JP2004512260A - 局所麻酔／オピオイド製剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多くの化学および薬剤組成物は、痛みおよび炎症の治療に有用な抗侵害受容効果を生ずることが知られている。オピオイドおよび局所麻酔薬は、末梢性の痛みの治療において重要な役割を果たす。表面への痛みを和らげる薬の局所投与により、全身性または部分的な、非局所的投与を越える重大な利点が提供される。本発明は、局所賦形剤中に入れられて少なくとも１つの局所麻酔薬および少なくとも１つのオピオイド痛覚脱失剤と共に調製される局所薬剤組成物が提供する。本発明はまた、抗侵害受容応答を相乗作用的に強めるのに十分な量および持続時間における薬剤組成物の局所投与により、患者の痛みを和らげる方法を提供する。局所麻酔薬／オピオイド薬剤組成物の局所投与により鎮痛脱失を相乗作用的に強めることによって、末梢性の痛みを治療する新しく改良された方法が提供される。
Description
【０００１】
技術分野
本発明は、少なくとも一つの局所麻酔薬および少なくとも一つのオピオイド痛覚脱失剤が配合された局所薬剤組成物、および抗侵害受容応答を相乗作用的に強めるのに十分な量および持続時間における前記組成物の局所投与により患者の痛みを和らげる方法に関する。
【０００２】
背景技術
多くの化学および薬剤組成物が、抗侵害受容効果を与えることが知られている。これらには、例えば、ステロイド；非ステロイド性抗炎症薬；局所麻酔薬；およびオピオイドが含まれる。これらの抗侵害受容薬の種類は、術後の、急性、慢性および炎症性の痛みを含む多くの異なる種類の痛みを治療するのに有用である。適切な組成物の経口または非経口投与により全身に、または例えば局所投与により痛みの部位において、痛みを緩和することができる。
【０００３】
麻酔薬は、アヘンに由来する薬であり、モルヒネ、コデインおよびこれらとアヘンの別の成分であるテバインに由来する様々の半合成オピオイド同類物を含む。オピオイドは、麻酔薬およびモルヒネ様の活性と天然発生の内因性および合成のオピオイドペプチドを有するすべてのアゴニストおよびアンタゴニストを含む。モルヒネおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニストは、一般に鎮痛に使用されるが、副作用のつらさおよびその高い発生率により使用が制限されている。
【０００４】
モルヒネにより生ずるものと類似する薬理学的特性を有する多くの化合物が存在するが、痛みの緩和において臨床的に優れていることが証明されたものはない。ここでモルヒネへの言及には、モルヒネ様アゴニストも含まれることが理解されるであろう。ヒトにおけるモルヒネの効果は比較的に多様で、鎮痛、眠気、気分の変化、呼吸抑制、胃腸運動の減少、吐気、嘔吐、および内分泌系と自律神経系の変質を含む。Ｐａｓｔｅｒｎｅｋ （１９９３） Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １６：１。モルヒネの投与量は、薬に対する個々の感受性および個人の痛みを和らげる必要性に基づいて調整しなければならない。例えば、モルヒネの典型的な最初の投与量（１０ｍｇ／７０ｋｇ）により、患者の３分の２でしか満足に術後痛が和らぐことがない。同様に、個々の患者の応答は、異なるモルヒネ様の薬によって劇的に変化し、患者は一つのそのような薬では副作用があるが別の薬では副作用がないことがある。例えば、モルヒネに対して耐性がない患者が、等鎮痛薬用量のメタドンでは問題がない場合があるということが知られている。モルヒネおよびモルヒネ様アゴニストに対する個々の変化の基礎となる機構は、明らかにされていない。
【０００５】
モルヒネの鎮痛効果は、脊椎および複数の脊柱上の部位に位置する、中枢神経系（ＣＮＳ）にオピオイドレセプターにより伝えられる。くも膜下内に投与されまたは脊髄の背角に局所的に滴下注入されると、モルヒネおよびそのアゴニストは深い鎮痛を誘導する。最近、オピオイドは末梢部位における鎮痛を誘導し、そのためモルヒネの投与は痛みの調節においても有効であることが示された。作用の様々の機構が、一次求心性神経の末端におけるオピオイドレセプターによる神経伝達物質放出の抑制および脊髄視床路の介在ニューロンおよび排出ニューロンにおけるシナプス後抑制を含む、侵害受容反射の脳のより高い中心への到達の抑制を媒介することが知られている。
【０００６】
第三脳室へのまたは中脳および髄質中の様々な部位、特に水管周囲の灰白質、核の大きい縫線、および青斑内におけるモルヒネの滴下注入により、深い鎮痛が生ずる。原因となる神経循環は明らかにされていないが、これにより脊髄中の侵害受容情報の進行に抑制的な効果を働かせる降下アミン作用性延髄脊髄経路の活性が強まる。脊椎および脊柱上の部位におけるモルヒネの同時投与により、鎮痛応答に相乗作用が与えられ、それぞれの部位において等しい鎮痛を与えるのに必要なモルヒネの全投与量が１０分の１に減少する。
【０００７】
モルヒネはまた、神経内分泌系における効果に影響を与える。モルヒネは、視床下部で作用し、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の放出を抑制し、したがって黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、およびβ−エンドルフィンの循環濃度を減少させる。下垂体栄養ホルモンの濃度の減少の結果として、テストステロンおよびコルチゾルの血漿濃度が衰退する。アヘン剤の使用により、おそらくプロラクチン（ＰＲＬ）分泌のドーパミン作動性抑制を減少させることによって、血漿中のプロラクチンの濃度が増加する。慢性投与によって、耐性は最終的に視床下部性放出因子の効果に発達する。
【０００８】
アヘン剤は、正常な胃腸作用を妨げ得る。モルヒネは、胃の運動性および塩酸の胃分泌を減少させる。モルヒネは、胃の内容物が十二指腸を通過するのをほぼ１２時間遅らせる。モルヒネはまた、胆管、膵臓および胃の分泌を減少させ、小腸における食物の消化を遅らせる。結腸における推進力のある蠕動波は、モルヒネの投与後に減少しまたはなくなり、通常、便秘が起こる。モルヒネの生理的効果の詳細については、Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９６） Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｐｐ． ５２１−５５５参照。
【０００９】
モルヒネはまた、免疫系に影響を与える。モルヒネの最も確証された免疫効果は、ヒトリンパ球ロゼット（ｒｏｓｅｔｔｅ）の形成を抑制する能力である。動物にモルヒネを投与すると、ナチュラルキラー細胞の細胞毒活性が抑制され、移植された腫瘍の成長が促進される。これらの効果は、ＣＮＳ内の作用により媒介されるようである。対照的に、β−エンドルフィンは、インビトロでヒト単球の細胞毒活性を増強し、キラー細胞個体群への前駆細胞の補充を増加させる；このペプチドはまた、これらの細胞において強い化学走化性効果を働かせる。新しい種類のレセプター（εと指定）が含まれるかもしれない。これらの効果は、免疫系の様々の細胞によるプロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）およびプレプロエンケファリン（ｐｒｅｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）の合成と組み合わせて、免疫作用調節におけるアヘン剤の潜在的な役割の研究を刺激してきた。Ｓｉｂｉｎｇａ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６：２１９。
【００１０】
モルヒネの使用から生ずる副作用は、弱いものから生命にかかわるものまである。モルヒネは、瞳孔に刺激を与える副交感神経への興奮性の作用によって瞳孔を圧縮させる。モルヒネは、髄質中の咳中枢における抑制的な効果により咳反射を低下させる。吐気および嘔吐は、髄質のポストレマ（ｐｏｓｔｒｅｍａ）において、嘔吐のための化学受容体トリガー帯の直接の刺激によりある個体において起こる。治療投与量のモルヒネにより、循環系において末梢血管拡張、末梢抵抗の減少および圧受容体反射の抑制が生ずる。
【００１１】
さらに、モルヒネはヒスタミンの放出を誘発し、これは低血圧を引き起こし得る。モルヒネは、少なくとも一部には脳幹調節系に直接作用することにより、呼吸を低下させる。ヒトにおいて、モルヒネ中毒による死は、ほとんど常に呼吸停止による。アヘン剤アンタゴニストにより、激しい呼吸低下を劇的に取り消すことができる；ナロキソンが現在最適な治療である。大量のモルヒネおよび関連するアヘン剤により、ナロキソンによって常に緩和することができるものではない発作が生じ得る。
【００１２】
反復的な使用による耐性および肉体の依存性の進行は、すべてのアヘン剤に特有な特徴である。モルヒネへの耐性を遮断する治療は依存性をも遮断するので、依存性は耐性と密接に関連するようである。動物モデルにおけるインビボの研究により、モルヒネに対する耐性の進行における神経伝達物質およびそれらのオピオイド経路との相互作用の重要性が示される。非競合および競合ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）アゴニストによるグルタミン酸塩作用の遮断により、モルヒネ耐性が遮断される。Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ａｎｄ Ａｋｉｌ （１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：８５， Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｐａｉｎ ５６：６９；米国特許第５，６５４，２８１号；同第５，５２３，３２３号；および同第５，３２１，０１２号の各明細書；および国際公開第９８／１４４２７号パンフレット。ＮＭＤＡアンタゴニストには、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミン、ピロロキノリン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリデインカルボン酸、およびＭＫ８０１が含まれる。ＮＭＤＡレセプター上のグリシン調節部位の遮断により、耐性を遮断するのと同様の効果が生ずる。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５５：１３９３。モルヒネ耐性動物への一酸化窒素シンターゼの抑制剤の投与により、オピオイドの連続的な投与にも関わらず、耐性が取り消される。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５１６２。
【００１３】
これらの研究により、耐性および依存性のいくつかの重要な態様が示される。第一に、耐性および依存性における薬の選択的作用により、鎮痛はこれらの２つの所望でない作用から分離できることが示される。第二に、ＮＭＤＡアンタゴニストおよび一酸化窒素シンターゼ抑制因子によって予め存在する耐性が取り消されることにより、耐性は過程の活性化と過程の取消との間の平衡であることが示される。これらの観察により、選択的なアゴニストおよび／またはアンタゴニストの使用によって、痛みの臨床治療における耐性および依存性を最小にするまたは治療効果から分離することができると考えられる。残念なことに、ＮＭＤＡアンタゴニストは、幻覚および痙攣作用が強いために、全身性投与が困難である。
【００１４】
モルヒネに加えて、様々のオピオイドは臨床的な使用に適切である。これらには、レボルファノール、メペリジン、フェンタニール、メタドン、コデイン、プロポキシフェンおよび様々のオピオイドペプチドが含まれるがこれに限定されない。特定のオピオイドは、混合アゴニスト／アンタゴニストおよび半アゴニストである。これらには、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、およびブプレノルフィンが含まれる。
【００１５】
臨床報告によればレボルファノールの方が吐気が少ないが、レボルファノールの薬理的な効果はモルヒネのものに非常に類似する。レボルファノールのコダイン（ｃｏｄｉｎｅ）類似物のｄ−イソマーであるデキストロメトルファンは、特に口の痛みの治療に使用されている。米国特許第４，４４６，１４０号明細書参照。
【００１６】
メペリジンは、腸管中のＣＮＳおよび神経因子における薬理的効果を強める。メペリジンは、モルヒネについて記載されるものと類似するが同一ではないある種の効果を与える。等鎮痛薬用量で、メペリジンは、モルヒネと同程度の鎮痛、呼吸抑制、および陶酔を与える。メペリジンの使用に伴う所望でない副作用の傾向は、便秘および尿閉がより少ないことを除いて、等鎮痛薬用量のモルヒネ後に観察されるものと同様である。
【００１７】
フェンタニールは、鎮痛剤としてモルヒネの８０倍強力であると評価される合成オピオイドである。大量のフェンタニールにより、激しい毒性が生じ、筋固縮および呼吸抑制を含む副作用が生じ得る。
【００１８】
メタドンは、モルヒネに類似する薬理的特性を有するオピオイドである。メタドンの薬理的特性には有効な鎮痛活性が含まれ、これは経口経路による効果であり反復的な投与により持続する効果である。副作用には、縮瞳薬の検出および単回投与後２４時間以上の呼吸抑制が含まれ、著しい鎮静作用が見られる患者もいる。咳、腸運動性、胆管の状態および下垂体ホルモンの分泌における効果は、モルヒネのものと定性的に類似する。モルヒネと対照的に、コデインは、鎮痛剤としておよび呼吸抑制剤として、非経口と比較して経口では約６０％有効である。
【００１９】
コデインはオピオイドレセプターとの親和性が非常に低く、コデインの鎮痛効果はモルヒネへの転化による。しかしながら、コデインの鎮咳作用は、おそらくコデインと特異的に結合する明確なレセプターを必要とする。
【００２０】
プロポキシフェンは、モルヒネに類似する鎮痛および他のＣＮＳ効果を与える。等鎮痛薬用量では、吐気、食欲不振、便秘、腹痛、および眠気のような副作用の発生は、コデインのものと類似するようである。
【００２１】
オピオイドアンタゴニストは、オピオイドの過剰摂取の処理において治療上使用される。病理生理学的状態における内因性のオピオイド系の役割をより理解すると、これらのアンタゴニストについてのさらなる治療上の指示が現れる。内因性オピオイド系が活性化されない場合、オピオイドアンタゴニストの薬理作用はオピオイドアゴニストが以前に投与されたか否かに依存し、オピオイドの薬理特性およびオピオイドにおける身体的依存の程度が進行する。アンタゴニストであるナロキソンは、軽い眠気を除いて認識できる主観的効果を与えない。ナルトレキソンの作用は同様であるが、高い経口効力および長い作用の持続時間を有する。現在、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド過剰摂取の治療に臨床上使用されている。内因性オピオイドの流動に関連するショック、発作、脊髄および脳の損傷、および他の疾患におけるこれらの潜在的な有用性はまだ確立されていない。
【００２２】
モルヒネおよび薬と混合アゴニスト／アンタゴニスト特性との複雑な相互作用は、多種類のオピオイドレセプターにより媒介される。オピオイドレセプターは、様々な痛みの認識、感情の動きの調節および運動制御を含む生物学的応答、自律神経系の調節および神経内分泌学的機能を調節する一群の細胞表面タンパク質を含む。様々のオピオイドリガンドに対する親和性および細胞分布において異なる、ｍｕ、カッパ（ｋａｐｐａ）およびデルタ（ｄｅｌｔａ）と示される３つの主な種類のオピオイドレセプターがＣＮＳに存在する。異なる種類のオピオイドレセプターは、異なる生理的機能を果たすと考えられる。Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０：１２５３； Ｌｕｔｚ ａｎｄ Ｐｆｉｓｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ． １２：２６７； ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ （１９９１） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １１：３５７。モルヒネは、ｍｕ−オピオイドレセプターにより一次的に鎮痛を与える。しかしながら、オピオイドレセプターの間では、細胞分布だけでなく機能においても実質的に重複する。
【００２３】
ｍｕ−オピオイドレセプターは、多くの臨床上の鎮痛を含むモルヒネおよびモルヒネ様オピオイドの作用を媒介する。モルヒネに加えて、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ）５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、レボルファノール、エトルフィン、フェンタニール、サフェンタニル、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）およびメタドンを含むいくつかの高い選択性のアゴニストが、ｍｕ−オピオイドレセプターについて開発されている。ｍｕ−オピオイドレセプターアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｒｙ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、β−ファナルトレキサミン（ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロルフィン、ナルブフィン、およびナロキソンベンゾイルヒドラゾン（ｂｅｎｚｏｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）が含まれる。ナロキソナジンのようなアンタゴニストに対する異なる感受性により、ｍｕ−オピオイドレセプターのサブタイプであるｍｕ１とｍｕ２との間の薬理的違いが示される。オピオイドペプチドのいくつかはまた、ｍｕ−オピオイドレセプターと相互作用する。
