CN102068697B - 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 - Google Patents

含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 Download PDF

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符义刚
杨玉萍
叶夏
李莉娥
李�杰
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宜昌人福药业有限责任公司
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Abstract

本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药物组合物,其中阿片类镇痛剂是指芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼及其药学可接受盐;阿片受体拮抗剂是指纳洛酮、纳曲酮和纳美芬及其药学可接受盐。本发明的药物组合物在镇痛方面有药理作用,与单用阿片类镇痛剂相比,上述组合物可以防止和/或减轻疼痛治疗中的副作用,减少滥用,提高顺应性,并且对阿片类镇痛剂的镇痛效果有加强作用。

Description

含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域,更具体地说,涉及一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 阿片类镇痛剂在疼痛治疗中发挥重要作用,芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼是常用的阿片类镇痛剂。但遭受疼痛的患者在长期摄入后,必须服用越来越高的剂量来缓解疼痛,易产生药物依赖性,产生成瘾性。

[0003] 阿片受体拮抗剂是指以高亲和力与阿片样物质受体结合,但不导致痛觉接收降低,并且由此抵抗阿片样物质激动剂作用的物质。常用的有纳洛酮、纳曲酮、纳美芬。

[0004] 长期以来需要一种方法,它既能够提高具有阿片类镇痛剂的镇痛(抑制性)作用,同时又能够阻断或防止由此类阿片类镇痛剂导致的副作用(如依赖性、成瘾性)。阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的药物受体一致,提示可将两者联用。

[0005] 美国专利US3773955及US3966940中提到,可以将止痛剂非那唑辛、美沙酮与纳曲酮组合成制剂,口服时用于镇痛,在非经肠胃道给药时,无镇痛活性。该组合物中纳曲酮对止痛剂的止痛活性没有提升。

[0006] 德国专利DE4325465A1涉及利用含有类鸦片止痛剂与拮抗剂的制剂治疗疼痛治疗过程中的顽固性便秘。该发明中,拮抗剂可以为纳洛酮、纳美芬,优选为纳洛酮;激动剂可以为吗啡、二氢可待因、羟考酮、丙氧芬、喷他咗辛,优选为吗啡。该案揭示的技术特征为:拮抗剂的剂量一定要比类鸦片止痛剂的剂量更高,列举的有吗啡与纳洛酮重量比,I: 20、

I: IOU: 6;喷他佐辛与纳洛酮 的重量比,I: 12等。这是为了确保拮抗剂可表现抗顽固性便秘的功效,强调的是拮抗剂的效果。

[0007]目前,已批准的上市品种有将类鸦片止痛剂与阿片拮抗剂(纳洛酮)联用的口服制剂。如Windrop/Sterling公司的Talwin®, Godeke公司的Valoron®。前者含有喷他佐辛与纳洛酮,后者含有痛立定与纳洛酮。该类药物能减轻疼痛治疗过程中的副作用,例如顽固性便秘及呼吸抑制。

[0008] 现有技术并未提示或公开阿片类麻醉镇痛药可以或应当与其它阿片受体拮抗剂在一定剂量范围内联用能增强阿片类镇痛剂的镇痛作用,减少或/轻副作用,减少滥用,提高顺应性。

发明内容

[0009] 本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物,成功地解决了现有技术中存在的问题,该药用组合物不仅增强了阿片类镇痛剂的镇痛作用,而且防止和/或减轻疼痛治疗中的不良反应,例如阿片类镇痛剂引起的呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘦库、尿储留等。

[0010] 本发明的目的是提供一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物。[0011] 本发明的另一个目的是提供上述药用组合物的用途。

[0012] 本发明的第三个目的是提供上述药用组合物的制备方法。

[0013] 具体地说,在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0014] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼;所述的阿片受体拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮或纳美芬。

[0015] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。

[0016] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。

[0017] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。

[0018] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0019] 在本发明的一种优选 实施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0020] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0021 ] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0022] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0023] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0024] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0025] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0026] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0027] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0028] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。[0029] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。

[0030] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,阿片类镇痛剂与阿片受体拮抗剂物质的重量比约为5: 2到20000: 1,这里,所述的重量均以碱基计。

