TWI676477B - 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於苯并咪唑衍生物化合物用於改善及治療夜間酸突破(NAB)之用途。前述苯并咪唑衍生物化合物可藉由有效地改善及治療夜間酸突破症狀而更有效地預防及治療胃酸相關疾病。
Description
本揭示內容係關於一種苯并咪唑衍生物化合物用於改善及治療夜間酸突破(nocturnal acid breakthrough;NAB)之用途。
到目前為止,在治療胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease;GERD)中,質子泵抑制劑(proton pump inhibitor;PPI)已實際上用作標準療法,且組織胺H2受體拮抗劑及制酸劑已用作其助劑/互補藥物。
在胃食道逆流疾病患者之中,PPI之標準劑量通常係規定用於糜爛性胃食道逆流疾病(erosive gastroesophageal reflux disease)患者,且標準劑量之一半係規定用於非糜爛性胃食道逆流疾病患者。然而,服用PPI之每日標準劑量的患者之20%至30%並未在治療胃食道逆流疾病中獲得足夠效果,且遭受由夜間酸突破(NAB)引起的疼痛。在此狀況下,取決於治療準則,推薦一天服
用兩次PPI之半標準劑量或增加PPI之劑量兩倍。
特定而言,雖然胃食道逆流疾病患者中約60%至70%服用PPI,但根據夜間酸突破(NAB)之發生,其會在拂曉時遭受由胃內pH急劇下降引起的胃灼熱(heartburn)。因此,存在的問題在於胃食道逆流疾病復發,且阻礙夜間睡眠,使得顯著地劣化整體生活品質。另外,夜間酸突破為要克服的目標,因為其會引起罹患巴瑞特氏食道症(Barrett’s esophagus)及食道運動性病症以及GERD之患者的疼痛。
同時,右蘭索拉唑(dexlansoprazole)為近來啟用的新類型第二代PPI,其是已知為在抑制夜間酸突破中最有效的PPI。
因此,本案發明人已盡全力來找到一種材料,其相較於習知右蘭索拉唑具有極佳效果,同時甚至在服用PPI之後顯著地抑制夜間酸突破現象發生。因此,本案發明人首先發現的是,特定苯并咪唑衍生物化合物相較於諸如右蘭索拉唑之習知治療藥物具有優異的夜間酸突破抑制效果。基於此發現,因而完成本發明。
為完成上述目標,本發明之一態樣係提供一種用於預防或治療夜間酸突破之醫藥組成物,包括:由下文化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽,其係作為活性成分。
本發明之另一態樣係提供一種用於預防或治療夜間酸突破之單位劑型,包括:50mg至200mg的由上文化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
本揭示內容之化合物藉由伴隨質子泵抑制劑之投與而有效地預防及治療夜間酸突破來更有效地預防及治療胃食道逆流疾病。
另外,經確認其效果持續長期時間。因此,優點在於服用藥物之便利性為顯著高的,因為可藉由一天一次投與化合物而在拂曉時不需另外投與該化合物而能展現充分的效果。
圖1為顯示根據當前實驗實例的在臨床試驗中指派受試者之方塊圖。
圖2為一圖表,其顯示在夜晚向目標受試者投與根據本發明之調配物及作為對照組的右蘭索拉唑調配物之後,在夜晚時間期間每一受試者中胃內pH隨時間推移的改變(胃內pH之中值的改變,其係以15分鐘之平均間隔來量測)。
本揭示內容之一態樣提供一種用於預防或治療夜間酸突破之醫藥組成物,包括:由下文化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽,其係作為活性成分。
本揭示內容之另一態樣提供一種用於預防或治療夜間酸突破之單位劑型,包括:50mg至200mg的由下文化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
由上文化學式1表示的化合物亦稱為「4-(5,7-二氟色滿(difluorochroman)-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺」。
該化合物可自天然源分離,可藉由化學上改質或重組自天然源獲得的產物來製備,或可根據熟習此項技術者已知的合成方法(國際專利公開案WO 2007/072146)藉由化學合成來製備。替代地,該化合物可為可商購的化合物。
根據本揭示內容的由上文化學式1表示的化合物不僅包括該化合物或其醫藥學上可接受的鹽,而且包括能夠由其製備且在本揭示內容之範疇內展現相同效力的所有溶劑合物、水合物及立體異構物。