【００２４】
カッパ１、カッパ２およびカッパ３と示される３つのカッパ−オピオイドレセプターのサブタイプが知られている。それぞれのカッパ−オピオイドレセプターのサブタイプは、異なる薬理特性を有する。例えば、カッパ１−オピオイドレセプターは、脊髄に関して鎮痛を与え、カッパ３−オピオイドレセプターは、脊柱上の機構を通して痛みを和らげる。さらに、カッパ１−オピオイドレセプターは、アゴニストＵ５０，４８８に選択的に結合する。カッパ１−オピオイドレセプターのさらなるアゴニストには、エトルフィン；サフェンタニル；ブトルファノール；β−ファナルトレキサミン；ナルフォリン；ペンタゾシン；ナルブフィン；ブレマゾシン；エチルケトシクラゾシン；Ｕ５０，４８８；Ｕ６９，５９３；スピラドリン（ｓｐｉｒａｄｏｌｉｎｅ）；およびノル−ビナルトルフィミン（ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）が含まれる。カッパ３−オピオイドレセプターのアゴニストには、エトルフィン：レボルファノール；ＤＡＭＧＯ；ナルフォリン；ナルブフィン；ナロキソンベンゾイルヒドラゾン；ブレマゾシン；およびエチルケトシクラゾシンが含まれる。カッパ１−オピオイドレセプターは、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、ナロキソンアジン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミンを含む多くのアンタゴニストにより無効にされる。カッパ３−オピオイドレセプターのアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソンおよびジプレノルフィンが含まれる。
【００２５】
デルタ−オピオイドレセプターは、デルタ１およびデルタ２という２つのサブクラスに分類される。デルタオピオイドレセプターは、脊椎および脊柱上の経路を通って鎮痛を調節する。２つのサブクラスは、いくつかの新しいアンタゴニストによる遮断に対する異なる感受性に基づいて提案された。Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２１８：１９５； ａｎｄ Ｓｏｆｕｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ２５７：６７６。アゴニスト［Ｄ−Ｐｒｏ２， Ｇｌｕ４］デトルフィンおよび［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）は、デルタ２レセプターに優先的に結合するのに対し、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）は、デルタ１レセプターに対してより高い親和性を有する。
【００２６】
エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンという、内因性オピオイドペプチドの３つの別個の種類が存在する。そのようなペプチドはそれぞれ、別個の前駆体ポリペプチドに由来する。Ｍｕ−オピオイドレセプターは、β−エンドルフィンおよびダイノルフィンＡだけでなくエンケファリンにも高い親和性を有する。エンケファリンもまた、ダイノルフィンＡおよびダイノルフィンＢと並んでデルタレセプターに対する内因性リガンドである。カッパ１−オピオイドレセプター内因性オピオイドペプチドアゴニストには、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびα−ネオエンドルフィンが含まれる。Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９６）参照。
【００２７】
オピオイドレセプターのそれぞれの既知の種類のメンバーは、ヒトｃＤＮＡおよび決定された予測アミノ酸配列からクローニングされる。Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６７３６； ａｎｄ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４４：８。オピオイドレセプターは、Ｇ−タンパク質結合レセプターとして知られる膜貫通レセプターの一つに属する。Ｇ−タンパク質は、量が減少していく順にアルファ、ベータおよびガンマ（１：１：１）という３つの強く関連するサブユニットから成る。シグナル増幅は、多くのＧ−タンパク質分子を活性化する単一レセプターの能力、およびエフェクターの多くの触媒回路のＧ−α−ＧＴＰによる刺激から生ずる。多くのオピオイドレセプターにより媒介される機能は、Ｇ−タンパク質相互作用を通して媒介されるようである。Ｓｔａｎｄｉｆｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９７） Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ． ９：２３７。様々のＧ−タンパク質アルファサブユニットに対して方向付けられたアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは、マウスにおいてｍｕ−、デルタ−、およびカッパ−オピオイドアゴニストの鎮痛作用を特異に妨げることが示された。Ｓｔａｎｄｉｆｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５０：２９３。
【００２８】
局所麻酔薬は、神経伝導を妨害することにより痛みを防ぐまたは和らげる。適切な濃度で神経組織に局所的に投与されると、局所麻酔薬は神経伝導の原因である活動電位を可逆的に妨げる。通常、その作用は投与の部位に限定され、神経中の作用部位からの拡散により急速に無効になる。局所麻酔薬の必要な実用的利点は、作用が臨床的に適切な濃度で可逆的であるということである；その使用後、神経繊維および細胞に何らの損傷の形跡なく神経機能が完全に回復する。局所麻酔薬の詳細な説明については、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ａｎｄ Ｍａｃｋｉｅ （１９９６） Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｓ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｐｐ． ３３１−３４７： ａｎｄ Ｈａｎｓｏｎ （１９９５） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ ｐｐ． １１４６−１１５３参照。
【００２９】
局所麻酔薬は、局所、浸透、周囲浸潤麻酔法または神経ブロック、静脈内局所、脊椎、または硬膜外を含む様々の経路により投与することができ、臨床環境により影響される。局所麻酔薬は、神経系の任意の一部およびすべての種類の神経繊維において作用する。したがって、神経中枢と接触する局所麻酔薬は、刺激された領域において感覚麻痺および運動麻痺を引き起こし得る。様々の局所麻酔薬が利用できる。これらには、ベンゾカイン、ブタンベンおよび塩酸テトラカインのようなベンゾカイン、コカイン、コカイン塩酸塩、ジブカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、塩酸プラモキシン、塩酸プロパラカイン、テトラカイン、塩酸ベノキシネート（ｂｅｎｏｘｉｎａｔｅ）、ピクリン酸ブタンベン（ｂｕｔａｍｂｅｎ）、ブタンベン油、丁子油、ユージノールおよびそれらの組合せ；および塩化ベンザルコニウムおよび塩酸リドカインが含まれるがこれに限定されない。合成の記載についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ （１９９５）参照。これらの鎮痛薬のエステルおよびアミドの塩および塩基形態は、局所麻酔を与える。塩は傷のない皮膚に浸透しないが、いずれの形態も擦傷したまたは皮のむけた粒状皮膚表面に浸透する。塩基形態は、傷のない皮膚の掻痒、火傷および表面の痛みを和らげるが、限られた程度しか浸透しない。創傷、潰瘍および火傷は、好ましくは組織液中に比較的不溶性の製剤で治療する。
【００３０】
鼻、口、咽頭、喉頭、気管、気管支および尿道の粘膜は、塩および塩基形態により麻酔される。したがって、これらの物質は、気管内カテーテル、咽頭および鼻の気道、鼻腔栄養チューブおよび内視鏡チューブ、尿道カテーテル、咽頭鏡、直腸鏡、Ｓ状結腸鏡および膣鏡を挿入する前に使用される。これらの物質の多くはまた、眼圧測定法、隅角鏡検査法および角膜または結膜からの異物の除去のような方法のために眼において使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ （１９９５）。
【００３１】
局所麻酔薬が伝導ブロックに達する方法を説明するために様々の物理化学モデルが提案されたが、これらの薬の作用の主な機構は、Ｎａ＋チャンネル内の１つ以上の特異的結合部位との相互作用に関連するというのが現在一般に受け入れられている。参考のため、Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ａｎｄ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ （１９８７） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ８１． （Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ ｅｄ．） Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ ｐｐ． ５３−９４参照。局所麻酔薬により、細胞膜中に位置する電位型Ｎａ＋チャンネルとの直接相互作用によって神経インパルスの発生および伝導が妨げられる。それらは、Ｎａ＋チャンネルの孔内の特異的なレセプター部位に結合し、この孔を通るイオンの動きを妨げる。この作用により、膜のわずかな脱分極により通常産生されるＮａ＋に対する興奮性膜の透過性の大きく一時的な増加が減少されるかまたは妨げられる。麻酔作用が神経において次第に進行すると、電気的な興奮性についての限界が徐々に増加し、活動電位の上昇の速度が減少し、神経伝達が遅くなり、伝達についての安定率が減少する；これらの因子により活動電位の伝達の可能性が減少し、神経伝達が機能しなくなる。
【００３２】
局所麻酔薬の所定の濃度により生じる遮断の程度は、神経の刺激のされ方および静止膜電位に依存する。したがって、静止している神経は、反復的に刺激されたものよりも局所麻酔薬に対する感受性が非常に弱い；刺激の頻度が高くなり膜電位が陽性になると、麻酔遮断の程度が大きくなる。局所麻酔薬の頻度−および電位差−依存性の効果は、Ｎａ＋チャンネルの不活性化状態に局所麻酔薬がより堅く結合し安定化させるのと同様に、局所麻酔薬分子が、荷電した形態で、Ｎａ＋チャンネルが開いた状態でのみ孔内の結合部位に接近するために起こる。Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ａｎｄ ｓｔｒｉｎｃｈａｒｔｚ （１９８７）； ａｎｄ Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ （１９９０） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． ７２：７１１。通常、局所麻酔薬作用の頻度−依存性は、Ｎａ＋チャンネルの孔の中のレセプター部位からの解離速度に非常に依存する。作用電位中の薬の結合が作用電位間の解離を越えるように、急速に解離する薬には高い刺激頻度が必要である。
【００３３】
過去１０年間の生化学的、生物理学的、および分子生物学的研究により、Ｎａ＋チャンネルおよび他の電位型イオンチャンネルの構造および機能についての知識が急速に増大した。Ｃａｔｔｅｒａｌｌ （１９９２） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０。哺乳類の脳のＮａ＋チャンネルは、３００ｋＤａを越える凝集分子サイズを有するグリコシル化タンパク質のヘテロ三量体の複合体である；それぞれのサブユニットは、α（２６０ｋＤａ）、β１（３６ｋＤａ）、およびβ２（３３ｋＤａ）と称される。Ｎａ＋チャンネルの大きいαサブユニットは、４つの相同の領域（ＩからＩＶまで）を含有する；それぞれの領域は、α−螺旋構造で６つの膜貫通型の領域または範囲からなると考えられる。チャンネルのＮａ＋−選択的な膜貫通型の孔は、４つの相同な領域により形成されるほとんど対称の構造の中心に存在すると思われる。チャンネルが開く電位−依存性は、膜貫通型の電位における変化に応答して「ゲート電荷」（電圧センサー）の動きから生ずる構造変化を反映すると仮定される。
【００３４】
局所麻酔薬の代謝の最終結果は、毒性が吸収の速度と排出の速度とのバランスに主に依存しているので、非常に重要である。毒性は薬の遊離濃度に関連するので、血清タンパク質および組織への麻酔薬の結合により体循環における遊離した薬の濃度が減少し、その結果毒性が減少する。局所的に投与される局所麻酔薬の場合、全身の吸収が低いので、全身性の毒性はほとんど問題でない。
【００３５】
１９４８年に発表されたリドカイン（ＸＹＬＯＣＡＩＮＥ）は、最も広く使用されている局所麻酔薬である。これは他の局所麻酔薬と薬理作用を共にする。リドカインはアミノエチルアミドであり、この種類の薬の原型的な一員である。エステル型の局所麻酔薬に感受性の個人には良い選択である。
【００３６】
それぞれの薬の化学および薬理的特性により、臨床上の使用が決定される。リドカインは局所麻酔薬として臨床上の使用の範囲が広く、中位の持続時間の局所麻酔薬が必要な場合に有用である。リドカインはまた、抗不整脈剤として使用される。リドカインは、開いて不活性化された心臓のＮａ＋チャンネルをブロックする。ブロックからの回復は非常に急速であるので、リドカインは脱分極された（例えば虚血の）および／または急速に駆動された組織においてより強い効果を生ずる。
【００３７】
いくつかの局所麻酔薬物質はまた、毒性が非常に強いため、注射により与えることはできない。それらの使用は、眼、粘膜または皮膚への局所投与に限られている。しかしながら、神経ブロックを産生するための浸潤または注射には多くの局所麻酔薬が適切である；それらのいくつかはまた、局所投与にも有用である。いくつかの麻酔薬はまた、眼に投与するには刺激性であるかまたは効果がない。しかしながら、皮膚および／または粘膜における局所麻酔薬物質として有用である。これらの製剤は、肛門および性器の掻痒、ツタウルシ発疹、および多くの他の急性および慢性皮膚病の症状の緩和において有効である。それらは時にグルココルチコイドまたは抗ヒスタミンと結合され、多くの登録商標の製剤で利用できる。
【００３８】
ジブカイン（ＮＵＰＥＣＡＩＮＡＬ）は、キノリン誘導体である。その毒性により、注射用製剤としては米国市場から排除された；しかしながら、脊椎の麻酔薬として米国外では広く知られており、皮膚に使用するためのクリームおよび軟膏として現在利用されている。
【００３９】
塩酸ジクロニン（ＤＹＣＬＯＮＥ）は、プロカインと同等に作用が急速に開始し効果が持続する。これは皮膚および粘膜を通して吸収される。内視鏡検査中の局所麻酔薬、放射線または化学療法後の口腔粘膜の痛み、および肛門性器の処置については、化合物は０．５％または１．０％の溶液で使用される。
【００４０】
塩酸プラモキシン（ＡＮＵＳＯＬ、ＴＲＯＮＯＴＨＡＮＥ、他）は、ベンソエートエステルではない表面麻酔薬である。その明確な化学構造により、他の局所麻酔薬にアレルギー性の患者における交差性の過敏反応の損傷を最小にし得る。プラモキシンは、表面麻酔を十分に提供し、皮膚および粘膜において適度に許容される。通常は、刺激性であるため眼または鼻には使用できない。通常１％のパラモキシンを含む様々の製剤が局所投与に利用できる。
【００４１】
いくつかの局所麻酔薬は、水に十分に溶けず、その結果非常にゆっくりと吸収されるので有毒ではない。これらは創傷および潰瘍表面に直接投与でき、非常に長い時間局部に集中して麻酔作用を持続する。化学的には、これらは前記の局所麻酔薬の末端アミノ基を有しないパラアミノ安息香酸のエステルである。この系の最も重要なメンバーは、ベンゾカイン（エチルアミノベンゾエートまたはＡＭＥＲＩＣＡＩＮＥ ＡＮＥＳＴＨＥＴＩＣ）である。ベンゾカインは、構造的にプロカインに類似し、末端ジエチルアミノ基を有しないことが異なる。これは多くの局所製剤に組み込まれる。ベンゾカインは、メトヘモグロビン血症を引き起こすことが報告されている；投与の勧告を慎重に行わなければならない。
【００４２】
角膜および結膜の麻酔は、局所麻酔薬の局所投与によりすぐに得ることができる。しかしながら、前記の局所麻酔薬の多くは、眼科の使用に適用する場合には刺激性であり得る。最も良く使用される２つの化合物は、プロパラカイン（ＡＬＣＡＩＮＥ、ＯＰＨＴＨＡＩＮＥ、他）およびテトラカインである。プロパラカインは、他のベンゾエート局所麻酔薬にほとんど抗原性が類似しないという利点を有し、したがってアミノエステル局所麻酔薬に感受性の個人に使用できる。
【００４３】
眼科で使用するために、適切な局所麻酔薬は、一度に一滴ずつ滴下注入される。麻酔が不完全である場合、十分な状態が得られるまで連続的に滴下注入する。麻酔の持続時間は、主に組織の血管分布像により決定される；したがって麻酔は、正常な角膜中で最も長く、炎症した結膜中で最も少ない。後者において、反復的な点滴注入法は、処置の間十分な麻酔を維持するために必要である。眼への局所麻酔の長時間の投与により、治療が遅れ孔食が起こり、核膜上皮が腐肉し、眼が不慮の疾病になる傾向が生ずる。したがって、これらの薬は通常、自己投与のための処方をされていない。
【００４４】
