JP2003081872A - 掻痒治療薬 - Google Patents
掻痒治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な掻痒治療薬の提供。
【解決手段】グルタミン酸受容体を選択的に阻害する化
合物を有効成分とする掻痒治療薬。 【効果】グルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受
容体を選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治
療薬は、皮膚末梢感覚神経活性を抑制することにより、
掻き行動を抑制することができる。従って、本発明の薬
剤は掻痒治療薬として有用である。
合物を有効成分とする掻痒治療薬。 【効果】グルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受
容体を選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治
療薬は、皮膚末梢感覚神経活性を抑制することにより、
掻き行動を抑制することができる。従って、本発明の薬
剤は掻痒治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、掻痒治療薬に関す
る。より詳しくは、末梢におけるグルタミン酸受容体、
好ましくはＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸（以下、ＮＭ
ＤＡ）型受容体を選択的に阻害することを特徴とする、
掻痒治療薬に関する。
る。より詳しくは、末梢におけるグルタミン酸受容体、
好ましくはＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸（以下、ＮＭ
ＤＡ）型受容体を選択的に阻害することを特徴とする、
掻痒治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】掻痒は「掻きたくなる不快な感覚」であ
り、多くの皮膚疾患において重要な症状の一つである。
掻痒は極めて不快な感覚であり、アトピー性皮膚炎をは
じめ、多くの皮膚疾患において掻破行動を誘い、皮疹の
悪化につながる［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
り、多くの皮膚疾患において重要な症状の一つである。
掻痒は極めて不快な感覚であり、アトピー性皮膚炎をは
じめ、多くの皮膚疾患において掻破行動を誘い、皮疹の
悪化につながる［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
【０００３】掻痒を惹起する因子としては、ヒスタミ
ン、ブラジキニン、サブスタンスＰなどの神経ペプチ
ド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板
活性化因子、ロイコトリエンＢ４、リンフォカインなど
が知られている［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
ン、ブラジキニン、サブスタンスＰなどの神経ペプチ
ド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板
活性化因子、ロイコトリエンＢ４、リンフォカインなど
が知られている［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
【０００４】アトピー性皮膚炎患者では、種々の刺激に
対して痒みを起こす閾値が低いことはよく知られてい
る。アトピー性皮膚炎の掻痒は他の掻痒性疾患と異な
り、随伴症状の程度を超えて、皮疹の形成に大きく関与
しているため、掻痒を抑制することはアトピー性皮膚炎
の治療ともなりうると考えられている。
対して痒みを起こす閾値が低いことはよく知られてい
る。アトピー性皮膚炎の掻痒は他の掻痒性疾患と異な
り、随伴症状の程度を超えて、皮疹の形成に大きく関与
しているため、掻痒を抑制することはアトピー性皮膚炎
の治療ともなりうると考えられている。
【０００５】アトピー性皮膚炎の掻痒を抑える薬剤とし
て、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、
保湿剤などが知られている［痒み、医薬ジャーナル社19
94］。
て、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、
保湿剤などが知られている［痒み、医薬ジャーナル社19
94］。
【０００６】グルタミン酸は中枢神経系の、ほとんどの
興奮性シナプスにおける伝達物質として知られ、その受
容体はイオンチャネル型と代謝型に大別される [崎村、
Brain Medical, 12 (2), 18-23, 2000]。
興奮性シナプスにおける伝達物質として知られ、その受
容体はイオンチャネル型と代謝型に大別される [崎村、
Brain Medical, 12 (2), 18-23, 2000]。
【０００７】イオンチャネル型グルタミン酸受容体はＮ
ＭＤＡ型、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキ
サゾール プロピオン酸（ＡＭＰＡ）型、カイニン酸
（kainate）型のサブユニットに分類される。これらの
受容体はヒトや動物において、中枢神経系のみならず、
皮膚の感覚神経終末にも分布し [Kinkelinら、Neurosc
i. Lett., 283, 149-152, 2000]、例えば、痛み（侵害
刺激）の伝達に関与することが示唆されている [Zhou
ら、Neuroreport, 7, 895-900, 1996]が、「痒み」との
関連について示唆する事実は報告されていない。
ＭＤＡ型、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキ
サゾール プロピオン酸（ＡＭＰＡ）型、カイニン酸
（kainate）型のサブユニットに分類される。これらの
受容体はヒトや動物において、中枢神経系のみならず、
皮膚の感覚神経終末にも分布し [Kinkelinら、Neurosc
i. Lett., 283, 149-152, 2000]、例えば、痛み（侵害
刺激）の伝達に関与することが示唆されている [Zhou
ら、Neuroreport, 7, 895-900, 1996]が、「痒み」との
関連について示唆する事実は報告されていない。
