (de ezekre nem korlátozva) zsírsavas észterek, zsírsav-gliceridek (mono-, di- és trigliceridek), hidrogénezett zsírok, szénhidrogének, normális viaszok, sztearinsav, sztearil-alkohol, és szénhidrogénvázas hidrofób és hidrofil anyagok. Alkalmas viaszok például a méhviasz, glikoviasz, ricinusviasz, karnaubaviasz. A jelen találmány szempontjából viasszerű minden olyan anyag, amely normálisan szobahőmérsékleten szilárd, és olvadáspontja körülbelül 30 °C és körülbelül 100 °C közé esik.

A jelen találmánnyal összhangban használható, alkalmas hidrofób anyagok közé tartoznak például az emészthető, hosszú (C₈-C₅₀, különösen C₁₂-C₄₀) szénláncú, helyettesített vagy nem helyettesített szénhidrogének, például a zsírsavak, zsírsav-alkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, ásványi és növényi olajok és természetes és szintetikus viaszok. Előnyösek a 25 °C és 90 °C közötti olvadáspontú szénhidrogének. Egyes megvalósítási módokban a hosszú szénláncú szénhidrogének közül előnyösek az (alifás) zsírsav-alkoholok. Az orális dózisforma legfeljebb 60 tömeg%-ig legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat.

A mátrixkészítmények előnyösen két vagy több hidrofób anyag kombinációját tartalmazzák. Amennyiben egy további hidrofób anyagot tartalmaznak, az előnyösen valamely természetes vagy szintetikus viasz, zsírsav, zsírsav-alkohol vagy ezeknek a keveréke. Példák erre a méhviasz, karnaubaviasz, sztearinsav és sztearil-alkohol. Ez a lista nem tekintendő kizárólagosnak.

Egy különösen alkalmas mátrix legalább egy vízoldékony hidroxi-alkil-cellulózt, legalább egy C₁₂-C₃₆, előnyösen C₁₄-C₂₂ alifás alkoholt és kívánt esetben legalább egy polialkilénglikolt tartalmaz. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz előnyösen olyan hidroxi-(C₁-C₆)alkil-cellulóz, mint például a hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és különösen a hidroxi-etilcellulóz. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz mennyiségét az orális készítményben egyebek közt az opioidleadás megkívánt pontos sebessége szabja meg. A legalább egy alifás alkohol például lauril-, mirisztil- vagy sztearil-alkohol lehet. A jelen orális dózisforma különösen előnyös megvalósítási módjában a legalább egy alifás alkohol a cetil- vagy cetosztearil-alkohol. Aho14

HU 226 730 Β1 gyan fentebb is, a legalább egy alifás alkohol mennyiségét az orális dózisformában az opioidleadás megkívánt pontos sebessége szabja meg. Függeni fog attól is, jelen van-e, vagy nincs az orális dózisformában legalább egy polialkilénglikol. Ha nincs jelen legalább egy polialkilénglikol, az orális dózisforma előnyösen 20 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségű legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Ha legalább egy polialkilénglikol van az orális dózisformában, akkor előnyösen a készítmény teljes tömegének a 20 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyisége a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy polialkilénglikol egyesített tömege lesz.

Az egyik megvalósítási módban például a legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz vagy akrilsavgyanta és a legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol aránya jelentős mértékben meghatározza az opioidleadás sebességét a készítményből. Előnyös a legalább egy hidroxi-alkilcellulóz és a legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol 1:2 és 1:4 közé eső aránya, és különösen előnyös az 1:3 és 1:4 közé eső arány.

A legalább egy polialkilénglikol lehet például a polipropilénglikol, vagy előnyösebben a polietilénglikol. A legalább egy polialkilénglikol számbeli átlagos molekulatömege előnyösen az 1000 és 15 000 közötti, különösen az 1500 és 12 000 közötti.

Egy másik alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású mátrix alkil-cellulózt (különösen etil-cellulózt), C₁₂-C₃₆alifás alkoholt és kívánt esetben polialkilénglikolt is tartalmaz.

Egy másik előnyös megvalósítási módnál a mátrix legalább két hidrofób anyag gyógyszerészetileg elfogadható kombinációját tartalmazza.

A szabályozott hatóanyag-leadású mátrix a fenti összetevőkön kívül megfelelő mennyiségekben egyéb, a gyógyszergyártásban megszokott anyagokat, például hígító-, zsírozó-, kötő-, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztatószereket is tartalmazhat.

Eljárások mátrixalapú szemcsék előállítására

A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma előállításának a megkönnyítése céljából a mátrixformulázás bármely, a gyógyszergyártásban ismert eljárása alkalmazható. A mátrixba történő beépítést például megvalósíthatjuk oly módon, hogy (a) legalább egy vízben oldódó hidroxi-alkil-cellulózt és egy opioidot vagy az opioid sóját tartalmazó granulátumot állítunk elő; (b) a hidroxi-alkil-celIulóz-tartalmú granulátumot legalább egy C₁₂-C₃₆ alifás alkohollal összekeverjük; és (c) kívánt esetben a granulátumot préseljük és formázzuk. Előnyös a granulátumot a hidroxi-alkil-cellulóz/opioid vízzel történő nedvesgranulálásával előállítani. Ezen eljárás különösen előnyös megvalósításánál a nedvesgranuláláskor hozzáadott víz mennyisége előnyösen az opioid száraz tömegének az 1,5-5-szöröse, legelőnyösebben az 1,75-3,5-szerese.

Alternatív megvalósítási módokban a hatóanyagból és gömbösítőszerből gömb alakú mátrixok képezhetők. Előnyös ehhez a mikrokristályos cellulóz. Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 néven árusított anyag (FMC Corporation Trade Markja). Ezen megvalósításoknál a gömböcskék a hatóanyagon és a gömbösítőszeren kívül kötőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszergyártásban járatosak jól ismerik az olyan alkalmas kötőanyagokat, mint az alacsony viszkozitású, vízben oldódó polimerek. Előnyös azonban az olyan vízben oldódó hidroxi-alacsonyabb alkilcellulóz, mint a hidroxi-propil-cellulóz. Ezenkívül (vagy alternatívan) tartalmazhatnak a gömböcskék vízben oldhatatlan polimert is, kivált egy olyan akrilsavpolimert vagy -kopolimert, mint a metakrilsav-etil-acetát kopolimer vagy az etil-cellulóz. Ezekben a megvalósításokban a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonat általában tartalmazni fog egy olyan hidrofób anyagot, mint például (a) egy viasz önmagában vagy zsírsav-alkohollal elkeverve; vagy (b) a sellak vagy zein.

