JP2004521150A - 尿失禁治療用アリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は一般式（Ｉ）で示されるアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルボニル誘導体（式中、Ａｒは任意に置換基を有するフェニル基またはチエニル基を表し；Ｒ^１１９１は水素原子または低級アルキル基を表し；Ｒ^２１９１はジアルキルアミノアルキルまたはアザヘテロシクロアルキル基を表し；また、Ｈｅｔは非置換アゾールまたは１個もしくは２個の置換基が任意に置換していてもよいアゾールを表す）に関する。本発明はまた当該誘導体の生理的に許容し得る塩に関する。本発明誘導体はヒトなどの哺乳動物の尿失禁治療のためのヒトおよび／または家畜類における薬物として使用し得る。+

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトおよび／または動物の治療剤であって、尿失禁治療用の医薬産物としての一般式（Ｉ）で示されるアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体およびその生理的に許容し得る塩の使用に関する。
【化１】

【背景技術】
【０００２】
排尿は下位尿路の機能であり、尿管を通しての尿の放出と定義される。成人での排尿は自発的、連続的、完全かつ、充足感があり、中断可能であり、適当な時間間隔（社会的に許容しうる間隔）があり、異常圧を起こさず、緊急性がなく、かつ夜間低頻度である場合に正常であると考えられる。
【０００３】
尿失禁は排尿異常であり、不随意の尿放出と定義され、客観的に証明し得るものである。この膀胱の機能障害はその障害をもつ集団にとって、社会生活・衛生学と関連して増大しつつある健康問題である。われわれのデータによると、尿失禁は１５才から６４才の集団の、男性の約１．５〜５％に、また女性の１０〜３０％に起こる。しかし、もし我々が６０才以上の、病院に掛かっていない集団区分を選択するなら、その範囲はその集団の１５％ないし３５％に及ぶ。他方、６０才以上の入院患者について検討した場合には、その発生率はさらに高くなる。尿失禁はスペイン人口の凡そ二百万人に影響を与えている。
【０００４】
尿失禁は症候、兆候または病理学的病態と考えられる。以下はこの機能障害の可能な分類の一つである。
【０００５】
脅迫排尿または切迫失禁
不随意の尿放出が排尿願望の高まり（緊急性）を伴う場合である。これは運動性逼迫性失禁または感受性逼迫性失禁に分けることができる。運動性逼迫性失禁は圧迫筋の機能高進および／または圧迫筋の進展性減少と関連している。機能高進は充満状態に際しての圧迫筋の不随意な収縮を特徴とし、自発的であるにせよ刺激によるにせよ、患者はまったく抑制することができない。圧迫筋の機能高進は射出尿流の障害、膀胱を刺激する炎症および病態のある場合に起こるか、または未知の病因によるものである（特発性）。
【０００６】
反射異常高進
神経性障害、例えば、多発性硬化症またはプラーク硬化症、続発性髄外傷性全身障害またはパーキンソン病などと関連する圧迫筋の非制御収縮を示す病態として説明される。
【０００７】
排尿逼迫失禁
尿路閉鎖機構に欠陥があるため、膀胱内圧が尿路圧を超えた場合に起こる圧迫筋不在下の不随意尿放出のある場合である。不随意な放出は、何らかの物理的行動、例えば、ジャンプ、咳払い、階段の降下などの行動の場合に起こる。もう一つの因子は閉経後の低エストロゲン症による尿路の構造的変化である。
【０００８】
混合型失禁
この用語は緊急性失禁および腹圧性尿失禁両方の存在をいう。
【０００９】
尿失禁に対する治療の選択肢は失禁のタイプに依存する。緊急性失禁では、第一の最も有効な治療法は薬物治療であり、これには一連の衛生上の規制と患者の教育が伴う。第二の方法は最大電気刺激または外科的治療など他の療法である。保守的な手段、例えば、骨盤底運動法および外科的処置などは、逼迫性失禁に第一選択肢として残されている。