【０００８】また、「痒み」と「痛み」はともに、一次
感覚神経によって、受容・伝達される侵害刺激であるた
め、以前はそれらの伝達機構や生理学的本質は同じで、
単に刺激の程度の差による感覚認識が異なっているだけ
ではないかと考えられたこともあった。しかし、ほとん
どすべての「痛み」の伝達を遮断するモルヒネが「痒
み」については増強するという事実に加え、最近、「痒
み刺激」には反応するが、「痛み刺激」には反応しない
感覚神経細胞の存在が明らかになったことから、「痒
み」と「痛み」は感覚としても、その伝達経路について
も別物であると認識されている［倉石ら、アレルギーの
臨床、18（6）,419-422，1998、Mcmahonら、Trends Neu
rosci.,15,497-501,1992]。
感覚神経によって、受容・伝達される侵害刺激であるた
め、以前はそれらの伝達機構や生理学的本質は同じで、
単に刺激の程度の差による感覚認識が異なっているだけ
ではないかと考えられたこともあった。しかし、ほとん
どすべての「痛み」の伝達を遮断するモルヒネが「痒
み」については増強するという事実に加え、最近、「痒
み刺激」には反応するが、「痛み刺激」には反応しない
感覚神経細胞の存在が明らかになったことから、「痒
み」と「痛み」は感覚としても、その伝達経路について
も別物であると認識されている［倉石ら、アレルギーの
臨床、18（6）,419-422，1998、Mcmahonら、Trends Neu
rosci.,15,497-501,1992]。
【０００９】選択的にＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体を
阻害する化合物としては、競合阻害剤として2-アミノフ
ォスフォノカルボン酸誘導体の 2-アミノ-5-フォスフォ
ノペンタン酸 (AP-5)、2-アミノ-7-フォスフォノペン
タン酸 (AP-7) などや、非競合阻害剤として[5R,10S]-
[+]-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5-H-ジベンゾ[a,d]シク
ロヘプタン-5,10-イミン（MK-801, ジゾシルピン）など
が知られている[Brauner-Osborneら、J. Med. Chem., 4
3 (14), 2609-2645, 2000、EvansらBr.J.Pharmac.，7
5，65-75，1982]。
阻害する化合物としては、競合阻害剤として2-アミノフ
ォスフォノカルボン酸誘導体の 2-アミノ-5-フォスフォ
ノペンタン酸 (AP-5)、2-アミノ-7-フォスフォノペン
タン酸 (AP-7) などや、非競合阻害剤として[5R,10S]-
[+]-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5-H-ジベンゾ[a,d]シク
ロヘプタン-5,10-イミン（MK-801, ジゾシルピン）など
が知られている[Brauner-Osborneら、J. Med. Chem., 4
3 (14), 2609-2645, 2000、EvansらBr.J.Pharmac.，7
5，65-75，1982]。
【００１０】しかし、末梢におけるグルタミン酸受容
体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害する薬
剤が掻痒を抑制することについては、まったく知られて
いない。
体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害する薬
剤が掻痒を抑制することについては、まったく知られて
いない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な掻痒治療薬を提供することにある。
な掻痒治療薬を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、グルタミ
ン酸受容体のひとつであるＮＭＤＡ型受容体拮抗薬であ
るAP-5が、末梢投与にてＮＣマウスの掻き動作を抑制す
ることを見出した。次いで、その化合物が、掻き動作を
抑制する投与用量にて、ＮＣマウスの皮膚知覚神経の神
経終末から中枢側に向かう電気信号、すなわち求心性発
火を抑制することを見出して、末梢に作用点を持つこと
を確認し、本発明を完成した。
ン酸受容体のひとつであるＮＭＤＡ型受容体拮抗薬であ
るAP-5が、末梢投与にてＮＣマウスの掻き動作を抑制す
ることを見出した。次いで、その化合物が、掻き動作を
抑制する投与用量にて、ＮＣマウスの皮膚知覚神経の神
経終末から中枢側に向かう電気信号、すなわち求心性発
火を抑制することを見出して、末梢に作用点を持つこと
を確認し、本発明を完成した。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の掻痒治療薬は、末梢にお
けるグルタミン酸受容体、とくにＮＭＤＡ型受容体を選
択的に阻害することを特徴とする化合物を有効成分とす
る。
けるグルタミン酸受容体、とくにＮＭＤＡ型受容体を選
択的に阻害することを特徴とする化合物を有効成分とす
る。
【００１４】この掻痒治療薬の有効成分としては、ヒト
において末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくは
ＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害することを特徴とする
化合物であれば、特に限定はされない。また、本明細書
中の「選択的に」とは、グルタミン酸受容体のサブタイ
プの一つまたは複数に作用するという意味で用いる。
において末梢におけるグルタミン酸受容体、好ましくは
ＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害することを特徴とする
化合物であれば、特に限定はされない。また、本明細書
中の「選択的に」とは、グルタミン酸受容体のサブタイ
プの一つまたは複数に作用するという意味で用いる。
【００１５】本発明に用いられる化合物の具体例として
は、2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸 (AP-5) 、2-
アミノ-7-フォスフォノヘプタン酸 (AP-7)などの2-アミ
ノフォスフォノカルボン酸誘導体などや、 [5R,10S]-
[+]-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5-H-ジベンゾ[a,d]シク
