KR20040030788A - 요실금 치료를 위한 아릴(또는 헤테로아릴)아졸릴카르비놀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 사람을 비롯한 포유동물에서 요실금의 치료를 위한 약물로서 유용한 화학식 I의 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸릴카르비놀 유도체 또는 생리학적으로 수용가능한 이의 염의 용도에 관한다:
화학식 I
여기서, Ar은 선택적으로 치환되는 페닐 라디칼 또는 티에닐 라디칼이고;
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고;
R2는 디알킬아미노알킬 또는 아자헤테로사이클릴알킬이고;
Het는 치환되지 않거나 또는 1-2개의 치환체로 치환되는 아졸이다.
Description
배뇨(urination)는 요도를 통한 소변의 배설로 정의되는 하부요도관 작용이다. 배뇨는 성인에서 복압과 급박뇨 없이, 자발적이고 연속적이며 완전하고 만족스러우며 중단가능하고 일정한 간격(사회적으로 수용가능한 간격)으로 진행될 때 정상으로 간주된다.
비뇨기 질환인 요실금은 객관적으로 입증가능한 소변의 무의식적 배설로 정의된다. 방광의 이런 기능 장애는 피해 개체군에서 사회적ㆍ위생적 적합성을 증가시키는 건강 문제이다. 데이터에 따르면, 요실금의 이환율은 15세 내지 64세 개체군에서 남성의 경우 1.5 내지 5%, 여성의 경우 10 내지 30%이다. 하지만, 입원하지 않은 60세 이상의 개체군에서 이환율은 15 내지 35%이다. 다른 한편, 입원한 60세 이상의 환자에서 발병률은 좀더 높다. 스페인 인구중 대략 2백만명이 요실금을 앓고 있다.
요실금은 증상, 징후 또는 병리학적 이상으로 간주될 수 있다. 다음은 요실금 기능 장애의 한가지 분류 방법이다.
절박성 요실금: 이는 소변의 무의식적 배설이 강한 배뇨 욕구를 동반하는 경우이다. 이는 운동성 절박성 요실금 또는 과민성 절박성 요실금으로 구분될 수 있다. 운동성 절박성 요실금은 배뇨근의 활동과다 및/또는 배뇨근의 감소된 확장성과 연관한다. 활동과다는 환자가 전혀 억제할 수 없는 자발적이거나 자극된 충만 단계동안 배뇨근의 무의식적 수축으로 특성화된다. 배뇨근의 활동과다는 기존 요류의 폐쇄, 염증, 방광에 염증이 발생하는 질환에 의해 발생하거나, 또는 미지의 원인(특발성)으로 발생할 수 있다.
과반사증: 이는 다발성 경화증이나 플라크 경화증, 수질 외상(medular traumatism)의 후유증 또는 파킨슨병과 같은 신경 질환과 연관된 제어하기 어려운 배뇨근의 수축이 나타나는 질환이다.
긴장성 요실금: 결함성 요도 폐쇄 기전으로 인하여, 방광 압력이 요도 압력을 초과할 때 발생하는 배뇨근 수축의 부재시에 나타나는 소변의 무의식적 배설이다. 도약(jumping), 기침, 계단 내려가기 등과 같은 신체 운동을 실시할 때 무의식적배설이 발생한다. 한가지 추가 요인은 폐경기 저에스트로겐혈증(hypoesterogenia)에 의한 요도의 구조적 변화이다.
혼합성 요실금: 이는 절박성 요실금과 긴장성 요실금이 동시에 나타나는 것을 의미한다.
요실금의 치료 선택은 요실금 유형에 좌우된다. 절박성 요실금에 가장 효과적인 일차 치료법은 일련의 위생 법규와 환자 교육을 병행하는 약리학적 치료이고, 부차 치료법은 최대 전기 자극 또는 외과적 치료와 같은 다른 치료이다. 일차적으로 선택되는 골반상(pelvic floor) 훈련 및 외과적 치료와 같은 전통적인 조치는 긴장성 요실금에 제한된다.
