ES2263792T3 - Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents

Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

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ES2263792T3 ES02745440T ES02745440T ES2263792T3 ES 2263792 T3 ES2263792 T3 ES 2263792T3 ES 02745440 T ES02745440 T ES 02745440T ES 02745440 T ES02745440 T ES 02745440T ES 2263792 T3 ES2263792 T3 ES 2263792T3
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Blas Andaluz-Mataro
Jordi Frigola-Constansa
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Abstract

Empleo de un derivado de aril(o heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I) (I) en la cual Ar representa un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C1 a C4; R2 representa un radical dialquil(C1-C4)aminoalquilo (C2-C3), o azaheterociclilalquil (C2-C3); y Het representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo y metilo; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.

Description

Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles de fórmula general (I), y sus sales fisiológicamente aceptables, como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
1
Antecedentes de la invención
La micción es una función del tracto urinario inferior que se define como la expulsión de orina a través de la uretra. La micción se considera normal en una persona adulta cuando es voluntaria, continua, completa, satisfactoria, interrumpible, distanciada (a intervalos de tiempo socialmente aceptables), sin causar presión abdominal, sin urgencia, y sólo ocasional durante la noche.
La incontinencia urinaria, un trastorno de la micción, se define como la pérdida involuntaria de orina, la cual es demostrable objetivamente. Este trastorno funcional de la vejiga es un problema de salud de creciente relevancia social e higiénica para la población que lo padece. Según los datos que disponemos, la prevalencia de la incontinencia urinaria sucede entre aproximadamente el 1,5% y el 5% de los hombres y entre el 10% y el 30% de mujeres de la población comprendida entre los 15 y 64 años. Sin embargo, si seleccionamos la franja de población mayor de 60 años que no está hospitalizada, la prevalencia va desde el 15% hasta el 35% de esta población. Por otra parte, cuando se estudian los pacientes hospitalizados mayores de 60 años, la incidencia es superior. La incontinencia urinaria afecta aproximadamente a unos dos millones de españoles.
La incontinencia urinaria se puede considerar un síntoma, signo o una afección patológica. A continuación se indica una de las clasificaciones posible de este trastorno funcional.
Micción imperiosa o incontinencia de urgencia, cuando la emisión involuntaria de orina está acompañada de un intenso deseo de orinar (urgencia). Ésta puede dividirse en incontinencia motora de urgencia e incontinencia sensitiva de urgencia. La incontinencia motora de urgencia está relacionada con la hiperactividad del músculo detrusor y/o disminución de la distensibilidad del detrusor. La hiperactividad se caracteriza por contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de llenado, que pueden ser espontáneas o provocadas y que el paciente no puede suprimir completamente. La hiperactividad del músculo detrusor puede encontrarse en la obstrucción al flujo urinario de salida, inflamación y afecciones en las que se irrita la vejiga, o la causa puede ser de etiología desconocida (idiopática).
Hiperreflexia, descrita como una afección que presenta contracciones incontroladas del músculo detrusor relacionadas con trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple o esclerosis en placa, secuelas de traumatismos medulares o Enfermedad de Parkinson.
Incontinencia urinaria por estrés, debida a un mecanismo defectuoso de cierre uretral, existe la pérdida involuntaria de orina en ausencia de contracción del detrusor que se produce cuando la presión intravesical supera la presión en la uretra. La pérdida involuntaria se produce al realizar algún tipo de esfuerzo tal como saltar, toser, bajar escaleras, etc. Un factor añadido puede ser debido a las modificaciones que sufre la estructura de la uretra debido a la hipoestrogenia de la menopausia.
Incontinencia mixta, este término se refiere a la existencia tanto de incontinencia por urgencia como incontinencia por estrés.
Las opciones terapéuticas en la incontinencia urinaria dependen del tipo de incontinencia. En la incontinencia de urgencia, el primer y más eficaz de los planteamientos terapéuticos es el tratamiento farmacológico acompañado de una serie de normas higiénicas y de educación del paciente, con planteamientos secundarios que incluyen otras terapias tales como la estimulación eléctrica máxima o tratamiento quirúrgico. Las medidas conservadoras como ejercicios del suelo pélvico y el tratamiento quirúrgico, como primera opción, quedan reservadas a la incontinencia por estrés.
El tratamiento farmacológico de la incontinencia urinaria de urgencia y de la hiperreflexia está orientado para reducir la actividad del músculo detrusor y aumentar la capacidad vesical. Cuando se trata de una incontinencia por estrés, el tratamiento está orientado a incrementar la resistencia a la descarga urinaria.
Los fármacos utilizados para tratar la incontinencia urinaria comprenden un amplio intervalo terapéutico de fármacos de diferentes grupos farmacológicos con diversos mecanismos de acción [Hattori T., Drug treatment of urinary incontinence. Drugs of Today, 1998, 34 (2): 125-138], aunque existe un elevado grado de confusión y su eficacia clínica no está completamente demostrada.