ロヘプタン-5,10-イミン（MK-801, ジゾシルピン）誘導
体などが挙げられる。
は、2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸 (AP-5) 、2-
アミノ-7-フォスフォノヘプタン酸 (AP-7)などの2-アミ
ノフォスフォノカルボン酸誘導体などや、 [5R,10S]-
[+]-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5-H-ジベンゾ[a,d]シク
ロヘプタン-5,10-イミン（MK-801, ジゾシルピン）誘導
体などが挙げられる。
【００１６】これら化合物は前記文献[Brauner-Osborne
ら、J. Med. Chem., 43 (14), 2609-2645, 2000、Evans
らBr.J.Pharmac.，75，65-75，1982]記載の方法によっ
て入手することができる。
ら、J. Med. Chem., 43 (14), 2609-2645, 2000、Evans
らBr.J.Pharmac.，75，65-75，1982]記載の方法によっ
て入手することができる。
【００１７】本発明の掻痒治療薬は、例えばアトピー性
皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の疾
患における痒みの予防又は治療に用いることができる。
皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の疾
患における痒みの予防又は治療に用いることができる。
【００１８】本発明の掻痒治療薬は、経口投与用製剤ま
たは非経口投与用の剤形にて投与することができる。
たは非経口投与用の剤形にて投与することができる。
【００１９】経口投与のための剤型としては、錠剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等が含まれる。これ
らの製剤は常法によって製剤可能であり、本発明に用い
られる化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルク等の通常用いられる医薬品添加物とを適宜混
合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤
を適宜カプセルに充填することにより製造される。
粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等が含まれる。これ
らの製剤は常法によって製剤可能であり、本発明に用い
られる化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルク等の通常用いられる医薬品添加物とを適宜混
合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤
を適宜カプセルに充填することにより製造される。
【００２０】非経口投与の剤形としては、注射剤の他、
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、本発明に用いられる化合物を生理食塩
液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル
又はバイヤルに封入することによって製造される。又、
軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等
の基剤に本発明に用いられる化合物を、必要に応じて乳
化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、本発明に用いられる化合物を生理食塩
液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル
又はバイヤルに封入することによって製造される。又、
軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等
の基剤に本発明に用いられる化合物を、必要に応じて乳
化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
【００２１】本発明の掻痒治療薬の投与量は、本発明に
用いられる化合物、投与経路、患者の年齢、性別若しく
は体重又は症状によっても、また、治療的使用か予防的
な使用かによってもそれぞれ異なるが、一般には、有効
成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量で
あり、これを１日１回または２〜４回に分けて投与す
る。
用いられる化合物、投与経路、患者の年齢、性別若しく
は体重又は症状によっても、また、治療的使用か予防的
な使用かによってもそれぞれ異なるが、一般には、有効
成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量で
あり、これを１日１回または２〜４回に分けて投与す
る。
【００２２】
【発明の効果】本発明の掻痒治療薬は、末梢におけるグ
ルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択
的に強く抑制する化合物を有効成分とし、一般的な環境
下で自然にアトピー性皮膚炎様の皮膚炎を発症したＮＣ
マウスの掻き行動を抑制することが明らかとなった（下
記試験例１参照）。また、少なくともその作用点の一つ
が、皮膚知覚神経終末にあることを明らかにした（下記
試験例２参照）。
ルタミン酸受容体、好ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択
的に強く抑制する化合物を有効成分とし、一般的な環境
下で自然にアトピー性皮膚炎様の皮膚炎を発症したＮＣ
マウスの掻き行動を抑制することが明らかとなった（下
記試験例１参照）。また、少なくともその作用点の一つ
が、皮膚知覚神経終末にあることを明らかにした（下記
試験例２参照）。
【００２３】以上の結果より、グルタミン酸受容体、好
ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害すれば、ＮＣ
マウスの掻き行動を抑制することを見出した。従って本
発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。
ましくはＮＭＤＡ型受容体を選択的に阻害すれば、ＮＣ