[0031] 在本发明的实施方案中,本发明提供的药用组合物,其中,每单位剂量包含5yg到SOOyg的阿片类镇痛剂。

[0032] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼;所述阿片类镇痛剂和纳洛酮的重量比为5: 2至20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0033] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼;所述阿片类镇痛剂和纳曲酮的重量比为5: 2至20000: 1,优选为 5: I 〜100:1。

[0034] 在本发明的一种实施方案中,本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼;所述阿片类镇痛剂和纳美芬的重量比为5: 2至20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0035] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,芬太尼和纳洛酮的重量比为5: 2至 20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0036] 在本发明的一种优选实`施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,瑞芬太尼与纳洛酮重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5:1 〜200:1。

[0037] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,阿芬太尼与纳洛酮重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0038] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,舒芬太尼与纳洛酮重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0039] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,芬太尼与纳曲酮重量比为5: 2至20000: 1,优选为 5: I 〜100:1。

[0040] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中瑞芬太尼与纳曲酮重量为5: 2至 20000: 1,优选为 5:1 〜100:1。

[0041] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,阿芬太尼与纳曲酮重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5:1 〜100:1。

[0042] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,舒芬太尼与纳曲酮重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5: I 〜100:1。

[0043] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,芬太尼与纳美芬重量比为5: 2至20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0044] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物,其中瑞芬太尼与纳美芬重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5:1 〜200:1。

[0045] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物,其中,阿芬太尼与纳美芬重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0046] 在本发明的一种优选实施方案中,本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上可接受盐和纳美芬或其药学上 可接受盐的药用组合物,其中,舒芬太尼与纳美芬重量比为5: 2 至 20000: 1,优选为 5: I 〜200:1。

[0047] 在本发明的实施方案中,本发明含有两种主要成分的药物组合物,一种成分包括阿片类镇痛剂及其药学可接受盐和/或载体,合适的盐的例子包括盐酸盐、氯化物、硫酸盐、溴酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐,优选盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和枸橼酸盐。另一成分包括阿片受体拮抗剂,如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等为活性成分及其药学可接受盐和/或载体,合适的盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐,优选盐酸盐。

[0048] 在本发明的实施方案中,本发明的药用组合物的制剂包括:注射剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、糊剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂、贴剂等。

[0049] 在本发明的实施方案中,本发明的药用组合物可采用常用的制药技术来制备。依据所需给药形式,载体可以采用多种形式。

[0050] 在本发明的实施方案中,本发明的药用组合物制备为口服剂组合物时,可采用任何常见的制药介质。例如,若配制口服溶液剂(诸如混悬剂,酏剂和溶液剂),可采用水、甘醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等。若配置口服固体剂(诸如粉剂、胶囊剂、和片剂),可采用诸如淀粉、糖、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。如有需要,片剂可以进行包衣等处理。

[0051] 在本发明的实施方案中,本发明的药用组合物为肠道外给药时,载体除可包括其它成分外通常还包含帮助溶解或为保存目的的无菌水。也可制备可注射悬浮剂,在此情况下,可采用适当的液体载体、助悬剂等。

[0052] 在本发明的实施方案中,所述药用组合物通常以计量单位的形式存在,例如片剂、胶囊剂、粉剂、针剂、贴剂等等,剂量均以碱基表示。

[0053] 另一方面,本发明提供了含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物的制备方法,如制备片剂,可将原料与适宜的填充剂混合均匀后,加入适量粘合剂制湿软材,制粒后干燥,再经过整粒总混,压片包装制成;制备注射液,先用部分注射用水溶解主药,调节PH值,定容,测定pH值合格后,过滤,检测半成品合格后,充N2灌封,灭菌,灯检,包装即得。

[0054] 第三方面,本发明提供了含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物的用途,所述片剂、胶囊剂、针剂、贴剂,可以用于急性、爆发性疼痛的缓解,用于也适用于慢性、顽固性疼痛的维持疗法。临床使用时,推荐硬膜外注射芬太尼纳洛酮注射液100 μ g/0.5mg,用于术后镇痛;临床使 用本发明中的舒芬太尼纳美酚片200 μ g/lmg,推荐口服每次2片,每日2次,用于慢性疼痛治疗;临床使用本发明中的芬太尼纳曲酮透皮贴剂2.5mg/lmg,推荐每3日2贴,可用于维持疗法。