表面に鎮痛薬を局所投与することにより、全身性または局部的な、非局所的投与に優る重要な利点が提供される。例えば、オピオイドの局所投与により、鎮静、呼吸抑制および吐気のような副作用が減少する。オピオイドの経皮的投与によっても、全身性の応答が誘導され、したがって所望でない副作用が生ずる場合がある。米国特許第５，６８６，１１２号および同第４，６２６，５３９号明細書参照。オピオイド痛覚脱失薬の局所投与と関連する利点は、米国特許第５，５８９，４８０号、同第５，８６６，１４３号および同第５，８３４，４８０号の各明細書に記載されている。さらに、投与の実際の部位に薬の供給を限定することにより、便秘のような付随的な副作用が除去され得る。
【００４５】
局所投与されたモルヒネ活性は、マウスにおいて放射熱テイルフリック（ｔａｉｌｆｌｉｃｋ）アッセイにより測定される。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９０：２４７。このアッセイにより、局所的なモルヒネにより提供される鎮痛が、薬にさらされた尾部の領域に限定されることが測定された。カッパおよびデルタレセプターにより作用するオピオイドはまた、末梢性の活性を示す。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）； ａｎｄ Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３１０：１４１。ＮＭＤＡアンタゴニストは、局所的に投与されるとオピオイド耐性をブロックすることが示されている。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。表面へのＮＭＤＡアンタゴニストの局所投与により、全身性の使用を不可能にする所望でない副作用が回避される。局所的な薬の供給の利用により、オピオイドおよびＮＭＤＡアンタゴニストを組み合わせた使用が可能になる。
【００４６】
オピオイドは、他の種類の薬と組み合わせて作用することが知られている。米国特許第５，８４０，７３１号、および同第５，８６９，４９８号明細書；および国際公開第９７／１０８１５号パンフレット参照。オピオイドに誘発される鎮痛は、痛みの臨床管理について最も所望の効果である。この現象は、脊柱上と脊椎の部位との間で最初に観察され（Ｙｅｕｎｄ ａｎｄ Ｒｕｄｙ （１９８０） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２１５：６３３）、脳幹核間（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６６５：８５）、並びに末梢部位と主要部位との間（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７９：２４７）で観察されている。異なる種類のオピオイド間で相互作用が起こる。Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２６６：１２６１； Ｈｅ ａｎｄ Ｌｅｅ （１９９８） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８５：１１８１； Ｈｏｒａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５０：１５３５； ａｎｄ Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６６５：８５。臨床研究により、リドカインおよびオピオイドの全身性投与により痛みが効果的に減少することが示された。Ａｔａｎａｓｓｏｆｆ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ． ８４：１３４０； Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ａｎｅｓｔｈｓｉｏｌ． ８９：１４５５； ａｎｄ Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． ８９：１４６４。現在、これらの２つの種類の薬の間の薬理的関係は、十分に特徴付けられていない。
【００４７】
発明の開示
本発明は、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて局所的に投与される場合にいずれも抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量で、少なくとも１つがオピオイド痛覚脱失を達成し少なくとも１つが局所麻酔を達成する少なくとも２つの化合物を有する薬剤組成物を含む。
【００４８】
本発明はさらに、患者に局所鎮痛を提供する方法であって、少なくとも１つの効果的なオピオイド痛覚脱失および少なくとも１つの効果的な局所麻酔という少なくとも２つの化合物を含む薬剤を局所的に投与する工程を含み、前記薬剤が生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられておよび抗侵害受容性の応答を強めるのに十分な量および持続時間で投与されることを特徴とする方法を含む。
【００４９】
図１は、マウスにおける局所リドカイン鎮痛の時間依存性を示すグラフである。図１ｂにおいて、リドカイン（２ｍＭ）は黒丸で示され、リドカイン（４ｍＭ）は白丸でおよびモルヒネ（１５ｍＭ）は黒三角で示されている。
【００５０】
図２は、マウスにおける局所的リドカインまたはモルヒネの効果を示すグラフである。モルヒネは白三角で示されている。リドカインは黒丸で示されている。リドカインＨＣＬは白丸で示されている。
【００５１】
図３は、局所的にモルヒネ（白丸、１．５ｍＭ；ｎ＝１０）またはリドカイン（黒三角０．９ｍＭ；ｎ＝１０）を単独でまたは両方を一緒に（黒丸；ｎ＝２０）与えられたマウス群における局所的リドカインおよびモルヒネ相互作用を示すグラフである。図３ｂは、モルヒネおよびリドカインの使用の相乗効果を示す。
【００５２】
図４は、マウスにおける局所的ブプレノルフィン（黒丸）およびレボルファノール（黒三角）の効果を示すグラフである。
【００５３】
図５は、マウスにおけるリドカインと組み合わせたおよび組み合わせない少量のオピオイドの効果を示すグラフである。図５ａにおいて、リドカインのみは黒三角で示されている；レボルファノールのみは白丸で示され、リドカイン、レボルファノールおよびナロキソンの混合物は白いひし形で示されている。図５ｂにおいて、ブプレノルフィンのみは白丸で示されている；リドカインのみは黒三角で示されている；ブプレノルフィンおよびリドカインの組合せは黒丸で示されている；ナロキソンとブプレノルフィン／リドカインの組合せは黒いひし形で示されている。
【００５４】
図６は、マウスにおけるレボルファノール（ａ）およびブプレノルフィン（ｂ）とのリドカイン相互作用のイソボロメーターによる分析（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。
【００５５】
図７は、モルヒネのみ（白丸）；リドカインのみ（白三角）；およびモルヒネおよびリドカイン（黒丸）の間における潜伏期の違いを示すグラフである。
【００５６】
本発明の実施に最良の形態
オピオイドおよび局所麻酔薬は、末梢性の鎮痛を提供する。部分的な麻酔薬／オピオイドの組合せの局所投与による鎮痛の相乗作用により、末梢性の痛みの管理について新しい方法が提供される。さらに、末梢性作用をするＮＭＤＡアンタゴニストにより耐性を遮断することができることは、痛みの臨床治療において重要な利点である。ＮＭＤＡアンタゴニストと組み合わせて使用する部分的麻酔薬／オピオイド相乗作用薬剤の局所投与により、末梢性の痛みを臨床的に治療する優れた方法が提供される。ある相対量のオピオイドおよび局所麻酔薬を含む本発明の組成物の局所投与により、末梢性の抗侵害受容性応答の相乗作用が生ずることが現在分かっている。明細書および特許請求の範囲に記載されるオピオイドおよび局所麻酔薬の割合を有する局所的に投与された本発明の組成物の使用により、末梢性の痛みを管理する重要な新しい方法が提供される。
【００５７】
本発明は、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて局所的に投与される場合に抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量で有する、少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む薬剤を含む。
【００５８】
ここで用いたように、「強められた抗侵害受容性応答」とは、少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬の相乗作用により誘導された痛みを減少させる応答であり、組み合わせた効果はいずれかの物質のみにより産生される効果の合計よりも大きい。
【００５９】
好ましいオピオイドはモルヒネであり、好ましくは、本発明の明細書中のオピオイドはモルヒネである。モルヒネ様化合物および類似物に基づくまたは由来する化合物を含むがそれに限定されない他のオピオイドが適切である。オピオイドは、エチルモルヒネ、ヒドロモルヒネ、モルヒネ、オキシモルヒネ、コデイン、レボルファノール、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、フェンタニル、サフェンタニル、ロフェンタニル、モルヒネ−６−グルクロニド、ブプレノルフィン、メタドン、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ナルトリンドール、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２， Ｇｌｕ４］デルトルフィン、および［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン、およびβ−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、およびα−ネオエンドルフィンおよびそれらの小分子および組合せの化学産物でもよいがこれに限定されない。新しいオピオイドが発見されると、本発明により有効に使用することができる。
【００６０】
リドカインは、本発明の組成物中の好ましい局所麻酔薬である。局所麻酔薬は、当該技術において知られるものなら何でもよく、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、プロカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、塩酸ジクロニン、塩酸プラモキシン、ベンゾカイン、およびプロパラカインを包含するがこれに限定されない。最も好ましくは、本発明の組成物においてオピオイドはモルヒネであり、局所麻酔薬はリドカインである。
【００６１】
本発明の局所薬剤は、さらにＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含んでもよい。アンタゴニストは、競合的または非競合的でよく、当該技術において知られるものなら何でもよく、デキストロメトルファン、デキストルファン、ケタミン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ＭＫ８０１、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、およびそれらの混合物およびそれらの薬学的に許容できる塩が含まれるがこれに限定されない。
【００６２】
本発明はさらに、患者に局所鎮痛を提供する方法であって、生理的に許容でき、抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量および持続時間で局所賦形剤中に入れられて少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む薬剤組成物を局所投与する方法を含む。
【００６３】
「患者」とは、脊椎動物、好ましくは哺乳類、およびより好ましくはヒトである。哺乳類には、ヒト、家畜、競技用動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌ）およびペットが含まれるがこれに限定されない。
【００６４】
本発明の組成物の作用の通常の形態は、「局所投与」による。この作用の形態は、薬の投与が行われる皮膚または粘膜の表面の下の領域に限定される。投与の局所経路の使用において、全身で吸収されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量は非常に少ないので、薬理効果は投与の部位から離れて生ずる。本発明の組成物の局所投与は、皮膚、粘膜、膣、直腸、眼、または鼻の表面に方向付けられる。本発明の組成物は、神経障害性炎症、および急性および慢性の末梢神経障害を含むがこれに限定されない任意の原因と関連する痛みを防ぐまたは和らげるのに十分な量および持続時間で患者に局所的に投与される。
【００６５】
本発明の組成物の局所投与は、乾癬、掻痒および損傷のような皮膚の病気および疾患に関連する痛み、炎症および刺激を和らげるのに有用である。例えばウィルス感染からのつらい障害により、皮膚癌および遺伝病が発生する。本発明の組成物の局所投与により、創傷、虫および動物の咬傷、擦り傷および太陽に当たりすぎたことによるものを含む火傷、化学物質、放射性物質または化学療法薬に関連する痛みが和らぐ。急性の術後または外科的な痛みは、関節炎のような慢性の疾患に関連する痛みと同様に減少させるまたは防ぐことができる。
【００６６】
ここに引用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙのような標準的なテキストを調べることにより、必要以上の実験をすることなく、局所投与に適切な組成物を調製することができる。適切な投与量はまた、このテキストおよびここに引用される文献に基づいて決定することができる。
【００６７】
患部で治療効果を生ずるために必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、治療される患部の大きさおよび相対的な状態に基づくまたは関連する。例えば、激しい痛みまたは炎症を治療するために必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、軽い形態から穏やかな形態までの苦痛の治療に必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量よりも多いと考えられる。さらに、急性の状態はおそらく、慢性の状態よりも短い時間でより少ない投薬が必要である。個人の感受性はまた、特定の患者に投与される投薬量に影響を与える。適切な投与量の決定は、ここでパラメーターを与える技術の当業者の能力の範囲内である。本発明に関して、好ましい投与量の範囲は、パーセンテージで表した供給されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量、および治療される表面部を考慮することにより好ましくは決定される。薬剤中における、例えばオピオイド、局所麻酔薬および／またはＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含むそれぞれの治療薬の濃度は、約０．０１％から約２５％まで、約０．１％から約１０％まで、約０．５％から約５％まで、約０．０１％から約１％まで、および約０．０１％から約０．０５％まででもよい。本発明によれば、前記の投与量は、規定どおりの最適化で、当業者により、既知の薬理的プロトコルに基づいて、ここに記載される教示により容易に最適化することができる。もちろん、薬の供給について好ましい下限は、抗侵害受容性の効果を生ずるのに必要なものである。好ましい上限は、有害な副作用を生ずる量よりも少ない。
【００６８】
決定的ではないが、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられてオピオイドおよび局所麻酔薬の希釈および／または調製は、最終的な投薬量の濃度を提供するのに重要および有用である。本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、液体、および懸濁液を含む、固体、半固体または液体の形態で供給してもよい。したがって本発明は、使用または販売前に順次希釈するための濃縮された形態を含む。本発明は、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、および液体を含むがこれに限定されない任意の生理的に許容できる局所賦形剤を含む。
【００６９】
本発明の組成物は、他の賦形剤と共にまたは他の賦形剤なしで、水、食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、エタノールまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒中で、オピオイドおよび局所麻酔薬の溶液を調製することにより局所的に投与することができる。本発明の組成物はまた、他の薬剤、医薬剤、アジュバント、キャリー、および加湿薬、乳化剤、およびｐＨ緩衝剤のような補助物質を含有してもよい。
【００７０】
患者への投与は、選択された局所的に許容できる形態に最も従順な様式に従って行われる。例えば、ゲル、ローション、クリーム、および軟膏は、好ましくは拡散により投与される。水分のある皮膚は乾燥した皮膚よりも浸透性があるので、投与形態を変化させ、または閉鎖包帯を適用して吸収を容易にさせることができる。また、本発明により、緩効性または徐放性の形態が考えられ、これによりオピオイドおよび局所麻酔薬の比較的不変のレベルが長時間提供される。
【００７１】