Olvadékként extrudált (préselt) mátrixok

Késleltetett hatóanyag-leadású mátrixokat olvadékgranulálási vagy olvadékextrudálási technológiák útján is lehet előállítani. Az olvadékgranulálás során általában egy normális körülmények között szilárd hidrofób anyagot, például egy viaszt megolvasztunk, és az olvadékba belekeverjük a porított hatóanyagot. Ahhoz, hogy késleltetett hatóanyag-leadású dózisformát kapjunk, szükség lehet a megolvasztott hidrofób viaszhoz egy további hidrofób anyagot, például etil-cellulózt vagy vízben oldhatatlan akrilsavpolimert is hozzáadni. Példák késleltetett hatóanyag-leadású készítményeknek olvadékgranulálással történő előállítására a jelen találmány bejelentőjének 4,861,598 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásában találhatók.

A hozzáadott hidrofób anyag tartalmazhat egy vagy több viasszerű, hőre lágyuló (termoplasztikus) anyagot, esetleg összeelegyítve egy vagy több olyan viasszerű, hőre lágyuló anyaggal, amely(ek) kevésbé hidrofób(ak) az előbbi egy vagy több viasszerű, hőre lágyuló anyagnál. Ahhoz, hogy a hatóanyag-leadás sebessége állandó lehessen, a készítmény egyes viasszerű alkotóelemeinek lényegében kémiailag stabilaknak és a hatóanyag-leadás kezdeti fázisaiban a gyomor-bél nedveiben oldhatatlanoknak kell lenniük. Hasznos vízben oldhatatlan viasszerű anyagok lehetnek azok az anyagok, amelyeknek a vízoldékonysága kisebb, mint körülbelül 1:5000 (t/t).

A késleltetett hatóanyag-leadású mátrix a fenti összetevőkön kívül tartalmazhat még megfelelő mennyiségben egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is, például hígító-, zsírozó-, kötő-, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztatószereket. Ezen adalék anyagok mennyiségei elegendők legyenek a kívánt formuláció kívánt hatásának a biztosításához.

Az olvadékként extrudált multipartikulátumokat tartalmazó késleltetett hatóanyag-leadású mátrix a fenti összetevőkön kívül kívánt esetben tartalmazhat még megfelelő mennyiségben egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is, például hígító-, zsírozó-, kötő-, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és

HU 226 730 Β1 csúsztatószereket, egészen a partikulátum körülbelül 50 tömeg%-áig menő mennyiségben.

A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és segédanyagok jellegzetes példáit a Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (Gyógyszerészeti segédanyagok kézikönyve, Amerikai Gyógyszerészeti Társaság) (1986) írja le.

Olvadékként extrudált multipartikulátumok

A jelen találmány szerinti megfelelő, olvadékként extrudált mátrix előállítása például tartalmazhatja az alábbi lépéseket. Az opioid analgetikumot legalább egy hidrofób anyaggal és előnyösen még egy hidrofób adalék anyaggal homogén eleggyé keverjük el. A homogén elegyet olyan hőmérsékletre melegítjük, hogy az legalább annyira lágyuljon meg, hogy extrudálható legyen. A kapott homogén elegyet aztán szálkötegként extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük, és ismert módon multipartikulátumokra vágjuk szét. A multipartikulátumokat aztán adagegységekre osztjuk fel. Az extrudátum átmérője előnyösen körülbelül 0,1 és 0,5 mm között van, és körülbelül 8 és körülbelül 24 óra közötti időtartamra biztosítja a hatóanyag késleltetett leadását.

A jelen találmány szerint egy másik lehetséges módja az olvadékextrudátum előállításának az, hogy az extrudálókészülékbe közvetlenül bemérjük a hidrofób anyagot, a hatóanyagot és kívánt esetben a kiegészítő kötőanyagot; a homogén elegyet felmelegítjük; szálkötegként extrudáljuk a homogén keveréket; a homogén elegyet tartalmazó kötegeket lehűtjük; a kötegeket körülbelül 0,1 mm és körülbelül 12 mm közötti méretű részecskékre szabdaljuk; a részecskéket adagegységekre osztjuk fel. A találmány ezen értelmezése szerint egy viszonylag folyamatos gyártástechnológiát valósíthatunk meg.

Az extruder nyílásának vagy kimenetének az átmérőjét úgy állíthatjuk be, hogy különböző vastagságú kötegeket kapjunk. Ezenkívül az extruder kimenete nemcsak kerek, hanem hosszúkás, négyszögletű stb. is lehet. A kijövő kötegeket forródrót-vágóval, guillotinnal stb. darabolhatjuk fel részecskékké.

Az extruder kimeneti nyílásától függően az olvadékként extrudált multipartikuláris rendszer granula, gömböcske vagy pellet alakú lehet. A jelen találmány értelmezése szerint az „olvadékként extrudált multipartikulátum(ok)”, „olvadékként extrudált multipartikuláris rendszer(ek)” és „olvadékként extrudált részecskék” fogalmak olyan egységek sokaságát jelentik, amelyek előnyösen egy hasonló méret- és/vagy alaktartományon belül egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen egy fent leírt hidrofób anyagot is tartalmaznak. Ebből a szempontból az olvadékként extrudált multipartikulátumok hossza a körülbelül 0,1 mm és körülbelül 12 mm közötti tartományba, és átmérője a 0,1 mm és 5 mm közötti tartományba esik. Értelemszerűen az olvadékként extrudált multipartikulátumoknak a mértani alakja ezeken a mérettartományokon belül tetszőleges lehet. Alternatívan az extrudátum egyszerűen a kívánt hosszúságra vágható és a hatóanyag adagegységeire osztható fel anélkül, hogy szükség lenne a gömbösítőlépésre.

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint az orális dózisforma úgy állítható elő, hogy az olvadékként extrudált multipartikulátum hatékony mennyiségét egyegy kapszula tartalmazza.