[0055] 本发明提供了一种同时含有阿片类镇痛剂与阿片受体拮抗剂的组合物,其中,阿片受体拮抗剂在一定比例范围内能增强阿片类镇痛剂的镇痛作用。

[0056] 本发明提供了一种同时含有阿片类镇痛剂与阿片受体拮抗剂的组合物,与单用阿片类镇痛剂相比,可防止和/或减轻疼痛治疗中的不良反应,例如阿片类镇痛剂引起的呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、尿储留等。

[0057] 特别地,本发明提供了用于疼痛治疗的剂型,除了提高镇痛活性、降低不良反应夕卜,将这种组合物做成制剂,其特征还在于降低滥用的可能性。此外,所述剂型特征还在于施用频率降低,从而保证患者顺应性提高以及便于对每个患者进行剂量的个体适应。

[0058] 本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片拮抗剂类为活性成分和药用载体形成的组合物,将所述的活性成分通过适宜的药物制剂的制备手段与药物可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通的药物制剂,可通过胃肠道、静脉、肌内、皮下、皮内、腔内、呼吸道、皮肤、黏膜、口腔、鼻腔等途径施用。

[0059] 本发明提供了在缓解疼痛或爆发性疼痛有效的药物制剂配方,确保该药物制剂的活性化合物经历一段长贮存期间仍是稳定的,且即使经过长期贮存之后,该活性化合物的释放可再现地保持不变且独立。

[0060] 再者,根据本发明制备的药物组合物,能确保相对含量一样的活性化合物呈现一样的释放模式,与绝对含量无关。可按照使用者疼痛缓解情况,安全自在地调整剂量。当疼痛剧烈时可以逐步增加剂量,而当疼痛缓解时可逐步降低剂量。

[0061] 与相同剂量的单方阿片类镇痛剂相比,本发明提供的药物组合物,在阿片类镇痛齐ϋ中添加小剂量的阿片类受体拮抗剂,增强了镇痛效果,降低了阿片类镇痛剂的使用量,降低了阿片类药物的成瘾风险。该组合物与单方阿片类镇痛剂相比还有抑制或显著降低呼吸抑制、恶心、呕吐等不良反应的作用,可以抑制癌症性、急性疼痛,又能用于长期疼痛患者的维持治疗,且降低成瘾性,有益于患者用药安全。

具体实施方式[0062] 下列试验例对本发明作更具体的描述,只是一种说明问题的方法而非限制本发明。

[0063] 实施例1:阿片类镇痛剂与盐酸纳洛酮注射液

[0064]处方:

Figure CN102068697BD00081

[0066] 制备方法:

[0067] 取80%处方量注射用水于配料罐中,加入处方量的主药,搅拌至完全溶解,以氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节PH值,定容至全量,测定pH值合格后,加入0.1 %活性炭室温搅拌45分钟后粗滤脱炭,0.22 μ m微孔滤膜精滤,检测半成品合格后,取2ml或5ml安瓿充N2灌封,灭菌,灯检,包装即得。

·[0068] 制剂稳定性考察试验结果:

[0069] 将按上述处方工艺制备的枸橼酸芬太尼/盐酸纳洛酮注射液进行加速试验和长期试验考察。结果见表I和表2。

[0070] 表I枸橼酸芬太尼/盐酸纳洛酮注射液加速试验考察结果

Figure CN102068697BD00082

[0072] 上述试验结果说明本品的稳定性良好。

[0073] 实施例2:阿片类镇痛剂与盐酸纳美芬注射液

[0074]处方:

Figure CN102068697BD00091

[0076] 制备方法:

[0077] 取80%处方量注射用水于配料罐中,加入处方量的主药,搅拌至完全溶解,以氢氧化钠溶液或者盐酸溶液调节PH值,定容至全量,测定pH值合格后,加入0.1 %活性炭室温搅拌45分钟后粗滤脱炭,0.22 μ m微孔滤膜精滤,检测半成品合格后,取2ml或5ml安瓿充N2灌封,灭菌,灯检,包装即得。

[0078] 实施例3:阿片类镇痛剂和盐酸纳曲酮的普通片剂

[0079]处方:

Figure CN102068697BD00092

[0081] 制备方法:

[0082] 将上表列示用量的阿片类镇痛剂、纳洛酮盐酸盐、二氧化硅过80目预混合3次,力口入5倍量的乳糖进行混合,之后按每次加入10倍量的乳糖进行混合,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂,总混后压片,包装即得。

