DE60211913T2 - Aryl- (oder heteroaryl-) azolylcarbynolderivatve zur behandlung von harninkontinenz - Google Patents

Aryl- (oder heteroaryl-) azolylcarbynolderivatve zur behandlung von harninkontinenz Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Derivaten von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen der allgemeinen Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze als Medizinprodukte für menschliche und/oder tierische Therapeutika für die Behandlung der Harninkontinenz.
  • Figure 00010001
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Urinieren ist eine Funktion des unteren Harnleitertrakts, das definiert ist als Ausgabe von Urin durch die Urethra. Das Urinieren wird bei einem Erwachsenen als normal angesehen, wenn es willentlich, kontinuierlich, vollständig, zufriedenstellend, unterbrechbar, in Zeitabständen (in sozial annehmbaren Intervallen), ohne Auslösung eines Abdominaldrucks, ohne Nötigkeit und nur gelegentlich in der Nacht auftritt.
  • Eine Harninkontinenz, eine urinäre Störung, ist als unfreiwillige Ausgabe von Urin definiert, die objektiv demonstriert werden kann. Diese funktionelle Störung der Blase ist ein Gesundheitsproblem von steigender sozialer und hygienischer Relevanz für die Population, die daran leidet. Gemäß unseren Daten tritt eine Harninkontinenz bei ungefähr 1,5 bis 5 % der Männer und 10 bis 30 % der Frauen in einer Population zwischen einem Alter von 15 und 64 Jahren auf. Wenn wir jedoch den nicht-hospitalisierten Populationssektor über 60 Jahren selektieren, liegt die Prävalenz bei 15 % bis 35 % dieser Population. Wenn andererseits hospitalisierte Patienten über 60 untersucht werden, ist die Inzidenz höher. Eine Harninkontinenz betrifft ungefähr 2 Million Personen der spanischen Population.
  • Die Harninkontinenz kann als Symptom, Zeichen oder pathologischer Zustand angesehen werden. Im folgenden wird eine der möglichen Klassifikationen dieser funktionellen Störung dargestellt.
  • Zwanghaftes Wasserlassen oder Zwangsinkontinenz.
  • Dies liegt dann vor, wenn die unfreiwillige Abgabe von Urin von einem intensiven Wunsch zu urinieren (Zwang) begleitet wird. Dies kann in eine motorische Zwangsinkontinenz oder sensitive Zwangsinkontinenz unterteilt werden. Die motorische Zwangsinkontinenz ist mit einer Hyperaktivität des Detrusormuskels und/oder einer reduzierten Dehnbarkeit des Detrusors assoziiert. Die Hyperaktivität ist durch unwillkürliche Kontraktionen des Detrusors während der Befüllstufe gekennzeichnet, entweder spontan oder provoziert, die der Patient nicht vollständig unterdrücken kann. Die Hyperaktivität des Detrusormuskels kann auftreten, wenn es ein Hindernis im austretenden Harnfluss gibt, eine Entzündung und Zustände, bei denen die Blase irritiert ist oder kann von unbekannter Ätiologie (idiopathisch) sein.
  • Hyperreflexie wird als Zustand beschrieben, der unkontrollierte Kontraktionen des Detrusormuskels präsentiert, assoziiert mit neurologischen Störungen, wie z.B. einer Multiplen Sklerose oder eine Enzephalomyelitis dessiminata, Folgen von medulären Traumata oder einer Parkinson Erkrankung.
  • Harnstressinkontinenz aufgrund eines defekten Urethra-Schließmechanismus, wobei es eine unwillkürliche Abgabe von Urin in Abwesenheit von Detrusorkontraktionen gibt, die auftritt, wenn der intravesikale Druck den Druck in den Urethra überschreitet. Die unwillkürliche Abgabe tritt auf, wenn physikalische Übungen durchgeführt werden wie z.B. Springen, Husten, Stufen hinabgehen usw. Ein zusätzlicher Faktor kann auf Strukturveränderungen in den Urethra zurückzuführen sein, die aufgrund einer Menopausenhypoöstrogenie auftreten.
  • Mischinkontinenz. Diese Bezeichnung betrifft die Existenz von sowohl Zwangsinkontinenz als auch Stressinkontinenz.
  • Die therapeutischen Optionen für die Harninkontinenz hängen von der Art der Inkontinenz ab. Bei der Zwangsinkontinenz ist der erste und besonders effektive therapeutische Ansatz eine pharmakologische Behandlung, begleitet von einer Reihe von hygienischen Regulierungen und einer Erziehung des Patienten, wobei sekundäre Ansätze andere Therapien beinhalten, wie z.B. eine maximale elektrische Stimulierung oder eine chirurgische Behandlung. Konservative Maßnahmen, wie z.B. Beckenbodenübungen und eine chirurgische Behandlung als erste Option werden für die Stressinkontinenz reserviert.
