JPS5839623A - トラゾドンを必須成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腸潰瘍剤に関する。

トラゾドンは式： で示され、その化学名は２−［３−［４−（３−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル）−１，２
，４−）リアゾｏ［４ｅａ−ａ）ピリジン−３（２Ｈ）
−オンである。

トラゾドンは通常塩酸塩の形で投与されるが、その他の
薬学的に許容し得る塩も使用することができる。

トラゾドンは、種々の国で特許出願されている化合物で
あるが（例えばイタリア国特許出願第１２９９３　Ａ７
６５号、米国特許第３３８１００９号、日本国特許第５
５５１４０号など）、その薬理学的および臨床学的性質
は、そのトランキライザー作用、降圧作用および鎮痛作
用に基（ものである。さらに、トラゾドンは下記の用途
についても特許されている： １、Ｌ−ドーパと共に、振戦麻痺に（米国特許第４１３
１６７５号）、 ２、発作の治療に（米国特許第４１５４８３２号）、 ３、パーキンソン症候群および振戦で特徴づけられる錐
体外路系症候群に（米国特許第４１６２３１８号）。

トラゾドンは現在、イタリア国、英国および西ドイツ国
を含む種々の国々で、向精神薬として、特に抑うつ状態
および神経疾患の治療に使用されている。トラゾドンの
抗うつ活性はその鎮痛作用ニヨるもノド考えられている
（　５ｉ１ｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８０）：＋本発明者
の知る限り、トラゾドンを胃十二指腸潰瘍の治療に使用
したという報告は全くない。この様にトラゾドンを抗潰
瘍剤として使用するということは、以下の事柄から間接
的に予想できるに過ぎない。即ち、先ず、胃十二指腸潰
瘍は心身の条件によって発生することは一般に知られて
いることである。従って、トラゾドンが精神的要素に作
用することにより胃十二指腸潰瘍を治す可能性があるこ
とは、予想できたことであったかも知れない。しかし、
この可能性を調べるために行なわれた動物実験の結果は
、否定的なものであった。

後に詳述する様に、典型的なストレス潰瘍と考えられて
いるラットを拘束することにより惹起させる潰瘍（Ｒｏ
ｓｓｉ、１９５６）に対してトラゾドンは作用シナイ。

次に、Ｋｎｏｂｅｌ（１９７３）が、胃十二指腸不調患
者２４名にトラゾドンは良好な結果を与えたと報告して
いることである。しかしこの効果の判定は、患者の自覚
症状に基いてなされたものである。さらに、胃十二指腸
潰瘍または病変については全く触れられていない。この
Ｋｎｏｂｅｌの研究は、トラゾドンは向精神作用を持っ
ているので胃十二指腸の不調に効くかもしれないという
推測に基いて行なわれたものである。この推理に基づけ
ば、消化性潰瘍を含む胃十二指腸の不調には精神身体相
関因子が存在していると一般に考えられているので、向
精神薬は全てこれらの病気に有効である、ということに
なってしまう。本発明者は、上記の事とは違って、トラ
ゾドンが特異な抗−分泌作用を有すること、即ち、トラ
ゾドンが消化性潰瘍に特異的に作用するということを見
い出したのであり、このことは予想し得なかったことで
ある。

次に、ある種の抗うつ剤は、Ｈ２−ＩＪセプターまたは
Ｈ２−リセプターと類似した薬理学的性質を持った生体
系に対する作用がシメチジンと似ているということが知
られている（　ＫａｎｏｆおよびＧｒｅｅｎ−ｇａｒｄ
、１９７９）。シメｆシンハＨ２−Ｌｔ！７’Ｊ−をブ
ロックするととｌこより作用する抗潰瘍剤である。従っ
て、シメチジンと同様にＨ２−リセフターをブロックす
る抗うつ剤は、抗潰瘍作用を示すだろう。しかし、トラ
ゾドンは、Ｈ２−リセプターに作用しない。これについ
ては後に詳述する口結論として、トラゾドンが胃十二指
腸潰瘍に対して潜在的価値を有しているということを正
確に示唆した先行文献は存在しない。

トラゾドンについて薬理実験及び臨床試験を行なった。

以下の実験では、トラゾドンは塩酸塩の形で使用した。

動物実験について以下に記述する。

胃液分泌 胃液分泌に及ぼすトラゾドンの影響を、正常動物オヨび
レセルピン処理した動物の両者について調べた。

シャイラット（５ｈａｙｅｔａ１．、１９４５　）゛を
使用し、トラゾドン及びレセルピンを幽門結紮部に同時
に投与した。術後４時間後に胃液を集めて試験した。

トラゾドンについての結果を表１に示す。トラゾドンは
、正常ラットおよびレセルピン処理したラットにおいて
胃液分泌を減少させる。この効果の大小は投与量に依存
する。