[0083] 以芬太尼和纳洛酮片(100 μ g/0.5mg)为例,测其溶出度。在250ml纯化水中,按桨法用桨速为50rpm测试此片的药物释放。周期性取出介质样品,并对样品用高效液相色谱法进行分析,溶出结果在表3中列出。

[0084] 表2芬太尼和纳洛酮片(100 μ g/0.5mg)的溶出结果

Figure CN102068697BD00101

[0087] 实施例4:芬太尼和纳洛酮舌下片

[0088]处方:

Figure CN102068697BD00102

[0090] 制备方法:

[0091] 按上述处方量称取原辅料,分别过60〜120目筛,混合均匀后,采用适宜的冲模压制片剂,即得。

[0092] 实施例5:阿片类镇痛药和盐酸纳美芬的口腔黏膜片

[0093]处方:

Figure CN102068697BD00103
Figure CN102068697BD00111

[0096] 制备方法:

[0097] 将主药、甘露醇、羧甲淀粉钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁按照处方量称取原辅料,分别过60〜120目筛,混合均匀后,采用适宜的冲模压制片剂,即得。

[0098] 实施例6:含有芬太尼和纳曲酮的鼻腔喷雾

[0099]处方:

Figure CN102068697BD00112

[0101] 制备方法:

[0102] 将50mg芬太尼和2.5mg纳曲酮溶解于40ml水中,向芬太尼/纳曲酮溶液中加入其他成分并搅拌至所有成分溶解,将溶液转移至50ml容量瓶中并补水至容积。将最终溶液分装至鼻喷雾装置中即可。

[0103] 实施例7:含有瑞芬太尼和纳美芬的口服液

[0104] 称取瑞芬太尼IOOmg,纳美酹0.5mg,按以下方法制备口服液:

[0105] 称取适量的辅料对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、甲基纤维素、阿斯巴甜、柠檬黄等,将原辅料分别粉碎过筛备用。将已备好的原辅料加适量乙醇搅拌、溶解,并加水至1000ml,即得。

[0106] 实施例8:含有芬太尼和纳曲酮的透皮贴剂

[0107] 以6.5μ g厚的聚酯膜做背衬膜,在其上覆盖75μπι厚的胶黏层。胶黏层由聚硅氧烷压敏胶组成,内含8%芬太尼、2%纳曲酮、1.2%〜5%丙二醇单月桂酸酯和2%硅油,胶黏层上覆盖硅化氟碳聚酯膜。

[0108] 实施例9:含有瑞芬太尼和纳曲酮的口腔黏膜贴片

[0109] 复方瑞芬太尼/纳曲酮口腔黏膜贴片的组成:

Figure CN102068697BD00121

[0111] 制备工艺:

[0112] 将盐酸瑞芬太尼、盐酸纳曲酮、甘露醇、羧甲淀粉钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁按照处方量称取原辅料,分别过60〜120目筛,等量递增混合均匀后,采用适宜的冲模压制片剂,即得。

[0113] 实施例10:瑞芬太尼/纳曲酮复方制剂用于癌症爆发性疼痛患者的镇痛效果及不良反应观察

[0114] 选择癌症患者60例,男39例,女21例。随机分成两组,观察组和对照组各30例。其一般情况比较无显著性差异。试验用药品为:注射用瑞芬太尼和复方瑞芬太尼/纳曲酮口腔黏膜贴片(重量比40: I,按碱基计)

[0115] 两组患者皆在出现癌症爆发性疼痛后给药(静脉注射瑞芬太尼或者给予复方瑞芬太尼/纳曲酮口腔黏膜贴片)。

[0116] 对照组:静脉注射瑞芬太尼0.1mg ;

[0117] 观察组:复方瑞芬太尼/纳曲酮口腔黏膜贴片(见实施例9)。

[0118] 镇痛效果评价指标:在镇痛2h内采用视觉模拟评分(VAS)与患者主诉简易疼痛评估法进行评估:0分,无痛;1_2分,偶有轻微疼痛;3-4分,轻微疼痛;5-6分,偶有明显疼痛;7-8分明显疼痛尚可忍受;9-10分,疼痛难以忍受。

[0119] 观察项目:观察给药前后各时点的生理指标(心率,呼吸频率,血压)变化,并记录各组出现恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制等不良反应的发生情况。[0120] 表3两组患者给药后各时点VAS评分(X±SD )