本揭示內容之醫藥組成物可包括量為10mg至500mg,特定而言,量為50mg至200mg的由上文化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽,但不限於此。
在本揭示內容中,「醫藥學上可接受的鹽」係指藉由與任何無機酸、有機酸或鹼反應而形成的鹽,其不引起對待投與的生物體的嚴重刺激且不劣化化合物之生物活性及物理性質。作為鹽,可使用此項技術中常用的鹽,諸如藉由醫藥學上可接受的游離酸形成的酸加成鹽。
在本揭示內容中,「預防」包括藉由投與本揭示內容之組成物或單位劑型來抑制或延遲夜間酸突破(NAB)或胃酸相關疾病之發生的所有動作,該等疾病諸如糜爛性胃食道逆流疾病、非糜爛性胃食道逆流疾病(non-erosive gastroesophageal reflux disease;NERD)、及胃潰瘍,且「治療」包括藉由使用本揭示內容之組成物或單位劑型來改善(improving)或改良(ameliorating)夜間酸突破或胃酸相關疾病之症狀的所有動作。
在本揭示內容中,「夜間酸突破(NAB)」係在服用質子泵抑制劑的患者中發現的疾病或症狀,且尤其係指其中在夜晚時間胃酸逆流的現象。通常,夜間酸突破(NAB)係定義為其中在夜晚時間胃內pH維持在低於4達1小時或更久之持續時間的狀況。胃灼熱可歸因於拂曉時由夜間酸
突破而產生的胃內pH之急劇下降引起。因此,諸如胃食道逆流疾病之胃酸相關疾病頗具復發性,從而在夜晚引起妨礙睡眠之嚴重問題。然而,尚未開發出伴隨PPI之投與能夠解決夜間酸突破症狀之治療劑。
在本揭示內容中,「胃酸相關疾病」包括可在胃食道區域中由胃酸或類似物發生的病症或疾病,且其可包括糜爛性胃食道逆流疾病(GERD)、非糜爛性胃食道逆流疾病(NERD)、胃潰瘍、巴瑞特氏食道症、及食道運動性病症。
根據本揭示內容之由上文化學式1表示的化合物充當質子泵抑制劑,從而藉由抑制伴隨夜間酸突破而不僅具有治療及改善胃酸相關疾病之效果而且具有預防胃酸相關疾病復發之效果。
特定而言,根據本揭示內容之由上文化學式1表示的化合物經配置以使得在投與化合物之後24小時內胃內pH維持高於4的時間百分比為50%或更大,特定而言70%或更大,且更特定而言80%或更大。因此,確信由化學式1表示的化合物維持胃內pH值處於高pH級達相對長的時期。
特定言之,(i)針對投與化合物之後的前12小時(夜晚時間的12小時),胃內pH維持高於4的時間百分比係計
算為60%或更大,特定而言65%或更大,更特定而言70%或更大且又更特定而言75%,且(ii)針對投與化合物之後的12-24小時(白天12小時),胃內pH維持高於4的時間百分比為50%或更大,特定而言70%或更大,且更特定而言85%或更大
另外,確認根據本揭示內容之由上文化學式1表示的化合物在投與化合物之後2小時內增加胃內pH至4或更高。
包括由上文化學式1表示的化合物或醫藥學上可接受的鹽的醫藥組成物或單位劑型可進一步包括常用載劑、賦形劑或稀釋劑。
在本揭示內容中,「醫藥學上可接受的載劑」包括不劣化所注射化合物之生物活性及物理性質同時不刺激生物體之載劑或稀釋劑。可用於本揭示內容的載劑種類不受特定限制,且可使用任何載劑,只要其為此項技術中為常用的且為醫藥學上可接受的即可。載劑之非限制性實例可包括鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、白蛋白注射溶液、葡萄糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、及乙醇。其可獨立地使用或以兩種或兩種以上者之混合物形式使用。另外,必要時,載劑亦可與其他一般添加劑一起使用,該等添加劑諸如抗氧化劑、緩衝溶液及/或抑菌劑。
由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽之含量不受特定限制,但可相對於組成物或單位劑型之總重量為0.01wt%至50.0wt%,特定而言0.1wt%至10.0wt%。
另外,本揭示內容提供一種預防或治療夜間酸突破或胃酸相關疾病之方法,包括向受試者投與醫藥組成物或單位劑型之步驟。
醫藥組成物或單位劑型可以醫藥學上有效量投與至疑似受試者中以達預防或治療夜間酸突破或胃酸相關疾病之目的。醫藥組成物或單位劑型可獨立地投與,或可與外科手術、放射療法、激素治療、化學療法、及生物反應修飾劑療法組合使用。