절박성 요실금과 과반사증의 약리학적 치료는 배뇨근 활성의 감소 및 방광 능력의 증가를 목적한다. 긴장성 요실금의 경우에, 치료는 소변 배설에 대한 저항성 증가를 목적한다.
요실금 치료에 사용되는 약물에는 상이한 기전을 가진 광범위한 서로 다른 약리학적 치료 약물군이 포함되지만[Hattori T., Drug treatment of urinary incontinence. Drugs of Today, 1998, 34(2): 125-138], 이들 약물군의 임상적 효능이 아직 완전히 확인되지는 않았다.
항콜린 작용을 하는 첫 번째 약물군에서, 프로판텔린은 순수한 항콜린 작용제로 간주될 수 있다. 선택적 항콜린 작용을 하지만 여러 아형의 무스카린 수용체에 대해서는 선택적이지 않은 신규한 약물인 톨테로딘(tolterodine)은 방광, 타액선, 인체 내부에 중심하는 선택성을 갖는 것으로 보인다. 항콜린 작용을 하는 약물중한가지인 옥시부틴은 혼성 작용을 하는 약물로서, 중간 항콜린 작용제이며 강한 직접 근육 이완제이다. 옥시부틴은 일부 환자에서 치료 포기를 초래할 수 있는 입마름, 변비, 졸음과 같은 심각하지는 않지만 짜증나는 부작용을 유발하는 내약성 프로필에도 불구하고, 이런 질환에 가장 먼저 선택되는 약물이다.
여러 삼환계 항우울제가 방광 활동과다 환자에서 유익한 효과를 보인다. 임상에 사용되는 약물인 이미프라민은 어린이에서 야간 유뇨증 및 노인에서 방광 활동과다의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 상기 약물군에서 보고되는 서로 다른 부작용, 때때로 매우 강력한 부작용(예, 심혈관 현상)으로 인하여, 특정한 개체군, 특히 노인에서는 이런 방광 질환 치료의 위험-편익이 조사되어야 한다.
프라조신, 테라조신 또는 독사조신과 같은 α-1-아드레날린 길항제는 양성 전립선 비대증 환자에서 방광 활동과다 및 방광 기능장애와 관련된 증상을 호전시킬 수 있지만, 활동과다 방광에서 이런 효과에 대한 증거가 현재 검토중에 있으며 절박성 요실금에서 이의 효용을 뒷받침하는 데이터는 없다.
다른 치료요법적으로 흥미로운 약물군은 효능에 관한 정보가 거의 없는 ® -아드레날린제이다. ® -아드레날린 자극은 정상 조건에서 사람 방광을 이완시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 정상 조건 또는 불안정한 조건하의 방광에서 배뇨근은 ® -항진제 약물에 대하여 유사한 정도의 이완 반응을 보인다. 테르부탈린 또는 알부테롤과 같은 ®2-아드레날린 수용체 항진제는 방광 능력을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 방광 활동과다의 치료에서 이런 약물의 효능은극히 일부의 통제 연구 및 소수의 환자 시료에서만 확인되었다.
EP 289380과 WO 99/52525에서는 진통 활성을 갖는 화학식 I의 카비놀 유도체 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염을 기술하였다:
화학식 I
여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고, R1은 수소 원자 또는 C1내지 C4의 저급 알킬기이며, R2는 디알킬아미노알킬 또는 아자헤테로사이클릴알킬이고, Het는 치환되거나 치환되지 않은 아졸이다.
WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684, WO 99/52525에서는 화학식 I의 거울상이성질에서 순수한 화합물의 제조를 위한 여러 공정을 기술하였다.
본원 발명에서는 화학식 I 화합물 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염이 요실금을 치료하거나 완화하는 사람 및/또는 가축 요법 약물로서 매우 효과적이라는 것을 확인하였다.
본원 발명은 요실금의 치료를 위한 사람 및/또는 가축 치료 약물로서 화학식 I의 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸릴카르비놀 유도체 및 이들의 생리학적으로 수용가능한 염의 용도에 관한다.