マウスの掻き行動を抑制することを見出した。従って本
発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。
【００２４】以下に試験例を挙げて、本発明の効果を詳
細に説明する。 試験例１ １．供試化合物 ・2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸 (AP-5) ２．試験方法 アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られ
ている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環
境下で、既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマ
ウスと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼い
の条件は、新入荷マウス8匹に対して既発症マウス２匹
とした。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育
し、試験に用いた（体重２２〜２９ｇ）。マウスの掻き
行動は倉石らの方法［Eur.J.Pharmacol.,275, 229-233,
1995］に準じて測定した。生理的食塩液に溶解した供
試化合物を静脈内に投与し、マウスの掻き行動を無人環
境下で６０分間ビデオカメラで撮影した。対照には生理
的食塩液のみを同様に投与した。撮影したビデオを再生
し、マウスの掻き動作の回数を計測した。供試化合物ま
たは生理的食塩液を投与した後の掻き動作の回数をグラ
フに表示した。
細に説明する。 試験例１ １．供試化合物 ・2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸 (AP-5) ２．試験方法 アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られ
ている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環
境下で、既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマ
ウスと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼い
の条件は、新入荷マウス8匹に対して既発症マウス２匹
とした。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育
し、試験に用いた（体重２２〜２９ｇ）。マウスの掻き
行動は倉石らの方法［Eur.J.Pharmacol.,275, 229-233,
1995］に準じて測定した。生理的食塩液に溶解した供
試化合物を静脈内に投与し、マウスの掻き行動を無人環
境下で６０分間ビデオカメラで撮影した。対照には生理
的食塩液のみを同様に投与した。撮影したビデオを再生
し、マウスの掻き動作の回数を計測した。供試化合物ま
たは生理的食塩液を投与した後の掻き動作の回数をグラ
フに表示した。
【００２５】３．試験結果
結果を図1に示す。ダネット法により、対照群に対する
供試化合物投与群の有意差検定を行った（* P<0.05，
各群n=12）。AP-5は、用量依存的に本マウスの掻き行動
を抑制した。 試験例２ １．供試化合物 試験例１と同じ。 ２．試験方法 アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られ
ている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環
境下で既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマウ
スと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼いの
条件は、新入荷マウス8匹に対して既発症マウス２匹と
した。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育
し、試験に用いた。このＮＣ／ｎｇａマウス（体重２２
〜２９ｇ）にウレタン（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与
することにより麻酔した。麻酔後、体温コントロ−ラ−
(日本光電、ATB-1100、36.5度)上に固定した。前川らの
方法に準じて（J.J.Pharmacol., 82 Suppl.1, 85, 200
0）以下の電気生理学的検討を行った。本マウスの背部
皮膚を切開し、皮膚から脊髄に向かう神経束を結合組織
から剥離した。神経束は塩化銀でコ−トした銀双電極に
掛けた。求心性神経活動のみ記録し、遠心性神経活動信
号の混入を防ぐため、神経束は脊髄に入る直前部分、即
ち中枢側で切断した。増幅器(日本光電、VC-10及びAVB-
10)で増幅された活動電位をコンピュータに記録保存し
た。1時間以上の安定期間の後、基本神経活動を1時間記
録し、尾静脈より供試化合物またはその溶媒である生理
食塩液を投与し、さらに1時間記録した。供試化合物（3
mg/kg）または生理食塩液は、尾静脈に挿入したポリエ
チレンカテーテルから静脈内に投与した。生理食塩液投
与群と供試化合物投与群の神経発火頻度の変化率につい
て統計学的解析を実施した。
供試化合物投与群の有意差検定を行った（* P<0.05，
各群n=12）。AP-5は、用量依存的に本マウスの掻き行動
を抑制した。 試験例２ １．供試化合物 試験例１と同じ。 ２．試験方法 アトピー性皮膚炎の自然発症モデルマウスとして知られ
ている雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（４週齢）を一般的な環
境下で既に皮膚炎を発症している雄性ＮＣ／ｎｇａマウ
スと同じ飼育ケージの中で４週間供飼いした。供飼いの
条件は、新入荷マウス8匹に対して既発症マウス２匹と
した。次に既発症マウス２匹を除き、最低７週間飼育
し、試験に用いた。このＮＣ／ｎｇａマウス（体重２２
〜２９ｇ）にウレタン（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与
することにより麻酔した。麻酔後、体温コントロ−ラ−
(日本光電、ATB-1100、36.5度)上に固定した。前川らの
方法に準じて（J.J.Pharmacol., 82 Suppl.1, 85, 200