Például az olvadékként extrudált multipartikulátumok sokaságát olyan elegendő mennyiségben helyezhetjük egy-egy zselatinkapszulába, hogy az beadva és a gyomornedvvel érintkezve késleltetett hatóanyagleadással biztosítsa a kívánt hatékonyság kifejtéséhez szükséges hatóanyagadagot.

Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a multipartikuláris extrudátumot hagyományos tablettázóberendezésen standard gyártástechnológia alkalmazásával tablettákká préseljük. A Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor) [Remington: Gyógyszerészeti Tudományok (Arthur Osol, kiadó)] 1553-1593 (1980) ismerteti (préselt és formázott) tabletták, (kemény- és lágy-) zselatinkapszulák és pilulák gyártástechnológiáját és összetételét is.

Még egy másik előnyös megvalósítási mód szerint az extrudátumot tablettákká lehet alakítani, ahogyan azt Klimesch és társai 4.957.681 számú egyesült államokbeli szabadalma is részletesen leírja.

A késleltetett hatóanyag-leadású olvadékként extrudált rendszerek vagy tabletták kívánt esetben bevonattal, vagy a zselatinkapszulák további bevonattal láthatók el, egy olyan késleltetett hatóanyag-leadású bevonattal, amilyeneket fentebb ismertettünk. Ezek a bevonatok előnyösen elegendő mennyiségű, hidrofób anyagot tartalmaznak a teljes tömeg körülbelül 2% és körülbelül 30% közötti növeléséhez, habár a külső bevonat, egyebek közt az alkalmazott opioid analgetikum fizikai tulajdonságaitól és a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől függően, ennél nagyobb is lehet.

A jelen találmány olvadékként extrudált egységdózisformáiba, mielőtt kapszuláznák őket, belefoglalhatjuk továbbá egy vagy több fentebb ismertetett hatóanyagot tartalmazó olvadékként extrudált multipartikulátum kombinációját is. Továbbá az egységdózisformák tartalmazhatják azonnali leadású terápiásán aktív anyag egy mennyiségét is azonnali terápiás hatás elérésére. Az azonnali leadású hatóanyag például önálló pelletekként helyezhető be a zselatinkapszulákba, vagy egy külső bevonatban vihető rá a multipartikulátum felületére a (például szabályozott hatóanyag-leadású vagy mátrixalapú) készítmény előállítása után. A jelen találmány egységnyi adagokat tartalmazó készítményei a kívánt hatás elérése végett tartalmazhatják szabályozott hatóanyag-leadású szemcsék és mátrixmultipartikulátumok kombinációját is.

A jelen találmány késleltetett hatóanyag-leadású készítményei beszedés után előnyösen lassan bocsátják ki magukból a gyógyszerhatóanyagot, amikor előbb a gyomor-, majd a bélnedvekkel érintkeznek. A találmány olvadékként extrudált készítményeinek a késleltetett hatóanyag-leadási profilja megváltoztatható például a retardáns (késleltető), azaz a hidrofób anyag mennyiségének vagy a lágyítószer hidrofób anyaghoz

HU 226 730 Β1 viszonyított mennyiségének a változtatásával, további összetevők vagy segédanyagok hozzáadásával, a gyártástechnológia megváltoztatásával stb.

A találmány más megvalósítási módjaiban az olvadékként extrudált anyagot a terápiás hatóanyag hozzáadása nélkül állítjuk elő, és azt csak utólag adjuk hozzá az extrudátumhoz. Ezekre a készítményekre az a jellemző, hogy a hatóanyag össze van keverve az extrudált mátrixanyaggal, és ezt a keveréket tablettázzák aztán lassú hatóanyag-leadású készítménnyé. Az efféle készítmények például olyankor lehetnek előnyösek, ha a hatóanyag érzékeny azokra a hőmérsékletekre, amelyek a hidrofób és/vagy a késleltetőanyag meglágyításához szükségesek.

Az alábbi példák a jelen találmány különböző szempontjait illusztrálják.

A feltalálók tudomása szerint a jelen találmány előtt senki sem hasonlította össze közvetlenül a naltrexon kompetitív antagonista tulajdonságait, miután azt együttesen adták be különböző opioid agonistákkal. Végeztek azonban adagtartomány-vizsgálatokat, amelyekben olyan személyeken értékelték a naltrexon opioid antagonista tulajdonságait, akik vagy heroin-, vagy morfinprovokációban részesültek. Általában 50 mg naltrexonnak a beadása 24 órával a 25 mg intravénás heroinprovokáció előtt teljesen meggátolta vagy legyengítette az opioid agonista hatásokat (Gonzalez JP, Brogden RN, 1988, Drugs 35: 192-213; Resnick RR és társai 1974, Am. J. Psychiatry 131: 646-650).

1. példa

Hat normális, egészséges női önkéntesen véletlenszerűsített, egy vakpróbás, placebóval ellenőrzött, egyadagos, négyirányú kereszttanulmányt végzünk annak a megállapítására, meggátolja-e 6,4 mg naltrexon orális oldata 15 mg hidrokodon opioid agonista tulajdonságait. A vizsgált populáció azért áll csak nőkből, mert korábbi tanulmányaink arra utaltak, hogy az opioid agonista hatások iránt a nők érzékenysége nagyobb a férfiakénál. A négyféle kezelés a következő:

HYIR/APAP (2 Vicodin ES®-tabletta: 7,5 mg hidrokodon+750 mg acetaminofén) és 3,2 mg naltrexon orális oldat;

HYIR/APAP (2x7,5 mg) és 6,4 mg naltrexon orális oldat;

HYIR összehasonlító tabletták (2x750 mg Trilisate®-tabletta) és naltrexon orális oldat (placebo); HYIR/APAP (2 Vicodin ES®-tabletta) és naltrexon orális oldat (placebo).

Az összes kezeléseket éhgyomorra végezzük. Az egyes adagok között 48 órás kimosási időszakok vannak. Az önkénteseket véletlenszerűen jelöljük ki a négy kezelési csoportnak négy kezelési sorozatába. Az önkéntesek az első adag előtti estén jelennek meg a vizsgálati helyiségben, és bezárva ott maradnak az utolsó adagnak 24 órás adagolás utáni értékelése végéig. A biztonsági intézkedések a következők: beszámolás kedvezőtlen eseményekről, vészjel, abnormális laboratóriumi értékek, abnormális fizikai vizsgálat és EKGeredmények. Meghatározzuk a farmakodinamikus paramétereket is (pupillaméret és módosított különleges gyógyszerhatás kérdőív).