トラゾドンの抗潰瘍作用は以下の方法で調べた。

Ｒｏｓｓｉらの方法（Ｒｏｓｓｉ　ｅＬａｌ、、　ｌ　
９５５　）に従って拘束潰瘍を発生させた。拘束後１５
時間後に動物を殺した。

５ｈａｙらの方法（Ｓｈａｙｅｔ　ａＪ、　、　１９４
５　）に従ってラットを手術し、１８時間後に試験した
。

Ｃ〕　レセルピン潰瘍 Ｂｕｒｂｅｒｉ　　らの方法（Ｂｕａｂｅｒｉ　ｅｔ　
ａｌ、、　１９７０）に従ってレセルピン潰瘍を発生さ
せた。処置６時間後にラットを調べた。

ｄ）インドメサチン潰瘍 Ｂｕｒｂｅｒｉ　　らの方法（Ｂｕｒｂｅｒｉ　ｅｔ　
ａｌ、、　１９７Ｑ）に従ってインドメサチン潰瘍を発
生させた。処置１８時間後にラットを調べた。

病変の程度は、Ｃ１ｏｊｉらの評価方法（Ｃ１ｏｌｉｅ
ｔａｌ、、１９６７）　　に従って評価した。

上記の方法でトラゾドンを試験した結果を表２に示す。

拘束潰瘍に対してトラゾドンは影響を与えなかったが、
その他のものについては、投与量に比例した作用を示し
た。

−１Ｌ」２ニニ Ｔｒｅｎｄｅ　ｌｅｎｂｕｒｇ　（１９６０）の方法に
従い、ヒスタミンで刺激したモルモットの摘出心房を使
って、Ｈ２−リセプターに対するトラゾドンの活性を調
べた。その結果、トラゾドンは１０ｇｇ／　ｍｌまで活
性を示さなかった。活性対照薬として使用したメチアミ
ドは、５μｇ／ｚｌ　（Ｅ　Ｄ□。０）の濃度で活性で
あることがわかった。

２７オ〜６１才の１２人の患者（男性８人、女性４人）
を使ってダブルブラインド臨床試験を行なった。これら
の患者は、Ｘ線写真および内視鏡検査の結果、消化性潰
瘍を有すると診断されていた（−二指腸潰瘍９人、胃潰
瘍３人）。合併症はなかった。これらの患者を同質の２
群にわけ、それぞれ外見が同じであるトラゾドン（５０
〜）錠、およびプラセボー錠で処置した。この場合、以
下の要領で投与した。

１〜３日目：タ食後１錠 ４〜６日目：朝食後および夕食後に１錠７〜２８日日二
食後３回、１錠づつ この様に、２週目からトラゾドンを毎日１５０■投与し
た。

試験期間中、患者には標準食を学え、揚げ物、薬味類、
コーヒーおよび酒は禁止し、煙草も制限した。制酸剤（
１錠当たり水酸化アルミニウム０．２５ｆ、マグネシウ
ムトリシリケート０．５０ｇ）を必要に応じて与えたほ
かは、他の薬物は投与しなかった。

比較した２種の製剤（トップトンとプラセポ）の治療効
果を、臨床像（痛みおよび消化不良の症状）、試験期間
中の制酸剤の服用および試験終了時における内視鏡検査
に基いて評価した。トラゾドンで治療した群では、２週
間の治療後、６名中４名において痛みと消化不良の症状
が消失したが、プラセボ群では６名中１名だけであった
。

処置４週間後、全患者をトラゾドンで処置したところ、
プラセボ群の２人は事実上症状が消失した（Ｐｏ、０５
）。

制酸剤の摂取量は似たようなパターンを示した。

事実、トラゾドン投与群の方が制酸剤摂取量が少なく、
その消費量は時間の経過に従って非常に減少した。この
ことは、１人の患者当たりの１週間に摂取された制酸剤
の平均量（錠剤の数）を示した表３から明らかである。

処置後４週間の最後の日に内視鏡検査を行なった。その
結果、トラゾドン投与群は６名中５名の潰瘍が治癒し、
残りの１名も改善されていた。これに対し、プラセボ群
では１名が治癒し、５名が変化なしであった。従って治
癒率はトラゾドン投与群の方が有意に高いＣＰｏ、０５
） この化合物を投与した場合の耐薬性は良好であった。

好ましい投与形態 上記の試験および臨床試験はトラゾドン５０ダ（塩酸塩
として）と通常の賦形剤から製造された錠剤を用いて行
なった。動物実験における薬物の効果から、１日１〜３
回投与される１日量２５〜５０１１１Ｆの量が有効であ
ることがわかった。抗うつ剤として現在使用されている
投与量は１回置５０〜２００１１ｇＣ１日３回）である
。従って、抗潰瘍剤としての投与量は抗うつ剤として使
用する場合より低い。実験の結果、体重などに応じて投
与量をかえる必要のないことがわかった。結論として、
トラゾドンは常法により製剤化された錠剤またはその他
の経口投与に適した剤型にして、１回投与量約２５〜５
０１１ｇを毎日１〜３回経口投与するのが好ましい。ト
ラゾドンの塩酸塩が好ましいが、その他の薬学的に許容
し得る塩も使用することができる。

