JPH0235722B2 - - Google Patents
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Description
本発明はトラゾドンを必須成分とする抗胃十二
指腸潰瘍剤に関する。 トラゾドンは式： で示され、その化学名は２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
−３（2H）−オンである。 トラゾドンは通常塩酸塩の形で投与されるが、
その他の薬学的に許容し得る塩も使用することが
できる。 トラゾドンは、種々の国で特許出願されている
化合物であるが（例えばイタリア国特許出願第
12993A／65号、米国特許第3381009号、日本国特
許第555140号など）、その薬理学的および臨床学
的性質は、そのトランキライザー作用、降圧作用
および鎮痛作用に基くものである。さらに、トラ
ゾドンは下記の用途についても特許されている： １ Ｌ−ド−パと共に、振戦麻痺に（米国特許第
4131675号）、 ２ 発作の治療に（米国特許第4154832号）、 ３ パーキンソン症候群および振戦で特徴づけら
れる錐体外路系症候群に（米国特許第4162318
号）。 トラゾドンは現在、イタリア国、英国および西
ドイツ国を含む種々の国々で、向精神薬として、
特に抑うつ状態および神経疾患の治療に使用され
ている。トラゾドンの抗うつ活性はその鎮痛作用
によるものと考えられている（Silvestrini、
1980）。 本発明者の知る限り、トラゾドンを胃十二指腸
潰瘍の治療に使用したという報告は全くない。こ
の様にトラゾドンを抗潰瘍剤として使用するとい
うことは、以下の事柄から間接的に予想できるに
過ぎない。即ち、先ず、胃十二指腸潰瘍は心身の
条件によつて発生することは一般に知られている
ことである。従つて、トラゾドンが精神的要素に
作用することにより胃十二指腸潰瘍を治す可能性
があることは、予想できたことであつたかも知れ
ない。しかし、この可能性を調べるために行なわ
れた動物実験の結果は、否定的なものであつた。
後に詳述する様に、典型的なストレス潰瘍と考え
られているラツトを拘束することにより惹起させ
る潰瘍（Rossi、1956）に対してトラゾドンは作
用しない。次に、Knobel（1973）が、胃十二指腸
不調患者24名にトラゾドンは良好な結果を与えた
と報告していることである。しかしこの効果の判
定は、患者の自覚症状に基いてなされたものであ
る。さらに、胃十二指腸潰瘍または病変について
は全く触れられていない。このKnobelの研究は、
トラゾドンは向精神作用を持つているので胃十二
指腸の不調に効くかもしれないという推測に基い
て行なわれたものである。この推理に基づけば、
消化性潰瘍を含む胃十二指腸の不調には精神身体
相関因子が存在していると一般に考えられている
ので、向精神薬は全てこれらの病気に有効であ
る、ということになつてしまう。本発明者は、上
記の事とは違つて、トラゾドンが特異な抗−分泌
作用を有すること、即ち、トラゾドンが消化性潰
瘍に特異的に作用するということを見い出したの
であり、このことは予想し得なかつたことであ
る。 次に、ある種の抗うつ剤は、H2−リセプター
またはH2−リセプターと類似した薬理学的性質
を持つた生体系に対する作用がシメチジンと似て
いるということが知られている（Kanofおよび
Green−gard、1979）。シメチジンはH2−リセプ
ターをブロツクすることにより作用する抗潰瘍剤
である。従つて、シメチジンと同様にH2−リセ
プターをブロツクする抗うつ剤は、抗潰瘍作用を
示すだろう。しかし、トラゾドンは、H2−リセ
プターに作用しない。これについては後に詳述す
る。 結論として、トラゾドンが胃十二指腸潰瘍に対