生理的に適切な局所賦形剤中に懸濁してまたはそれと混合し、（手動のポンプでまたは適切な薬学的に許容できる推進薬を用いて）治療が必要な表面領域上にオピオイドおよび局所麻酔薬を噴霧により投与することによって、本発明に従って患者を治療することができる。好ましくは、本発明の組成物は噴霧により投与する。薬の局所投与に適切な形態は、当業者によく知られているものであり、ごく普通に選択することができる。
【００７２】
投与されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、賦形剤の選択に基づいて変化する。例えば、本発明の組成物を薬のアルコール性液体溶液を噴霧することにより投与する場合、単回投与における全量は非常に少なくてよい。反対に、オピオイドおよび局所麻酔薬を水性のクリームで適用する場合、全量はより多い。選択される賦形剤およびその投与の方法は、好ましくは患者の必要性および投与する医師の好みに鑑みて選択される。
【００７３】
以下の実施例は、説明のために提供され、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものでない。
【００７４】
実施例１
局所リドカインの活性は、既知の投与の実例を使用して判断した。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。この方法においては、定まった時間、通常２分間、指示された薬を含有するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に尾部（２−３ｃｍ）を浸す。
【００７５】
以前の研究により、放射熱テイルフリックアッセイにおいてテストした場合にＤＭＳＯ単独では効果を有しないことが示されている。鎮痛の始まりは早く、治療溶液から尾部を除去した後すぐに最大の効果が見られる。したがって、局所投与が終了した後すぐにマウスをテストした。この方法で投与された物質の鎮痛作用はさらされた尾部に限られるので、テストは治療溶液に浸した尾部の一部で行った。
【００７６】
抗侵害受容または鎮痛を、基本潜伏期の２倍以上である個々の動物についてのテイルフリックの潜伏期として定量的に示した。基本潜伏期は通常、２．５から３．０秒間の範囲であり、１０秒間の最大カットオフ潜伏期により鎮痛性の動物における組織損傷が最小になる。フィッシャーの正確なテストで集団比較を行った。以前に報告されているようにブリスのプログラムを使用してＥＤ５０値を測定した。Ｂｌｉｓｓ ＆ Ｃｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ （１９９３） Ｎａｔｕｒｅ ３１； ａｎｄ Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９９）。
【００７７】
マウスの集団（ｎ＞１０）を、３０秒間、１分間および２分間、固定濃度の局所リドカインにさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。モルヒネと同様に、リドカインへの鎮痛性応答は、曝露時間に依存すると測定された。図１ａ。マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、リドカイン（４．３ｍＭまたは２．１５ｍＭ）またはモルヒネ（１５ｍＭ）で処理し、３０分間の経過中テイルフリックアッセイによりテストした。リドカインの一定の濃度から産生された応答は、３０秒間における２０％から２分間における７０％まで増加した。時間放射能曲線により、溶液からの尾部の除去後すぐに最大の応答が示され、２０分以内に基本レベルまで徐々に減少した。図１ｂ。この応答は、同じ最大の応答を与えるモルヒネ投与量よりも持続時間がわずかに短い。相対的に、リドカインを少なくすると、最大応答が減少し、作用の持続時間が短くなった。
【００７８】
マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、示された濃度のリドカインの遊離塩基、リドカインＨＣｌまたはモルヒネにさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。図２。いずれも活性であったが、塩形態はより効果が弱く、５０−６０％の応答で止まった。予想通り、リドカインの遊離塩基形態はより活性が強く、７５％の応答を達成した。しかしながらこれは、２０ｍＭを越える濃度においてさらに増加した二相性の用量反応曲線を示し、鎮痛活性の連続的な低下が示された。以前報告されているように、モルヒネもまた活性であり、リドカインの二つの形態間の中間の有効性を有した。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。表１。
【００７９】
表１
リドカインおよびオピオイドの単独および組合せの鎮痛の有効性
【表１】
表１は、用量応答曲線から測定され、９５％の信頼限界で示されたＥＤ５０値を示す。リドカインについては、曲線の開始部分からのみＥＤ５０値を測定した。固定比率の示された薬の投与量を増加させて使用し、組合せも調べた。ＥＤ５０値を測定し、９５％の信頼限界が示された。組み合わせた様々の薬の相対的な有効性を、単独の同じ薬と比率として比較した。固定比率のリドカイン／モルヒネ（０．５）、リドカイン／ブプレノルフィン（０．４）およびリドカイン／レボルファノール（０．５）を使用した。
【００８０】
リドカインとモルヒネとの間の強い相互作用は、それぞれを固定した定投与量で使用して最初に評価した。図３ａ。単独では、リドカインおよびモルヒネが産生した最大応答はわずか２０％であった。一緒の場合、最大応答は８０％であった。これは、単純な相加相互作用から予想されるよりもずっと大きかった（ｐ＜０．００４）。曲線下の領域を比較することにより、さらに大きな違いが与えられる。予想通り、ナロキソンは前記の組合せの効果を大きく逆転させた。
【００８１】
実施例２
相乗効果の可能性をさらに評価するために、イソボロメーターによる分析を行った。Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２６６： １２６１。それぞれの物質単独についてＥＤ５０値を測定した。次に物質を、それぞれのＥＤ５０値に基づいて様々の投与量および固定比率でテストした。組合せの値の信頼限界と加算性の直線の信頼限界とに重複がなかったことにより、意義があることが仮定された。鎮痛剤単独の濃度のみを他の薬と組み合わせて使用した。
【００８２】
用量応答曲線を、固定比率のリドカイン／モルヒネの増加する投与量を使用して作成した。リドカイン／モルヒネの組合せのＥＤ５０値を、９５％の信頼限界で用量応答曲線から測定した。図３ｂ。軸上の値は示された薬単独についてのＥＤ５０値を示し、それらをつなぐ直線は単純な相加相互作用に対応する。図３ｂ。加算性の直線の下の点は相乗効果を示す。ＥＤ５０値は、相乗効果を示す相乗性の直線のずっと下に落ちた。図３ｂ。組合せの値の信頼限界と加算性の直線のものとの重複が内ことにより、その意義が確かめられた。リドカインとモルヒネとの組合せの関係もまた、それぞれの物質単独のＥＤ５０値を明確にすることによりおよび他の物質の固定投与量の組合せを分析することにより調べた。表２。
【００８３】
表２
様々の物質の有効性におけるモルヒネまたはリドカインの固定投与量の効果
【表２】
表２は、示されたモルヒネ濃度で、局所モルヒネ単独で、またはリドカインの示された濃度で、局所リドカイン単独の少なくとも３回の投与量から測定された９５％の信頼限界を有するＥＤ５０値を示す。
【００８４】
単独ではほとんど活性を有しない低投与量のモルヒネは、リドカインの有効性を明らかに強めた。その効果は横ばい状態になり、３ｍＭから４．５ｍＭまでモルヒネ濃度を増加させることによりほとんど効果は見られなかった。同様の結果が、モルヒネの用量応答曲線で見られた。ここでも、低投与量のリドカインによりモルヒネ鎮痛が促進され、リドカインの濃度を０．９ｍＭから１．８ｍＭまで２倍にした後に追加の効果はほとんど見られなかった。したがって、薬の組合せの活性の増強は、それぞれの低い濃度で最も明らかであった。
【００８５】
モルヒネ／リドカインの組合せで見られる相乗効果が、レボルファノールおよびブプレノルフィンを含むオピオイドレセプターの他の種類により機能するオピオイドに及ぶか否かをテストした。マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、濃度の増加する薬にさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。局所的に、レボルファノールおよびブプレノルフィンは、それぞれ５．０および１．１のＥＤ５０値で、完全な鎮痛応答を産生した。図４、表１。
【００８６】
これらのオピオイドとの低投与量のリドカインの組合せにより、より大きい付加的な鎮痛作用が生じた。マウスの集団（ｎ＝２０）に局所リドカイン（０．９ｍＭ）またはレボルファノール（１．８ｍＭ）またはそれらの組合せを２分間与え、３０分の間にテイルフリックアッセイによりテストした。マウスの第２の集団に、局所的な薬の投与の前にナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を与えた。図５ａ。レボルファノールについて得られた結果は、モルヒネについて得られた結果と非常に類似していた。具体的には、低いリドカインおよびレボルファノール投与量の組合せにより、単純な加算性の相互作用（ｐ＜０．０３）により予想されるものを大きく越える最大の応答が与えられ、持続時間はいずれの薬単独のものを大きく超えた。図５ａ。それぞれの薬単独では、５分以上の効果を有さなかった。これと比較して、一緒に使用した場合、応答は２０分以上続いた。投与量の組合せの効果は、ナロキソンにより容易に弱められた。
【００８７】
ブプレノルフィンおよびリドカインにより同様の結果が生じた。マウスの集団（ｎ＝２０）に、局所リドカイン（０．９ｍＭ）またはブプレノルフィン（０．５ｍＭ）あるいはそれらの組合せを２分間与え、６０分の間にテイルフリックアッセイによりテストした。マウスの別の集団に、局所的な薬の投与の２０分前にナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を与えた。図５ｂ。２つ一緒に使用した場合の最大応答は、単純な加算性の相互作用により予想されるものを大きく越えた。図５ｂ。組合せについての応答の持続時間もまた、それぞれの物質単独のものと明らかに異なっていた。単独では、それぞれの薬が持続したのは１０分未満であった。対照的に、組合せの応答の持続時間は、非常に長かった。組合せの最大効果は８０％であり、１０分間持続した。鎮痛は４５分後でも示された。リドカイン／ブプレノルフィンの組合せからの応答は、テストされた任意の他のオピオイドで示されたものを越えた。ナロキソンは、組合せの応答を著しく低下させる。
【００８８】
次にさらなるオピオイドの組合せを、組み合わせた２つの薬の固定比率による用量応答曲線を使用して、イソボロメーターによる分析により調べた。図６および表１。レボルファノールとリドカインとの組合せにより、相乗効果と呼応して、リドカインによるモルヒネの増強よりも大きく、相対的有効性が５倍以上強められた。図６ａ。０．１７の固定リドカイン／ブプレノルフィン比率を使用して、用量応答曲線から９５％の信頼限界を有する組合せのＥＤ５０値を測定した。それぞれの薬単独についてのＥＤ５０値の間の加算性の直線の下に落ちた点は、相乗効果を示す。０．４の固定リドカイン／ブプレノルフィン比率を使用して、用量応答曲線から９５％の信頼限界を有する組合せのＥＤ５０値を測定した。図６ｂ。ここでも、それぞれの薬単独についてのＥＤ５０値の間の加算性の直線の下に収まる点は、相乗効果を示す。組合せにおいて、ブプレノルフィンおよびリドカインは、それぞれ個々のＥＤ５０値を約６倍変化させた。
【００８９】
実施例３
モルヒネおよびリドカインの組合せの潜在的な有用性をテストするために、リドカイン単独（０．１２５ｍｇ／ｍｌ）、モルヒネ単独（０．２５ｍｇ／ｍｌ）または両方をそれぞれ同じ濃度で一緒に、患者に局所的に投与した。すべての調剤は、５０％カルボキシメチルセルロースおよび５０％ＤＭＳＯからなるゲル形態であった。患者はゲルの正体については知らなかった。ゲルを患者の指に２０分間塗布した後、指を放射光熱供給源の下に置き、ひどく不快な点までの潜伏期を測定し、ゲルの塗布の前に得られた基本潜伏期と比較した。
【００９０】
結果は、それぞれの基本潜伏期（組合せ、３．８秒間；モルヒネ単独、４．６秒間；リドカイン単独、５．１秒間）と比較したパーセンテージとして示される。図７。モルヒネおよびリドカインは、基本値と比較して潜伏期において明らかな変化を生じなかった。対照的に、組合せのゲルの潜伏期は、２０分間において８５％以上増加し、次の４０分間に徐々に減少した。これらの結果により、モルヒネまたはリドカイン単独と比較して組合せは相乗作用性であることが確かめられた。
【００９１】
前記の発明は、明瞭および理解のための説明および実施例として詳細に記載されているが、特定の変化および変更が行われ得ることは当業者にとって容易であろう。したがって、発明の詳細な説明および実施例は、添付の特許請求の範囲により記載される本発明の範囲を制限するものとして解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
マウスにおける局所リドカイン鎮痛の時間依存性を示すグラフ
【図２】
マウスにおける局所的リドカインまたはモルヒネの効果を示すグラフ
【図３】
局所的にモルヒネまたはリドカインを単独でまたは両方を一緒に与えられたマウス群における局所的リドカインおよびモルヒネ相互作用を示すグラフ
【図４】
マウスにおける局所的ブプレノルフィン（黒丸）およびレボルファノール（黒三角）の効果を示すグラフ
【図５】
マウスにおけるリドカインと組み合わせたおよび組み合わせない少量のオピオイドの効果を示すグラフ
【図６】
マウスにおけるレボルファノールおよびブプレノルフィンとのリドカイン相互作用のイソボロメーターによる分析
【図７】
モルヒネのみ；リドカインのみ；およびモルヒネおよびリドカインの間における潜伏期の違いを示すグラフ
技術分野
本発明は、少なくとも一つの局所麻酔薬および少なくとも一つのオピオイド痛覚脱失剤が配合された局所薬剤組成物、および抗侵害受容応答を相乗作用的に強めるのに十分な量および持続時間における前記組成物の局所投与により患者の痛みを和らげる方法に関する。
【０００２】
背景技術
多くの化学および薬剤組成物が、抗侵害受容効果を与えることが知られている。これらには、例えば、ステロイド；非ステロイド性抗炎症薬；局所麻酔薬；およびオピオイドが含まれる。これらの抗侵害受容薬の種類は、術後の、急性、慢性および炎症性の痛みを含む多くの異なる種類の痛みを治療するのに有用である。適切な組成物の経口または非経口投与により全身に、または例えば局所投与により痛みの部位において、痛みを緩和することができる。
【０００３】
麻酔薬は、アヘンに由来する薬であり、モルヒネ、コデインおよびこれらとアヘンの別の成分であるテバインに由来する様々の半合成オピオイド同類物を含む。オピオイドは、麻酔薬およびモルヒネ様の活性と天然発生の内因性および合成のオピオイドペプチドを有するすべてのアゴニストおよびアンタゴニストを含む。モルヒネおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニストは、一般に鎮痛に使用されるが、副作用のつらさおよびその高い発生率により使用が制限されている。
【０００４】
モルヒネにより生ずるものと類似する薬理学的特性を有する多くの化合物が存在するが、痛みの緩和において臨床的に優れていることが証明されたものはない。ここでモルヒネへの言及には、モルヒネ様アゴニストも含まれることが理解されるであろう。ヒトにおけるモルヒネの効果は比較的に多様で、鎮痛、眠気、気分の変化、呼吸抑制、胃腸運動の減少、吐気、嘔吐、および内分泌系と自律神経系の変質を含む。Ｐａｓｔｅｒｎｅｋ （１９９３） Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １６：１。モルヒネの投与量は、薬に対する個々の感受性および個人の痛みを和らげる必要性に基づいて調整しなければならない。例えば、モルヒネの典型的な最初の投与量（１０ｍｇ／７０ｋｇ）により、患者の３分の２でしか満足に術後痛が和らぐことがない。同様に、個々の患者の応答は、異なるモルヒネ様の薬によって劇的に変化し、患者は一つのそのような薬では副作用があるが別の薬では副作用がないことがある。例えば、モルヒネに対して耐性がない患者が、等鎮痛薬用量のメタドンでは問題がない場合があるということが知られている。モルヒネおよびモルヒネ様アゴニストに対する個々の変化の基礎となる機構は、明らかにされていない。
【０００５】
モルヒネの鎮痛効果は、脊椎および複数の脊柱上の部位に位置する、中枢神経系（ＣＮＳ）にオピオイドレセプターにより伝えられる。くも膜下内に投与されまたは脊髄の背角に局所的に滴下注入されると、モルヒネおよびそのアゴニストは深い鎮痛を誘導する。最近、オピオイドは末梢部位における鎮痛を誘導し、そのためモルヒネの投与は痛みの調節においても有効であることが示された。作用の様々の機構が、一次求心性神経の末端におけるオピオイドレセプターによる神経伝達物質放出の抑制および脊髄視床路の介在ニューロンおよび排出ニューロンにおけるシナプス後抑制を含む、侵害受容反射の脳のより高い中心への到達の抑制を媒介することが知られている。
【０００６】
第三脳室へのまたは中脳および髄質中の様々な部位、特に水管周囲の灰白質、核の大きい縫線、および青斑内におけるモルヒネの滴下注入により、深い鎮痛が生ずる。原因となる神経循環は明らかにされていないが、これにより脊髄中の侵害受容情報の進行に抑制的な効果を働かせる降下アミン作用性延髄脊髄経路の活性が強まる。脊椎および脊柱上の部位におけるモルヒネの同時投与により、鎮痛応答に相乗作用が与えられ、それぞれの部位において等しい鎮痛を与えるのに必要なモルヒネの全投与量が１０分の１に減少する。
【０００７】