表１．　シャイラットにおける４時間の胃液分泌に及ぼ
すトラゾドンの影響 表２９種々のタイプの潰瘍に対するトラゾドンの効果 表３．制酸剤（錠剤）摂取量 以下に参照文献を列挙する。

ｊ３ｕｒｂｅｒｉ、Ｓ、、　Ｃ１ｏ１ｉ、Ｖ、およびＰ
ｉｃｃｉｎｅｌｌｉ。

Ｄ、［インドメサチンおよびレセルピンによって惹起さ
れる実験的胃潰瘍に及ぼすベンジダミンの影響ハＰｈａ
ｒｍａｃｏｌ　、Ｒｅｓ　、Ｃｏｒｒｍｕｎ　、２９１
〜９５．１９７０゜ Ｃ１ｏｌｉ、　Ｖ、、　５ｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、Ｂ、
　オよびＤｏｒｄｏｎｉ。

Ｆ、　　「薬物投与後の胃潰瘍の程度の評価」、Ｅｘｐ
。

Ｍｏｌ　、Ｐａｔｈｏｉ、　　６６８〜８３．１９６７
゜Ｋａｎｏｆ、　Ｐ、Ｄ、およびＧｒｅｅｎｇａｒｄ、
Ｐ。

「抗うつ剤のターゲットとしての脳のヒスタミンリセプ
ター」、Ｎａｔｕｒｅ　２７２　３２９〜３３３　＃９
７８ Ｋｎｏｂｅｊ、Ｍ、１　）ラゾドンおよび精神身体薬」
、Ｃｕｒｒ、Ｔｈｅｒ、　Ｒｅｓ、　１５　７８９〜７
９８　、１９７３　。

Ｒｏｓｓｉ、　Ｇ、、　Ｂｏｎｆｉｌｓ、　Ｓ、、　Ｌ
ｉｅｆｆｏｇｈ、　ＦおよびＬａｍｂｌｉｎｇ、Ａ、「
ラットに胃潰瘍を発生させる新規な方法：拘束潰瘍」、
Ｃｏｍｐ、　Ｒｅｎｄ、ｄｅｓＳｅａｎｃｅｓ　ｄｅ　
Ｉａ　Ｓｏｃ、　ｄｅ　Ｂｉｏｌ、　ｌ　５０２１２４
〜２１２６．１９５６ Ｓｈａｙ、　Ｈ，、Ｋｏｍａｒｏｕ、　Ｓ、Ａ、、　Ｆ
ｅ１ｓ、　Ｓ、Ｓ、。

Ｍｅｒａｎｚｅ、Ｄ、、　Ｇｒｕｅｎｓｔｅｉｎ、Ｍ、
および５ｉｐｊｅｔ。

Ｈ，Ａ、「ラットに胃潰瘍を均一に発生させる簡便法」
、ＧａＧａ５１ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ　５４３　ｔ　ｌ
　９４５　。

５ｉｊｖｅｓｔｒｉｎｉ＊　Ｂ、　ｒ　）ラゾドン、新
規床スペクトラム抗うつ剤」の「トラゾドンの紹介およ
びその精神病治療における役割」の項、Ｐｒｏｃ。

Ｓｙｍｐ、　１１ｔｈ　Ｃ，１，Ｎ、Ｐ、　Ｃｏｎｇｒ
、Ｃｏ１１．　Ｉｎ５Ｎｅｕｒｏｐｓｙ−Ｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ　、　Ｖｉｅｎｎａ、　ｌ　９７８゜Ｅｄ
ｓ、Ｓ、　Ｇｅｒｓｈｏｎ、　Ｋ、　Ｒｉｃｋｅｌｓ、
　Ｂ、５ｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ−Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍ
ｅｄ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　ｌ−７＋　１９８０　
。

Ｔｒｅｎｄｅｌｅｎｂｕｒｇ、　Ｕ、　「哺乳動物の摘
出心房に対するヒスタミンおよび５−ヒドロキシトリプ
タミンノ作用」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅ
ｒ、　１３０４５０〜４６０．１９６０゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示されるトラゾドンまたはその塩を必須成分とする抗
   胃十二指腸潰瘍剤。 ２、トラゾドン塩酸塩を必須成分とする第１項に記載の
   抗胃十二指腸潰瘍剤。 ３、トラゾドンまたはその塩を２５〜５０〜含有し、１
   日３回投与される第１項または第２項のいづれかに記載
   の抗胃十二指腸潰瘍剤。