して潜在的価値を有しているということを正確に
示唆した先行文献は存在しない。 トラゾドンについて薬理実験及び臨床試験を行
なつた。以下の実験では、トラゾドンは塩酸塩の
形で使用した。動物実験について以下に詳述す
る。 胃液分泌 胃液分泌に及ぼすトラゾドンの影響を、正常動
物およびレセルピン処理した動物の両者について
調べた。 シヤイラツト（Shay etal.1945）を使用し、ト
ラゾドン及びレセルピンを幽門結紮部に同時に投
与した。術後４時間後に胃液を集めて試験した。
トラゾドンについての結果を表１に示す。トラゾ
ドンは、正常ラツトおよびレセルピン処理したラ
ツトにおいて胃液分泌を減少させる。この効果の
大小は投与量に依存する。 トラゾドンの抗潰瘍作用は以下の方法で調べ
た。 (a) 拘束潰瘍 Rossiらの方法（Rossi etal.、1956）に従つ
て拘束潰瘍を発生させた。拘束後15時間後に動
物を殺した。 (b) 幽門結紮潰瘍 Shayらの方法（Shayetal.、1945）に従つて
ラツトを手術し、18時間後に試験した。 (c) レセルピン潰瘍 Burberiらの方法（Buabri et al.、1970）に
従つてレセルピン潰瘍を発生させた。処置６時
間後にラツトを調べた。 (d) インドメサチン潰瘍 Burberiらの方法（Burberi et al.、1970）
に従つてインドメサチン潰瘍を発生させた。処
置18時間後にラツトを調べた。 病変の程度は、Cioliらの評価方法（Cioli et
al.、1967）に従つて評価した。 上記の方法でトラゾドンを試験した結果を表２
に示す。拘束潰瘍に対してトラゾドンは影響を与
えなかつたが、その他のものについては、投与量
に比例した作用を示した。 H2−リセプタ Trende lenburg（1960）の方法に従い、ヒスタ
ミンで刺激したモルモツトの摘出心房を使つて、
H2−リセプターに対するトラゾドンの活性を調
べた。その結果、トラゾドンは10μｇ／mlまで活
性を示さなかつた。活性対照薬として使用したメ
チアミドは、5μｇ／ml（ED100）の濃度で活性で
あることがわかつた。 27才〜61才の12人の患者（男性８人、女性４
人）を使つてダブルブラインド臨床試験を行なつ
た。これらの患者は、Ｘ線写真および内視鏡検査
の結果、消化性潰瘍を有すると診断されていた
（十二指腸潰瘍９人、胃潰瘍３人）。合併症はなか
つた。これらの患者を同質の２群にわけ、それぞ
れ外見が同じであるトラゾドン（50mg）錠、およ
びプラセボー錠で処理した。この場合、以下の要
領で投与した。 １〜３日目：夕食後１錠 ４〜６日目：朝食後および夕食後に１錠 ７〜28日目：食後３回、１錠づつ この様に、２週目からトラゾドンを毎日150mg
投与した。 試験期間中、患者には標準食を与え、揚げ物、
薬味類、コーヒーおよび酒は禁止し、煙草も制限
した。制酸剤（１錠当たり水酸化アルミニウム
0.25ｇ、マグネシウムトリシリケート0.50ｇ）を
必要に応じて与えたほかは、他の薬物は投与しな
かつた。 比較した２種の製剤（トラゾドンとプラセボ）
の治療効果を、臨床像（痛みおよび消化不良の症
状）、試験期間中の制酸剤の服用および試験終了
時における内視鏡検査に基いて評価した。トラゾ
ドンで治療した群では、２週間の治療後、６名中
４名において痛みと消化不良の症状が消失した
が、プラセボ群では６名中１名だけであつた。 処置４週間後、全患者をトラゾドンで処置した
ところ、プラセボ群の２人は事実上症状が消失し
た（P0.05）。 制酸剤の摂取量は似たようなパターンを示し
た。事実、トラゾドン投与群の方が制酸剤摂取量
が少なく、その消費量は時間の経過に従つて非常
に減少した。このことは、１人の患者当たりの１
週間に摂取された制酸剤の平均量（錠剤の数）を