【００１０】
緊急性尿失禁および反射異常高進の薬物治療は、圧迫筋の活力を低下させ、膀胱の許容量を増大させることを目的とする。逼迫性失禁の場合、その治療は尿放出に対する抵抗性を増大させることを目的とする。
【００１１】
尿失禁を治療するために使用される薬物は、異なる作用メカニズムをもつ異なる薬理学グループからの広範な治療薬を包含する（Ｈａｔｔｏｒｉ Ｔ．，Ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（尿失禁の薬物治療）、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，１９９８，３４（２）；１２５−１３８）が、そこには多くの混乱があり、これらの臨床上の有効性も完全には証明されていない。
【００１２】
抗コリン作動作用を有する薬物の第一グループのプロパンテリン（ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ）は、純然たる抗コリン作動薬と考えることができる。新薬としてはトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）もあり、このものは選択的抗コリン作動作用を有するが、ムスカリンレセプターの異なるサブタイプには選択的でない。しかし、膀胱（圧迫筋）、唾液腺およびヒトの腸に集中する作用の選択性は有すると思われる。抗コリン作動作用を有する薬物の一つであるオキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）は、中程度の抗コリン作動薬であり、かつ強力な直接筋弛緩薬であるという混合作用をもつ薬物である。オキシブチンは現在この障害の第一選択薬であるが、その寛容性プロフィルは非劇症ではあるが厄介な副作用、例えば、口内乾燥、便秘および嗜眠を有し、ある場合には患者が治療を放棄することもあり得る。
【００１３】
数種の三環性抗うつ剤が圧迫筋機能高進の患者に有益な作用を示す。イミプラミンは臨床上実際に使用される薬物であるが、小児の夜尿症に有効な治療であり、また例えば、高齢者では膀胱の機能高進の治療に有効であることが示されている。この薬物群について報告されている、ときには強度の異なる副作用（例えば、冠血管系事象）のために、排尿障害に対するこの治療の危険性−便益性を特定の集団、特に高齢者において検討しなければならない。
【００１４】
プラゾシン、テラゾシン、またはドキサゾシンなどの＜−アドレナリン作動性アンタゴニストは、良性前立腺過形成患者の圧迫筋機能不全と関連性のある圧迫性機能高進および症候を改善し得るが、機能高進膀胱におけるこの作用についての証明は現在検討中であり、緊急性失禁での使用を支持するデータはない。
【００１５】
もう一つの治療的に興味のあるグループは（Ｒ）−アドレナリン作動薬に対応するが、これの有効性については入手し得る情報がまだ少ない。（Ｒ）−アドレナリン作動刺激は正常な状態でヒトの膀胱を弛緩させ得ることが分かっている。圧迫筋は正常な状態または不安定な膀胱の場合のいずれにおいても、（Ｒ）−アゴニスト薬物と同程度の応答、弛緩を示す。（Ｒ）_２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、例えば、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）またはアルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）などは膀胱の許容量を増加させることが可能であると示されている。対照的に、圧迫筋機能高進の治療におけるこの薬物の有効性は非常に数の少ない管理下の臨床研究において、また僅かな患者サンプルにおいて示されているにすぎない。
【００１６】
我々の欧州特許第２８９３８０号公報および国際公開ＷＯ９９／５２５２５号パンフレットにおいて、我々は鎮痛活性を有する一般式（Ｉ）で示されるカルビノール誘導体について記載した。
【化２】