モルヒネはまた、神経内分泌系における効果に影響を与える。モルヒネは、視床下部で作用し、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の放出を抑制し、したがって黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、およびβ−エンドルフィンの循環濃度を減少させる。下垂体栄養ホルモンの濃度の減少の結果として、テストステロンおよびコルチゾルの血漿濃度が衰退する。アヘン剤の使用により、おそらくプロラクチン（ＰＲＬ）分泌のドーパミン作動性抑制を減少させることによって、血漿中のプロラクチンの濃度が増加する。慢性投与によって、耐性は最終的に視床下部性放出因子の効果に発達する。
【０００８】
アヘン剤は、正常な胃腸作用を妨げ得る。モルヒネは、胃の運動性および塩酸の胃分泌を減少させる。モルヒネは、胃の内容物が十二指腸を通過するのをほぼ１２時間遅らせる。モルヒネはまた、胆管、膵臓および胃の分泌を減少させ、小腸における食物の消化を遅らせる。結腸における推進力のある蠕動波は、モルヒネの投与後に減少しまたはなくなり、通常、便秘が起こる。モルヒネの生理的効果の詳細については、Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９６） Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｐｐ． ５２１−５５５参照。
【０００９】
モルヒネはまた、免疫系に影響を与える。モルヒネの最も確証された免疫効果は、ヒトリンパ球ロゼット（ｒｏｓｅｔｔｅ）の形成を抑制する能力である。動物にモルヒネを投与すると、ナチュラルキラー細胞の細胞毒活性が抑制され、移植された腫瘍の成長が促進される。これらの効果は、ＣＮＳ内の作用により媒介されるようである。対照的に、β−エンドルフィンは、インビトロでヒト単球の細胞毒活性を増強し、キラー細胞個体群への前駆細胞の補充を増加させる；このペプチドはまた、これらの細胞において強い化学走化性効果を働かせる。新しい種類のレセプター（εと指定）が含まれるかもしれない。これらの効果は、免疫系の様々の細胞によるプロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）およびプレプロエンケファリン（ｐｒｅｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）の合成と組み合わせて、免疫作用調節におけるアヘン剤の潜在的な役割の研究を刺激してきた。Ｓｉｂｉｎｇａ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６：２１９。
【００１０】
モルヒネの使用から生ずる副作用は、弱いものから生命にかかわるものまである。モルヒネは、瞳孔に刺激を与える副交感神経への興奮性の作用によって瞳孔を圧縮させる。モルヒネは、髄質中の咳中枢における抑制的な効果により咳反射を低下させる。吐気および嘔吐は、髄質のポストレマ（ｐｏｓｔｒｅｍａ）において、嘔吐のための化学受容体トリガー帯の直接の刺激によりある個体において起こる。治療投与量のモルヒネにより、循環系において末梢血管拡張、末梢抵抗の減少および圧受容体反射の抑制が生ずる。
【００１１】
さらに、モルヒネはヒスタミンの放出を誘発し、これは低血圧を引き起こし得る。モルヒネは、少なくとも一部には脳幹調節系に直接作用することにより、呼吸を低下させる。ヒトにおいて、モルヒネ中毒による死は、ほとんど常に呼吸停止による。アヘン剤アンタゴニストにより、激しい呼吸低下を劇的に取り消すことができる；ナロキソンが現在最適な治療である。大量のモルヒネおよび関連するアヘン剤により、ナロキソンによって常に緩和することができるものではない発作が生じ得る。
【００１２】
反復的な使用による耐性および肉体の依存性の進行は、すべてのアヘン剤に特有な特徴である。モルヒネへの耐性を遮断する治療は依存性をも遮断するので、依存性は耐性と密接に関連するようである。動物モデルにおけるインビボの研究により、モルヒネに対する耐性の進行における神経伝達物質およびそれらのオピオイド経路との相互作用の重要性が示される。非競合および競合ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）アゴニストによるグルタミン酸塩作用の遮断により、モルヒネ耐性が遮断される。Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ａｎｄ Ａｋｉｌ （１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：８５， Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｐａｉｎ ５６：６９；米国特許第５，６５４，２８１号；同第５，５２３，３２３号；および同第５，３２１，０１２号の各明細書；および国際公開第９８／１４４２７号パンフレット。ＮＭＤＡアンタゴニストには、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミン、ピロロキノリン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリデインカルボン酸、およびＭＫ８０１が含まれる。ＮＭＤＡレセプター上のグリシン調節部位の遮断により、耐性を遮断するのと同様の効果が生ずる。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５５：１３９３。モルヒネ耐性動物への一酸化窒素シンターゼの抑制剤の投与により、オピオイドの連続的な投与にも関わらず、耐性が取り消される。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５１６２。
【００１３】
これらの研究により、耐性および依存性のいくつかの重要な態様が示される。第一に、耐性および依存性における薬の選択的作用により、鎮痛はこれらの２つの所望でない作用から分離できることが示される。第二に、ＮＭＤＡアンタゴニストおよび一酸化窒素シンターゼ抑制因子によって予め存在する耐性が取り消されることにより、耐性は過程の活性化と過程の取消との間の平衡であることが示される。これらの観察により、選択的なアゴニストおよび／またはアンタゴニストの使用によって、痛みの臨床治療における耐性および依存性を最小にするまたは治療効果から分離することができると考えられる。残念なことに、ＮＭＤＡアンタゴニストは、幻覚および痙攣作用が強いために、全身性投与が困難である。
【００１４】
モルヒネに加えて、様々のオピオイドは臨床的な使用に適切である。これらには、レボルファノール、メペリジン、フェンタニール、メタドン、コデイン、プロポキシフェンおよび様々のオピオイドペプチドが含まれるがこれに限定されない。特定のオピオイドは、混合アゴニスト／アンタゴニストおよび半アゴニストである。これらには、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、およびブプレノルフィンが含まれる。
【００１５】
臨床報告によればレボルファノールの方が吐気が少ないが、レボルファノールの薬理的な効果はモルヒネのものに非常に類似する。レボルファノールのコダイン（ｃｏｄｉｎｅ）類似物のｄ−イソマーであるデキストロメトルファンは、特に口の痛みの治療に使用されている。米国特許第４，４４６，１４０号明細書参照。
【００１６】
メペリジンは、腸管中のＣＮＳおよび神経因子における薬理的効果を強める。メペリジンは、モルヒネについて記載されるものと類似するが同一ではないある種の効果を与える。等鎮痛薬用量で、メペリジンは、モルヒネと同程度の鎮痛、呼吸抑制、および陶酔を与える。メペリジンの使用に伴う所望でない副作用の傾向は、便秘および尿閉がより少ないことを除いて、等鎮痛薬用量のモルヒネ後に観察されるものと同様である。
【００１７】
フェンタニールは、鎮痛剤としてモルヒネの８０倍強力であると評価される合成オピオイドである。大量のフェンタニールにより、激しい毒性が生じ、筋固縮および呼吸抑制を含む副作用が生じ得る。
【００１８】
メタドンは、モルヒネに類似する薬理的特性を有するオピオイドである。メタドンの薬理的特性には有効な鎮痛活性が含まれ、これは経口経路による効果であり反復的な投与により持続する効果である。副作用には、縮瞳薬の検出および単回投与後２４時間以上の呼吸抑制が含まれ、著しい鎮静作用が見られる患者もいる。咳、腸運動性、胆管の状態および下垂体ホルモンの分泌における効果は、モルヒネのものと定性的に類似する。モルヒネと対照的に、コデインは、鎮痛剤としておよび呼吸抑制剤として、非経口と比較して経口では約６０％有効である。
【００１９】
コデインはオピオイドレセプターとの親和性が非常に低く、コデインの鎮痛効果はモルヒネへの転化による。しかしながら、コデインの鎮咳作用は、おそらくコデインと特異的に結合する明確なレセプターを必要とする。
【００２０】
プロポキシフェンは、モルヒネに類似する鎮痛および他のＣＮＳ効果を与える。等鎮痛薬用量では、吐気、食欲不振、便秘、腹痛、および眠気のような副作用の発生は、コデインのものと類似するようである。
【００２１】
オピオイドアンタゴニストは、オピオイドの過剰摂取の処理において治療上使用される。病理生理学的状態における内因性のオピオイド系の役割をより理解すると、これらのアンタゴニストについてのさらなる治療上の指示が現れる。内因性オピオイド系が活性化されない場合、オピオイドアンタゴニストの薬理作用はオピオイドアゴニストが以前に投与されたか否かに依存し、オピオイドの薬理特性およびオピオイドにおける身体的依存の程度が進行する。アンタゴニストであるナロキソンは、軽い眠気を除いて認識できる主観的効果を与えない。ナルトレキソンの作用は同様であるが、高い経口効力および長い作用の持続時間を有する。現在、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド過剰摂取の治療に臨床上使用されている。内因性オピオイドの流動に関連するショック、発作、脊髄および脳の損傷、および他の疾患におけるこれらの潜在的な有用性はまだ確立されていない。
【００２２】
モルヒネおよび薬と混合アゴニスト／アンタゴニスト特性との複雑な相互作用は、多種類のオピオイドレセプターにより媒介される。オピオイドレセプターは、様々な痛みの認識、感情の動きの調節および運動制御を含む生物学的応答、自律神経系の調節および神経内分泌学的機能を調節する一群の細胞表面タンパク質を含む。様々のオピオイドリガンドに対する親和性および細胞分布において異なる、ｍｕ、カッパ（ｋａｐｐａ）およびデルタ（ｄｅｌｔａ）と示される３つの主な種類のオピオイドレセプターがＣＮＳに存在する。異なる種類のオピオイドレセプターは、異なる生理的機能を果たすと考えられる。Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０：１２５３； Ｌｕｔｚ ａｎｄ Ｐｆｉｓｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ． １２：２６７； ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ （１９９１） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １１：３５７。モルヒネは、ｍｕ−オピオイドレセプターにより一次的に鎮痛を与える。しかしながら、オピオイドレセプターの間では、細胞分布だけでなく機能においても実質的に重複する。
【００２３】
ｍｕ−オピオイドレセプターは、多くの臨床上の鎮痛を含むモルヒネおよびモルヒネ様オピオイドの作用を媒介する。モルヒネに加えて、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ）５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、レボルファノール、エトルフィン、フェンタニール、サフェンタニル、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）およびメタドンを含むいくつかの高い選択性のアゴニストが、ｍｕ−オピオイドレセプターについて開発されている。ｍｕ−オピオイドレセプターアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｒｙ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、β−ファナルトレキサミン（ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロルフィン、ナルブフィン、およびナロキソンベンゾイルヒドラゾン（ｂｅｎｚｏｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）が含まれる。ナロキソナジンのようなアンタゴニストに対する異なる感受性により、ｍｕ−オピオイドレセプターのサブタイプであるｍｕ１とｍｕ２との間の薬理的違いが示される。オピオイドペプチドのいくつかはまた、ｍｕ−オピオイドレセプターと相互作用する。
【００２４】
カッパ１、カッパ２およびカッパ３と示される３つのカッパ−オピオイドレセプターのサブタイプが知られている。それぞれのカッパ−オピオイドレセプターのサブタイプは、異なる薬理特性を有する。例えば、カッパ１−オピオイドレセプターは、脊髄に関して鎮痛を与え、カッパ３−オピオイドレセプターは、脊柱上の機構を通して痛みを和らげる。さらに、カッパ１−オピオイドレセプターは、アゴニストＵ５０，４８８に選択的に結合する。カッパ１−オピオイドレセプターのさらなるアゴニストには、エトルフィン；サフェンタニル；ブトルファノール；β−ファナルトレキサミン；ナルフォリン；ペンタゾシン；ナルブフィン；ブレマゾシン；エチルケトシクラゾシン；Ｕ５０，４８８；Ｕ６９，５９３；スピラドリン（ｓｐｉｒａｄｏｌｉｎｅ）；およびノル−ビナルトルフィミン（ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）が含まれる。カッパ３−オピオイドレセプターのアゴニストには、エトルフィン：レボルファノール；ＤＡＭＧＯ；ナルフォリン；ナルブフィン；ナロキソンベンゾイルヒドラゾン；ブレマゾシン；およびエチルケトシクラゾシンが含まれる。カッパ１−オピオイドレセプターは、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、ナロキソンアジン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミンを含む多くのアンタゴニストにより無効にされる。カッパ３−オピオイドレセプターのアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソンおよびジプレノルフィンが含まれる。
【００２５】
デルタ−オピオイドレセプターは、デルタ１およびデルタ２という２つのサブクラスに分類される。デルタオピオイドレセプターは、脊椎および脊柱上の経路を通って鎮痛を調節する。２つのサブクラスは、いくつかの新しいアンタゴニストによる遮断に対する異なる感受性に基づいて提案された。Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２１８：１９５； ａｎｄ Ｓｏｆｕｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ２５７：６７６。アゴニスト［Ｄ−Ｐｒｏ２， Ｇｌｕ４］デトルフィンおよび［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）は、デルタ２レセプターに優先的に結合するのに対し、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）は、デルタ１レセプターに対してより高い親和性を有する。
【００２６】
エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンという、内因性オピオイドペプチドの３つの別個の種類が存在する。そのようなペプチドはそれぞれ、別個の前駆体ポリペプチドに由来する。Ｍｕ−オピオイドレセプターは、β−エンドルフィンおよびダイノルフィンＡだけでなくエンケファリンにも高い親和性を有する。エンケファリンもまた、ダイノルフィンＡおよびダイノルフィンＢと並んでデルタレセプターに対する内因性リガンドである。カッパ１−オピオイドレセプター内因性オピオイドペプチドアゴニストには、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびα−ネオエンドルフィンが含まれる。Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９６）参照。
【００２７】
オピオイドレセプターのそれぞれの既知の種類のメンバーは、ヒトｃＤＮＡおよび決定された予測アミノ酸配列からクローニングされる。Ｙａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６７３６； ａｎｄ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４４：８。オピオイドレセプターは、Ｇ−タンパク質結合レセプターとして知られる膜貫通レセプターの一つに属する。Ｇ−タンパク質は、量が減少していく順にアルファ、ベータおよびガンマ（１：１：１）という３つの強く関連するサブユニットから成る。シグナル増幅は、多くのＧ−タンパク質分子を活性化する単一レセプターの能力、およびエフェクターの多くの触媒回路のＧ−α−ＧＴＰによる刺激から生ずる。多くのオピオイドレセプターにより媒介される機能は、Ｇ−タンパク質相互作用を通して媒介されるようである。Ｓｔａｎｄｉｆｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９７） Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ． ９：２３７。様々のＧ−タンパク質アルファサブユニットに対して方向付けられたアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは、マウスにおいてｍｕ−、デルタ−、およびカッパ−オピオイドアゴニストの鎮痛作用を特異に妨げることが示された。Ｓｔａｎｄｉｆｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５０：２９３。
