CN113855785B - 缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂及其应用，其特征在于所述药物制剂为透皮贴剂，其中含有活性成分科博肽和芬太尼。本发明联合使用科博肽和芬太尼作为治疗活性成分制成透皮制剂，通过实验证明两者合用具有协同增效的镇痛作用，本发明的药物制剂使用方便，起效快，能产生较好的治疗效果，特别适合于癌症疾病终末期患者。

Description

缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂及其应用。
背景技术
癌症一旦发展到晚期，多已出现转移、扩散，危害到身体其它组织器官，病人体质也可能出现恶化，很多治疗方法无法进行，甚至出现耐药等，所以治疗效果肯定是会大打折扣的。任何癌症发展到晚期都会引起剧烈的疼痛，称为癌性疼痛。大部分癌症发展到最后都会出现癌痛，是因为癌细胞转移、扩散，侵犯、压迫、破坏周围正常组织到一定程度时，就会引起的各个部位的剧烈疼痛，让人难以承受。癌性疼痛是疼痛部位需要修复或调节的信息传到神经中枢后引起的感觉，会给癌症患者带来巨大的痛苦。癌性疼痛很难控制，临床上主要用药物来缓解，可使用阿司匹林、对乙酰氨基酚等药物。
镇痛药主要作用于中枢或外周神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪疼痛的药物。包括以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药,在解除患者痛苦方面发挥了巨大作用。但有些镇痛药反复使用，易产上成瘾性。凡易成瘾的药物，通称“麻醉性镇痛药”，在药政管理上列为“麻醉药品”，国家颁布《麻醉药品管理条例》，对生产供应和使用都严格加以管理和限制，以保障人民健康。
麻醉性镇痛药是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物。由于早期这类药物都是天然的阿片生物碱或其半合成的衍生物,故麻醉性镇痛药又称为阿片类镇痛药。其中芬太尼、吗啡、可待因均为阿片类受体激动药，哌替啶是人工合成的阿片受体激动剂。芬太尼针剂镇痛力强、成瘾性弱、维持时间短，适用于各期麻醉与镇痛，也是手术中的全麻辅助药。注射用科博肽，也常用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛、三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的治疗，尤其用于慢性、顽固性、持续性疼痛的治疗。
中国授权专利CN104645312B公开了一种含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂，按重量组分计算，所述复方镇痛制剂由科博肽0.04-0.08份、羟考酮活性成分4-12份原料制成，所述羟考酮的活性成分为羟考酮及其药学可接受的盐。通过实验证明，本发明复方镇痛制剂能改善晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛，三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛，尤其适用于慢性、顽固性、持续性的疼痛，具有起效快、镇痛作用强而持久，能避免或降低成瘾性、依赖性等不良反应，稳定性高等特点，表明含有科博肽和羟考酮的复方镇痛制剂可以作为癌用镇痛类等疼痛的理想药物。
然而，对于癌症疾病终末期患者而言，无论是注射给药还是口服给药，都会给患者带来额外的痛苦，因此，如果能够设计一种透皮给药的镇痛药物，对于缓解癌症疾病终末期患者疼痛具有重要意义。临床上，芬太尼透皮贴剂给药方便，保持血药浓度，降低峰谷效应，且不良反应少。但是，芬太尼透皮贴剂存在对于缓解癌症疾病终末期患者疼痛而言，存在起效慢、镇痛效率较低的缺陷。因此，如果能够提供一种起效快、镇痛效率高的药物制剂，对于癌症疾病终末期患者疼痛，提高患者生命质量具有非常现实的意义。
发明内容
基于上述原因，本发明提出一种缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂及其应用。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明一方面涉及一种缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为透皮贴剂，其中含有活性成分科博肽和芬太尼。本发明通过联合使用科博肽和芬太尼，有助于快速镇痛以及提高镇痛效率。
在本发明的一个优选实施方式中，所述科博肽和芬太尼的用量比例为1：40-60。本发明通过控制活性成分的配比，有助于快速镇痛以及提高镇痛效率。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述透皮贴剂中含有聚乙二醇类和/或吡咯酮类促渗透剂。优选地，所述促渗透剂为聚乙二醇。
在本发明的一个优选实施方式中，所述透皮贴剂的基质为聚丙烯酸。
在本发明的一个优选实施方式中，所述透皮贴剂含有：
科博肽冻干粉1重量份、芬太尼40-60重量份、促渗透剂100-300重量份、聚丙烯酸50-150重量份。
在本发明的一个优选实施方式中，所述透皮贴剂使用的溶剂仅为去离子水。
本发明另一方面还涉及上述药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将活性成分、促渗透剂、聚丙烯酸和溶剂一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上。
本发明另一方面还涉及上述药物制剂的应用，所述应用在于用于制备缓解疼痛的外用制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，所述疼痛是指癌症疾病终末期患者的疼痛。
有益效果
本发明联合使用科博肽和芬太尼作为治疗活性成分制成透皮制剂，通过实验证明两者合用具有协同增效的镇痛作用，本发明的药物制剂使用方便，起效快，能产生较好的治疗效果，特别适合于癌症疾病终末期患者。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：