본원 발명은 사람을 비롯한 포유동물, 특히 절박성 요실금이나 과반사성 요실금 환자에서 요실금의 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식 I의 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸릴카르비놀 유도체 또는 생리학적으로 수용가능한 이의 염의 용도에 관한다:
화학식 I
여기서, Ar은 치환되지 않거나 혹은 1-3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 페닐 라디칼 또는 티에닐 라디칼이고, 상기 치환체는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;
R1은 수소 원자 또는 C1내지 C4저급 알킬기이고;
R2는 디알킬 (C1-C4) 아미노알킬 (C2-C3) 라디칼, 또는 아자헤테로사이클릴알킬 (C2-C3) 라디칼이고;
Het는 아졸, 다시 말하면 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하고 치환되지 않거나 혹은 불소, 염소, 브롬, 메틸에서 선택되는 1-2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 5각형의 질소화된 방향족 헤테로환이다.
"C1내지 C4저급 알킬기"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소로부터 유래된 직쇄나 분지쇄 라디칼을 나타내는데, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸이다.
"디알킬 (C1-C4) 아미노알킬 (C2-C3), 또는 아자헤테로사이클릴알킬 (C2-C3)"은 디알킬 (C1-C4)아민 또는 환형 아민에 결합된 2-3개 탄소 원자의 알킬 라디칼을나타내는데, 예를 들면 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피롤리디닐알킬 등이다.
본원 발명에 포함되는 구체적인 실례는 다음과 같다:
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸.
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸
(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸
(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸.
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸.
(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸.
(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
화학식 I 화합물은 EP 289380 또는 WO 99/52525에서 밝힌 과정에 따라 합성할 수 있다. 화학식 I 화합물은 입체 중심을 보유하는데, 본원 발명에는 순수한거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물이 모두 사용된다. 거울상이성질체는 WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 또는 WO 99/52525에서 밝힌 과정으로 만들 수 있다.
본원 발명에서 화학식 I 화합물의 활성은 방광의 활동과다 과정에서 입증되었고, 따라서 이들은 과반사성 방광 활동과 절박성 요실금에 기인한 요실금에 효과적이다.
다음의 실시예에서는 본원 발명의 요부를 구성하는 (±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트(실시예 1)의 특성중 일부를 설명한다:
일부 약리학적 시험을 기술하는 다음의 실시예는 본원 발명을 설명하기 위한 것으로, 이를 제한하지 않는다.
실시예 1의 활성은 쥐에서 방광의 사이클로포스파미드-유도된 염증에서 조사하였다. 사이클로포스파미드는 암을 비롯한 여러 질환에 효과적인 치료 약물이다. 이런 약물의 한가지 부작용은 방광의 급성 염증이다. 이의 활성은 간에서 활성 대사물질로의 전환에 기초한다.
사이클로포스파미드 치료는 다른 사이클로포스파미드 대사물질, 아크롤레인에 주로 기인하는 방광염을 비롯한 여러 복합적인 부작용을 유발할 수 있다.
사이클로포스파미드-유도된 방광염은 정확한 염증 반응 기전이 거의 밝혀지지 않았지만, 아크롤레인과 요로상피의 직접적인 접촉에 기인하는 것으로 알려져 있다. 염증 반응의 증상중 하나는 방광에서 혈장의 일출(extravasation)이다. 이런 이유로, 쥐의 방광에서 사이클로포스파미드에 의해 유도된 방광염에 대한 실시예 1의 길항활성을 조사하고, 방광에서 혈장 단백질의 일출에 대한 이의 효과를 측정하였다.