【００２８】
局所麻酔薬は、神経伝導を妨害することにより痛みを防ぐまたは和らげる。適切な濃度で神経組織に局所的に投与されると、局所麻酔薬は神経伝導の原因である活動電位を可逆的に妨げる。通常、その作用は投与の部位に限定され、神経中の作用部位からの拡散により急速に無効になる。局所麻酔薬の必要な実用的利点は、作用が臨床的に適切な濃度で可逆的であるということである；その使用後、神経繊維および細胞に何らの損傷の形跡なく神経機能が完全に回復する。局所麻酔薬の詳細な説明については、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ａｎｄ Ｍａｃｋｉｅ （１９９６） Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｓ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｐｐ． ３３１−３４７： ａｎｄ Ｈａｎｓｏｎ （１９９５） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ ｐｐ． １１４６−１１５３参照。
【００２９】
局所麻酔薬は、局所、浸透、周囲浸潤麻酔法または神経ブロック、静脈内局所、脊椎、または硬膜外を含む様々の経路により投与することができ、臨床環境により影響される。局所麻酔薬は、神経系の任意の一部およびすべての種類の神経繊維において作用する。したがって、神経中枢と接触する局所麻酔薬は、刺激された領域において感覚麻痺および運動麻痺を引き起こし得る。様々の局所麻酔薬が利用できる。これらには、ベンゾカイン、ブタンベンおよび塩酸テトラカインのようなベンゾカイン、コカイン、コカイン塩酸塩、ジブカイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、塩酸プラモキシン、塩酸プロパラカイン、テトラカイン、塩酸ベノキシネート（ｂｅｎｏｘｉｎａｔｅ）、ピクリン酸ブタンベン（ｂｕｔａｍｂｅｎ）、ブタンベン油、丁子油、ユージノールおよびそれらの組合せ；および塩化ベンザルコニウムおよび塩酸リドカインが含まれるがこれに限定されない。合成の記載についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ （１９９５）参照。これらの鎮痛薬のエステルおよびアミドの塩および塩基形態は、局所麻酔を与える。塩は傷のない皮膚に浸透しないが、いずれの形態も擦傷したまたは皮のむけた粒状皮膚表面に浸透する。塩基形態は、傷のない皮膚の掻痒、火傷および表面の痛みを和らげるが、限られた程度しか浸透しない。創傷、潰瘍および火傷は、好ましくは組織液中に比較的不溶性の製剤で治療する。
【００３０】
鼻、口、咽頭、喉頭、気管、気管支および尿道の粘膜は、塩および塩基形態により麻酔される。したがって、これらの物質は、気管内カテーテル、咽頭および鼻の気道、鼻腔栄養チューブおよび内視鏡チューブ、尿道カテーテル、咽頭鏡、直腸鏡、Ｓ状結腸鏡および膣鏡を挿入する前に使用される。これらの物質の多くはまた、眼圧測定法、隅角鏡検査法および角膜または結膜からの異物の除去のような方法のために眼において使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ （１９９５）。
【００３１】
局所麻酔薬が伝導ブロックに達する方法を説明するために様々の物理化学モデルが提案されたが、これらの薬の作用の主な機構は、Ｎａ＋チャンネル内の１つ以上の特異的結合部位との相互作用に関連するというのが現在一般に受け入れられている。参考のため、Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ａｎｄ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ （１９８７） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ８１． （Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ ｅｄ．） Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ ｐｐ． ５３−９４参照。局所麻酔薬により、細胞膜中に位置する電位型Ｎａ＋チャンネルとの直接相互作用によって神経インパルスの発生および伝導が妨げられる。それらは、Ｎａ＋チャンネルの孔内の特異的なレセプター部位に結合し、この孔を通るイオンの動きを妨げる。この作用により、膜のわずかな脱分極により通常産生されるＮａ＋に対する興奮性膜の透過性の大きく一時的な増加が減少されるかまたは妨げられる。麻酔作用が神経において次第に進行すると、電気的な興奮性についての限界が徐々に増加し、活動電位の上昇の速度が減少し、神経伝達が遅くなり、伝達についての安定率が減少する；これらの因子により活動電位の伝達の可能性が減少し、神経伝達が機能しなくなる。
【００３２】
局所麻酔薬の所定の濃度により生じる遮断の程度は、神経の刺激のされ方および静止膜電位に依存する。したがって、静止している神経は、反復的に刺激されたものよりも局所麻酔薬に対する感受性が非常に弱い；刺激の頻度が高くなり膜電位が陽性になると、麻酔遮断の程度が大きくなる。局所麻酔薬の頻度−および電位差−依存性の効果は、Ｎａ＋チャンネルの不活性化状態に局所麻酔薬がより堅く結合し安定化させるのと同様に、局所麻酔薬分子が、荷電した形態で、Ｎａ＋チャンネルが開いた状態でのみ孔内の結合部位に接近するために起こる。Ｃｏｕｒｔｎｅｙ ａｎｄ ｓｔｒｉｎｃｈａｒｔｚ （１９８７）； ａｎｄ Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ （１９９０） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． ７２：７１１。通常、局所麻酔薬作用の頻度−依存性は、Ｎａ＋チャンネルの孔の中のレセプター部位からの解離速度に非常に依存する。作用電位中の薬の結合が作用電位間の解離を越えるように、急速に解離する薬には高い刺激頻度が必要である。
【００３３】
過去１０年間の生化学的、生物理学的、および分子生物学的研究により、Ｎａ＋チャンネルおよび他の電位型イオンチャンネルの構造および機能についての知識が急速に増大した。Ｃａｔｔｅｒａｌｌ （１９９２） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０。哺乳類の脳のＮａ＋チャンネルは、３００ｋＤａを越える凝集分子サイズを有するグリコシル化タンパク質のヘテロ三量体の複合体である；それぞれのサブユニットは、α（２６０ｋＤａ）、β１（３６ｋＤａ）、およびβ２（３３ｋＤａ）と称される。Ｎａ＋チャンネルの大きいαサブユニットは、４つの相同の領域（ＩからＩＶまで）を含有する；それぞれの領域は、α−螺旋構造で６つの膜貫通型の領域または範囲からなると考えられる。チャンネルのＮａ＋−選択的な膜貫通型の孔は、４つの相同な領域により形成されるほとんど対称の構造の中心に存在すると思われる。チャンネルが開く電位−依存性は、膜貫通型の電位における変化に応答して「ゲート電荷」（電圧センサー）の動きから生ずる構造変化を反映すると仮定される。
【００３４】
局所麻酔薬の代謝の最終結果は、毒性が吸収の速度と排出の速度とのバランスに主に依存しているので、非常に重要である。毒性は薬の遊離濃度に関連するので、血清タンパク質および組織への麻酔薬の結合により体循環における遊離した薬の濃度が減少し、その結果毒性が減少する。局所的に投与される局所麻酔薬の場合、全身の吸収が低いので、全身性の毒性はほとんど問題でない。
【００３５】
１９４８年に発表されたリドカイン（ＸＹＬＯＣＡＩＮＥ）は、最も広く使用されている局所麻酔薬である。これは他の局所麻酔薬と薬理作用を共にする。リドカインはアミノエチルアミドであり、この種類の薬の原型的な一員である。エステル型の局所麻酔薬に感受性の個人には良い選択である。
【００３６】
それぞれの薬の化学および薬理的特性により、臨床上の使用が決定される。リドカインは局所麻酔薬として臨床上の使用の範囲が広く、中位の持続時間の局所麻酔薬が必要な場合に有用である。リドカインはまた、抗不整脈剤として使用される。リドカインは、開いて不活性化された心臓のＮａ＋チャンネルをブロックする。ブロックからの回復は非常に急速であるので、リドカインは脱分極された（例えば虚血の）および／または急速に駆動された組織においてより強い効果を生ずる。
【００３７】
いくつかの局所麻酔薬物質はまた、毒性が非常に強いため、注射により与えることはできない。それらの使用は、眼、粘膜または皮膚への局所投与に限られている。しかしながら、神経ブロックを産生するための浸潤または注射には多くの局所麻酔薬が適切である；それらのいくつかはまた、局所投与にも有用である。いくつかの麻酔薬はまた、眼に投与するには刺激性であるかまたは効果がない。しかしながら、皮膚および／または粘膜における局所麻酔薬物質として有用である。これらの製剤は、肛門および性器の掻痒、ツタウルシ発疹、および多くの他の急性および慢性皮膚病の症状の緩和において有効である。それらは時にグルココルチコイドまたは抗ヒスタミンと結合され、多くの登録商標の製剤で利用できる。
【００３８】
ジブカイン（ＮＵＰＥＣＡＩＮＡＬ）は、キノリン誘導体である。その毒性により、注射用製剤としては米国市場から排除された；しかしながら、脊椎の麻酔薬として米国外では広く知られており、皮膚に使用するためのクリームおよび軟膏として現在利用されている。
【００３９】
塩酸ジクロニン（ＤＹＣＬＯＮＥ）は、プロカインと同等に作用が急速に開始し効果が持続する。これは皮膚および粘膜を通して吸収される。内視鏡検査中の局所麻酔薬、放射線または化学療法後の口腔粘膜の痛み、および肛門性器の処置については、化合物は０．５％または１．０％の溶液で使用される。
【００４０】
塩酸プラモキシン（ＡＮＵＳＯＬ、ＴＲＯＮＯＴＨＡＮＥ、他）は、ベンソエートエステルではない表面麻酔薬である。その明確な化学構造により、他の局所麻酔薬にアレルギー性の患者における交差性の過敏反応の損傷を最小にし得る。プラモキシンは、表面麻酔を十分に提供し、皮膚および粘膜において適度に許容される。通常は、刺激性であるため眼または鼻には使用できない。通常１％のパラモキシンを含む様々の製剤が局所投与に利用できる。
【００４１】
いくつかの局所麻酔薬は、水に十分に溶けず、その結果非常にゆっくりと吸収されるので有毒ではない。これらは創傷および潰瘍表面に直接投与でき、非常に長い時間局部に集中して麻酔作用を持続する。化学的には、これらは前記の局所麻酔薬の末端アミノ基を有しないパラアミノ安息香酸のエステルである。この系の最も重要なメンバーは、ベンゾカイン（エチルアミノベンゾエートまたはＡＭＥＲＩＣＡＩＮＥ ＡＮＥＳＴＨＥＴＩＣ）である。ベンゾカインは、構造的にプロカインに類似し、末端ジエチルアミノ基を有しないことが異なる。これは多くの局所製剤に組み込まれる。ベンゾカインは、メトヘモグロビン血症を引き起こすことが報告されている；投与の勧告を慎重に行わなければならない。
【００４２】
角膜および結膜の麻酔は、局所麻酔薬の局所投与によりすぐに得ることができる。しかしながら、前記の局所麻酔薬の多くは、眼科の使用に適用する場合には刺激性であり得る。最も良く使用される２つの化合物は、プロパラカイン（ＡＬＣＡＩＮＥ、ＯＰＨＴＨＡＩＮＥ、他）およびテトラカインである。プロパラカインは、他のベンゾエート局所麻酔薬にほとんど抗原性が類似しないという利点を有し、したがってアミノエステル局所麻酔薬に感受性の個人に使用できる。
【００４３】
眼科で使用するために、適切な局所麻酔薬は、一度に一滴ずつ滴下注入される。麻酔が不完全である場合、十分な状態が得られるまで連続的に滴下注入する。麻酔の持続時間は、主に組織の血管分布像により決定される；したがって麻酔は、正常な角膜中で最も長く、炎症した結膜中で最も少ない。後者において、反復的な点滴注入法は、処置の間十分な麻酔を維持するために必要である。眼への局所麻酔の長時間の投与により、治療が遅れ孔食が起こり、核膜上皮が腐肉し、眼が不慮の疾病になる傾向が生ずる。したがって、これらの薬は通常、自己投与のための処方をされていない。
【００４４】
表面に鎮痛薬を局所投与することにより、全身性または局部的な、非局所的投与に優る重要な利点が提供される。例えば、オピオイドの局所投与により、鎮静、呼吸抑制および吐気のような副作用が減少する。オピオイドの経皮的投与によっても、全身性の応答が誘導され、したがって所望でない副作用が生ずる場合がある。米国特許第５，６８６，１１２号および同第４，６２６，５３９号明細書参照。オピオイド痛覚脱失薬の局所投与と関連する利点は、米国特許第５，５８９，４８０号、同第５，８６６，１４３号および同第５，８３４，４８０号の各明細書に記載されている。さらに、投与の実際の部位に薬の供給を限定することにより、便秘のような付随的な副作用が除去され得る。
【００４５】
局所投与されたモルヒネ活性は、マウスにおいて放射熱テイルフリック（ｔａｉｌｆｌｉｃｋ）アッセイにより測定される。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９０：２４７。このアッセイにより、局所的なモルヒネにより提供される鎮痛が、薬にさらされた尾部の領域に限定されることが測定された。カッパおよびデルタレセプターにより作用するオピオイドはまた、末梢性の活性を示す。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）； ａｎｄ Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３１０：１４１。ＮＭＤＡアンタゴニストは、局所的に投与されるとオピオイド耐性をブロックすることが示されている。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。表面へのＮＭＤＡアンタゴニストの局所投与により、全身性の使用を不可能にする所望でない副作用が回避される。局所的な薬の供給の利用により、オピオイドおよびＮＭＤＡアンタゴニストを組み合わせた使用が可能になる。
【００４６】
オピオイドは、他の種類の薬と組み合わせて作用することが知られている。米国特許第５，８４０，７３１号、および同第５，８６９，４９８号明細書；および国際公開第９７／１０８１５号パンフレット参照。オピオイドに誘発される鎮痛は、痛みの臨床管理について最も所望の効果である。この現象は、脊柱上と脊椎の部位との間で最初に観察され（Ｙｅｕｎｄ ａｎｄ Ｒｕｄｙ （１９８０） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２１５：６３３）、脳幹核間（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６６５：８５）、並びに末梢部位と主要部位との間（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７９：２４７）で観察されている。異なる種類のオピオイド間で相互作用が起こる。Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２６６：１２６１； Ｈｅ ａｎｄ Ｌｅｅ （１９９８） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８５：１１８１； Ｈｏｒａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ５０：１５３５； ａｎｄ Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６６５：８５。臨床研究により、リドカインおよびオピオイドの全身性投与により痛みが効果的に減少することが示された。Ａｔａｎａｓｓｏｆｆ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ． ８４：１３４０； Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ａｎｅｓｔｈｓｉｏｌ． ８９：１４５５； ａｎｄ Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． ８９：１４６４。現在、これらの２つの種類の薬の間の薬理的関係は、十分に特徴付けられていない。
【００４７】
発明の開示
本発明は、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて局所的に投与される場合にいずれも抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量で、少なくとも１つがオピオイド痛覚脱失を達成し少なくとも１つが局所麻酔を達成する少なくとも２つの化合物を有する薬剤組成物を含む。
【００４８】
本発明はさらに、患者に局所鎮痛を提供する方法であって、少なくとも１つの効果的なオピオイド痛覚脱失および少なくとも１つの効果的な局所麻酔という少なくとも２つの化合物を含む薬剤を局所的に投与する工程を含み、前記薬剤が生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられておよび抗侵害受容性の応答を強めるのに十分な量および持続時間で投与されることを特徴とする方法を含む。