在本揭示內容中,疑似受試者之類型不受特定限制,且可應用任何受試者,只要其表現夜間酸突破症狀,且尤其已產生或可產生胃酸相關疾病即可。受試者之特定實例可包括非人類動物,諸如猴、犬、貓、兔、土撥鼠、大鼠、小鼠、乳牛、綿羊、豬及山羊、以及人類。受試者可藉由向疑似受試者投與包括本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組成物或單位劑型來有效地治療。
在本揭示內容中,「投與」係指以任何適合的方式將
本揭示內容之醫藥組成物或單位劑型注射至疑似受試者中的狀況。本揭示內容之醫藥組成物或單位劑型可經由各種口服或不經腸投與路線來投與,醫藥組成物或單位劑型可經由該等投與路徑到達靶組織。特定而言,本揭示內容之醫藥組成物或單位劑型可藉由口服投與方法來投與,但本揭示內容不限於此。
本揭示內容提供一種由化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽用於製備醫藥組成物、單位劑型或藥劑以供預防、治療或改善夜間酸突破或胃酸相關疾病之用途。
發明模式
下文中,將更詳細地參考以下實例來本發明。闡述此等實例來說明本揭示內容,且本揭示內容之範疇不限於此。
實例1:製備醫藥調配物(1):CJ-12420 50mg
製備含有50mg之4-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃(chromen)-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺作為主要成分的調配物。在調配物之製備中,將甘露醇、微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉與主要成分混合,填料係以相對於最終調配物之重量份的1%至99%(甘
露醇50mg、微晶纖維素80mg)之比率納入,且崩解劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至20%(交聯羧甲基纖維素鈉10mg)之範圍內使用。
將含有羥基丙基纖維素及純化水之結合溶液添加至此混合物以使混合物粒化,以便獲得顆粒。黏合劑係在相對於活性成分之重量份的4%至40%(羥基丙基纖維素6mg)之範圍內使用。
將顆粒乾燥且隨後碾磨。將碾磨顆粒與微晶纖維素混合、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、及硬脂酸鎂。
稀釋劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至10%(膠態二氧化矽2mg)之範圍內使用,潤滑劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至10%(硬脂酸鎂2mg)之範圍內使用,且將所得混合物壓縮以形成錠劑。
將錠劑塗佈薄膜包衣劑。薄膜包衣劑係以相對於最終調配物之重量份的2%至6%(6mg)之重量比率來施加。
實例2:製備醫藥調配物(2):CJ-12420 100mg
製備含有100mg之4-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺作為
主要成分的調配物。在調配物之製備中,將甘露醇、微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉與主要成分混合,填料係以相對於最終調配物之重量份的1%至99%(甘露醇100mg、微晶纖維素160mg)之比率納入,且崩解劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至20%(交聯羧甲基纖維素鈉20mg)之範圍內使用。
將含有羥基丙基纖維素及純化水之結合溶液添加至此混合物以使混合物粒化,以便獲得顆粒。黏合劑係在相對於活性成分之重量份的4%至40%(羥基丙基纖維素12mg)之範圍內使用。
將顆粒乾燥且隨後碾磨。將碾磨顆粒與微晶纖維素混合、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、及硬脂酸鎂。
稀釋劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至10%(膠態二氧化矽4mg)之範圍內使用,潤滑劑係在相對於最終調配物之重量份的1%至10%(硬脂酸鎂4mg)之範圍內使用,且將所得混合物壓縮以形成錠劑。
將錠劑塗佈薄膜包衣劑。薄膜包衣劑係以相對於最終調配物之重量份的2%至12%(12mg)之重量比率來施加。
比較實例:製備右蘭索拉唑調配物