0）以下の電気生理学的検討を行った。本マウスの背部
皮膚を切開し、皮膚から脊髄に向かう神経束を結合組織
から剥離した。神経束は塩化銀でコ−トした銀双電極に
掛けた。求心性神経活動のみ記録し、遠心性神経活動信
号の混入を防ぐため、神経束は脊髄に入る直前部分、即
ち中枢側で切断した。増幅器(日本光電、VC-10及びAVB-
10)で増幅された活動電位をコンピュータに記録保存し
た。1時間以上の安定期間の後、基本神経活動を1時間記
録し、尾静脈より供試化合物またはその溶媒である生理
食塩液を投与し、さらに1時間記録した。供試化合物（3
mg/kg）または生理食塩液は、尾静脈に挿入したポリエ
チレンカテーテルから静脈内に投与した。生理食塩液投
与群と供試化合物投与群の神経発火頻度の変化率につい
て統計学的解析を実施した。
【００２６】
【数１】
３．試験結果
結果を図２に示す。ステューデント t-検定により有意
差検定を行った（* P<0.05，各群n=6）。供試化合物は
本マウス皮膚感覚神経の求心性神経活動を有意に抑制し
た。
差検定を行った（* P<0.05，各群n=6）。供試化合物は
本マウス皮膚感覚神経の求心性神経活動を有意に抑制し
た。
【００２７】このことから、供試化合物は、末梢の皮膚
感覚神経終末に、少なくとも作用点の一つを持つことが
明らかになった。
感覚神経終末に、少なくとも作用点の一つを持つことが
明らかになった。
【００２８】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例１錠剤の製造 以下の通り、１錠中に2-アミノ-5-フォスフォノペンタ
ン酸１００ｍｇを含有する錠剤を得る。［処方］ 成 分 配 合 量 主薬 １００重量部 コーンスターチ ４６重量部 微結晶セルロース ９８重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ２重量部 ステアリン酸マグネシウム ４重量部 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。 実施例２顆粒剤の製造 以下の通り、2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸を含
有する顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。 実施例３カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に2-アミノ-5-フォスフォノ
ペンタン酸１００ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 ［処方］ 成 分 配 合 量 主薬 １００重量部 乳糖 ３５重量部 コーンスターチ ６０重量部 ステアリン酸マグネシウム ５重量部 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。 実施例４注射剤の製造 2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸０．５重量部およ
びソルビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて
溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフ
ィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５
ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理し
て１アンプル中に2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸
２５ｍｇを含有する注射剤を得る。 実施例５軟膏剤の製造 2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸１．０重量部、ブ
チルパラベン０．１重量部を軽質流動パラフィン５．０
重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２００メッシュ篩で篩
過した。これと、流動パラフィン５．０重量部と混合し
た後、約６０℃で加温したゲル化炭化水素８８．９重量
部に添加し、均一に分散して油性軟膏剤を得る。
体的に説明する。 実施例１錠剤の製造 以下の通り、１錠中に2-アミノ-5-フォスフォノペンタ
ン酸１００ｍｇを含有する錠剤を得る。［処方］ 成 分 配 合 量 主薬 １００重量部 コーンスターチ ４６重量部 微結晶セルロース ９８重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ２重量部 ステアリン酸マグネシウム ４重量部 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。 実施例２顆粒剤の製造 以下の通り、2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸を含
有する顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。 実施例３カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に2-アミノ-5-フォスフォノ
ペンタン酸１００ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 ［処方］ 成 分 配 合 量 主薬 １００重量部 乳糖 ３５重量部 コーンスターチ ６０重量部 ステアリン酸マグネシウム ５重量部 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。 実施例４注射剤の製造 2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸０．５重量部およ
びソルビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて
溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフ
ィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５
ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理し