Existe un primer grupo de fármacos que tiene acción anticolinérgica, en el que la propantelina se puede considerar como agente anticolinérgico puro. También existe un nuevo fármaco, tolterodina, que presenta una acción anticolinérgica selectiva pero que no es selectiva para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, aunque sí parece tener una selectividad de acción que se centra alrededor de la vejiga urinaria (detrusor), glándulas salivares e intestino humano. Dentro de los fármacos con acción anticolinérgica, la oxibutina es un fármaco que tiene una acción mixta, un agente anticolinérgico moderado y es un potente relajante muscular directo. La oxibutina es ahora el fármaco de primera elección para este trastorno, a pesar de su perfil de tolerabilidad con efectos adversos no graves pero sí molestos, como la sequedad de boca, el estreñimiento y la somnolencia, que, en algunos casos, pueden ocasionar que el paciente abandone el tratamiento.
Varios antidepresivos tricíclicos tienen efectos beneficiosos en pacientes con hiperactividad del detrusor. La imipramina, fármaco utilizado en clínica, ha demostrado ser un tratamiento eficaz en la enuresis nocturna del niño y la hiperactividad vesical, como por ejemplo, en ancianos. Debido a los diversos acontecimientos adversos reseñados para este grupo de fármacos, a veces de intensidad grave (por ejemplo, episodios cardiovasculares), se deben estudiar los riesgos – beneficios de este tratamiento para los trastornos de la micción en ciertas poblaciones, sobre todo ancianos.
Los antagonistas \alpha-adrenérgicos como prazosina, terazosina o doxazosina pueden mejorar la hiperactividad del detrusor y los síntomas relacionados con una disfunción del detrusor en pacientes con hiperplasia prostática benigna, aunque la evidencia de este efecto en la vejiga hiperactiva está actualmente en discusión y no existen datos que apoyen su uso en incontinencia de urgencia.
Otro grupo de interés terapéutico son los \beta-adrenérgicos, aunque todavía existe poca información disponible sobre su eficacia. Se sabe que la estimulación \beta-adrenérgica puede relajar la vejiga humana en condiciones normales. El músculo detrusor, tanto en condiciones normales o frente a una vejiga inestable, muestra un grado similar de respuesta, relajación, frente a un fármaco \beta-agonista. Los agonistas de receptores \beta_{2}-adrenérgicos, como terbutalina o albuterol, han demostrado que pueden aumentar la capacidad vesical. Por el contrario, la eficacia de este fármaco en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor se demuestra en unos pocos estudios clínicos controlados y en sólo una muestra pequeña de pacientes.
En nuestras patentes EP 289380 y WO 99/52525 hemos descrito derivados de carbinoles de fórmula general (I) con actividad analgésica,
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2 
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En estos compuestos de fórmula general (I), Ar representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno sustituidos o no sustituidos, R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4}; R_{2} representa un radical dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquilo y Het representa un azol sustituido o no sustituido, y sus sales fisiológicamente aceptables.
En nuestras patentes WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 y WO 99/52525 también hemos descrito diversos procedimientos para la preparación de compuestos enantiómericamente puros de fórmula general (I).
También hemos descubierto ahora que los compuestos de fórmula general (I), y sus sales fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles para la elaboración de fármacos, en terapéutica humana y/o veterinaria, para la curación o alivio de la incontinencia urinaria.
\newpage
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de fórmula general (I)
3
en la cual
Ar representa un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
R_{2} representa un radical dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo (C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil (C_{2}-C_{3}); y
Het representa un azol, es decir, un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales fisiológicamente aceptables,
en la producción de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre, especialmente en pacientes que presentan una incontinencia urinaria de urgencia o hiperreflexia.
El término "grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4}" representa un radical de cadena lineal o ramificada que deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo (C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil (C_{2}-C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a una dialquil(C_{1}-C_{4})amina o a una amina cíclica, tal como, por ejemplo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiniletilo, morfolinilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos en la presente invención incluyen:
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar según los procedimientos descritos en las patentes EP 289380 o WO 99/52525. Los compuestos de fórmula general (I) tienen un centro estereogénico y la invención se refiere tanto a la utilización de un enantiómero puro como de una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar por alguno de los procedimientos descritos en nuestras patentes WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 o WO 99/52525.
En la presente invención se ha demostrado la actividad de los compuestos de fórmula general (I) en los procesos de hiperactividad de la vejiga urinaria, siendo por ello útiles en la incontinencia urinaria debida a la actividad hiperreflexiva del detrusor e incontinencia de urgencia.
A continuación se indican algunas propiedades objeto de la invención para el citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol (Ejemplo 1), de fórmula
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4 
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Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, describen unos ensayos farmacológicos y no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