示した表３から明らかである。 処置後４週間の最後の日に内視鏡検査を行なつ
た。その結果、トラゾドン投与群は６名中５名の
潰瘍が治瘉し、残りの１名も改善されていた。こ
れに対し、プラセボ群では１名が治瘉し、５名が
変化なしであつた。従つて治瘉率はトラゾドン投
与群の方が有意に高い（P0.05） この化合物を投与した場合の耐薬性は良好であ
つた。 好ましい投与形態 上記の試験および臨床試験はトラゾドン50mg
（塩酸塩として）と通常の賦形剤から製造された
錠剤を用いて行なつた。動物実験における薬物の
効果から、１日１〜３回投与される１回量25〜50
mgの量が有効であることがわかつた。抗うつ剤と
して現在使用されている投与量は１回量50〜200
mg（１日３回）である。従つて、抗潰瘍剤として
の投与量は抗うつ剤として使用する場合より低
い。実験の結果、体重などに応じて投与量をかえ
る必要のないことがわかつた。結論として、トラ
ゾドンは常法により製剤化された錠剤またはその
他の経口投与に適した剤型にして、１回投与量約
25〜50mgを毎日１〜３回経口投与するのが好まし
い。トラゾドンの塩酸塩が好ましいが、その他の
薬学的に許容し得る塩も使用することができる。
指腸潰瘍剤に関する。 トラゾドンは式： で示され、その化学名は２−〔３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
−３（2H）−オンである。 トラゾドンは通常塩酸塩の形で投与されるが、
その他の薬学的に許容し得る塩も使用することが
できる。 トラゾドンは、種々の国で特許出願されている
化合物であるが（例えばイタリア国特許出願第
12993A／65号、米国特許第3381009号、日本国特
許第555140号など）、その薬理学的および臨床学
的性質は、そのトランキライザー作用、降圧作用
および鎮痛作用に基くものである。さらに、トラ
ゾドンは下記の用途についても特許されている： １ Ｌ−ド−パと共に、振戦麻痺に（米国特許第
4131675号）、 ２ 発作の治療に（米国特許第4154832号）、 ３ パーキンソン症候群および振戦で特徴づけら
れる錐体外路系症候群に（米国特許第4162318
号）。 トラゾドンは現在、イタリア国、英国および西
ドイツ国を含む種々の国々で、向精神薬として、
特に抑うつ状態および神経疾患の治療に使用され
ている。トラゾドンの抗うつ活性はその鎮痛作用
によるものと考えられている（Silvestrini、
1980）。 本発明者の知る限り、トラゾドンを胃十二指腸
潰瘍の治療に使用したという報告は全くない。こ
の様にトラゾドンを抗潰瘍剤として使用するとい
うことは、以下の事柄から間接的に予想できるに
過ぎない。即ち、先ず、胃十二指腸潰瘍は心身の
条件によつて発生することは一般に知られている
ことである。従つて、トラゾドンが精神的要素に
作用することにより胃十二指腸潰瘍を治す可能性
があることは、予想できたことであつたかも知れ
ない。しかし、この可能性を調べるために行なわ
れた動物実験の結果は、否定的なものであつた。
後に詳述する様に、典型的なストレス潰瘍と考え
られているラツトを拘束することにより惹起させ
る潰瘍（Rossi、1956）に対してトラゾドンは作
用しない。次に、Knobel（1973）が、胃十二指腸
不調患者24名にトラゾドンは良好な結果を与えた
と報告していることである。しかしこの効果の判
定は、患者の自覚症状に基いてなされたものであ
る。さらに、胃十二指腸潰瘍または病変について
は全く触れられていない。このKnobelの研究は、
トラゾドンは向精神作用を持つているので胃十二
指腸の不調に効くかもしれないという推測に基い
て行なわれたものである。この推理に基づけば、
消化性潰瘍を含む胃十二指腸の不調には精神身体
相関因子が存在していると一般に考えられている