Kezelések

A négy kezelés a következő:

Hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tabletták (2x7,5 mg) és naltrexon orális oldat 3,2 mg.

Hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tabletták (2x7,5 mg) és naltrexon orális oldat 6,4 mg.

Összehasonlító hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tabletták és placebo naltrexon orális oldat.

Placebo hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tabletták (2x7,5 mg) és placebo naltrexon orális oldat.

Anyagok

A tanulmányhoz az alábbi anyagokat használjuk:

Vicodin ES® (hidrokodon-bitartarát 7,5 mg és acetaminofén 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), összehasonlító anyagként Trilisate® (kolin-magnézium-triszalicilát 750 mg, Purdue Frederick) és por alakú naltrexon. Az aktív kezeléshez azért használunk Vicodin ES®-t, mert a benne lévő acetaminoféntől nem várható hatás sem a központi idegrendszerre, sem a pupillaméretre. Összehasonlító anyagként azért használunk Trilisate®-!, mert küllemében hasonlít a Vicodin ES®-re, és nem hat sem a központi idegrendszerre, sem a pupillaméretre. Por alakú naltrexont azért használunk az engedélyezett forgalomban lévő tablettakészítmény (Revia® 50 mg-os tabletták, DuPont) helyett, hogy az orális oldat előállításának az összpontosságát javítsuk. Egy gyógyszerész kutató steril körülmények között megfelelő gyógyszerészeti eljárással a helyszínen állítja elő az orális oldatot naltrexonporból (Mallinckrodt Chemical). Az egyes naltrexontörzsoldatokat Tsang és Holtsman módosított módszerével állítjuk elő (Tsang BK, Holtsman R, 1995, Anesthesiology 83: A864). Közvetlenül (<60 min) minden adagolási időszak előtt egy naltrexontörzsoldatot készítünk:

mg, illetve 64 mg naltrexonport bemérünk, és mindegyiket 50-50 ml desztillált vízben és 50-50 ml egyszerű szirupban (NF) 100 ml végtérfogatra feloldjuk. Az elkészített törzsoldatok koncentrációja 0,32 mg/ml (32 mg/100 ml), illetve 0,64 mg/ml (64 mg/100 ml). Ezek a koncentrációk lehetővé teszik, hogy mindegyik adagolási időszakban a naltrexon orális oldatnak ugyanazt a térfogatát adjuk be (10 ml-t). A naltrexon orális oldat placebóját ugyanabban az oldószerben állítjuk elő, mint a hatóanyagot tartalmazó oldatokat. Ehhez egy keserítőszert, Bitterguard (denatonium-benzoát, NF) port adunk hozzá, hogy az íze az aktív oldat ízéhez hasonlítson.

Farmakodinamikus mérések a) Pupillometriásan mért pupillaméret A pupillaméréseket 75 mm lencseátmérőjű, beépített elektronikus körvakuval ellátott Polaroid CU-5 fényképezőgéppel ER 669 12 képes instant film alkalmazásával végezzük. A módszert a pupillák tanulmányozásának biztonságos és pontos módjának tekintik, amelyet csak az infravörös televíziós pupillometriás

HU 226 730 Β1 technika múl felül (amely sokkal rugalmasabb és bonyolultabb, egyben sokkal költségesebb és nehézkesebb módszer). A Polaroid CU-5 módszer pontossága állítólag 0,1 mm-en belül van (Czamecki JS, Piley SF, Thompson HS, 1979, Canad J Ophthal 14: 297-302).

A pupillaátmérőket a következő módon mérjük: a fényképezőgépet úgy módosítjuk, hogy a körvaku két kicsiny részét 3 és 9 óránál lefedjük, hogy a szaruhártya fényvisszaverése ne homályosítsa el a pupilla vízszintes szélét. A készüléket a vizsgált személy arcára központosítjuk egy 3 inches kerettel az oldalsó orbitális peremmel szemben úgy, hogy a szemek a látómező legfelső részében legyenek (a felfelé tekintés minimalizálása végett). A vizsgált személyt megkérjük, hogy tekintetét épphogy a fényképezőgép fölött egy semleges távoli célpontra összpontosítsa, minimalizálva ezáltal a közelségi reflexet. Amikor az önkéntes a távoli célpontra fixálja a tekintetét, felvesszük a fényképet. Minden fényképet állandó környezeti fényben veszünk fel. A pupilláris látencia olyan, hogy a pupillák átmérőjét a villámfény nem befolyásolja. A villámfény után a pupillák összeszűkülnek ugyan, de ez nem tart sokáig, és ezért nem hat a vizsgálathoz szükséges mérésekre (Smith SA, Dewhist RR, 1988, Diabetic Medicine 3: 38-41). A fénymásolatot a javasolt ideig (körülbelül 1 perc, a szobahőmérséklettel változik) hívjuk elő. Az önkéntes arca közepének az 1:1 arányú fényképét kapjuk, a pupillákkal a lenyomat felső részében. Ekkor egy beépített, 0,1 mm-es beosztású skálával ellátott nagyító segítségével megmérjük a pupillák vízszintes átmérőjét. Pupillahatásként minden esetben csak a bal szemen mért értékeket jegyzőkönyvezzük.

b) Módosított különleges gyógyszerhatás kérdőív

Ez a kérdőív a Jasinski és Preston 22 kérdést tartalmazó kérdőívének a módosítása [Jasinski DR in 1997, Drug Addiction I (Martin WR, ed.) pp. 197-258; Jasinski DR, Testa M, 1992 Drug and Alcohol Dependence 27: 7-17], Ez a kérdőív 10 kérdést tartalmaz, amelyekre a vizsgált személy 10 perccel a vérmintavétel előtt válaszol. A kérdések az opioid agonista hatóanyagokra vonatkoznak, és a következőképp hangzanak:

1. érez valamilyen droghatást? 2. viszket a bőre? 3. felszabadultnak érzi-e magát? 4. álmos? 5. részegnek érzi-e magát? 6. ideges? 7. energiával telinek érzi-e magát? 8. beszédes kedvében van? 9. fáj a gyomra? 10. zavarodottnak érzi-e magát?