取科博肽冻干粉1毫克、芬太尼50毫克、聚乙二醇400(PEG-400)200毫克、聚丙烯酸100毫克和去离子水2克一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上，使干燥后的粘性聚合物层中的芬太尼的含量约为1mg/cm2，冲切，裁断成1cm×1cm的大小。
实施例2：
取科博肽冻干粉1毫克、芬太尼50毫克、N-甲基-2-吡咯酮(NMP)200毫克、聚丙烯酸100毫克和去离子水2克一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上，使干燥后的粘性聚合物层中的芬太尼的含量约为1mg/cm2，冲切，裁断成1cm×1cm的大小。
实施例3：
取科博肽冻干粉1毫克、芬太尼50毫克、聚乙二醇400(PEG-400)300毫克和去离子水2克一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上，使干燥后的粘性聚合物层中的芬太尼的含量约为1mg/cm2，冲切，裁断成1cm×1cm的大小。
比较例1：
取科博肽冻干粉1毫克、聚乙二醇400(PEG-400)200毫克、聚丙烯酸100毫克和去离子水2克一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上，使干燥后的粘性聚合物层中的科博肽的含量约为0.02mg/cm2，冲切，裁断成1cm×1cm的大小。
比较例2：
取芬太尼50毫克、聚乙二醇400(PEG-400)200毫克、聚丙烯酸100毫克和去离子水2克一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上，使干燥后的粘性聚合物层中的芬太尼的含量约为1mg/cm2，冲切，裁断成1cm×1cm的大小。
药效学试验结果评价
1)镇痛作用对比
取体重、生理状态基本相同昆明种雌性小鼠36只，平均分为6组，分别在背部刮去1cm×1cm大小部位的毛发，露出皮层，其中5组分别贴敷实施例1-3、比较例1-2的透皮制剂，对照组不做任何治疗。给药30min后，将小鼠分别放置于50℃热板上(HUGOSACHSELEKTRONIK，MODEL-DS37),立刻计时，至第一次出现舔足或蹬后足时止，所得的时间为痛阈，基于如下公式计算镇痛效率，结果如表1：
镇痛效率％＝平均痛阈/对照组平均痛阈×100％
表1：小鼠热板法考察制剂的镇痛效率
组别 平均痛阈(S) 镇痛效率％ 组别 平均痛阈(S) 镇痛效率％
对照组 36±15 - 实施例3 102±18 283
实施例1 135±16 375 比较例1 38±14 106
实施例2 112±12 311 比较例2 72±16 200
上表显示：单独的科博肽作为透皮贴剂(比较例1)的镇痛效率与对照组没有实质性的差异，单独的芬太尼作为透皮贴剂(比较例2)的镇痛效率较高，而本发明实施例1-3的复方透皮制剂的镇痛效率明显高于芬太尼透皮贴剂，说明科博肽与芬太尼联合用药具有协同增效作用；进一步的，实施例1的镇痛效率最高，由此说明制剂中的PEG有助于提高镇痛效率，同样的，实施例2的镇痛效率高于实施例3的镇痛效率，由此说明聚丙烯酸作为基质也有助于提高镇痛效率。
2)镇痛时效考察
再取雌性昆明种小鼠30只，逐只放入G-8402型热板(50℃)测痛仪内，测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值，连测三次，取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在5s-30s以内的小鼠18只随机分为3组，按照前述1)的方法给药分别给与实施例1、比较例1和比较例2的药物，于给药后10min、20min、30min、40min测定各鼠痛阈值，结果见表2：
表2透皮制剂对小鼠镇痛作用(热板法)
组别 未给药前 给药10min 给药20min 给药30min 给药40min
实施例1 18±4 48±9 79±10 92±8 83±9
比较例1 19±5 20±6 20±7 19±5 21±8
比较例2 18±5 28±4 37±4 43±6 51±7
上表2显示：本发明制得的透皮制剂在10min，已起镇痛作用，在30min时，痛阈值可以达到峰值，在后续各时间点测定的痛阈值均大于比较例1和比较例2，说明本发明制得透皮制剂起效快，药物半衰期长，镇痛时间久，镇痛效果较佳。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (7)

1.一种缓解癌症疾病终末期患者疼痛的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为透皮贴剂，其中含有活性成分科博肽和芬太尼；所述科博肽和芬太尼的用量比例为1：40-60；所述透皮贴剂中含有聚乙二醇类和/或吡咯酮类促渗透剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，所述透皮贴剂的基质为聚丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，所述透皮贴剂含有：
科博肽冻干粉1重量份、芬太尼40-60重量份、促渗透剂100-300重量份、聚丙烯酸50-150重量份。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，所述透皮贴剂使用的溶剂仅为去离子水。
5.权利要求1-4任意一项所述药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将活性成分、促渗透剂、聚丙烯酸和溶剂一起容器搅拌至溶液完全混溶、清亮，形成均匀的胶质，将获得均匀的胶质用刮刀式涂布机或手工涂布至硅氧烷树脂表面处理的PET聚酯膜保护层材料上。
6.权利要求1-4任意一项所述药物制剂的应用，所述应用在于用于制备缓解疼痛的外用制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，所述疼痛是指癌症疾病终末期患者的疼痛。
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