【００４９】
図１は、マウスにおける局所リドカイン鎮痛の時間依存性を示すグラフである。図１ｂにおいて、リドカイン（２ｍＭ）は黒丸で示され、リドカイン（４ｍＭ）は白丸でおよびモルヒネ（１５ｍＭ）は黒三角で示されている。
【００５０】
図２は、マウスにおける局所的リドカインまたはモルヒネの効果を示すグラフである。モルヒネは白三角で示されている。リドカインは黒丸で示されている。リドカインＨＣＬは白丸で示されている。
【００５１】
図３は、局所的にモルヒネ（白丸、１．５ｍＭ；ｎ＝１０）またはリドカイン（黒三角０．９ｍＭ；ｎ＝１０）を単独でまたは両方を一緒に（黒丸；ｎ＝２０）与えられたマウス群における局所的リドカインおよびモルヒネ相互作用を示すグラフである。図３ｂは、モルヒネおよびリドカインの使用の相乗効果を示す。
【００５２】
図４は、マウスにおける局所的ブプレノルフィン（黒丸）およびレボルファノール（黒三角）の効果を示すグラフである。
【００５３】
図５は、マウスにおけるリドカインと組み合わせたおよび組み合わせない少量のオピオイドの効果を示すグラフである。図５ａにおいて、リドカインのみは黒三角で示されている；レボルファノールのみは白丸で示され、リドカイン、レボルファノールおよびナロキソンの混合物は白いひし形で示されている。図５ｂにおいて、ブプレノルフィンのみは白丸で示されている；リドカインのみは黒三角で示されている；ブプレノルフィンおよびリドカインの組合せは黒丸で示されている；ナロキソンとブプレノルフィン／リドカインの組合せは黒いひし形で示されている。
【００５４】
図６は、マウスにおけるレボルファノール（ａ）およびブプレノルフィン（ｂ）とのリドカイン相互作用のイソボロメーターによる分析（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。
【００５５】
図７は、モルヒネのみ（白丸）；リドカインのみ（白三角）；およびモルヒネおよびリドカイン（黒丸）の間における潜伏期の違いを示すグラフである。
【００５６】
本発明の実施に最良の形態
オピオイドおよび局所麻酔薬は、末梢性の鎮痛を提供する。部分的な麻酔薬／オピオイドの組合せの局所投与による鎮痛の相乗作用により、末梢性の痛みの管理について新しい方法が提供される。さらに、末梢性作用をするＮＭＤＡアンタゴニストにより耐性を遮断することができることは、痛みの臨床治療において重要な利点である。ＮＭＤＡアンタゴニストと組み合わせて使用する部分的麻酔薬／オピオイド相乗作用薬剤の局所投与により、末梢性の痛みを臨床的に治療する優れた方法が提供される。ある相対量のオピオイドおよび局所麻酔薬を含む本発明の組成物の局所投与により、末梢性の抗侵害受容性応答の相乗作用が生ずることが現在分かっている。明細書および特許請求の範囲に記載されるオピオイドおよび局所麻酔薬の割合を有する局所的に投与された本発明の組成物の使用により、末梢性の痛みを管理する重要な新しい方法が提供される。
【００５７】
本発明は、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて局所的に投与される場合に抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量で有する、少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む薬剤を含む。
【００５８】
ここで用いたように、「強められた抗侵害受容性応答」とは、少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬の相乗作用により誘導された痛みを減少させる応答であり、組み合わせた効果はいずれかの物質のみにより産生される効果の合計よりも大きい。
【００５９】
好ましいオピオイドはモルヒネであり、好ましくは、本発明の明細書中のオピオイドはモルヒネである。モルヒネ様化合物および類似物に基づくまたは由来する化合物を含むがそれに限定されない他のオピオイドが適切である。オピオイドは、エチルモルヒネ、ヒドロモルヒネ、モルヒネ、オキシモルヒネ、コデイン、レボルファノール、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、フェンタニル、サフェンタニル、ロフェンタニル、モルヒネ−６−グルクロニド、ブプレノルフィン、メタドン、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ナルトリンドール、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２， Ｇｌｕ４］デルトルフィン、および［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン、およびβ−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、およびα−ネオエンドルフィンおよびそれらの小分子および組合せの化学産物でもよいがこれに限定されない。新しいオピオイドが発見されると、本発明により有効に使用することができる。
【００６０】
リドカインは、本発明の組成物中の好ましい局所麻酔薬である。局所麻酔薬は、当該技術において知られるものなら何でもよく、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、プロカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、塩酸ジクロニン、塩酸プラモキシン、ベンゾカイン、およびプロパラカインを包含するがこれに限定されない。最も好ましくは、本発明の組成物においてオピオイドはモルヒネであり、局所麻酔薬はリドカインである。
【００６１】
本発明の局所薬剤は、さらにＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含んでもよい。アンタゴニストは、競合的または非競合的でよく、当該技術において知られるものなら何でもよく、デキストロメトルファン、デキストルファン、ケタミン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ＭＫ８０１、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、およびそれらの混合物およびそれらの薬学的に許容できる塩が含まれるがこれに限定されない。
【００６２】
本発明はさらに、患者に局所鎮痛を提供する方法であって、生理的に許容でき、抗侵害受容性応答を強めるのに十分な量および持続時間で局所賦形剤中に入れられて少なくとも１つのオピオイドおよび少なくとも１つの局所麻酔薬を含む薬剤組成物を局所投与する方法を含む。
【００６３】
「患者」とは、脊椎動物、好ましくは哺乳類、およびより好ましくはヒトである。哺乳類には、ヒト、家畜、競技用動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌ）およびペットが含まれるがこれに限定されない。
【００６４】
本発明の組成物の作用の通常の形態は、「局所投与」による。この作用の形態は、薬の投与が行われる皮膚または粘膜の表面の下の領域に限定される。投与の局所経路の使用において、全身で吸収されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量は非常に少ないので、薬理効果は投与の部位から離れて生ずる。本発明の組成物の局所投与は、皮膚、粘膜、膣、直腸、眼、または鼻の表面に方向付けられる。本発明の組成物は、神経障害性炎症、および急性および慢性の末梢神経障害を含むがこれに限定されない任意の原因と関連する痛みを防ぐまたは和らげるのに十分な量および持続時間で患者に局所的に投与される。
【００６５】
本発明の組成物の局所投与は、乾癬、掻痒および損傷のような皮膚の病気および疾患に関連する痛み、炎症および刺激を和らげるのに有用である。例えばウィルス感染からのつらい障害により、皮膚癌および遺伝病が発生する。本発明の組成物の局所投与により、創傷、虫および動物の咬傷、擦り傷および太陽に当たりすぎたことによるものを含む火傷、化学物質、放射性物質または化学療法薬に関連する痛みが和らぐ。急性の術後または外科的な痛みは、関節炎のような慢性の疾患に関連する痛みと同様に減少させるまたは防ぐことができる。
【００６６】
ここに引用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙのような標準的なテキストを調べることにより、必要以上の実験をすることなく、局所投与に適切な組成物を調製することができる。適切な投与量はまた、このテキストおよびここに引用される文献に基づいて決定することができる。
【００６７】
患部で治療効果を生ずるために必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、治療される患部の大きさおよび相対的な状態に基づくまたは関連する。例えば、激しい痛みまたは炎症を治療するために必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、軽い形態から穏やかな形態までの苦痛の治療に必要なオピオイドおよび局所麻酔薬の量よりも多いと考えられる。さらに、急性の状態はおそらく、慢性の状態よりも短い時間でより少ない投薬が必要である。個人の感受性はまた、特定の患者に投与される投薬量に影響を与える。適切な投与量の決定は、ここでパラメーターを与える技術の当業者の能力の範囲内である。本発明に関して、好ましい投与量の範囲は、パーセンテージで表した供給されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量、および治療される表面部を考慮することにより好ましくは決定される。薬剤中における、例えばオピオイド、局所麻酔薬および／またはＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを含むそれぞれの治療薬の濃度は、約０．０１％から約２５％まで、約０．１％から約１０％まで、約０．５％から約５％まで、約０．０１％から約１％まで、および約０．０１％から約０．０５％まででもよい。本発明によれば、前記の投与量は、規定どおりの最適化で、当業者により、既知の薬理的プロトコルに基づいて、ここに記載される教示により容易に最適化することができる。もちろん、薬の供給について好ましい下限は、抗侵害受容性の効果を生ずるのに必要なものである。好ましい上限は、有害な副作用を生ずる量よりも少ない。
【００６８】
決定的ではないが、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられてオピオイドおよび局所麻酔薬の希釈および／または調製は、最終的な投薬量の濃度を提供するのに重要および有用である。本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、液体、および懸濁液を含む、固体、半固体または液体の形態で供給してもよい。したがって本発明は、使用または販売前に順次希釈するための濃縮された形態を含む。本発明は、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、および液体を含むがこれに限定されない任意の生理的に許容できる局所賦形剤を含む。
【００６９】
本発明の組成物は、他の賦形剤と共にまたは他の賦形剤なしで、水、食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、エタノールまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒中で、オピオイドおよび局所麻酔薬の溶液を調製することにより局所的に投与することができる。本発明の組成物はまた、他の薬剤、医薬剤、アジュバント、キャリー、および加湿薬、乳化剤、およびｐＨ緩衝剤のような補助物質を含有してもよい。
【００７０】
患者への投与は、選択された局所的に許容できる形態に最も従順な様式に従って行われる。例えば、ゲル、ローション、クリーム、および軟膏は、好ましくは拡散により投与される。水分のある皮膚は乾燥した皮膚よりも浸透性があるので、投与形態を変化させ、または閉鎖包帯を適用して吸収を容易にさせることができる。また、本発明により、緩効性または徐放性の形態が考えられ、これによりオピオイドおよび局所麻酔薬の比較的不変のレベルが長時間提供される。
【００７１】
生理的に適切な局所賦形剤中に懸濁してまたはそれと混合し、（手動のポンプでまたは適切な薬学的に許容できる推進薬を用いて）治療が必要な表面領域上にオピオイドおよび局所麻酔薬を噴霧により投与することによって、本発明に従って患者を治療することができる。好ましくは、本発明の組成物は噴霧により投与する。薬の局所投与に適切な形態は、当業者によく知られているものであり、ごく普通に選択することができる。
【００７２】
投与されるオピオイドおよび局所麻酔薬の量は、賦形剤の選択に基づいて変化する。例えば、本発明の組成物を薬のアルコール性液体溶液を噴霧することにより投与する場合、単回投与における全量は非常に少なくてよい。反対に、オピオイドおよび局所麻酔薬を水性のクリームで適用する場合、全量はより多い。選択される賦形剤およびその投与の方法は、好ましくは患者の必要性および投与する医師の好みに鑑みて選択される。
【００７３】
以下の実施例は、説明のために提供され、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものでない。
【００７４】
実施例１
局所リドカインの活性は、既知の投与の実例を使用して判断した。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。この方法においては、定まった時間、通常２分間、指示された薬を含有するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に尾部（２−３ｃｍ）を浸す。
【００７５】
以前の研究により、放射熱テイルフリックアッセイにおいてテストした場合にＤＭＳＯ単独では効果を有しないことが示されている。鎮痛の始まりは早く、治療溶液から尾部を除去した後すぐに最大の効果が見られる。したがって、局所投与が終了した後すぐにマウスをテストした。この方法で投与された物質の鎮痛作用はさらされた尾部に限られるので、テストは治療溶液に浸した尾部の一部で行った。
【００７６】
抗侵害受容または鎮痛を、基本潜伏期の２倍以上である個々の動物についてのテイルフリックの潜伏期として定量的に示した。基本潜伏期は通常、２．５から３．０秒間の範囲であり、１０秒間の最大カットオフ潜伏期により鎮痛性の動物における組織損傷が最小になる。フィッシャーの正確なテストで集団比較を行った。以前に報告されているようにブリスのプログラムを使用してＥＤ５０値を測定した。Ｂｌｉｓｓ ＆ Ｃｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ （１９９３） Ｎａｔｕｒｅ ３１； ａｎｄ Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９９）。
【００７７】
マウスの集団（ｎ＞１０）を、３０秒間、１分間および２分間、固定濃度の局所リドカインにさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。モルヒネと同様に、リドカインへの鎮痛性応答は、曝露時間に依存すると測定された。図１ａ。マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、リドカイン（４．３ｍＭまたは２．１５ｍＭ）またはモルヒネ（１５ｍＭ）で処理し、３０分間の経過中テイルフリックアッセイによりテストした。リドカインの一定の濃度から産生された応答は、３０秒間における２０％から２分間における７０％まで増加した。時間放射能曲線により、溶液からの尾部の除去後すぐに最大の応答が示され、２０分以内に基本レベルまで徐々に減少した。図１ｂ。この応答は、同じ最大の応答を与えるモルヒネ投与量よりも持続時間がわずかに短い。相対的に、リドカインを少なくすると、最大応答が減少し、作用の持続時間が短くなった。
【００７８】
マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、示された濃度のリドカインの遊離塩基、リドカインＨＣｌまたはモルヒネにさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。図２。いずれも活性であったが、塩形態はより効果が弱く、５０−６０％の応答で止まった。予想通り、リドカインの遊離塩基形態はより活性が強く、７５％の応答を達成した。しかしながらこれは、２０ｍＭを越える濃度においてさらに増加した二相性の用量反応曲線を示し、鎮痛活性の連続的な低下が示された。以前報告されているように、モルヒネもまた活性であり、リドカインの二つの形態間の中間の有効性を有した。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ （１９９９）。表１。
【００７９】
表１
リドカインおよびオピオイドの単独および組合せの鎮痛の有効性
【表１】
【００８０】
リドカインとモルヒネとの間の強い相互作用は、それぞれを固定した定投与量で使用して最初に評価した。図３ａ。単独では、リドカインおよびモルヒネが産生した最大応答はわずか２０％であった。一緒の場合、最大応答は８０％であった。これは、単純な相加相互作用から予想されるよりもずっと大きかった（ｐ＜０．００４）。曲線下の領域を比較することにより、さらに大きな違いが与えられる。予想通り、ナロキソンは前記の組合せの効果を大きく逆転させた。
【００８１】
実施例２