在右蘭索拉唑調配物之製備中,購買並使用可商購自Takeda Pharmaceuticals Co.,Ltd.之Dexilant DR膠囊(右蘭索拉唑60mg)。
實驗實例:臨床試驗
1.試驗受試者之選擇
為評估根據本揭示內容之化學式1之化合物的夜間酸突破抑制效果,臨床試驗係藉由隨機化、開放標記、單一劑量、平衡不完全集區交叉來設計。針對12個序列登記總共24位試驗受試者,其中每個序列指定兩位試驗受試者。所有試驗受試者已完成計劃臨床試驗時程(圖1及表1)。
納入標準
除非另有規定,否則要求試驗受試者滿足所有以下選擇標準來參與此臨床試驗。
(1)年齡20至45歲的健康男性志願者
(2)具有19kg/m2至28kg/m2之身體質量指數(body mass index;BMI)及50kg或更大之體重的人
(3)不表現臨床顯著生命體征(坐姿血壓、脈搏率)的
醫學上健康的人
(4)理解此臨床試驗之順從性要求並自願同意參與此臨床試驗的人
(5)已同意使用有效避孕方法並不提供精液歷時自第一試驗藥物投與之當天開始並在最後一次試驗藥物投與之後30天結束的持續時間的人
(6)不吸煙的人或已戒煙達一年或一年以上的人
(7)在尿素呼吸測試中幽門螺旋桿菌陰性的人
排除標準
自此臨床試驗排出相應於以下標準之至少一者的人。
(1)如藉由研究員判定歸因於其臨床顯著疾病史而威脅其自身安全或對臨床試驗結果之有效性造成負面影響的人,該等疾病諸如消化系統疾病、腎疾病、肝疾病、神經系統疾病、血液腫瘤系統疾病、內分泌系統疾病、呼吸道疾病、免疫系統疾病、精神病學疾病、肌肉骨骼疾病、心血管疾病等。
(2)對藥物具有過敏症或過敏性史包括對胃酸分泌抑制劑(PPI(奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑),P-CAB等等)有嚴重異常反應的人
(3)已接收影響醫學臨床藥物之吸收、分配、新陳代謝及排泄的外科手術或已藉由試驗研究者或管理員判定處於此種醫學狀態中的人
(4)在篩選隨訪之前90天內已利用其他臨床試驗之醫學藥物進行治療的人
(5)在篩選隨訪之前60天內已進行全血捐贈或在篩選訪問之前30天內進行成分血捐贈或接收輸血的人
(6)在篩選隨訪之前30天內已進行特殊膳食或改變飲食習慣的人
(7)在篩選隨訪之前14天內已利用處方(expert-the-counter;ETC)藥物治療或在篩選隨訪之前7天內利用包括草本產品(中藥)之非處方(over-the-counter;OTC)藥物治療的人
(8)每週酒精攝入大於21個單位(酒精>21個單位/週)的人
(9)每天含咖啡因飲料攝入大於5個單位(含咖啡因飲料>5個單位/天)的人
(10)在尿藥物篩選測試或尿菸鹼測試中顯示陽性反應的人
(11)針對人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus;HIV)、B型肝炎、C型肝炎、或梅毒顯示陽性反應的人
(12)在肝功能測試中顯示臨床顯著異常數值(亦即,其中丙胺酸轉胺酶(alanine aminotransferase;ALT)、
天冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase;AST)及總膽紅素之數值中每一者為正常上限之1.5倍或更大的狀況)的人
(13)無法忍受pH導管之插入的人
(14)具有症狀性GERD、糜爛性食道炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、巴瑞特氏食道症、或左-艾二氏症侯群(Zollinger-Ellison syndrome)之歷史的人
(15)藉由研究員臨床上明顯認為該受試者不適合臨床試驗的人
在表1中,化合物I 50mg為在實例1中製備的調配物之投與組,化合物I 100mg為在實例2中製備的調配物之投與組,且化合物I 200mg為在實例2中製備的兩個調配物之投與組。
2.用法、劑量、及投與時期
藥物投與時程
根據本揭示內容進行的臨床試驗之藥物投與時程在下文表2中顯示。
投與方法
在投與試驗藥物之前限制水攝入1小時的狀態中,在晚間08:30與晚間10:30之間將試驗藥物連同200mL之水一起投與。研究員已指導試驗受試者服用試驗藥物,且已觀察試驗受試者之口腔是否良好地服用所有試驗藥物。限制試驗受試者在投與試驗藥物之後3小時不得躺下,但在臨床測試程序期間他們必須躺下或半倚(例如,心電圖檢查)時不受限制。若在任何時間點發生任何異常反應,則試驗受試者要採取適當姿勢。
食物及水攝入
pH感測器(PH探針)插入係於其中試驗受試者可自由地服用水直至在pH感測器(PH探針)之插入之前1小時但插入之後不服用水的狀態下開始。