A megkérdezettek az egyes kérdésekre egy 100 mm hosszú vizuális analóg skála (VAS) mentén függőleges vonalakkal válaszolnak, amelyeknek az egyik vége „egyáltalán nem”-et, a másik vége „rendkívül nagymértékben”-! jelent.

A bal szem pupillaméretét az alapvonalon (az adagolás előtti 30 percen belül), valamint 0,5; 1, 2, 4, 6, 9 és 12 órával az adag beadása után mérjük, és a vizsgált személy a droghatást a módosított különleges gyógyszerhatás kérdőív (MSDEQ) alapján egy vizuális analóg skálán értékeli az alapvonalon, valamint 0,5; 1, 2, 4, 6, 9 és 12 órával az adag beadása után.

A tizenegy választ (az MSDEQ kérdések és a pupillaátmérő mérése) a naltrexonadag függvényében külön görbéken vizuálisan és statisztikusan vizsgáljuk, hogy megállapítsuk a tanulmányban alkalmazott hidrokodonadaggal kombinált naltrexon névleges hatékony adagját.

A kedvezőtlen hatások, amelyekről a vizsgált személyek beszámolnak, megegyeznek az opioid analgetikumok beadásakor általánosan tapasztaltakkal, és a legtöbbjüket „enyhének” találják. Komolyabb kedvezőtlen eset vagy halál nem fordul elő, és egy vizsgált személynél sem kell kedvezőtlen mellékhatás miatt megszakítani a vizsgálatot.

Az eredmények az 1. és 2. ábrán láthatók.

Az 1. ábra a hidrokodon által indukált, VAS-hoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatás” és a naltrexon antagonizmusát mutatja be. Ez az MSDEQ első kérdésére vonatkozik, amely azt kérdezi a vizsgált személytől: „érez valamilyen droghatást?” Az eredmények arra utalnak, hogy a naltrexonnál létezik dózis-válasz kölcsönhatás: a naltrexon adagjának a növelése csökkenti a hidrokodon által indukált, a VAS-hoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatást”. A naltrexon 6,4 mg-os adagja nagyobb mértékben antagonizálja a 15 mg-os hidrokodonadag hatásait, mint a naltrexon 3,2 mg-os adagja. A naltrexon 6,4 mg-os adagja sem gátolja meg teljesen a hidrokodon opioid hatását.

A 2. ábra a hidrokodon által indukált pupilla-összehúzódás és a naltrexon antagonizmusát mutatja be. Ezek az eredmények is arra utalnak, hogy a naltrexonnál létezik dózis-válasz kölcsönhatás: a naltrexon adagjának a növelése csökkenti a pupilla-összehúzódást azoknál a személyeknél, akik 15 mg hidrokodont kaptak. A naltrexon 6,4 mg-os adagja nagyobb mértékben antagonizálta a hidrokodon által indukált pupilla-összehúzódást, mint a naltrexon 3,2 mg-os adagja. A naltrexon 6,4 mg-os adagja sem gátolja meg teljesen a hidrokodon pupilla-összehúzó hatását. A legkisebb mértékű a pupilla-összehúzódás a placebócsoportnál. A hidrokodon plusz naltrexon-placebó csoportnál viszont legerősebb a pupilla-összehúzódás, és ezért ennek a csoportnak a mért pupillaátmérője a legkisebb.

2. példa

Normális, egészséges női önkénteseken véletlenszerűsített, egyszerű vak kereszttanulmányt végzünk, amelyben az orális naltrexon és az orális hidrokodon azon arányát keressük, amely névlegesen minimálissá teszi az opioid agonista hatásokat. Huszonegy személy kezdett bele a tanulmányba, és 16 fejezte is be. A tízféle kezelés a következő:

HYIR/APAP (2 Vicodin ES®-tabletta: 7,5 mg hidrokodon+750 mg acetaminofén tablettaként) a naltrexon orális oldatának a következő adagjaival: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml,

4.8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml,

12.8 mg/10 ml és a naltrexon orális oldat placebója, valamint a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású

HU 226 730 Β1 összehasonlító tablettái (2*750 mg Trilisate®-tabletta) a naltrexon orális oldat placebójával.

Az összes kezeléseket éhgyomorra végezzük. Az egyes adagok között 48 órás kimosási időszakok vannak. Az önkénteseket véletlenszerűen jelöljük ki a tíz kezelési csoportnak tíz kezelési sorozatába. Az önkéntesek az első adag előtti estén jelennek meg a vizsgálati helyiségben, és bezárva ott maradnak az utolsó adagnak 24 órás adagolás utáni értékelése végéig. A biztonsági intézkedések a következők: beszámolás kedvezőtlen eseményekről, életjelek, abnormális laboratóriumi értékek, abnormális fizikai vizsgálat és EKG-eredmények. Mérjük a plazma hidrokodon-, naltrexon- és 6-b-naltrexol-szinteket, kiszámítjuk és elemezzük a farmakokinetikus paramétereket. Meghatározzuk a farmakodinamikus paramétereket is (pupillaméret és módosított különleges gyógyszerhatás kérdőív).

Adagolási rend

Az adagolási rend a következő:

Az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású összehasonlító (placebo) tablettáit 10 ml naltrexon orális oldat placebóval adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldat placebóval adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (0,4 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (0,8 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (1,6 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (3,2 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (4,8 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (6,4 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot) 10 ml naltrexon orális oldattal (9,6 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk;

az 1-10. időszakokban 8 órás koplaltatást követően körülbelül 08:00-kor a hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettáit (2*7,5 mg-ot), 10 ml naltrexon orális oldattal (12,8 mg) adjuk be. A koplaltatást a beadást követő további négy (4) órán át folytatjuk.

A vizsgált személyek minden gyógyszerbeadási napon minden adag beadása előtt 8 órán át és utána négy (4) órán át koplalnak. Az adagok beadása előtt (30 percen belül) vérmintát veszünk tőlük (hidrokodon-, naltrexon- és 6-b-naltrexol-plazmaszintek meghatározása végett). Az alapvonalat a kezdeti adag előtti (0 órás) szintek képezik, a további vérmintákat az adag beadása utáni 0,5; 1, 2, 4, 6 és 9 órában ±2 percen belül vesszük le. A farmakodinamikus paramétereket közvetlenül a vérmintavétel előtt az alapvonalon (az első adag beadása előtt 30 percen belül) és az adag beadása utáni 0,5; 1, 2, 4, 6 és 9 órában vesszük fel.