相乗効果の可能性をさらに評価するために、イソボロメーターによる分析を行った。Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２６６： １２６１。それぞれの物質単独についてＥＤ５０値を測定した。次に物質を、それぞれのＥＤ５０値に基づいて様々の投与量および固定比率でテストした。組合せの値の信頼限界と加算性の直線の信頼限界とに重複がなかったことにより、意義があることが仮定された。鎮痛剤単独の濃度のみを他の薬と組み合わせて使用した。
【００８２】
用量応答曲線を、固定比率のリドカイン／モルヒネの増加する投与量を使用して作成した。リドカイン／モルヒネの組合せのＥＤ５０値を、９５％の信頼限界で用量応答曲線から測定した。図３ｂ。軸上の値は示された薬単独についてのＥＤ５０値を示し、それらをつなぐ直線は単純な相加相互作用に対応する。図３ｂ。加算性の直線の下の点は相乗効果を示す。ＥＤ５０値は、相乗効果を示す相乗性の直線のずっと下に落ちた。図３ｂ。組合せの値の信頼限界と加算性の直線のものとの重複が内ことにより、その意義が確かめられた。リドカインとモルヒネとの組合せの関係もまた、それぞれの物質単独のＥＤ５０値を明確にすることによりおよび他の物質の固定投与量の組合せを分析することにより調べた。表２。
【００８３】
表２
様々の物質の有効性におけるモルヒネまたはリドカインの固定投与量の効果
【表２】
【００８４】
単独ではほとんど活性を有しない低投与量のモルヒネは、リドカインの有効性を明らかに強めた。その効果は横ばい状態になり、３ｍＭから４．５ｍＭまでモルヒネ濃度を増加させることによりほとんど効果は見られなかった。同様の結果が、モルヒネの用量応答曲線で見られた。ここでも、低投与量のリドカインによりモルヒネ鎮痛が促進され、リドカインの濃度を０．９ｍＭから１．８ｍＭまで２倍にした後に追加の効果はほとんど見られなかった。したがって、薬の組合せの活性の増強は、それぞれの低い濃度で最も明らかであった。
【００８５】
モルヒネ／リドカインの組合せで見られる相乗効果が、レボルファノールおよびブプレノルフィンを含むオピオイドレセプターの他の種類により機能するオピオイドに及ぶか否かをテストした。マウスの集団（ｎ＞１０）を、２分間、濃度の増加する薬にさらし、薬物曝露の終了後すぐにテイルフリックアッセイによりテストした。局所的に、レボルファノールおよびブプレノルフィンは、それぞれ５．０および１．１のＥＤ５０値で、完全な鎮痛応答を産生した。図４、表１。
【００８６】
これらのオピオイドとの低投与量のリドカインの組合せにより、より大きい付加的な鎮痛作用が生じた。マウスの集団（ｎ＝２０）に局所リドカイン（０．９ｍＭ）またはレボルファノール（１．８ｍＭ）またはそれらの組合せを２分間与え、３０分の間にテイルフリックアッセイによりテストした。マウスの第２の集団に、局所的な薬の投与の前にナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を与えた。図５ａ。レボルファノールについて得られた結果は、モルヒネについて得られた結果と非常に類似していた。具体的には、低いリドカインおよびレボルファノール投与量の組合せにより、単純な加算性の相互作用（ｐ＜０．０３）により予想されるものを大きく越える最大の応答が与えられ、持続時間はいずれの薬単独のものを大きく超えた。図５ａ。それぞれの薬単独では、５分以上の効果を有さなかった。これと比較して、一緒に使用した場合、応答は２０分以上続いた。投与量の組合せの効果は、ナロキソンにより容易に弱められた。
【００８７】
ブプレノルフィンおよびリドカインにより同様の結果が生じた。マウスの集団（ｎ＝２０）に、局所リドカイン（０．９ｍＭ）またはブプレノルフィン（０．５ｍＭ）あるいはそれらの組合せを２分間与え、６０分の間にテイルフリックアッセイによりテストした。マウスの別の集団に、局所的な薬の投与の２０分前にナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を与えた。図５ｂ。２つ一緒に使用した場合の最大応答は、単純な加算性の相互作用により予想されるものを大きく越えた。図５ｂ。組合せについての応答の持続時間もまた、それぞれの物質単独のものと明らかに異なっていた。単独では、それぞれの薬が持続したのは１０分未満であった。対照的に、組合せの応答の持続時間は、非常に長かった。組合せの最大効果は８０％であり、１０分間持続した。鎮痛は４５分後でも示された。リドカイン／ブプレノルフィンの組合せからの応答は、テストされた任意の他のオピオイドで示されたものを越えた。ナロキソンは、組合せの応答を著しく低下させる。
【００８８】
次にさらなるオピオイドの組合せを、組み合わせた２つの薬の固定比率による用量応答曲線を使用して、イソボロメーターによる分析により調べた。図６および表１。レボルファノールとリドカインとの組合せにより、相乗効果と呼応して、リドカインによるモルヒネの増強よりも大きく、相対的有効性が５倍以上強められた。図６ａ。０．１７の固定リドカイン／ブプレノルフィン比率を使用して、用量応答曲線から９５％の信頼限界を有する組合せのＥＤ５０値を測定した。それぞれの薬単独についてのＥＤ５０値の間の加算性の直線の下に落ちた点は、相乗効果を示す。０．４の固定リドカイン／ブプレノルフィン比率を使用して、用量応答曲線から９５％の信頼限界を有する組合せのＥＤ５０値を測定した。図６ｂ。ここでも、それぞれの薬単独についてのＥＤ５０値の間の加算性の直線の下に収まる点は、相乗効果を示す。組合せにおいて、ブプレノルフィンおよびリドカインは、それぞれ個々のＥＤ５０値を約６倍変化させた。
【００８９】
実施例３
モルヒネおよびリドカインの組合せの潜在的な有用性をテストするために、リドカイン単独（０．１２５ｍｇ／ｍｌ）、モルヒネ単独（０．２５ｍｇ／ｍｌ）または両方をそれぞれ同じ濃度で一緒に、患者に局所的に投与した。すべての調剤は、５０％カルボキシメチルセルロースおよび５０％ＤＭＳＯからなるゲル形態であった。患者はゲルの正体については知らなかった。ゲルを患者の指に２０分間塗布した後、指を放射光熱供給源の下に置き、ひどく不快な点までの潜伏期を測定し、ゲルの塗布の前に得られた基本潜伏期と比較した。
【００９０】
結果は、それぞれの基本潜伏期（組合せ、３．８秒間；モルヒネ単独、４．６秒間；リドカイン単独、５．１秒間）と比較したパーセンテージとして示される。図７。モルヒネおよびリドカインは、基本値と比較して潜伏期において明らかな変化を生じなかった。対照的に、組合せのゲルの潜伏期は、２０分間において８５％以上増加し、次の４０分間に徐々に減少した。これらの結果により、モルヒネまたはリドカイン単独と比較して組合せは相乗作用性であることが確かめられた。
【００９１】
前記の発明は、明瞭および理解のための説明および実施例として詳細に記載されているが、特定の変化および変更が行われ得ることは当業者にとって容易であろう。したがって、発明の詳細な説明および実施例は、添付の特許請求の範囲により記載される本発明の範囲を制限するものとして解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
マウスにおける局所リドカイン鎮痛の時間依存性を示すグラフ
【図２】
マウスにおける局所的リドカインまたはモルヒネの効果を示すグラフ
【図３】
局所的にモルヒネまたはリドカインを単独でまたは両方を一緒に与えられたマウス群における局所的リドカインおよびモルヒネ相互作用を示すグラフ
【図４】
マウスにおける局所的ブプレノルフィン（黒丸）およびレボルファノール（黒三角）の効果を示すグラフ
【図５】
マウスにおけるリドカインと組み合わせたおよび組み合わせない少量のオピオイドの効果を示すグラフ
【図６】
マウスにおけるレボルファノールおよびブプレノルフィンとのリドカイン相互作用のイソボロメーターによる分析
【図７】
モルヒネのみ；リドカインのみ；およびモルヒネおよびリドカインの間における潜伏期の違いを示すグラフ
Claims (35)
- 生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて局所的に投与される場合に抗侵害受容応答を強めるのに十分な量で、１つはオピオイド痛覚脱失を達成し１つは局所麻酔を達成する少なくとも２つの化合物を含む薬剤組成物。
- 少なくとも１つの鎮痛剤を含み、該鎮痛剤が、アヘン剤、アヘン剤誘導体、オピオイド、エンケファリン、エンドルフィンおよび合成オピオイドペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- 前記オピオイドが、エチルモルヒネ、ヒドロモルヒネ、モルヒネ、オキシモルヒネ、コデイン、レボルファノール、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、フェンタニル、サフェンタニル、ロフェンタニル、モルヒネ−６−グルクロニドおよびブプレノルフィン、メタドン、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ナルトリンドール、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２， Ｇｌｕ４］デルトルフィン、および［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）からなる群より選択されることを特徴とする請求項２記載の局所薬剤組成物。
- 前記エンケファリンが、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ）５］エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリンおよびエンドモルフィンからなる群より選択されることを特徴とする請求項２記載の局所薬剤組成物。
- 前記エンドルフィンが、β−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびα−ネオエンドルフィンからなる群より選択されることを特徴とする請求項２記載の局所薬剤組成物。
- 前記鎮痛剤がモルヒネであることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- 前記局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、プロカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、塩酸ジクロニン、塩酸プラモキシン、ベンゾカイン、およびプロパラカインからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- 前記鎮痛剤がモルヒネであり、前記局所麻酔薬がリドカインであることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- 前記局所麻酔薬がリドカインであることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを弱めるまたは抑制する耐性をさらに有し、該ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、デキストロメトルファン、デキストルファン、ケタミン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ＭＫ８０１、メマンチン、およびそれらの混合物およびそれらの生理的に許容できる塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の局所薬剤組成物。
- 患者に局所麻酔薬を供給する方法であって、１つはオピオイド痛覚脱失を達成し１つは局所麻酔を達成する少なくとも２つの化合物を含む薬剤組成物を局所投与する工程を含み、該薬剤組成物が、生理的に許容できる局所賦形剤中に入れられて、抗侵害受容応答を強めるのに十分な量および持続時間で投与されることを特徴とする方法。
- 前記鎮痛剤が、アヘン剤、アヘン剤誘導体、オピオイド、エンケファリン、エンドルフィンおよび合成オピオイドペプチドからなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記オピオイドが、エチルモルヒネ、ヒドロモルヒネ、モルヒネ、オキシモルヒネ、コデイン、レボルファノール、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、フェンタニル、サフェンタニル、ロフェンタニル、モルヒネ−６−グルクロニドおよびブプレノルフィン、メタドン、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ） ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ナルトリンドール、［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２， Ｇｌｕ４］デルトルフィン、および［Ｄ−Ｓｅｒ２， Ｌｅｕ ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）からなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記エンケファリンが、［Ｄ−Ａｌａ２， ＭｅＰｈｅ４， Ｇｌｙ（ｏｌ）５］エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリンおよびエンドルフィンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記エンドルフィンが、β−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびα−ネオエンドルフィンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記鎮痛剤を、約０．０１％から約２５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記鎮痛剤を、約０．１％から約１０％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記鎮痛剤を、約０．５％から約５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記鎮痛剤を、約０．０１％から約１％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記鎮痛剤を、約０．０１％から約０．０５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、プロカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、塩酸ジクロニン、塩酸プラモキシン、ベンゾカイン、およびプロパラカインからなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬を、約０．０１％から約２５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬を、約０．１％から約１５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬を、約０．５％から約５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬を、約０．０１％から約１％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記局所麻酔薬を、約０．０１％から約０．０５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記薬剤組成物が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを弱めるまたは抑制する耐性をさらに有し、前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、デキストロメトルファン、デキストルファン、ケタミン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ＭＫ８０１、メマンチン、およびそれらの混合物およびそれらの生理的に許容できる塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを、約０．０１％から約２５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを、約０．１％から約１５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを、約０．５％から約５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを、約０．０１％から約１％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを、約０．０１％から約０．０５％までの投与量で投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記薬剤組成物の局所投与が、皮膚、粘膜、膣、直腸、眼、または鼻の表面に方向付けられることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記薬剤組成物を、急性および慢性の末梢神経障害を防止するまたは和らげるのに十分な量および持続時間で患者に局所的に投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 前記薬剤組成物を、神経障害性炎症を防止するまたは和らげるのに十分な量および持続時間で患者に局所的に投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
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