允許試驗受試者服用少量水(150mL或更小)以便容易插入pH感測器。在pH感測器之插入之後4小時禁止飲用水及食物之攝入,且特定言之,限制水之攝入達試驗藥物之投與之後4小時(投與前一天(-1D),達估計藥物投與時間之後4小時)。在試驗受試者第二天醒來之後,在試驗藥物之投與之後12至24小時期間以2小時間隔向試驗受試者提供少量水(約50mL)(投與前一天(-1D),在估計藥物投與時間之後12至24小時期間),且在進餐時間期間限制水之攝入。同時,標準餐食係以液體餐食或半液體形式提供,且在藥物投與時間之前至少3小時(投與前一天(-1D),估計藥物投與時間)完成晚餐。在晚餐之後,維持空腹狀態直至第二天早晨的早餐。
禁止與其他藥物組合投與
除研究員允許時之外,監管試驗受試者在自開始受試者篩選之時直至當完成最終安全性評估之時的時期期間不服用包括其他試驗藥物或草本產品的藥物,且監管試驗受試者在歸因於症狀之發生而需要處方藥物、非處方藥物、或中藥來用於治療目的時首先諮詢研究員。
當試驗受試者需要除此計劃中指定者之外的藥物時,要求研究員判定試驗受試者是否繼續參與臨床試驗或停止臨床試驗,要考慮藥物之藥理學及藥物動力學(pharmacokinetic;PK)特性、藥物之投與時間、及類似者。記錄在試驗期間藉由測試受試者服用的所有藥物。
3.藥物動力學參數之評估
在此臨床試驗期間不發生嚴重異常反應,且不存在歸因於異常反應的中途退出受試者。量測胃內pH之藥物動力學參數。所量測藥物動力學參數概括在表3中。
特定而言,針對藥物動力學參數之分析,監視平均15分鐘中值胃內pH隨時間推移之改變。上文闡述的主要
藥物動力學參數係使用藉由監視胃內pH獲得的總共24人之資料來計算。藥物動力學參數之時間函數係示意地例示來計算藥物動力學參數,且此等藥物動力學參數使用描述統計學(算術平均值(平均值)、標準偏差(standard deviation;SD)、變異係數(CV(%))、樣本大小(N)、最小值(min)、最大值(max)、及中位值(中值))來概述。
同時,胃內pH之監視係如下進行。
-1期:針對每一檢查期,對-1D(投與前)為24h、對1D及7D(投與後)每一者為24h
-2期:對1D(投與後)為24h
根據評估藥物動力學參數之結果,根據本揭示內容的化學式1之化合物的投與組相較於作為比較組的右蘭索拉唑之投與組展現快速地增加胃內pH之傾向。亦即,平均pH在投與化學式1之化合物之所有劑量組(50mg、100mg、及200mg)之後2小時內達到4或更高,而在投與右蘭索拉唑之後約7小時pH首次達到4或更高。
另外,根據本揭示內容的化學式1之化合物之投與組的胃內pH值顯示劑量依賴性改變。亦即,在24小時之觀察期期間,胃內pH高於4之時間(後文為「時間pH>4」)佔總觀察期之百分比在50mg投與組中為58.55%,在
100mg投與組中為70.07%,且在200mg投與組中為81.73%。
特定言之,當對在夜晚時間針對直至12小時之時期的不同劑量間的藥物動力學參數進行比較時,50mg投與組及100mg投與組為彼此相對類似的。亦即,在50mg投與組中及在100mg投與組中,時間pH>4之百分比分別為65.11%及65.61%,且平均積分酸性(integrated acidity;IA)值分別為170.73mmol.hr/L及161.88mmol.hr/L。然而,在200mg投與組中,時間pH>4之百分比為78.15%,且平均積分酸性(IA)值為116.11mmol.hr/L,且因此觀察到明顯抑制胃酸性之傾向。
另外,當對在白天時間針對自12小時至24小時之時期的不同劑量間的藥物動力學參數進行比較時,在50mg投與組及100mg投與組中,時間pH>4之百分比分別為52.06%及74.57%,且平均積分酸性(IA)值分別為184.29mmol.hr/L及67.72mmol.hr/L,且因此觀察到劑量依賴性改變。在200mg投與組中,時間pH>4之百分比為85.34%,且平均積分酸性(IA)值為25.51mmol.hr/L。
同時,在作為比較組的右蘭索拉唑60mg之投與組的狀況下,針對24小時的時間pH>4之平均百分比及時間pH>6之平均百分比分別為60.55%及25.85%,此類似於
根據本揭示內容的化學式1之化合物之50mg投與組的彼者,且積分酸性(IA)值在所有投與組間為最高的。