【００１７】
一般式（Ｉ）で示されるこれらの化合物において、Ａｒはベンゼン環またはチオフェン環を表し、これらは置換基を有しないかまたは置換基を有する；Ｒ_１は水素原子またはＣ_１ないしＣ_４の低級アルキル基を表す；Ｒ_２はジアルキルアミノアルキルまたはアザへテロ環状アルキル基を表す；また、Ｈｅｔは置換基を有するか、または有しないアゾール、およびその生理的に許容し得る塩を表す。
【００１８】
我々の国際公開ＷＯ９７／２０８１７、ＷＯ９９／０２５００、ＷＯ９９／０７６８４およびＷＯ９９／５２５２５号パンフレットにも我々はエナンチオマーとして純粋な一般式（Ｉ）で示される化合物を調製するための数種の手法を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
我々はまた一般式（Ｉ）で示される化合物およびその生理的に許容し得る塩が、尿失禁を治癒または軽減するための、ヒトまたは家畜用治療薬としての薬物生産に取分け有用であることを今回見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物、取分け緊急性または反射異常高進の尿失禁を示す患者の尿失禁治療用薬物の製造における一般式（Ｉ）：
【化３】

（ただし、式中、
Ａｒはフェニル基またはチエニル基を表し、これらは置換基を有しないか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる置換基を任意に有する；
Ｒ_１は水素原子またはＣ_１ないしＣ_４の低級アルキル基を表す；
Ｒ_２はジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルまたはアザへテロ環状（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル基を表す；また、
Ｈｅｔは５員の含窒素芳香族へテロ環を表し、該へテロ環は１ないし３個の窒素原子を含み、置換基を有しないか、またはフッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基を任意に有する）
で示されるアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体またはその生理的に許容し得る塩の一つの使用に関する。
【００２１】
“Ｃ_１ないしＣ_４の低級アルキル基”という術語は、炭素原子１〜４個の飽和の炭化水素から誘導される直鎖または分枝鎖の基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００２２】
“ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルまたはアザへテロ環状（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル”という術語は、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミンまたは環状アミンに結合した炭素原子２個または３個を有するアルキル基を表し、例えば、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピル、ピロリジニルアルキルなどである。
【００２３】
本発明に包含される具体的な化合物の例は以下のとおりである：
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩：
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；および
（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩。
【００２４】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、欧州特許ＥＰ２８９３８０または国際公開ＷＯ９９／５２５２５号パンフレットに記載の手法に従って合成することができる。一般式（Ｉ）で示される化合物は立体形成中心を有するが、本発明は純粋なエナンチオマーの使用およびエナンチオマー混合物使用の両方に関係する。該エナンチオマーは我々の国際公開ＷＯ９７／２０８１７、ＷＯ９９／０２５００、ＷＯ９９／０７６８４またはＷＯ９９／５２５２５号パンフレットに記載された手法のいずれかにより調製し得る。
【発明の効果】
【００２５】
本発明においては一般式（Ｉ）で示される化合物の活性が膀胱の機能高進過程で証明されており、従って、これら化合物は反射異常高進圧迫筋活性による尿失禁および緊急性失禁に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
次に、下記式で示される（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩（例１）について、本発明の目的を構成する幾つかの性質について示す。
【化４】