て１アンプル中に2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸
２５ｍｇを含有する注射剤を得る。 実施例５軟膏剤の製造 2-アミノ-5-フォスフォノペンタン酸１．０重量部、ブ
チルパラベン０．１重量部を軽質流動パラフィン５．０
重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２００メッシュ篩で篩
過した。これと、流動パラフィン５．０重量部と混合し
た後、約６０℃で加温したゲル化炭化水素８８．９重量
部に添加し、均一に分散して油性軟膏剤を得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験例１のAP-5または生理的食塩液を投与
した後の掻き動作の頻度を回数（平均±標準誤差）で示
す。縦軸は、ＮＣ/Ｎgaマウスにおける掻き動作頻度
（回数/60分）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡＰ-5投与
群を示す。
した後の掻き動作の頻度を回数（平均±標準誤差）で示
す。縦軸は、ＮＣ/Ｎgaマウスにおける掻き動作頻度
（回数/60分）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡＰ-5投与
群を示す。
【図２】 試験例２のAP-5または生理的食塩液につい
て、それぞれの投与前および投与後各１時間に捕捉され
たNC/Ngaマウスにおける皮膚知覚神経の求心性発火頻度
の変化率（％）で示す。縦軸は、皮膚知覚神経の求心性
発火頻度の変化率（％）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡ
Ｐ-5投与群を示す。
て、それぞれの投与前および投与後各１時間に捕捉され
たNC/Ngaマウスにおける皮膚知覚神経の求心性発火頻度
の変化率（％）で示す。縦軸は、皮膚知覚神経の求心性
発火頻度の変化率（％）を、横軸のＣは対照群、ＡはＡ
Ｐ-5投与群を示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 末梢におけるグルタミン酸受容体を選択
的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。 - 【請求項２】 グルタミン酸受容体がＮ-メチル-Ｄ-ア
スパラギン酸型受容体である請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】 掻痒がアトピー性皮膚炎に起因する、請
求項１または２に記載の薬剤。 - 【請求項４】 末梢におけるグルタミン酸受容体を選択
的に阻害する化合物の、掻痒治療薬製造のための使用。 - 【請求項５】 グルタミン酸受容体がＮ-メチル-Ｄ-ア
スパラギン酸型受容体である請求項４の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001277978A JP2003081872A (ja) | 2001-09-13 | 2001-09-13 | 掻痒治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001277978A JP2003081872A (ja) | 2001-09-13 | 2001-09-13 | 掻痒治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003081872A true JP2003081872A (ja) | 2003-03-19 |
Family
ID=19102423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001277978A Pending JP2003081872A (ja) | 2001-09-13 | 2001-09-13 | 掻痒治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003081872A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006219482A (ja) * | 2005-01-12 | 2006-08-24 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 掻痒抑制剤 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1171271A (ja) * | 1997-06-27 | 1999-03-16 | Shionogi & Co Ltd | グルコン酸又はその類縁体を含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 |
| JPH11158027A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-06-15 | L'oreal Sa | 興奮性アミノ酸のインヒビターの使用及びそれを含有する化粧品組成物 |
| WO1999055322A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Astrazeneca Ab | Use of nmda antagonists and/or sodium channel antagonists for the treatment of inflammatory disorders |
| WO1999055323A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Astrazeneca Ab | Use of nmda antagonists for treatment of irritable bowel syndrome |
| JP2004512260A (ja) * | 2000-04-28 | 2004-04-22 | メモリアル スローン−ケッタリング キャンサー センター | 局所麻酔／オピオイド製剤およびその使用方法 |
-
2001
- 2001-09-13 JP JP2001277978A patent/JP2003081872A/ja active Pending
Patent Citations (5)
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