ので、向精神薬は全てこれらの病気に有効であ
る、ということになつてしまう。本発明者は、上
記の事とは違つて、トラゾドンが特異な抗−分泌
作用を有すること、即ち、トラゾドンが消化性潰
瘍に特異的に作用するということを見い出したの
であり、このことは予想し得なかつたことであ
る。 次に、ある種の抗うつ剤は、H2−リセプター
またはH2−リセプターと類似した薬理学的性質
を持つた生体系に対する作用がシメチジンと似て
いるということが知られている（Kanofおよび
Green−gard、1979）。シメチジンはH2−リセプ
ターをブロツクすることにより作用する抗潰瘍剤
である。従つて、シメチジンと同様にH2−リセ
プターをブロツクする抗うつ剤は、抗潰瘍作用を
示すだろう。しかし、トラゾドンは、H2−リセ
プターに作用しない。これについては後に詳述す
る。 結論として、トラゾドンが胃十二指腸潰瘍に対
して潜在的価値を有しているということを正確に
示唆した先行文献は存在しない。 トラゾドンについて薬理実験及び臨床試験を行
なつた。以下の実験では、トラゾドンは塩酸塩の
形で使用した。動物実験について以下に詳述す
る。 胃液分泌 胃液分泌に及ぼすトラゾドンの影響を、正常動
物およびレセルピン処理した動物の両者について
調べた。 シヤイラツト（Shay etal.1945）を使用し、ト
ラゾドン及びレセルピンを幽門結紮部に同時に投
与した。術後４時間後に胃液を集めて試験した。
トラゾドンについての結果を表１に示す。トラゾ
ドンは、正常ラツトおよびレセルピン処理したラ
ツトにおいて胃液分泌を減少させる。この効果の
大小は投与量に依存する。 トラゾドンの抗潰瘍作用は以下の方法で調べ
た。 (a) 拘束潰瘍 Rossiらの方法（Rossi etal.、1956）に従つ
て拘束潰瘍を発生させた。拘束後15時間後に動
物を殺した。 (b) 幽門結紮潰瘍 Shayらの方法（Shayetal.、1945）に従つて
ラツトを手術し、18時間後に試験した。 (c) レセルピン潰瘍 Burberiらの方法（Buabri et al.、1970）に
従つてレセルピン潰瘍を発生させた。処置６時
間後にラツトを調べた。 (d) インドメサチン潰瘍 Burberiらの方法（Burberi et al.、1970）
に従つてインドメサチン潰瘍を発生させた。処
置18時間後にラツトを調べた。 病変の程度は、Cioliらの評価方法（Cioli et
al.、1967）に従つて評価した。 上記の方法でトラゾドンを試験した結果を表２
に示す。拘束潰瘍に対してトラゾドンは影響を与
えなかつたが、その他のものについては、投与量
に比例した作用を示した。 H2−リセプタ Trende lenburg（1960）の方法に従い、ヒスタ
ミンで刺激したモルモツトの摘出心房を使つて、
H2−リセプターに対するトラゾドンの活性を調
べた。その結果、トラゾドンは10μｇ／mlまで活
性を示さなかつた。活性対照薬として使用したメ
チアミドは、5μｇ／ml（ED100）の濃度で活性で
あることがわかつた。 27才〜61才の12人の患者（男性８人、女性４
人）を使つてダブルブラインド臨床試験を行なつ
た。これらの患者は、Ｘ線写真および内視鏡検査
の結果、消化性潰瘍を有すると診断されていた
（十二指腸潰瘍９人、胃潰瘍３人）。合併症はなか
つた。これらの患者を同質の２群にわけ、それぞ
れ外見が同じであるトラゾドン（50mg）錠、およ
びプラセボー錠で処理した。この場合、以下の要
領で投与した。 １〜３日目：夕食後１錠 ４〜６日目：朝食後および夕食後に１錠 ７〜28日目：食後３回、１錠づつ この様に、２週目からトラゾドンを毎日150mg
投与した。 試験期間中、患者には標準食を与え、揚げ物、
薬味類、コーヒーおよび酒は禁止し、煙草も制限