Közvetlenül minden adagolási időszak előtt nyolc naltrexontörzsoldatot készítünk: 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 és 128 mg naltrexonport bemérünk, és mindegyik bemérést 50-50 ml desztillált vízben és 50-50 ml egyszerű szirupban 100 ml végtérfogatra feloldjuk. Az elkészített törzsoldatok koncentrációja 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96 és 1,28 mg/ml. Ezek a koncentrációk lehetővé teszik, hogy mindegyik adagolási időszakban a naltrexon orális oldatnak ugyanazt a térfogatát adjuk be (10 ml-t). A naltrexon orális oldat placebóját ugyanabban az oldószerben állítjuk elő, mint a hatóanyagot tartalmazó oldatokat. Ehhez egy keserítőszert, Bitterguard (denatonium-benzoát) port adunk hozzá, hogy az íze az aktív oldat ízéhez hasonlítson.

Farmakodinamikus mérések

A 2. példa farmakodinamikus méréseit az 1. példában leírt eljárásokkal összhangban végezzük.

A közepes, a VAS-hoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatás” értékelésének, illetve a pupillaátmérőknek az egyes kezelésekre vonatkozó értékei az idő függvényében a 3., illetve a 4. ábrán láthatók. Az azonnali hatóanyag-leadású hidrokodon/acetaminofén („HYIR/APAP”) egyszeri adagjának növekvő naltrexonadagokkal (0 mg és 12,8 mg közötti tartományban) történő beadása általában a közepes VAS-on mért „droghatás” és a pupilla-összehúzódásnak a csökkenésével jár. Az 5., illetve a 6. ábra a közepes maximális, a VAShoz (vizuális analóg skálához) viszonyított „droghatást” (±95% Cl), illetve a közepes minimális pupillaátmérőket (±95% Cl) mutatja be a naltrexonadagok logaritmusának a függvényében. Mindkét ábra az adag és a válasz közti összefüggésre utal, de a pupillahatás adagválasz-összefüggése nagyobb a VAS „droghatás”-válaszénál.

HU 226 730 Β1

Az eredmények alapján még 0,4 mg naltrexon hozzáadásával is csökkennek a 15 mg-os hidrokodonadag farmakológiai hatásai. Körülbelül 0,4 mg naltrexon antagonizálja legkevésbé a hidrokodon 15 mg-os adagját. A 0,4 mg-nál nagyobb naltrexonadagok növekvő mértékben csökkentik a hidrokodon adagjának a hatását.

A kedvezőtlen hatások, amelyekről a vizsgált személyek beszámolnak, megegyeznek az opioid analgetikumok beadásakor általánosan tapasztaltakkal, és a legtöbbjük „enyhének” minősíthető. Összesen öt személy (5/21) szakította meg a kezelését, közülük három kedvezőtlen mellékhatások miatt. A tapasztalt mellékhatások közül kettő nem tekinthető komolynak. Egy személynél keletkezett komolynak tekinthető vérszegénység, amely vaskezelést igényelt. A két további személy az orvosaik tanácsára nem folytatta a részvételt, mert azok véleménye szerint az anamnézisük olyan információt tartalmaz, amely részvételüket nem teszi lehetővé. Haláleset ebben a tanulmányban nem fordult elő.

Általában a 15 mg hidrokodon azonnali hatóanyagleadású tabletták növekvő (0 és 12,8 mg közötti) naltrexont tartalmazó orális oldattal történő egyszeri adagjának a beadása a VAS-hoz viszonyított „droghatás” általános csökkenését és a pupillaátmérő általános növekedését eredményezi.

3. példa

A 3. példa a gyorsított elvonásra vonatkozó tanulmány eredményeit mutatja be hidrokodon azonnali hatóanyag-leadású tablettákkal és naltrexon orális oldatával kezelt morfinfüggő önkénteseken. A tanulmányt egy vakpróbás, egyadagos, placebóval ellenőrzött módon végezzük opioidoktól fizikai függőségben álló személyeken, növekvő naltrexonadagokkal. A vizsgált (5) személy a Narcan provokáció, az addikció súlyossági indexének a pontszámai, fizikai vizsgálat, megfigyelés és drogszkrínelő vizeletvizsgálat eredményei szerint opioidfüggő, és jelenleg a drogfüggőségét nem kívánja kezeltetni. Az azonnali hatóanyag-leadású hidrokodon és a naltrexon együttes beadását követő gyorsított elvonás értékeléséhez 30 mg-os azonnali hatóanyag-leadású hidrokodonadagot választunk annak az adagszintnek a szimulálására, amelyet a hidrokodonnal visszaélő egyének alkalmazni szoktak. Ez egyben az az adag, amely az opioidnaiv páciensek által általában használt opioidokkal ekvianalgetikusnak tekinthető. A hidrokodon relatív analgetikus hatékonysága az oxikodonéval azonosnak, és a morfin orális hatékonysága körülbelül a kétszeresének becsülhető.

Kezelések

A kezelések a következők:

mg-os hidrokodon/acetaminofén azonnali hatóanyag-leadású (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és a naltrexon orális oldat növekvő (0; 0,25; 0,5; 1,0 és 2,0 mg) adagjai.

mg-os hidrokodon/acetaminofén azonnali hatóanyag-leadású (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és a naltrexon orális placebooldat.

Az orális naltrexon- és a placebooldatokat az 1. és

2. példával összhangban állítjuk elő.