Figure CN102068697BD00131

[0123] 表4两组患者不良反应发生率)

Figure CN102068697BD00132

[0126] 与对照组相比,*P < 0.01

[0127] 根据上述试验结果,芬太尼/纳洛酮口腔黏膜片可以增强芬太尼的镇痛效果,同时也可以降低芬太尼的副作用。

[0128] 实施例11:芬太尼/纳洛酮注射液的镇痛试验及不良反应观察

[0129] 研究小剂量纳洛酮对芬太尼患者自控静脉镇痛的作用,并与单独使用芬太尼的患者进行对比。

[0130] 选择手术后患者80例,随机分成两组,观察组和对照组各40例。其一般情况比较无显著性差异。采用的实验药物如下:

[0131] 对照组:芬太尼注射液;

[0132] 观察组:芬太尼/纳洛酮注射液(重量比20: I,按碱基计)。

[0133] 患者麻醉均采用气管插管麻醉,两组患者皆在全麻清醒后随即以连续输液泵镇痛。对照组:芬太尼0.2 μ g.kg-1, h-1 ;观察组:复方芬太尼/纳洛酮注射液(芬太尼0.2 μ g.kg—1.h—1 合并纳洛酮 0.05 μ g.kg—1.h—1)。

[0134] 镇痛效果评价标:在镇痛48h内采用视觉模拟评分(VAS):0分,无痛;1_2分,偶有轻微疼痛;3-4分,轻微疼痛;5-6分,偶有明显疼痛;7-8分明显疼痛尚可忍受;9-10分,疼痛难以忍受。

[0135] 观察项目:观察术前、术后2、6、12、24、48h各时点的生理指标(心率,呼吸频率,血压)变化,并记录各组出现恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制等不良反应的发生情况。

[0136] 表5两组患者术后各时点VAS评分(X士SD )

Figure CN102068697BD00133

[0138] 与对照组相比,*P < 0.05[0139] 表6两组患者不同时间点各项生理指标变化

Figure CN102068697BD00141

[0141 ] 与术前相比,△ P < 0.05

[0142] 表3两组患者不良反应发生率)

[0143] 与对照组相比,*P < 0.01

[0144] 根据上述试验结果,芬太尼/纳洛酮复合注射液不仅可以增强芬太尼的镇痛效果,同时也可以降低芬太尼的副作用。

[0145] 实施例12:纳曲酮对芬太尼镇痛效果的影响:

[0146] 芬太尼/纳曲酮组合的不同比例的制剂,主要是通过制备高浓度的贮液,后根据不同剂量混合稀释而制成。制备浓度为lmg/ml的芬太尼溶液和浓度为0.01mg/ml的纳曲酮溶液。例如当芬太尼:纳曲酮比例为200: I时,取5ml浓度为lmg/ml的芬太尼溶液和2.5ml浓度为0.0 lmg/ml的纳曲酮溶液混合并稀释至100ml,配制成剂量为2ml:

0.lmg/0.5 μ g的注射组合物。然后将此注射组合物按芬太尼20 μ g/kg的用量注入小鼠体内。以注射后15min内发生的扭体次数为疼痛定量指标。

[0147] 镇痛效果扭体反应结果

[0148] (η =10,X 士SD)

[0149] 芬太尼/纳曲酮比例 扭体次数(次)

Figure CN102068697BD00142

[0151] 本研究结果表明,芬太尼具有一定的镇痛作用,一定剂量的纳曲酮可以增强芬太尼的镇痛作用。

Claims (5)

1.一种药用组合物,其特征在于含有重量比为40:1的瑞芬太尼:纳曲酮;或者20:1的芬太尼:纳洛酮,其中所述的重量均以碱基计。
2.如权利要求1所述的药用组合物,其特征在于所述药物组合物为注射剂、片剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、糊剂、丸剂、植入剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、搽剂、凝胶剂、或贴剂。
3.权利要求1所述药用组合物的制备方法,包括将阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂与任选的辅料混合均匀。
4.权利要求1所述药用组合物在制备治疗疼痛的药物组合物中的用途。
5.权利要求1所述药用组合物在制备用于急性、爆发性疼痛的缓解,或者用于慢性、顽固性疼痛的维持疗法药 物中的应用。
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