  • Eine pharmakologische Behandlung der Harnzwangsinkontinenz und der Hyperreflexie zielt auf eine Reduktion der Aktivität des Detrusormuskels und eine Erhöhung der Blasenkapazität ab. In Fällen von Stressinkontinenz zielt die Behandlung auf eine Erhöhung des Widerstands gegen die Harnabgabe ab.
  • Die Arzneimittel, die verwendet werden, um die Harninkontinenz zu behandeln, beinhalten einen breiten therapeutischen Bereich von Arzneimitteln von unterschiedlichen pharmakologischen Gruppen mit unterschiedlichen Aktionsmechanismen [Hattori T., Drug treatment of urinary incontinence. Drugs of Today, 1998, 34 (2): 125-138), obwohl es einige Verwirrung gibt und die klinische Effizienz von diesen nicht vollständig demonstriert wurde.
  • In einer ersten Gruppe von Arzneimitteln haben diese eine anticholinerge Wirkung, und Propanthelin kann als reines anticholinerges Mittel angesehen werden. Es gibt auch ein neues Arzneimittel, Tolterodin, das eine selektive anticholinerge Wirkung aufweist, jedoch nicht für die unterschiedlichen Subtypen der Muscarinrezeptoren selektiv ist, obwohl es erscheint, dass es eine Selektivität der Wirkung aufweist, die um die Harnblase (Detrusor), die Speicheldrüsen und den menschlichen Verdauungstrakt zentriert ist. Eines der Arzneimittel mit einer anticholinergen Wirkung, Oxybutin, ist ein Arzneimittel mit einer gemischten Wirkung, ein moderates anticholinerges Mittel und ein starkes direktes muskuläres Relaxans. Oxybutin ist nun das erste Arzneimittel der Wahl für diese Störung, trotz eines Tolerabilitätsprofils mit nicht ernsthaften aber störenden nachteiligen Wirkungen, wie einem trockenen Mund, einer Verstopfung und Schläfrigkeit, die in einigen Fällen dazu führen kann, dass die Patienten die Behandlung nicht fortsetzen.
  • Etliche tricyclische Antidepressiva haben günstige Wirkungen bei Patienten mit einer Detrusorhyperaktivität. Imipramin, ein Arzneimittel, das in der klinischen Praxis verwendet wird, zeigt nachweislich eine effektive Behandlung für eine nächtliche Enuresis bei Kindern und einer Vesikel-Hyperaktivität, z.B. bei älteren Personen. Aufgrund der unterschiedlichen nachteiligen Ereignisse, die für diese Gruppe von Arzneimitteln berichtet werden, manchmal von starker Intensität (z.B. kardiovaskuläre Ereignisse), müssen die Risiken-Nutzen dieser Behandlung für Harn betreffende Störungen bei bestimmten Populationen, insbesondere den älteren, untersucht werden.
  • Die α-adrenergen Antagonisten, wie Prazosin, Terazosin oder Doxazosin können eine Detrusor-Hyperaktivität verbessern und auch Symptome, die mit einer Detrusor-Dysfunktion in Beziehung stehen, bei Patienten mit einer gutartigen Prostatahyperplasie, obwohl die Beweise für diese Wirkungen bei einer hyperaktiven Blase gegenwärtig unter Diskussion stehen und es gibt keine Daten, um die Verwendung bei einer Zwangsinkontinenz zu stützen.
  • Eine andere therapeutisch interessante Gruppe korrespondiert zu den β-adrenergen Stoffen, obwohl es immer noch wenig Informationen gibt, die im Hinblick auf ihre Wirksamkeit zur Verfügung stehen. Es ist bekannt, dass eine β-adrenerge Stimulierung die menschliche Blase unter normalen Zuständen entspannen kann. Der Detrusormuskel zeigt sowohl unter normalen Bedingungen als auch im Fall einer instabilen Blase einen ähnlichen Reaktionsgrad, der Entspannung auf ein β-agonistisches Arzneimittel. Für die β-2-adrenergen Rezeptoragonisten, wie z.B. Terbutalin oder Albuterol, wurde gezeigt, dass sie die Blasenkapazität erhöhen können. Demgegenüber wurde die Effizienz dieses Arzneimittels für die Behandlung einer Detrusor-Hyperaktivität in sehr wenigen kontrollierten klinischen Studien und nur bei einer geringen Menge von Patienten gezeigt.