A pácienseket 5 napon át stabilizáljuk 15 mg morfin-szulfát napi rendszeres időközökben történő im. beadásával, délelőtt 6 és 10 órakor és délután 4 és 10 órakor. Tizenöt mg im. morfin-szulfát egyenértékű 30 mg orálisan beadott hidrokodonnal. A stabilizálás után a tanulmányozott gyógyszerelegyeket a gyógyszerbeadási napokon de. 10 órakor adjuk be, és a megfigyeléseket a beadást követő hat órán át végezzük. Ha a hat óra alatt nem figyelünk meg gyorsított elvonást, du. 4 órakor megismételjük a 15 mg morfinszulfát im. beadását. A tanulmányozott gyógyszerelegyek következő beadása előtt a pácienseket 48 órán át stabilizáljuk. Hogyha az 1-4. kezelés után nem figyelhető meg gyorsított elvonás, a páciens növekvő sorrendben a következő kezelésekben részesül:

1. számú kezelés: 8 órás koplaltatás után adagolási napon körülbelül 10:00 órakor 30 mg (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és a naltrexon orális placebooldat (10 ml). A beadás után további négy (4) óra koplalás.

2. számú kezelés: 8 órás koplaltatás után adagolási napon körülbelül 10:00 órakor 30 mg (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és 0,25 mg naltrexon orális oldata (10 ml). A beadás után további négy (4) óra koplalás.

3. számú kezelés: 8 órás koplaltatás után adagolási napon körülbelül 10:00 órakor 30 mg (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és 0,5 mg naltrexon orális oldata (10 ml). A beadás után további négy (4) óra koplalás.

4. számú kezelés: 8 órás koplaltatás után adagolási napon körülbelül 10:00 órakor 30 mg (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és 1,0 mg naltrexon orális oldata (10 ml). A beadás után további négy (4) óra koplalás.

5. számú kezelés: 8 órás koplaltatás után adagolási napon körülbelül 10:00 órakor 30 mg (HYIR/APAP) tabletták (Lortab® 3*10 mg) és 2,0 mg naltrexon orális oldata (10 ml). A beadás után további négy (4) óra koplalás.

A vérmintákat 0,5 órával a beadás előtt és 0,5; 1, 2, 4 és 6 órával a beadás után vesszük. A pupillaátmérőket Pupilscan pupillométerrel mérjük, és milliméterekben a legközelebbi milliméterre kerekítve jegyzőkönyvezzük. Minden vizsgálati időszakot egy 48 órás kimosási időszak követ. Négy vizsgált személy befejezte a tanulmányt, egy megszűnt. A naltrexon hatása enyhe absztinencia (elvonási tünetek) volt 1 és 2 mg-nál.

A vizsgálati protokollt felülvizsgáltuk, és tizenkét vizsgálati személy vett részt az újban, amely a naltrexonadagok kivételével a fenti tanulmánnyal azonos volt. A felülvizsgált protokoll naltrexonadagjai 0,1,2, 4 és 8 mg. Nyolc személy befejezte a tanulmányt, míg négy visszavonult.

Minden vizsgálati személy életjeleit monitorozzuk, és mindegyiknél monitorozzuk az opioidelvonás jeleit és tüneteit. Az elvonás jelei közé tartozik az orreldugulás vagy orrfolyás, könnyezés, ásítás, izzadás, reszketés, hányás, szőrfelállás, pupillatágulás, ingerlékenység és nyugtalanság. Az elvonási tünetek közé tartozik

HU 226 730 Β1 a hőmérséklet-változás érzete, ízület-, csont- vagy izomfájás, alhasi görcsök, bőrbizsergés, hányinger és a páciens beszámolása az előbb felsorolt tünetek szubjektív tapasztalásáról.

A gyógyszer-kombináció szubjektív tapasztalatainak a felmérése céljából a vizsgált személyek a tanulmány teljes időszaka alatt kérdőívekre válaszolnak. A kérdésekre adott válaszokat az 1. példában leírt módon vizuális analóg skálán tüntetjük fel. Az értékelésnek alávetett szubjektív tapasztalatok a következők: a szer kedvelése/nem kedvelése, képesség a droghatást érzékelni, izzadás, nyugtalanság, reszketegség, könnyező szem, libabőr, kavargó gyomor, orreldugulás, hőhullám, hidegrázás, izomfájás, feszültség vagy lazaság, zavarodottság, félelemérzet, ingerlékenység, bőbeszédűség, az elvonás érzékelése, betegségérzet. A vizsgált személyeknél megfigyeljük még a következő tüneteket: ásítás, vakaródzás, lazaság, orreldugulás, ingerlékenység, elvonás. Ezenkívül monitorozzuk a vérnyomást, pulzust, légzésszaporaságot, pupillaméretet és testhőmérsékletet.

Öt vizsgált személyre vonatkozó adatokat alább közlünk. A 7A-7C. ábrák a kérdőívek alapján a hidrokodon szubjektív érzékelésének a középértékeit mutatják a beadás után eltelt idő, illetve a naltrexonadagok függvényében. A 7A. ábra illusztrálja a személy képességét a hidrokodon hatásának a megérzésére változó naltrexonmennyiségek jelenlétében. A 7B., illetve 7C. ábra a személynek a hidrokodon kedvező, illetve kedvezőtlen megtapasztalását illusztrálják változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 8A-8B. ábrák a hidrokodon hatásai szubjektív érzékelésének a középértékeit mutatják a beadás után eltelt idő, illetve a naltrexonadagok függvényében. A 8A. ábra illusztrálja a személy hidrokodon hatása alóli elvonásnak az érzékelését változó naltrexonmennyiségek jelenlétében. A 8B. ábra a személynek szubjektív betegségérzését illusztrálja változó naltrexonmennyiségek jelenlétében. A 9A. ábra a hidrokodonnak a pupilla méretére gyakorolt hatását illusztrálja változó naltrexonmennyiségek jelenlétében. A 9B. ábra a megfigyelő szemszögéből illusztrálja a hidrokodon hatása alóli elvonás látszólagos mértékét változó naltrexonmennyiségek jelenlétében.

A 10A-10C. ábrák a 7A-7C. ábrák görbéi alatti területeket (AUC-ket) mutatják a 6 órás megfigyelési időszakon át integrálva a naltrexonadagok függvényében, valamint a naltrexon placebo (30 mg hidrokodon, 0 mg naltrexon) 95%-os megbízhatósági szintjeit. A10A. ábra azt mutatja, hogy a naltrexon egészen 8 mg-ig nem szünteti meg a szubjektív képességet felismerni a hidrokodon hatását: minden naltrexonadagnak megfelelő, kísérletileg meghatározott AUC (O-tól 6 óráig) teljesen a naltrexon placebo válaszának a 95%-os megbízhatósági szintjén belül van.