혈장 단백질의 일출은 A. Saria와 J.M. Lundberg(J. Neurosci. Methods 8:41-49, 1983)가 밝힌 Evans Blue 염료를 이용한 투과성 기술로 측정하였다. 먼저, 쥐는 실시예 1(80 ㎎/㎏, ip) 또는 부형약을 투여하였다. 5분후, 사이클로포스파미드(150 ㎎/㎏, ip)를 투여하였다. 3 1/2 시간후, 쥐는 우레탄(1.2 gr/㎏, ip)으로 마취시키고 경정맥에 캐뉼러를 삽입하며 H2O에 용해된 Evans Blue 염료(50 ㎎/2.5 ㎖)를 50 ㎎/㎏ 용량으로 투여(iv)하였다. 염료를 주사하고 15분후, 쥐는 37℃에서 50 ㎖ 염수(0.9%)를 주입하고 심장 천자(cardiac puncture)로 방혈하였다. 이후, 방광은 떼어내고 칭량하며, 방광에서 Evans Blue 염료의 함량은 60℃에서 24시간동안 공지된 용적의 포름아마이드에서 추출후 분광광도법(620 mm)으로 측정하였다. 혈장 단백질의 일출은 조직 g당 Evans Blue 염료의 함량(㎍)으로 표시하였다.
이의 결과는 실시예 1이 혈장 단백질의 일출을 75%이상 저해한다는 것을 보여준다. 따라서, 방광의 염증 조건, 예를 들면 사이클로포스파미드 유도된 방광염과 유사한 모든 과정에서 실시예 1의 보호 효과는 분명하다.
이들의 우수한 약동학적 특성을 고려하면, 본원 발명에 따른 아릴(또는 헤테로아릴)아졸릴카르비놀 유도체는 요실금을 치료하고 완화하는 사람과 동물 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
사람 치료에서, 본원 발명에 따른 화합물의 투여량은 치료되는 감염의 심각도에 좌우된다. 정상적으로, 이는 50 내지 400 ㎎/day이다. 본원 발명의 화합물은 예로써 캡슐 또는 정제 형태로 투여된다.
다음은 본원 발명의 일부를 구성하는 화합물의 특정한 제약학적 제형이다.
주사 제형의 실례(im/iv):
(± )-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]
벤질}-1-메틸-1H-피라졸 50 mg
0.1N 수산화나트륨 c.s. pH 6
주사용수(Water for injection) c.s.p1 ㎖
정제 제형의 실례:
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]
벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트400 mg
소디움 크로스카라멜로스(Ac-Di-Sol)32 mg
콜로이드성 이산화규산염(Aerosil 200)8 mg
스테아르산마그네슘, NF 16 mg
포비돈 K-30 40 mg
마이크로결정성 셀룰로오스(Avicel PH-102)146 mg
모노하이드레이트 락토오스(Farmatose 200M)158 mg
총합800 mg
캡슐 제형의 실례:
(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]
벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트200.0 mg
콜로이드성 이산화규산염0.8 mg
스테아르산마그네슘 2.4 mg
락토오스 276.8 mg
총합480 mg
Claims (5)
- 사람을 비롯한 포유동물에서 요실금의 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식 I의 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸릴카르비놀 유도체 또는 생리학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:화학식 I여기서, Ar은 치환되지 않거나 혹은 1-3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 페닐 라디칼 또는 티에닐 라디칼이고, 상기 치환체는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;R1은 수소 원자 또는 C1내지 C4저급 알킬기이고;R2는 디알킬 (C1-C4) 아미노알킬 (C2-C3) 라디칼, 또는 아자헤테로사이클릴알킬 (C2-C3) 라디칼이고;Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하고 치환되지 않거나 혹은 불소, 염소, 브롬, 메틸에서 선택되는 1-2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 5각형의 방향족 질소화된 헤테로환이다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 용도.
- 제 1 항에 있어서, R2는 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피롤리디닐에틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 용도:(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸;(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트;(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸;(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸;(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트;(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트;(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(±)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트;(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(+)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트;(-)-5-{α-[2-(디메틸아민)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
- 제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물 또는 생리학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적으로 수용가능한 부형제를 적어도 함유하고 사람을 비롯한 포유동물의 요실금을 치료하는데 사용되는 제약학적 조성물.
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