  • In unseren Patenten EP 289380 und WO 99/52525 haben wir Derivate von Carbinolen der allgemeinen Formel (I) mit analgetischer Aktivität beschrieben
    Figure 00040001
  • In diesen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet Ar einen Benzolring oder einen Thiophenring mit oder ohne Substitutionen, R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von C1 bis C4; R2 bedeutet ein Dialkylaminoalkyl oder Azaheterocyclylalkyl und Het bedeutet ein Azol mit oder ohne Substitutionen und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
  • In unseren Patenten WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 und WO 99/52525 haben wir auch etliche Verfahren beschrieben, um enantiomer reine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
  • Wir haben nun auch entdeckt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch akzeptablen Salze insbesondere für die Erzeugung von Arzneimitteln in menschlichen oder veterinärmedizinischen Therapeutika zur Heilung oder der Erleichterung der Harninkontinenz besonders geeignet sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Derivaten von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinolen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    worin
    Ar einen Phenylrest oder einen Thienylrest bedeutet, ohne Substitutionen oder optional mit 1, 2 oder 3 gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, umfassend Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy;
    R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von C1 bis C4;
    R2 repräsentiert einen Dialkyl(C1-C4)aminoalkyl(C2-C3)- oder Azaheterocyclylalkyl(C2-C3)-Rest; und
    Het repräsentiert ein Azol, d.h. einen fünfgliedrigen mit Stickstoff versehenen aromatischen Heterozyklus, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, ohne Substitutionen oder optional durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten substituiert, gewählt aus einer Gruppe, umfassend Fluor, Chlor, Brom und Methyl;
    oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugern, einschließlich dem Menschen, insbesondere bei Patienten, die eine Zwangs- oder hyperreflexive Inkontinenz präsentieren.
  • Die Bezeichnung "Niederalkylgruppe von C1 bis C4" bedeutet einen linearen oder verzweigten Kettenrest, abgeleitet von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Die Bezeichnung "Dialkyl(C1-C4)aminoalkyl(C2-C3) oder Azaheterocyclylalkyl(C2-C3)" bedeutet einen Alkylrest mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen, gebunden an ein Dialkyl(C1-C4)amin oder an ein cyclisches Amin, wie beispielsweise Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidinylethyl, Morpholinylpropyl, Pyrrolidinylalkyl, etc.
  • Illustrative Beispiele für Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung beinhaltet sind beinhalten:
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat;
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat;
    (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat;
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol;
    (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat und
    (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß den in den Patenten EP 289380 oder WO 99/52525 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein stereogenes Zentrum und die Erfindung betrifft sowohl die Verwendung eines reinen Enantiomers als auch die Verwendung einer Mischung von Enantiomeren. Die Enantiomere können gemäß irgendeinem der Verfahren hergestellt werden, die in unseren Patenten WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 oder WO 99/52525 beschrieben wurden.
  • In der vorliegenden Erfindung wurde die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei Prozessen einer Hyperaktivität einer Harnblase demonstriert und sie sind daher nützlich bei einer Harninkontinenz aufgrund einer hyperreflexiven Detrusoraktivität und einer Zwangsinkontinenz.
  • Als nächstes werden einige der Eigenschaften angegeben, die das Ziel der Erfindung bilden für (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol-citrat (Beispiel 1) der Formel
    Figure 00060001
  • Die Beispiele in dem folgenden Abschnitt, die pharmakologische Versuche beschreiben, sind nur illustrativ und die Erfindung sollte nicht in irgendeiner Weise auf diese Anwendungen begrenzt angesehen werden.
  • Die Aktivität des Beispiels 1 wurde gegen eine Cyclophosphamid-induzierte Entzündung der Harnblase bei Ratten untersucht. Cyclophosphamid ist eine effektive Form der Behandlung für etliche Erkrankungen, einschließlich Krebs. Eine mögliche Nebenwirkung dieses Produkts ist eine akute Entzündung der Blase. Seine Aktivität basiert auf einer Umwandlung des aktiven Metaboliten in der Leber.
  • Eine Behandlung mit Cyclosphosphamid kann zu etlichen Komplikationen nachteiliger Wirkungen einschließlich einer Harnblasencystitis führen, die im wesentlichen auf ein anderes Cyclophosphamid-Stoffwechselprodukt, Acrolein, zurückzuführen ist.