A 11 A—11C. ábrák a 8A-8B. és 9A. ábrán bemutatott görbéknek naltrexonadagok függvényében a 6 órás megfigyelési időszakra integrált görbék alatti területeit (AUC-it), valamint a naltrexon placebo (30 mg hidrokodon, 0 mg naltrexon) válaszának a 95%-os megbízhatósági szintjeit mutatják be. A 11 A. ábra az elvonás szubjektív érzékelésének a (0-6 órás) AUC-jét mutatja be változó naltrexonmennyiségek jelenlétében. A 11A. ábra arra utal, hogy a körülbelül 0,75 mg-nál nagyobb naltrexonmennyiségek szubjektív betegségérzést idéznek elő: a 8A. ábrán a kísérletileg minden naltrexon placebo adagra meghatározott AUC (O-tól 6 óráig) éppen körülbelül 0,75 mg naltrexonnál nő meg a naltrexon placebo válaszának a 95%-os megbízhatósági szintje fölé. A 11B. ábra a szubjektív betegségérzés AUC-jét (0-6 h) mutatja változó naltrexonmennyiségeknél. A 11B. ábra kimutatja, hogy a betegségérzést a körülbelül 75 mg-nál nagyobb naltrexonadagok eredményezik: a 8B. ábrán a kísérletileg minden naltrexonadagra meghatározott AUC (O-tól 6 óráig) éppen körülbelül 0,75 mg naltrexonnál nő meg a naltrexon placebo válaszának a 95%-os megbízhatósági szintje fölé. A 11C. ábra a kísérletileg meghatározott pupillaméret-változások AUC-jét (0-6 h) mutatja be a naltrexonadagok függvényében. A 11C. ábra azt mutatja ki, hogy a naltrexon egészen 8 mg-ig nem szünteti meg a hidrokodon miotikus hatását: a 9A. ábrán a kísérletileg minden naltrexonadagra meghatározott AUC (O-tól 6 óráig) teljesen a naltrexon placebo válaszának a 95%-os megbízhatósági szintjén belül van.

A klinikai tanulmány tanúsága szerint naltrexonnal kombinálva a hidrokodon <0,5 óra alatt kezd el hatni, a hatáscsúcsa 0,5 és 1 óra között van, és a hatása 3-4 óra alatt jelentősen csökken. A megfigyelt adag/válasz görbe sekély. A naltrexon hozzáadása csökkenti a hidrokodon kedvező szubjektív megtapasztalását, fokozza a hidrokodon iránti szubjektív ellenérzést, és fokozza a betegség és a hidrokodon hatásaitól történő elvonás szubjektív érzéseit. Ezek a tapasztalatok egyértelműen visszataszítóak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Orális dózisforma, amely opioid agonista orálisan analgetikusan hatékony dózisát és opioid antagonistát kombinálva tartalmaz, ahol az opioid antagonista aránya az opioid agonistához képest olyan kombinációs terméket eredményez, amely fizikailag nem függő humán egyednek orálisan beadva analgetikus hatású, de fizikai függőségben szenvedő humán egyednek analgetikusan hatékony dózisban vagy annál nagyobb dózisban orálisan beadva visszataszító, ahol a nevezett opioid antagonista a naltrexon.
2. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az orális dózisforma olyan mennyiségű antagonistát tartalmaz, hogy az visszataszító a fizikai függőségben szenvedő egyének számára, ha az opioid szokásosan előírt dózisának körülbelül 2-3-szorosát veszik be.
3. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, amely tartalmaz továbbá egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható inért segédanyagot is.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, amely tartalmaz továbbá elnyújtott leadást biztosító hordozót is, ami lehetővé teszi a dózisforma napi egyszeri vagy kétszeri beadhatóságát.

HU 226 730 Β1
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonista a hidrokodon, és a naltrexon/hidrokodon aránya 0,03:1-0,27:1.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonista a hidrokodon, és a naltrexon/hidrokodon aránya 0,05:1-0,20:1.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonistát vagy analgetikumot a morfinból, hidromorfonból, hidrokodonból, oxikodonból, kodeinból, levorfanolból, meperidinből, metadonból és ezek bármely keverékéből álló csoportból választjuk ki.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, amely ezenkívül tartalmaz a következő anyagok és ezek keverékei csoportjából kiválasztott nem opioid hatóanyagot is: nem szteroid gyulladáscsökkentők, COX-2 inhibitorok, acetaminofen, aszpirin, NMDA-receptor antagonisták, az NMDA-receptor aktiválásának sejten belüli jelentős következményét blokkoló szerek, köhögésellenes szerek, köptetőszerek, dekongesztánsok, antihisztaminok.
9. Az 1-4. és a 8. igénypont bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonistát a következő csoportból választjuk ki:

hidrokodon, ahol a naltrexon/hidrokodon arány 0,03:1-0,27:1;

oxikodon, ahol a naltrexon/oxikodon arány 0,037:1-0,296:1;

kodein, ahol a naltrexon/kodein arány 0,005:1-0,044:1;

hidromorfon, ahol a naltrexon/hidromorfon arány 0,148:1-1,185:1;

levorfanol, ahol a naltrexon/levorfanol arány 0,278:1-2,222:1;

meperidin, ahol a naltrexon/meperidin arány 0,0037:1-0,0296:1;

métádon, ahol a naltrexon/metadon arány 0,056:1-0,444:1; és morfin, ahol a naltrexon/morfin arány 0,018:1-0,148:1.
10. Az 1-4. és a 8. igénypont bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonistát a következő csoportból választjuk ki:

hidrokodon, ahol a naltrexon/hidrokodon arány 0,05:1-0,20:1;

oxikodon, ahol a naltrexon/oxikodon arány 0,056:1-0,222:1;

kodein, ahol a naltrexon/kodein arány 0,0083:1-0,033:1;

hidromorfon, ahol a naltrexon/hidromorfon arány 0,222:1-0,889:1;

levorfanol, ahol a naltrexon/levorfanol arány 0,417:1-1,667:1;

meperidin, ahol a naltrexon/meperidin arány 0,0056:1-0,022:1;

métádon, ahol a naltrexon/metadon arány 0,083:1-0,333:1; és morfin, ahol a naltrexon/morfin arány 0,028:1-0,111:1.