【００２７】
薬理試験について説明する以下のセクションの例は単に説明のためのものであって、如何なる方法によっても本発明をこれらの応用に限定するものと考えることはできない。
【００２８】
例１化合物の活性はラットにおいてシクロホスファミド誘発した膀胱の炎症に対し検討したものである。シクロホスファミドは癌などの数種の疾患を処置する有効な形状のものである。この産物の可能性のある一つの副作用は膀胱の急性炎症である。その活性は肝臓での活性代謝物の変換によるものである。
【００２９】
シクロホスファミドでの処置は膀胱炎を含む数種の有害作用の合併症を生じるが、これは主としてもう一つのシクロホスファミド代謝産物アクロレインによるものである。
【００３０】
シクロホスファミド誘発の膀胱炎は尿路上皮とアクロレインの直接の接触によるものであることが分かっているが、この炎症性反応の詳細なメカニズムは殆ど分かっていない。炎症性反応の兆候の一つは膀胱内血漿の血管外遊出である。この理由で、ラットの膀胱内にシクロホスファミドにより誘発した膀胱炎に対する例１化合物の活性を検討し、膀胱内の血漿タンパク質血管外遊出に対するその影響を決定した。
【００３１】
血漿タンパクの血管外遊出はエバンスブルー色素による透過性技法により測定した（記載例：Ａ．Ｓａｒｉａ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８：４１−４９，１９８３）。第一に、ラットに例１化合物（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）またはビークルを投与した。５分後、ラットにシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与した。３時間半後にラットをウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、頚静脈血管にカニューレを挿入し、Ｈ_２Ｏに溶解したエバンスブルー色素（５０ｍｇ／２．５ｍｌ）を５０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で投与した。色素注射１５分後に、ラットは心臓穿刺により５０ｍｌの生理的食塩溶液（０．９％）を３７℃で注入し瀉血した。次いで、膀胱を取り出し、秤量し、既知容量のホルムアミド中６０℃２４時間抽出し、エバンスブルー色素の含量を分光光度法により（６２０ｎｍで）測定した。血漿タンパクの血管外遊出は、組織１ｇ当たりのマイクログラムでエバンスブルー色素の含量として表した。
【００３２】
得られた結果は、例１化合物が血漿タンパクの血管外遊出を７５％以上有意に阻害することを示す。従って、膀胱の炎症病態における例１化合物の防御作用は、一例として、シクロホスファミド誘発膀胱炎同様のすべてのプロセスをとることが明らかである。
【表１】

【００３３】
その良好な薬力学的性質を考慮すると、本発明によるアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体は、ヒトおよび動物の治療法において、尿失禁を治癒または軽減するために十分に使用することができる。
【００３４】
ヒトの治療法において、本発明化合物の投与量は処置すべき感染の重症度に依存する。通常は、５０〜４００ｍｇ／日である。本発明化合物は、例えば、カプセル剤または錠剤の形状で投与する。
【実施例】
【００３５】
以下のセクションでは一例として本発明化合物の具体的な製剤例を例示する。
【００３６】
［注射用製剤例（筋肉内／静脈内）］
（±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩 ５０ｍｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム ｃ．ｓ．ｐＨ６
注射用水ｃ．ｓ．ｐ． １ｍｌ
【００３７】
［錠剤用製剤例］

【００３８】
［カプセル用製剤例］

Claims (5)

1. ヒトを含む哺乳動物の尿失禁治療用薬物の製造における一般式（Ｉ）：
   

   

   （ただし、式中、
   Ａｒはフェニル基またはチエニル基を表し、これらは置換基を有しないか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる置換基を任意に有する；
   Ｒ_１は水素原子またはＣ_１ないしＣ_４の低級アルキル基を表す；
   Ｒ_２はジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルまたはアザへテロ環状（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル基を表す；また、
   Ｈｅｔは５員の含窒素芳香族へテロ環を表し、該へテロ環は１ないし３個の窒素原子を含み、置換基を有しないか、またはフッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基を任意に有する）
   で示されるアリール（またはヘテロアリール）アゾリルカルビノール誘導体またはその生理学的に許容し得る塩の１種の例。
2. Ｒ_１が水素原子から、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択されるヒトを含む哺乳動物の尿失禁治療用薬物の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の請求項１記載の例。
3. Ｒ_２がジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルプロピルおよびピロリジニルエチルからなる群より選択されるヒトを含む哺乳動物の尿失禁治療用薬物の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の請求項１記載の例。
4. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
   （±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
   （＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩：
   （−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
   （±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （±）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；
   （＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
   （＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩；および
   （−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・クエン酸塩からなる群より選択されるヒトを含む哺乳動物の尿失禁治療用薬物の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の請求項１記載の使用。
5. ヒトを含む哺乳動物の尿失禁治療用医薬組成物であって、請求項１ないし４のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種またはその生理学的に許容し得る塩の１種、および医薬的に許容し得る添加剤を含有することを特徴とする組成物。