特定言之,當對在夜晚時間針對直至12小時之時期的藥物動力學參數進行比較時,在右蘭索拉唑60mg之投與組中,時間pH>4之百分比為37.78%且時間pH>6之百分比為17.76%,其低於化學式1之化合物之所有投與組的彼者。同時,當對在白天時間針對自12小時至24小時之時期的藥物動力學參數進行比較時,時間pH>4之百分比為83.05%,且平均IA值為22.89mmol.hr/L。據觀察,在藥物投與之後的胃內pH值增加比化學式1之化合物之彼者開始得更晚。藥效學特性展現達類似於200mg化學式1之化合物在12小時之後的程度,且24小時的總平均值類似於50mg化學式1之化合物。
概括臨床試驗之結果,當在夜晚時間投與化學式1之化合物時,在所有劑量組中,平均胃內pH在投與之後2小時內達到4或更高。因此,化學式1之化合物之投與組的平均胃內pH相較於右蘭索拉唑之投與組之彼者傾向於快速地增加,在右蘭索拉唑之投與組中,平均胃內pH在7小時之後達到4或更高。
另外,當對針對24小時的投與組間之藥物動力學參數進行計算且彼此比較時,右蘭索拉唑60mg之投與組顯
示大致上類似於根據本揭示內容的化學式1之化合物50mg之投與組的模式,顯示在夜晚時間直至12小時的時期期間低於根據本揭示內容的化學式1之化合物之所有投與組的彼等者的胃酸抑制傾向,且顯示在白天時間在12小時之後的時期期間類似於根據本揭示內容的化學式1之化合物200mg之投與組的傾向。
Claims (11)
- 一種用於預防或治療夜間酸突破之醫藥組成物的用途,前述醫藥組成物包含:由以下化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽,其係作為活性成分:
- 如請求項1所記載之用途,其中前述醫藥組成物包括50mg至200mg的由以上化學式1表示的前述化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
- 一種用於預防或治療夜間酸突破之單位劑型的用途,前述單位劑型包含:50mg至200mg的由以下化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受的鹽:[化學式1]
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型進一步包含:醫藥學上可接受的載劑。
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型係投與至罹患選自由以下組成之群的疾病之患者:糜爛性胃食道逆流疾病(GERD)、非糜爛性胃食道逆流疾病(NERD)、胃潰瘍、巴瑞特氏食道症、及食道運動性病症。
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型減輕或改善胃灼熱之症狀。
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型係在晚餐或就寢時間之前投與。
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型係一天投與一至三次達最低可接受日劑量。
- 如請求項3所記載之用途,其中前述單位劑型為用於口服投與之單位劑型。
- 如請求項3所記載之用途,其中在前述單位劑型投與後12小時內胃內pH維持在4或更高的時間百分比為65%或更大。
- 如請求項3所記載之用途,其中在前述單位劑型投與後2小時內胃內pH達到4。
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TW106142519A TWI676477B (zh) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途 |
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WO2007072146A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Pfizer Japan Inc. | Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors |
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WO2007072146A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Pfizer Japan Inc. | Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors |
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