した。制酸剤（１錠当たり水酸化アルミニウム
0.25ｇ、マグネシウムトリシリケート0.50ｇ）を
必要に応じて与えたほかは、他の薬物は投与しな
かつた。 比較した２種の製剤（トラゾドンとプラセボ）
の治療効果を、臨床像（痛みおよび消化不良の症
状）、試験期間中の制酸剤の服用および試験終了
時における内視鏡検査に基いて評価した。トラゾ
ドンで治療した群では、２週間の治療後、６名中
４名において痛みと消化不良の症状が消失した
が、プラセボ群では６名中１名だけであつた。 処置４週間後、全患者をトラゾドンで処置した
ところ、プラセボ群の２人は事実上症状が消失し
た（P0.05）。 制酸剤の摂取量は似たようなパターンを示し
た。事実、トラゾドン投与群の方が制酸剤摂取量
が少なく、その消費量は時間の経過に従つて非常
に減少した。このことは、１人の患者当たりの１
週間に摂取された制酸剤の平均量（錠剤の数）を
示した表３から明らかである。 処置後４週間の最後の日に内視鏡検査を行なつ
た。その結果、トラゾドン投与群は６名中５名の
潰瘍が治瘉し、残りの１名も改善されていた。こ
れに対し、プラセボ群では１名が治瘉し、５名が
変化なしであつた。従つて治瘉率はトラゾドン投
与群の方が有意に高い（P0.05） この化合物を投与した場合の耐薬性は良好であ
つた。 好ましい投与形態 上記の試験および臨床試験はトラゾドン50mg
（塩酸塩として）と通常の賦形剤から製造された
錠剤を用いて行なつた。動物実験における薬物の
効果から、１日１〜３回投与される１回量25〜50
mgの量が有効であることがわかつた。抗うつ剤と
して現在使用されている投与量は１回量50〜200
mg（１日３回）である。従つて、抗潰瘍剤として
の投与量は抗うつ剤として使用する場合より低
い。実験の結果、体重などに応じて投与量をかえ
る必要のないことがわかつた。結論として、トラ
ゾドンは常法により製剤化された錠剤またはその
他の経口投与に適した剤型にして、１回投与量約
25〜50mgを毎日１〜３回経口投与するのが好まし
い。トラゾドンの塩酸塩が好ましいが、その他の
薬学的に許容し得る塩も使用することができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
以下に参照文献を列挙する。
Burberi、S.、Cioli、V.およびPiccinelli、D.
「インドメサチンおよびレセルピンによつて惹起
される実験的胃潰瘍に及ぼすベンジダミンの影
響」、Pharmacol.Res.Comnun.２91〜95、1970。 Cioli、V.、Silvestrini、B.およびDordoni、F.
「薬物投与後の胃潰瘍の程度の評価」、Exp.Mol.
Pathol.６ 68〜83、1967. Kanof、P.D.およびGreengard、P. 「抗うつ剤のターゲツトとしての脳のヒスタミ
ンリセプター」、Nature272 329〜333、1978 Knobel、M.「トラゾドンおよび精神身体薬」、
Curr.Ther.Res.15 789〜798、1973. Rossi、G.、Bonfils、S.、Lieffogh、Ｆおよび
Lambling、A.「ラツトに胃潰瘍を発生させる新
規な方法：拘束潰瘍」、Comp.Rend.desS′eances
de la Soc.de Biol.150 2124〜2126、1956 Shay、H.、Komarou、S.A.、Fels、S.S.、
Meranze、D.、Gruenstein、M.およびSiplet、
H.A.「ラツトに胃潰瘍を均一に発生させる簡便
法」、Gastreonterology５ 43、1945. Silvestrini、B.「トラゾドン、新規広スペクト
ラム抗うつ剤」の「トラゾドンの紹介およびその
精神病治療における役割」の項、Proc.