  • Es ist bekannt, dass die Cyclophosphamid-induzierte Cystitis auf einen direkten Kontakt von Acrolein mit dem Urothel zurückzuführen ist, obwohl der präzise Mechanismus dieser entzündlichen Reaktion im wesentlichen unbekannt ist. Eine der Manifestationen der entzündlichen Reaktion ist eine Extravasation von Plasma in die Harnblase. Aus diesem Grund wurde die Aktivität von Beispiel 1 gegen eine von Cyclophosphamid in der Harnblase von Ratten induzierte Cystitis untersucht und ihre Wirkung auf die Extravasation von Plasmaproteinen in die Harnblase bestimmt.
  • Die Extravasation von plasmatischen Proteinen wurde durch das Permeabilitätsverfahren unter Verwendung von Evan's Blau-Farbstoff gemessen, beschrieben von A. Saria und J.M. Lundberg (J. Neurosci. Methods 8: 41-49, 1983). Zunächst wurde den Ratten Beispiel 1 (80 mg/kg, ip) oder Vehikel verabreicht. Fünf Minuten später wurde ihnen Cyclophosphamid (150 mg/kg, ip) verabreicht. Dreieinhalb Stunden später wurden die Ratten mit Urethan (1,2 g/kg, ip) anästhesiert, die Jugularvene wurde mit einer Kanüle versehen und ein in H2O gelöster Evan's Blau-Farbstoff (50 mg/2,5 ml) wurde mit einer Dosis von 50 mg/kg, iv verabreicht. Fünfzehn Minuten nach einer Injektion des Farbstoffs wurden die Ratten durch Infusion von 50 ml Salzlösung (0,9 %) bei 37°C durch Herzpunktur ausgeblutet. Dann wurde die Harnblase entfernt, gewogen und der Gehalt an Evan's Blau-Farbstoff wurde durch Spektrofotometrie (bei 620 nm) nach Extraktion in einem bekannten Volumen Formamid bei 60°C für 24 Stunden bestimmt. Die Extravasation des Plasmaproteins wurde als Gehalt an Evan's Blau-Farbstoff in Mikrogramm pro Gramm Gewebe ausgedrückt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Beispiel 1 signifikant mit mehr als 75 % die Extravasation von Plasmaprotein inhibiert. Daher ist die schützende Wirkung von Beispiel 1 bei entzündlichen Zuständen der Harnblase evident, als ein Beispiel für alle Prozesse, die ähnlich sind wie eine Cyclophosphamid-induzierte Cystitis.
  • Figure 00080001
  • Wenn man die guten pharmakodynamischen Eigenschaften mit in die Betrachtung einbezieht, können Derivate von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinol gemäß der Erfindung in zufriedenstellender Weise als menschliche und tierische Therapeutika zur Heilung oder Erleichterung einer Harninkontinenz verwendet werden.
  • Bei menschlichen Therapeutika hängt die verabreichte Dosis der Verbindungen der Erfindung von der Schwere der zu behandelnden Infektion ab. Diese liegt normalerweise zwischen 50 und 400 mg/Tag. Die Verbindungen der Erfindung werden beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht.
  • Im folgenden Abschnitt werden als Beispiel spezifische pharmazeutische Formulierungen der Verbindungen der Erfindung angegeben.
  • Beispiel für eine injizierbare Formel (im/iv):
    Figure 00080002
  • Beispiel für eine Formel für eine Tablette
    Figure 00090001
  • Beispiel für eine Formel für eine Kapsel
    Figure 00090002

Claims (4)

  1. Verwendung eines Derivats von Aryl(oder Heteroaryl)azolylcarbinol der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00100001
    worin Ar einen Phenylrest oder einen Thienylrest bedeutet, ohne Substitutionen oder optional mit 1, 2 oder 3 gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, gewählt aus der Gruppe, umfassend Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy; R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von C1 bis C4; R2 repräsentiert einen Dialkyl(C1-C4)aminoalkyl(C2-C3)- oder Azaheterocyclylalkyl(C2-C3)-Rest; und Het repräsentiert einen fünfgliedrigen mit Stickstoff versehenen aromatischen Heterozyklus, der ein bis drei Stickstoffatome enthält, ohne Substitutionen oder optional durch 1 oder 2 gleiche oder unterschiedliche Substituenten substituiert, gewählt aus einer Gruppe, umfassend Fluor, Chlor, Brom und Methyl; oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 gewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 gewählt ist aus einer Gruppe, umfassend Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidinylethyl, Morpholinylpropyl und Pyrrolidinylethyl für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gewählt aus einer Gruppe, umfassend: (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (±)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol; (+)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; und (-)-5-{α-[2-(Dimethylamin)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat; bei der Herstellung eines Heilmittels zur Behandlung einer Harninkontinenz bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
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