Se ha estudiado la actividad del Ejemplo 1 frente a la inflamación de la vejiga urinaria de las ratas inducida por ciclofosfamida. La ciclofosfamida es una forma efectiva de tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer. Un posible efecto secundario de este producto es la inflamación aguda de la vejiga urinaria. Su actividad se basa en la conversión a su metabolito activo en el hígado.
El tratamiento con ciclofosfamida puede ocasionar varias complicaciones de efectos adversos, incluyendo la cistitis de vejiga urinaria, que se debe principalmente a otro metabolito de la ciclofosfamida, la acroleína.
Se sabe que la cistitis inducida por ciclofosfamida se debe al contacto directo de la acroleína con el urotelio, aunque el mecanismo exacto de esta respuesta inflamatoria es poco conocido. Una de las manifestaciones de la respuesta inflamatoria es la extravasación de plasma en la vejiga urinaria. Por este motivo se ha estudiado la actividad del Ejemplo 1 frente a la cistitis inducida por ciclofosfamida en la vejiga urinaria de la rata, determinando su efecto sobre la extravasación de proteínas plasmáticas en la vejiga urinaria.
La extravasación de las proteínas plasmáticas se ha medido por la técnica de permeabilidad del colorante azul de Evans, descrita por A. Saria y J.M. Lundberg (J. Neurosci. Methods 8 : 41-49, 1983). En primer lugar se administró a las ratas el Ejemplo 1 (80 mg/kg, ip) o vehículo. Cinco minutos después se administró ciclofosfamida (150 mg/kg, ip). Tres horas y media más tarde se anestesiaron las ratas con uretano (1,2 gr/kg, ip), se les canuló la yugular y se les administró azul de Evans disuelto en H_{2}O (50 mg/2,5 ml) a una dosis de 50 mg/kg, iv. Quince minutos después de la inyección del colorante se exsanguinaron las ratas por infusión de 50 ml. de solución salina (0,9%) a 37ºC, por punción cardíaca. Después de esto la vejiga urinaria se extrajo, se pesó y se determinó su contenido en azul de Evans por espectrofotometría (a 620 mm) después de su extracción en un volumen conocido de formamida a 60ºC durante 24 horas. La extravasación de la proteína plasmática se expresó como contenido en colorante azul de Evans en microgramos por gramo de tejido.
Los resultados obtenidos demuestran que el Ejemplo 1 inhibe de forma significativa, en más de un 75%, la extravasación de proteína plasmática. Por tanto, el efecto protector del Ejemplo 1 es evidente en afecciones inflamatorias de la vejiga urinaria, tomando como ejemplo todos aquellos procesos similares a la cistitis inducida por ciclofosfamida.
\newpage
Extravasación de proteína
Grupo Nº de ratas plasmática \mug. azul de
Evans/g. Tejido
Control 10 25
Ciclofosfamida 10 437
(150 mg/kg, ip)
Ciclofosfamida + Ejemplo 1 10 125 (Inhibición = 75,7%)
(150 mg/kg + 80 mg/kg, ip)
Teniendo en cuenta sus buenas propiedades farmacodinámicas, los derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinol, de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana y animal para la curación o alivio de la incontinencia urinaria.
En terapéutica humana, la dosis administrada de los compuestos de la invención depende de la gravedad de la infección que se va a tratar. Normalmente estará comprendida entre 50 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán por ejemplo en forma de cápsulas o de comprimidos.
A continuación se indican, a título de ejemplo, formulaciones farmacéuticas particulares de los compuestos objeto de la presente invención.
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Ejemplo de fórmula por inyectable (im/iv)
Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol 50 mg
Hidróxido sódico 0,1 N c.s. pH 6
Agua para inyección c.s.p. 1 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fórmula por comprimido
Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol 400 mg
Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) 32 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 8 mg
Estearato magnésico, NF 16 mg
Povidona K-30 40 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) 146 mg
Lactosa monohidrato (Farmatosa 200M) 158 mg
Total 800 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fórmula por cápsula
Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol 200,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,8 mg
Estearato magnésico 2,4 mg
Lactosa 276,8 mg
Total 480,0 mg

Claims (4)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Empleo de un derivado de aril(o heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I)
    5
    en la cual
    Ar representa un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
    R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
    R_{2} representa un radical dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo (C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil (C_{2}-C_{3}); y
    Het representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo y metilo;
    o una de sus sales fisiológicamente aceptables,
    en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
  2. 2. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1} se selecciona entre un átomo de hidrógeno o del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
  3. 3. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{2} se selecciona del grupo formado por dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiniletilo, morfolinilpropilo y pirrolidiniletilo, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
  4. 4. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I) seleccionado del grupo formado por:
    (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
    (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    Citrato de (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
    en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
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