Symp.11th C.I.N.P.Congr.Coll.Int.Neuropsy−
Chopharmacol.Vienna、1978. Eds.S.Gershon、K.Rickels、B.Silvestrini−
Excerpta Med.Amsterdam、１−７、1980. Trendelenburg、U.「哺乳動物の摘出心房に対
するヒスタミンおよび５−ヒドロキシトリプタミ
ンの作用」、Pharmacol.Exp.Ther.130 450〜
460、1960.
「インドメサチンおよびレセルピンによつて惹起
される実験的胃潰瘍に及ぼすベンジダミンの影
響」、Pharmacol.Res.Comnun.２91〜95、1970。 Cioli、V.、Silvestrini、B.およびDordoni、F.
「薬物投与後の胃潰瘍の程度の評価」、Exp.Mol.
Pathol.６ 68〜83、1967. Kanof、P.D.およびGreengard、P. 「抗うつ剤のターゲツトとしての脳のヒスタミ
ンリセプター」、Nature272 329〜333、1978 Knobel、M.「トラゾドンおよび精神身体薬」、
Curr.Ther.Res.15 789〜798、1973. Rossi、G.、Bonfils、S.、Lieffogh、Ｆおよび
Lambling、A.「ラツトに胃潰瘍を発生させる新
規な方法：拘束潰瘍」、Comp.Rend.desS′eances
de la Soc.de Biol.150 2124〜2126、1956 Shay、H.、Komarou、S.A.、Fels、S.S.、
Meranze、D.、Gruenstein、M.およびSiplet、
H.A.「ラツトに胃潰瘍を均一に発生させる簡便
法」、Gastreonterology５ 43、1945. Silvestrini、B.「トラゾドン、新規広スペクト
ラム抗うつ剤」の「トラゾドンの紹介およびその
精神病治療における役割」の項、Proc.
Symp.11th C.I.N.P.Congr.Coll.Int.Neuropsy−
Chopharmacol.Vienna、1978. Eds.S.Gershon、K.Rickels、B.Silvestrini−
Excerpta Med.Amsterdam、１−７、1980. Trendelenburg、U.「哺乳動物の摘出心房に対
するヒスタミンおよび５−ヒドロキシトリプタミ
ンの作用」、Pharmacol.Exp.Ther.130 450〜
460、1960.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるトラゾドンまたはその塩を必須成分と
する抗胃十二指腸潰瘍剤。 ２ トラゾドン塩酸塩を必須成分とする第１項に
記載の抗胃十二指腸潰瘍剤。 ３ トラゾドンまたはその塩を25〜50mg含有し、
１日３回投与される第１項または第２項のいづれ
かに記載の抗胃十二指腸潰瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8123543A IT1211095B (it) | 1981-08-17 | 1981-08-17 | Impiego del trazodone nel trattamento delle ulcere gastroduodenali. |
| IT23543A/81 | 1981-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5839623A JPS5839623A (ja) | 1983-03-08 |
| JPH0235722B2 true JPH0235722B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=11207995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57142564A Granted JPS5839623A (ja) | 1981-08-17 | 1982-08-16 | トラゾドンを必須成分とする抗潰瘍剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839623A (ja) |
| AU (1) | AU537645B2 (ja) |
| BE (1) | BE894110A (ja) |
| IT (1) | IT1211095B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20071603A1 (it) * | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Acraf | Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata |
-
1981
- 1981-08-17 IT IT8123543A patent/IT1211095B/it active
-
1982
- 1982-08-13 BE BE0/208811A patent/BE894110A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 AU AU87157/82A patent/AU537645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-16 JP JP57142564A patent/JPS5839623A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU537645B2 (en) | 1984-07-05 |
| AU8715782A (en) | 1983-02-24 |
| JPS5839623A (ja) | 1983-03-08 |
| IT8123543A0 (it) | 1981-08-17 |
| IT1211095B (it) | 1989-09-29 |
| BE894110A (fr) | 1982-12-01 |
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